PL207722B1 - 9alfa-chloro-6alfa-fluoro-17alfa-hydroksy-16-metylo-17-beta-metoksykarbonylo-androst-1,4-dieny estryfikowane cykliczną grupą acylową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób otrzymywania tych związków - Google Patents
9alfa-chloro-6alfa-fluoro-17alfa-hydroksy-16-metylo-17-beta-metoksykarbonylo-androst-1,4-dieny estryfikowane cykliczną grupą acylową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób otrzymywania tych związkówInfo
- Publication number
- PL207722B1 PL207722B1 PL358428A PL35842801A PL207722B1 PL 207722 B1 PL207722 B1 PL 207722B1 PL 358428 A PL358428 A PL 358428A PL 35842801 A PL35842801 A PL 35842801A PL 207722 B1 PL207722 B1 PL 207722B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- alpha
- fluoro
- formula
- Prior art date
Links
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- -1 5-methyl-2-thienyl Chemical group 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=CSC=1C(O)=O IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 15
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- NGMYCWFGNSXLMP-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NGMYCWFGNSXLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBYJWCRKFLGNDB-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=N1 RBYJWCRKFLGNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000007038 hydrochlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- DVZKHLGMDCLNBJ-UHFFFAOYSA-N 5-acetyloxyfuran-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(O)=O)O1 DVZKHLGMDCLNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-4-aminobenzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 231100001038 reduction in thymus weight Toxicity 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylazaniumyl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSVPEVDFBYRCH-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC=1C=CSC=1C(Cl)=O AJSVPEVDFBYRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBGWUZMBZWFYCM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-trimethylsilylethoxymethoxycarbonyl)benzoic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCOC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 OBGWUZMBZWFYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFHSGKOERMMKJP-UHFFFAOYSA-N 4-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VFHSGKOERMMKJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SDNDOCTUXWLDIX-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiadiazole-5-carbonyl chloride Chemical compound CC=1N=NSC=1C(Cl)=O SDNDOCTUXWLDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHHQOYLPBUYHQU-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiadiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC=1N=NSC=1C(O)=O NHHQOYLPBUYHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVUTYZQGCHCOPB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyfuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)O1 JVUTYZQGCHCOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009324 Loeffler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018501 Lymphatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000028571 Occupational disease Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N SCH-351591 Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(Cl)C=[N+]([O-])C=C1Cl RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065258 Tropical eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N [3-(carbamoylamino)-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl] methanesulfonate Chemical compound O1C2=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C2C(NC(N)=O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N furan-2-ol Chemical compound OC1=CC=CO1 ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N hydron;4-hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;chloride Chemical group Cl.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000013397 idiopathic acute eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy 9alfa-chloro-6alfa-fluoro-17alfa-hydroksy-16-metylo-17-beta-metoksykarbonylo-androst-1,4-dienów estryfikowanych w pozycji 17alfa cykliczną grupą acylową, kompozycji farmaceutycznej zawierającej te związki oraz sposobu otrzymywania tych związków.
Przedmiotem wynalazku są 9alfa-chloro-6alfa-fluoro-17alfa-hydroksy-16-metylo-17-beta-metoksykarbonylo-androst-1,4-dieny estryfikowane w pozycji 17alfa cykliczną grupą acylową, o wzorze I,
w którym wskazana grupa metylowa w pozycji 16 (*) ma konformację alfa, a R oznacza 5-metylo-2-tienyl, N-metylo-2-piryl, cyklopropyl, 2-furyl, 3-metylo-2-furyl, 3-metylo-2-tienyl, 5-metylo-3-izoksazolil, 3,5-dimetylo-2-tienyl, 2,5-dimetylo-3-furyl, 4-metylo-2-furyl, 4-(dimetyloamino)fenyl, 4-metylofenyl, 4-etylofenyl, 2-pirydyl, 4-pirymidyl lub 5-metylo-2-pirazynyl lub wskazana grupa metylowa w pozycji 16 (*) ma konformację beta a R oznacza cyklopropyl.
Korzystnie związek o wzorze I jest estrem (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowym kwasu 3-metylotiofeno-2-karboksylowego.
Korzystnie związek o wzorze I ma postać soli addycyjnej z kwasem.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, zawierająca jako substancję czynną związek o wzorze I, lub jego sól addycyjną z kwasem, ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Przedmiotem jest również sposób otrzymywania związków o wzorze I, obejmujący:
(A) przekształcenie kwasu karboksylowego o wzorze II
gdzie R jest określony powyżej, lub tworzącej ester jego funkcjonalną pochodną w ester metylowy tego kwasu; lub (B) chlorowodorowanie związku o wzorze III
PL 207 722 B1 gdzie R jest określony powyżej.
W niniejszym opisie ujawniono związki o wzorze I
gdzie R oznacza jednowartościową cykliczną organiczną grupę mającą od 3 do 15 atomów w układzie pierścieniowym.
Określenia stosowane w opisie mają następujące znaczenia:
C1-C4-alkilo oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4-alkilowy, który może oznaczać łańcuch metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, sec-butylowy, izo-butylowy lub tert-butylowy.
„C1-C4-alkiloamino oznacza grupę aminową podstawioną grupą C1-C4-alkilową jak zdefiniowano powyżej.
(Di-C1-C4-alkilo)amino oznacza grupę aminową dwupodstawioną grupą C1-C4-alkilową jak zdefiniowano powyżej.
C1-C4-alkilosulfonylo oznacza sulfonyl podstawiony grupą C1-C4-alkilową jak zdefiniowano powyżej.
Halogeno-C1-C4-alkilo oznacza C1-C4-alkilo jak zdefiniowano powyżej podstawiony jednym lub więcej, korzystnie jednym, dwoma lub trzema atomami halogenu, korzystnie atomami fluoru lub chloru.
Hydroksy-C1-C4-alkilo oznacza C1-C4-alkilo jak zdefiniowano powyżej podstawiony jedną lub więcej, korzystnie jedną, dwoma lub trzema grupami hydroksylowymi.
C1-C4-alkoksy oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4-alkoksylowy i może oznaczać metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy lub tert-butoksy.
C1-C4-alkoksykarbonylo oznacza karbonyl podstawiony C1-C4-alkoksy jak zdefinowano powyżej i może oznaczać metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, izopropoksy-, n-butoksy-, izobutoksy-, secbutoksy- lub tert-butoksykarbonylo.
C1-C4-alkilotio oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4-alkilotiolowy i może oznaczać metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, izobutylotio, sec-butylotio lub tert-butylotio.
C1-C4-acylo oznacza podstawiony rodnik karbonylowy grupą C1-C4-alkilową, jak zdefiniowano powyżej
C1-C4-acyloksy oznacza rodnik karbonyloksylowy podstawiony grupą C1-C4-alkilową jak zdefiniowano powyżej.
C1-C4-acyloamino oznacza amino podstawiony grupą formylową lub C1-C4-acylową jak zdefiniowano powyżej.
R moż e być karbocykliczną grupą lub heterocykliczną grupą mającą jeden lub więcej heteroatomów w pierścieniu wybranych z azotu, tlenu i siarki. W jednym z rozwiązań, R oznacza cykloalifatyczną grupę mającą od 3 do 8 atomów węgla, na przykład C3-C8-cykloalkil taką jak cyklopropyl, metylocyklopropyl, cyklobutyl, metylocyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, metylocykloheksyl, dimetylocykloheksyl lub cykloheptyl, korzystnie C3-C6-cykloalkil.
W innym rozwiązaniu, R oznacza przynajmniej częściowo nasyconą grupę heterocykliczną mającą od 5 do 10 atomów w pierścieniu, z których jeden lub więcej stanowią heteroatomy w pierścieniu wybrane z azotu, tlenu i siarki, korzystnie mającą od 5 do 7 atomów w pierścieniu, z których jeden lub dwa stanowią heteroatomy wybrane z azotu i tlenu, zwłaszcza 5-członową heterocykliczną grupę mającą jeden heteroatom w pierścieniu, taka jak grupa tetrahydrofurylowa lub oksotetrahydrofurylowa.
W kolejnym rozwią zaniu, R oznacza karbocykliczną lub heterocykliczną aromatyczną grupę mającą od 5 do 15 atomów w układzie pierścieniowym. Na przykład, R może być taką aromatyczną gru4
PL 207 722 B1 pą, w której układ pierścieniowy jest niepodstawiony lub jest podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej halogen, cyjano, C1-C4-alkilo, halogeno-C1-C4-alkilo, C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkilotio, hydroksylo, C1-C4-acylo, C1-C4-acyloksy, amino, C1-C4-alkiloamino, di-(C1-C4-alkilo)amino, C1-C4-acyloamino, C1-C4-acylo(C1-C4-alkilo)amino, C1-C4-alkilosulfonylo(C1-C4-alkilo)amino, C1-C4-alkoksykarbonylo, lub 5-członową grupą heterocyklilową, zwykle N-heterocyklilową mającą jeden lub dwa atomy azotu. Jedną korzystną klasą takich aromatycznych grup jest grupa fenyIowa lub naftyIowa ewentualnie podstawiony jednym lub więcej, korzystnie jednym, dwoma lub trzema, podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej cyjano, C1-C4-alkilo, halogeno-C1-C4-alkilo, C1-C4 alkoksy, halogen, hydroksylo, C1-C4-acyloksy, amino, C1-C4-alkiloamino, di-C1-C4-alkiloamino, C1-C4-acyloamino, C1-C4-acylo(C1-C4 alkilo)amino, C1-C4 alkilosulfonyl(C1-C4alkilo)amino lub C1-C4 alkoksykarbonylo, zwłaszcza korzystnymi takimi aromatycznymi grupami są fenylo, cyjanofenylo, tolilo, dimetylofenylo, etylofenylo, (trifluorometylo)fenylo, dimetoksyfenylo, dietoksyfenylo, hydroksyfenylo, (metyloamino)fenylo, (metanosulfonylometyloamino)fenylo i (metoksykarbonylo)fenylo.
Inną klasą takich aromatycznych grup jest heterocykliczna aromatyczna grupa mająca 6-członowy heterocykliczny pierścień z jednym, dwoma lub trzema heteroatomami w pierścieniu, korzystnie azotem, heterocykliczny pierścień jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej, korzystnie jednym, dwoma lub trzema, podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej: halogen, cyjano, hydroksylo, C1-C4-acyloksy, amino, C1-C4 alkiloamino, di-(C1-C4-alkilo)amino, C1-C4-alkilo, hydroksy-C1-C4-alkilo, halogeno-C1-C4-alkilo, C1-C4-alkoksy, lub C1-C4-alkilotio, i heterocykliczny pierścień jest ewentualnie sprzężony z pierścieniem benzenowym. Korzystnymi takimi heterocyklicznymi aromatycznymi grupami są te, w których heterocykliczna grupa ma jeden lub dwa atomy azotu w pierścieniu, zwłaszcza pierścień pirydynowy, pirymidynowy, pirazynowy lub pyridazynowy. Zwłaszcza korzystne heterocykliczne aromatyczne grupy obejmują grupy pirydylową, pirymidylową i pirazynylową, ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej halogen (zwłaszcza chlor) lub C1-C4-alkilo (zwłaszcza metylo lub n-butylo).
Inną klasą takich aromatycznych grup jest heterocykliczna aromatyczna grupa mająca 5-członowy heterocykliczny pierścień z jednym, dwoma lub trzema heteroatomami w pierścieniu wybranymi z azotu, tlenu i siarki, heterocykliczny pierścień jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej halogen, C1-C4-alkilo, halogeno-C1-C4-alkilo, C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkilotio, cyjano lub hydroksy-C1-C4-alkilo i heterocykliczny pierścień jest ewentualnie sprzężony z pierścieniem benzenowym. Korzystnymi takimi heterocyklicznymi aromatycznymi grupami są te, w których heterocykliczny pierścień ma jeden atom azotu, tlenu lub siarki w pierś cieniu lub jeden tlen i jeden lub dwa atomy azotu w pierś cieniu, lub jeden atom siarki i jeden lub dwa atomy azotu w pierścieniu, zwłaszcza pierścień pirolowy, furanowy, tiofenowy, oksazolowy, izoksazolowy, imidazolowy, pirazolowy, furazanowy, tiazolowy lub tiadiazolowy. Zwłaszcza korzystnymi heterocyklicznymi aromatycznymi grupami są grupy pirolilowa, furylowa i tienylowa ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej halogen (zwłaszcza chlor lub brom), C1-C4-alkilo (zwłaszcza metylo lub etylo), halogeno-C1-C4-alkilo (zwłaszcza trifluorometylo), C1-C4-alkoksy (zwłaszcza metoksy), C1-C4-alkilotio (zwłaszcza metylotio), cyjano lub hydroksy-C1-C4-alkilo (zwłaszcza hydroksymetylo); grupa izoksazolilowa, imidazolilowa, pirazolilowa, tiazolilowa lub tiadiazolilowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma grupami C1-C4-alkilowymi i grupa benzofurylowa, benzotienylowa i benzofurazanylowa.
W zwią zkach o wzorze I, wskazana grupa metylowa w pozycji 16 kortykosteroidowego ukł adu pierścieniowego może być w konformacji alfa lub beta. Związki 16-a-metylowe są korzystnymi.
Związki o wzorze I, w których R zawiera grupę zasadową mogą tworzyć kwasowe sole addycyjne, zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne. Farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne związku o wzorze I obejmują sole kwasów nieorganicznych, na przykład, kwasów halogenowodorowych takich jak kwas fluorowodorowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy; i kwasów organicznych, na przykład alifatycznych kwasów monokarboksylowych takich jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas propionowy i kwas masłowy, alifatycznych kwasów hydroksylowych takich jak kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas jabłkowy; kwasów dikarboksylowych takich jak kwas maleinowy lub kwas bursztynowy, aromatycznych kwasów karboksylowych takich jak kwas benzoesowy, kwas p-chloro benzoesowy, kwas difenylooctowy lub kwas trifenylooctowy, aromatycznych kwasów hydroksylowych takich jak kwas o-hydroksybenzoesowy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas 1-hydroksynaftaleno-2-karboksylowy lub kwas 3-hydroksynaftaleno-2PL 207 722 B1
-karboksylowy, i kwasów sulfonowych takich jak kwas metanosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy. Sole te mogą być otrzymane ze związków o wzorze I znanymi sposobami wytwarzania soli.
Zwłaszcza korzystnymi związkami o wzorze I są te poniżej opisane w przykładach, zwłaszcza te z przykł adów 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 i 101.
Niniejszy wynalazek dotyczy również sposobu otrzymywania związków o wzorze I, który obejmuje sposoby opisane powyżej jako (A) i (B).
Odmiana sposobu (A) może być przeprowadzona, stosując znane procedury przekształcania kwasu karboksylowego, lub jego tworzącej ester funkcjonalnej pochodnej takiej jak jego halogenek kwasowy, w odpowiadający mu ester metylowy. Dogodnie, kwas karboksylowy poddaje się reakcji z estrem metylowym silnego kwasu, korzystnie dimetylo siarczanem, w obecnoś ci aprotycznej organicznej zasady takiej jak 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). Reakcja zwykle jest przeprowadzona w obojętnym organicznym rozpuszczalniku, na przykład amidzie, takim jak dimetyloformamid, eterze takim jak tetrahydrofuran lub ich mieszaninie. Temperatura reakcji jest dogodnie w zakresie od temperatury otoczenia do 100°C.
Odmiana sposobu (B) może być przeprowadzona stosując znane procedury chlorowodorowania, na przykład przez przepuszczanie gazowego HCl przez roztwór związku o wzorze III w obojętnym organicznym rozpuszczalniku, na przykład węglowodorowym takim jak toluen. Temperatura reakcji jest w zakresie od temperatury otoczenia do 60°C.
Związki o wzorze II są nowe i mogą być otrzymane odpowiednio przez acylowanie odpowiadających im związków 17-hydroksyowych, to jest związku o wzorze
Acylowanie można przeprowadzać stosując znane procedury, na przykład przez reakcję związku o wzorze IV z kwasowym halogenkiem o wzorze RCOX gdzie R jest taki jak zdefiniowano powyżej a X oznacza halogen, taki jak brom lub korzystnie, chlor. Reakcja jest zwykle przeprowadzona w obecności zasady, korzystnie trzeciorzę dowej organicznej zasady takiej jak pirydyna. Temperatura reakcji wynosi odpowiednio od temperatury otoczenia do 50°C. Acylowanie można również poprzez prowadzenie reakcji związku o wzorze IV z kwasem karboksylowym o wzorze RCO2H w obecności środka aktywującego takiego jak heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazo-1-lilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (HATU) i zasady, korzystnie trzeciorzędowej organicznej zasady takiej jak N,N-diizopropyloetyloamina. Reakcję można przeprowadzać w dipolowym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid (DMF), lub chlorowęglowodorowym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan (DCM). Temperatura reakcji wynosi odpowiednio od temperatury otoczenia do 60°C. Związki o wzorze IV mogą być otrzymane przez chlorowodorowanie odpowiadającego im zwią zku 9,11-epo-
PL 207 722 B1 na przykład stosując znane procedury chlorowodorowania takie tak jak opisano powyżej. Związek o wzorze V, gdzie grupa 16-metylowa ma konformację alfa może być otrzymany jak opisano przez Aigbirhio i wsp., J. Labeiled Compd. Radiopharm. (1997), 39(7), 567-584. Związek o wzorze V gdzie grupa 16-metylowa ma konformację beta może być otrzymany jak opisano w opisie patentowym US4607028.
Związki o wzorze III są nowe i mogą być otrzymane przez przekształcenie odpowiadającego im kwasu 17-karboksylowego o wzorze VI
w jego ester metylowy. Przekształcenie to moż e być przeprowadzone stosują c procedury opisane powyżej dla odmiany sposobu (A). Związki o wzorze VI mogą być otrzymane przez acylowanie odpowiedniego związku 17-hydroksylowego o wzorze V; acylowanie można przeprowadzać z zastosowaniem znanych procedur, na przykład jak opisano powyżej dla acylowania związków o wzorze IV.
Związki o wzorze I są użyteczne jako środki farmaceutyczne. Związki o wzorze I mają ważne właściwości farmakologiczne. Na przykład, mają wysoką aktywność przeciwzapalną, która może być wykazana poprzez hamowanie syntezy i uwalnianie TNF-alfa w ludzkich liniach komórkowych makrofagów i przez hamowanie przez te związki stanów zapalnych, zwł aszcza w drogach oddechowych, np. hamowanie aktywacji granulocytów eozynochłonnych, w modelach zwierzęcych, np. mysie lub szczurze modele stanów zapalnych dróg oddechowych, na przykład jak opisano przez Szarka i wsp., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi i wsp., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki i wsp., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; oraz Cemadas i wsp. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Związki o wzorze I wykazują niespodziewanie niewielkie układowe działania uboczne przy terapeutycznie skutecznej dawce. Związki o wzorze I mają długi czas działania, przy możliwym podawaniu raz dziennie.
Hamowanie syntezy i uwalniania TNF-alfa w ludzkich liniach komórkowych makrofagów U937 przez związki o wzorze I może być wykazane i zmierzone w testach jak opisano w Sajjadi i wsp.. J. Immunol. 1996;156:3435-3442. Związki z przykładów 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 i 101 mają w tym teście wartości IC50 (nM) równe odpowiednio 0,035, 0,025, 0,100, 0,05, 0,046, 0,024, 0,10, 0,102, 0,101, 0,048, 0,048, 0,048, 0,102, 0,159, 0,076, 0,106 i 0,208.
Przeciwzapalna aktywność in vivo może być badana przez hamowanie eozynofilii płucnej u szczurów stosują c zmodyfikowany sposób według Szarka i wsp. op cit. Samce brązowych norweskich szczurów (w przybliżeniu 200 g) uczulano pierwszego dnia poprzez dootrzewnową iniekcję 0,5 ml mieszaniny owalbuminy (0,02 mg/ml) i wodorotlenku glinu (20 mg/ml), a następnie bezkomórkowej adsorbowanej szczepionki krztuśca (0,2 ml rozcieńczenia 1:4 w 0,9% solance). Procedurę powtórzono w dniu 15 i w dniu 21. W dniu 28 pod narkozą przy użyciu izofluranu podano dotchawiczo badany związek jako suchy proszek z laktozą. 24 godziny później po podaniu dawki uczulającej, szczury wystawiano na działanie owalbuminy w aerozolu (5 mg/ml) przez 60 minut i po następnych 24 godzinach zwierzęta uśmiercono. Płuca usunięto i po przemyciu roztworem Hank'a (zrównoważony roztwór soli, 100 ml; EDTA 100 mM, 100 ml; HEPES 1M, 10 ml, woda 1000 ml), określano liczbę granulocytów eozynochłonnych w odzyskanym roztworze bezpośrednio stosując urządzenie Corbas Helios 5Diff (Hoffman-LaRoche).
Związki z przykładów 14, 17, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 73, 99 i 101 wykazują obniżenie liczby granulocytów eozynochłonnych w porównaniu do kontrolnego nośnika odpowiednio 65, 71, 63, 90, 61,
PL 207 722 B1
76, 69, 67, 43, 48 i 40% w tym teście. Przykłady 14, 26, 34 i 99 dawkowano w ilości 3 mg/kg, z dawką przypominającą 1 mg/kg.
Układowe działania uboczne mogą być określone przez obniżenie masy grasicy przy stałym podawaniu szczurom. Samcom szczurów Sprague-Dawley (w przybliżeniu 250 g) przez 4 dni podawano raz dzienne związek testowy w dawce 1 mg/kg, bądź doustnie jako zawiesinę hydroksypropylocelulozy lub pod narkozą przy użyciu izofluranu dotchawiczo jako suchy proszek z laktozą. W dniu 5 szczury uś miercono, przeprowadzano autopsję i określano masę grasicy. Zwią zki z przykładów 17, 26, 34, 37, 73, 99 i 101 powodują obniżenie masy grasicy w porównaniu do kontrolnego nośnika, gdy są dawkowanie doustne i uzyskały odpowiednio 20, 2, 0, 19, 9, 0 i 2% w tym teś cie. Związki z przykł adów 17, 26, 73 i 99 wykazują obniżenie masy grasicy w porównaniu do kontrolnego nośnika gdy dawkowane były dotchawiczo przy wartościach odpowiednio 78, 55,31 i 70% w tym teście.
Ze względu na przeciwzapalną aktywność środków według wynalazku, związki o wzorze I są użyteczne w leczeniu stanów zapalnych, zwłaszcza zapalnych lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych. Leczenie zgodnie z wynalazkiem może być objawowe lub profilaktyczne.
Zapalne lub obturacyjne choroby dróg oddechowych, w których związek według wynalazku jest zastosowany obejmują astmę dowolnego rodzaju lub genezy obejmującą zarówno wewnątrzpochodną (nie-alergiczną) astmę i zewnątrzpochodną (alergiczną) astmę, łagodną astmę, umiarkowaną astmę, poważną astmę, astmę związaną z zapaleniem oskrzeli, astmę wywołaną wysiłkiem, astmę zawodową i astmę wywołaną infekcją bakteryjną. Leczenie astmy oznacza, że pojęcie to obejmuje również leczenie pacjentów, np. poniżej 4 lub 5 roku życia, u których występują objawy świszczącego oddechu i których zdiagnozowano lub którzy mogą być zdiagnozowani jako niemowlę ta o ś wiszczą cym oddechu. Jest to ustalona kategoria pacjentów, stanowiąca pacjentów wymagających głównej/szczególnej troski medycznej, obecnie często zidentyfikowana jako pacjenci w stadium początkowym lub astmatycy we wczesnej fazie. (W celu wygody ten szczególny stan astmatyczny jest określany jako zespół niemowląt o świszczącym oddechu.)
Profilaktyczna skuteczność w leczeniu astmy będzie uwidoczniona poprzez obniżoną częstość występowania lub ciężkość ataków objawowych, np. ostrego astmatycznego lub zwężającego oskrzela ataku, poprawę funkcjonowania płuc lub poprawioną hiperreaktywność dróg oddechowych. Może być również wykazane przez obniżone zapotrzebowanie na inną, objawową terapię, to jest terapię skierowaną na lub zamierzoną aby ograniczyć lub przerwać we wczesnym okresie objawowy atak, gdy on następuje, na przykład przeciwzapalną (np. kortykosteroid) lub rozszerzającą oskrzela. Profilaktyczna korzyść przy astmie może w szczególności być widoczna u pacjentów skłonnych do porannego budzenia (morning dipping). Poranne budzenie jest rozpoznawane jako zespół astmatyczny, wspólny dla istotnej części astmatyków i charakteryzowany przez ataki astmy, np. pomiędzy około 4 a 6 godziną rano, to jest w czasie tradycyjnie istotnie odległym od jakiegokolwiek wcześniejszego podawania objawowego środków terapeutycznych na astmę.
Inne zapalne lub zamykające choroby i stany dróg oddechowych w których niniejszy wynalazek jest zastosowany obejmują ostre uszkodzenie płuc (ALI), zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych (ARDS), chroniczną niedrożność płucną, chorobę dróg oddechowych lub płuc (COPD, COAD lub COLD), obejmujące chroniczne zapalenie oskrzeli lub duszność z nim związaną, rozedmę płuc, jak i obostrzenie hiperreaktywności dróg oddechowych w wyniku innej terapii lekowej, w szczególności innej inhalacyjnej terapii lekowej. Związek według wynalazku jest również stosowany do leczenia zapalenia oskrzeli dowolnego rodzaju lub genezy obejmującego, np., ostre, arachidowe, nieżytowe, włóknikowe, chroniczne lub ftynoidowe zapalenie oskrzeli. Ponadto zapalne lub związane z niedroż noś cią dróg oddechowych choroby, w których stosuje się niniejszy wynalazek obejmują pylicę płuc (zapalna, zwykła zawodowa, choroba płuc, której często towarzyszy niedrożność dróg oddechowych, zarówno chroniczna jak i ostra, i spowodowana przez powtarzające się wdychanie pyłów) dowolnego rodzaju lub genezy, w tym, na przykład, przewlekły nieżyt dróg oddechowych u robotników narażonych na kontakt z glinem lub ałunem, pylicę węglową, pylicę azbestową, pylicę płuc kamieniarzy, pylicę płuc spowodowaną wdychaniem pyłu z piór strusich, pylicę żelazową, pylicę krzemową, pylicę nikotynową i bawełnianą pylicę płuc.
Ze względu na działanie przeciwzapalne środków według wynalazku, w szczególności w odniesieniu do hamowania aktywacji granulocytów eozynochłonnych, są również użyteczne w leczeniu chorób związanych z granulocytami eozynochłonnymi, np. eozynofilii (zwiększania liczby granulocytów eozynochłonnych), w szczególności chorób dróg oddechowych związanych z granulocytami eozyno8
PL 207 722 B1 chłonnymi (np. włączając chorobowy naciek komórkami eozynochłonnymi tkanki płucnej) włączając hipereozynofilię, która wpływa na drogi oddechowe i/lub płuca jak i, na przykład, choroby związane z granulocytami eozynochłonnymi dróg oddechowych, wtórne lub towarzyszące w zespole Loffler'a, eozynochłonne zapalenie płuc, inwazję pasożytniczą (w szczególności metazoonoza) (obejmującą tropikalną eozynofilię), oskrzelowo-płucną grzybicę kropidlakową, zapalenie guzkowate tętnic (obejmujące Zespół Churga-Straussa), ziarniniaki eozynochłonne i choroby dróg oddechowych związane z granulocytami eozynochłonnymi i spowodowane reakcją na lek.
Związki o wzorze I są również użyteczne w leczeniu stanów zapalnych skóry, na przykład w leczeniu łuszczycy, kontaktowego zapalenia skóry, atopowego zapalenia skóry, wyłysienia plackowatego, rumienia wielopostaciowego, opryszczkowego zapalenia skóry, twardziny skóry, bielactwa nabytego, nadwrażliwego zapalenia naczyń, pokrzywki, pemfigoida pęcherzowego, liszaja rumieniowatego, pęcherzycy (pemphisus), nabytego pęcherzowego oddzielania się naskórka i innych stanów zapalnych skóry.
Związki o wzorze I mogą również być stosowane do leczenia innych chorób lub stanów, w szczególności chorób lub stanów mających składnik zapalny, na przykład, do leczenia chorób oczu takich jak zapalenie spojówek, suche zapalenie spojówki i rogówki w niepełnym zespole Sjogrena, i wiosenne zapalenie spojówek, chorób oddziałujących na nos obejmujących alergiczne zapalenie śluzówki nosa, chorób stawów takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i chorób zapalnych jelit takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna.
Związki o wzorze I są również użyteczne jako środki lecznicze w leczeniu skojarzonym, stosowane w połączeniu z innymi substancjami leczniczymi takimi jak przeciwzapalne, rozszerzające oskrzela lub przeciwhistaminowe, szczególnie w leczeniu obturacyjnych lub zapalnych chorób dróg oddechowych, takich jak te wymienione w opisie powyżej, na przykład jako środki wzmagające działanie terapeutycznej aktywności takich leków lub jako środek do obniżenia wymaganego dawkowania lub potencjalnych działań ubocznych takich leków. Związek o wzorze I może być mieszany z innym lekiem w ustalonej farmaceutycznej kompozycji lub może być podawany oddzielnie, przed, jednocześnie z lub po innej substancji czynnej. Takie inne leki obejmują przeciwcholinergiczne lub przeciwmuskarynowe środki, w szczególności ipratropium bromu, oksytropium bromu i tiotropium bromu, związki antagonistyczne LTB4 takie jak te opisane w opisie patentowym US5451700, związki antagonistyczne LTD4, takie jak montelukast i zafirlukast, związki agonistyczne receptora dopaminowego takie jak cabergolina, bromokryptyna, ropinirol i 4-hydroksy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyloetoksy)propylo]sulfonylo]etylo]amino]etylo]-2(3H)-benzotiazolon i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków (w postaci chlorowodorku jest Viozan® - AstraZeneca), Inhibitory PDE4 takie jak Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), i PD189659 (Parke-Davis) i związki agonistyczne receptora beta-2 adrenergicznego takie jak salbutamol, terbutalina, salmeterol a zwłaszcza, formoterol i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków oraz związki (w postaci wolnej lub w postaci soli lub solwatu) o wzorze I z publikacji międzynarodowej PCT Nr WO00/75114, który to dokument jest włączony do obecnego opisu jako odnośnik, korzystnie związki z przykładów tam zamieszczonych, zwłaszcza związek o wzorze
w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu.
Połączenia związków o wzorze I i związków agonistycznych beta-2, inhibitorów PDE4 lub związków antagonistycznych LTD4 mogą być stosowane, na przykład, w leczeniu COPD lub szczególnie astmy. Połączenia środków według wynalazku i przeciwcholinergicznych lub przeciwmuskarynowych środków, inhibitorów PDE4, związków agonistycznych receptora dopaminoPL 207 722 B1 wego lub związków antagonistycznych LTB4 mogą być stosowane, na przykład, w leczeniu astmy lub zwłaszcza COPD.
Zgodnie z powyższym, w niniejszym opisie ujawniono sposób leczenia stanu zapalnego, zwłaszcza choroby zapalnej lub zamykającej drogi oddechowe, który obejmuje podawanie pacjentowi, zwłaszcza ludzkiemu pacjentowi, który tego potrzebuje skutecznej ilości związku o wzorze I jak opisano powyżej. W niniejszym opisie ujawniono również zastosowanie związku o wzorze I jak opisano powyżej do wytwarzania leku do leczenia stanu zapalnego, zwłaszcza chorób zapalnych lub obturacyjnych drogi oddechowe.
Związki o wzorze I mogą być podawane dowolnym odpowiednim sposobem, np. doustnie, przykładowo w postaci tabletki lub kapsułki; pozajelitowo, na przykład dożylnie; poprzez inhalację, na przykład w leczeniu zapalnych lub zamykających drogi oddechowe chorób; donosowo, na przykład w leczeniu alergicznego zapalenia śluzówki nosa; miejscowo na skórę, na przykład w leczeniu atopowego zapalenia skóry; lub doodbytniczo, na przykład w leczeniu choroby zapalnej jelit.
W innej odmianie, wynalazek również dotyczy farmaceutycznej kompozycji zawierają cej jako substancję aktywną związek o wzorze I, ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Kompozycja może zawierać podawany wspólnie środek np. lek przeciwzapalny lub rozszerzający oskrzela, jak opisano powyżej. Takie kompozycje mogą być otrzymane stosując tradycyjne rozcieńczalniki lub zaróbki i techniki znane ze stanu techniki preparatów galenowych. Zatem doustne postacie dawkowania mogą obejmować tabletki i kapsułki. Preparaty do podawania miejscowego mogą mieć postać kremów, maści, żeli lub układów do podawania przezskórnego, np. plastrów. Kompozycje do inhalacji mogą obejmować aerozol lub inne preparaty do rozpylania płynów lub preparaty w postaci suchego proszku.
Wynalazek obejmuje (A) związek o wzorze I w postaci do inhalacji, np. w postaci aerozolu lub innego preparatu do rozpylania płynów lub w postaci preparatu złożonego z rozdrobnionych cząstek do inhalacji, np. z cząstek o mikronowej wielkości, (B) lek do inhalacji zawierający środek według wynalazku w postaci do inhalacji; (C) farmaceutyczny produkt zawierający taki środek według wynalazku w postaci do inhalacji w połączeniu z urządzeniem do inhalacji i (D) urządzenie do inhalacji zawierające środek według wynalazku w postaci do inhalacji.
Stosowane dawki związków ujawnionych w niniejszym opisie będą z pewnością różniły się w zależ ności od, na przykład, szczególnego stanu, który ma być leczony, żądanego wpływu i sposobu podawania. Ogólnie, odpowiednie dzienne dawki przy podaniu poprzez inhalację są rzę du 0,005 do 10 mg/kg podczas gdy do podawania doustnego odpowiednie dzienne dawki są rzędu 0,05 do 100 mg.
Wynalazek przedstawiono poprzez następujące przykłady.
P r z y k ł a d y 1-101
Związki o wzorze I i sposoby ich otrzymywania przedstawiono w poniższej tabeli, w której Et oznacza etylo i n-Bu oznacza n-butylo, a dalej opisano sposoby. W przykładach nr 34 i 45, grupa metylowa w pozycji 16 jest w konformacji beta; we wszystkich innych przykładach jest ona w konformacji alfa.
| Przykł. Nr | R | Sposób | Obserwowana masa M+ |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | A | 525,2 | |
| 2 | A | 559,2 |
PL 207 722 B1
PL 207 722 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 14 | V | B1 | 495,2 |
| 15 | B1 | 521,2 | |
| 16 | B2 | 537,2 | |
| 17 | ϊ> | B1 | 521,2 |
| 18 | ϊ> | B2 | 537,2 |
| 19 | ϊ> ch3 | B1 | 535,2 |
| 20 | B1 | 600,1 (MH+) | |
| 21 | \^0 1 Br Br | B1 | 679,1 (MH+) |
| 22 | B1 | 571,2 | |
| 23 | A | 581,4 | |
| 24 | V | A | 509,2 |
PL 207 722 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 25 | Ό | A | 525,2 |
| 26 | B2 | 551,2 | |
| 27 | A | 587,2 | |
| 28 | L 0 | A | 573,3 |
| 29 | ch, M N / CH3 ° | A | 550,3 |
| 30 | ch3 \^N o ch3 | A | 549,2 |
| 31 | v0 | A | 581,3 |
| 32 | A | 537,3 | |
| 33 | V^s ch3 | A | 583,1 |
| 34 | V | C | 495,3 |
PL 207 722 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 35 | \^Ο\ 1 /^CH3 chY7 | A | 549,3 |
| 36 | Y\ ’ύ ch3 | A | 551,3 |
| 37 | Γ Χ0 ch3 | A | 536,3 |
| 38 | Ν—CH, Υ ch3 | A | 549,4 |
| 39 | \^s 1 y^CH3 chY^7 | A | 565,2 |
| 40 | +—' LU | A | 565,3 |
| 41 | V-s | A | 571,1 |
| 42 | Y^s | A | 617,2 (MH+) |
| 43 | \^-s l^Br | A | 617,2 (MH+) |
| 44 | Y> | A | 538,4 |
PL 207 722 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 45 | C | 521,3 | |
| 46 | Ύζ° | B1 | 539,3 |
| 47 | .......(Υ° | B1 | 539,3 |
| 48 | Η / Me 0 | A | 561,3 |
| 49 | ο \ m r-^~ | A | 575,3 |
| 50 | |τ F | A | 599,3 |
| 51 | ^cy-3 ch3 0 | B1 | 549,0 |
| 52 | B1 | 535,3 | |
| 53 | ΎΗ | D | 589,3 |
| 54 | ''ν^3 ^οζ | D | 535,3 |
PL 207 722 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 55 | Et | D | 549,3 |
| 56 | D | 535,3 | |
| 57 | Ίτν» | D | 535,3 |
| 58 | 1^CI | D | 554,0 |
| 59 | \^o M^Et | D | 548,0 |
| 60 | ch3 | D | 535,3 |
| 61 | \ ^-0 OH T^ | E | 551,2 |
| 62 | \^-s CH, S | B1 | 582,2 |
| 63 | Et | D | 565,1 |
| 64 | \^S F | D | 587,1 |
PL 207 722 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 65 | Ο / | D | 562,1 |
| 66 | ch3 / 3 Ύ> | B1 | 535,2 |
| 67 | 1 ch3 | D | 574,2 |
| 68 | ΊΟ°Η | F | 547,2 |
| 69 | F | 547,2 | |
| 70 | ΧτΎ | D | 589,2 |
| 71 | ΧΧλ., | D | 589,2 |
| 72 | XX, | D | 545,6 |
| 73 | LU : | D | 559,6 |
| 74 | ΧΧΛ, | D | 589,7 |
| 75 | D | 565,6 |
PL 207 722 B1
PL 207 722 B1
PL 207 722 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 95 | Ό | D | 546,3 |
| 96 | V^CI | D | 566,2 |
| 97 | n-Bu | D | 588,1 |
| 98 | γ | D | 533,30 |
| 99 | 'n^ch. | D | 547,30 |
| 100 | Y% U | D | 533,30 |
| 101 | D | 533,30 |
Sposób A
Etap 1
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy (50 g) rozpuszczono w dioksanie (500 ml). Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 15 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 4 godzinach wytrącony osad zebrano poprzez sączenie i przemyto metanolem. Surowy produkt utrzymywano we wrzeniu w metanolu i przesączono na gorąco. Przesącz odparowano uzyskując kwas (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11,17-dihydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-karboksylowy. Wybrane 1H-NMR sygnały (d6-DMSO) δ,10 (1H, d), 6,30 (1H, dd), 7,25 (1H, d).
Etap 2
Produkt z etapu 1 (250 mg) rozpuszczono w pirydynie (1,5 ml) i dodawano do chlorku 4-metylo-1,2,3-tiadiazolo-5-karbonylu (108 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie dodawano po kropli do 6N HCl.
PL 207 722 B1
Otrzymany wytrącony osad zebrano poprzez sączenie i wysuszono, uzyskując ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-17-karboksy-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno17-ylowy kwasu 4-metylo-[1,2,3]tiadiazolo-5-karboksylowego. Czas retencji HPLC wynosił 0,849 minut; warunki prowadzenia HPLC: kolumna Zorbax High Resolution, A= 0,1% kwas trifluorooctowy (TFA) w wodzie, B=0,1% TPA w acetylonitrylu, gradient 30 do 95% B w A w 1 minucie przy 4 ml/min, 50°C.
Etap 3
Produkt z etapu 2 (326 mg) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (DMF, 0,5 ml) i tetrahydrofuranie (THF, 1 ml). 1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-ene (DBU, 101 mg) dodano a następnie dimetylosulfat (84 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie rozdzielono pomiędzy wodę a dichlorometan (DCM). Warstwę organiczną wysuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Związek oczyszczono chromatografią błyskową w żelu krzemionkowym wymywając mieszaniną heksan-octan etylu (1:1) uzyskując ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 4-metylo-[1,2,3]tiadiazolo-5-karboksylowego.
Sposób B1
Etap 1
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy (5 g) rozpuszczono w pirydynie (15 ml) i schłodzono do temp. 0°C. Dodano chlorek 2-furoilu (1,82 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną dodano po kropli do energicznie mieszanego roztworu 6M HCl. DCM dodano, fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto wodą i solanką. Po wysuszeniu w obecności siarczanu magnezu, odparowanie daje ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu furano-2-karboksylowego. Wybrane 1H-NMR sygnały (CDCI3) δ 6,30 (1H, dd), 6,5 (2H, m), 6,55 (1H, d), 7,20-7,65 (m, 2H).
Etap 2
Produkt z etapu 1 (6,20 g) rozpuszczono w octanie etylu (100 ml). DBU (2,20 g) i dimetylo siarczan (1,83 g) dodano kolejno. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką , wysuszono w obecnoś ci siarczanu magnezu i odparowano. Krystalizacja z metanolu daje ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu furano-2-karboksylowego. Wybrane 1H-NMR sygnały (CDCI3) δ 3,75 (3H, s), 6,30 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,60 (1H, d).
Etap 3
Produkt z etapu 2 (4,5 g) rozpuszczono w toluenie (150 ml). Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 15 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt krystalizowano z izopropanolu, aby otrzymać ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno17-ylowy kwasu furano-2-karboksylowego.
Sposób B2
Etap 1
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-Epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy (20 g) rozpuszczono w pirydynie (50 ml) i schłodzono do temp. 0°C. Chlorek 3-metylotiofeno-2-karbonylu (9,39 g) dodano i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną dodano po kropli do energicznie mieszanego roztworu 6M HCl. DCM dodano, fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto wodą i solanką. Po wysuszeniu w obecności siarczanu magnezu, odparowano, a następnie przeprowadzono chromatografię kolumnową typu flash w żelu krzemionkowym wymywając DCM-metanolem (25:1) uzyskując ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3HPL 207 722 B1
-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 3-metylotiofeno-2-karboksylowego. Wybrane 1H-NMR sygnały (CDCI3) δ 0,90 (3H, d), 0,95 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,40 (3H, s).
Etap 2
Produkt z etapu 1 (11,1 g) rozpuszczono w octanie etylu (200 ml). Dodano kolejno DBU (4,05 g) i siarczan dimetylu (3,36 g) i mieszanin ę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Krystalizacja z metanolu daje ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 3-metylotiofeno-2-karboksylowego. Wybrane 1H-NMR sygnały (CDCI3) δ 0,90 (3H, d), 0,92 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,65 (3H, s).
Etap 3
Produkt z etapu 2 (16 g) rozpuszczono w toluenie (250 ml). Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 15 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt krystalizowano najpierw z acetylonitrylu a następnie z izopropanolu, uzyskując ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 3-metylotiofeno-2-karboksylowego.
Sposób C
Etap 1
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy (1 g) rozpuszczono w pirydynie (5 ml). Dodano chlorek cyklopropylokarbonylowy (330 mg) i mieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach roztwór dodano po kropli do energicznie mieszanego roztworu 6M HCl. Otrzymany wytrącony osad zebrano poprzez sączenie wysuszono, aby otrzyma ć kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,11-epoksy-17-cyklopropanekarbonyloksy-6-fluoro-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-karboksylowy. Wybrane 1H-NMR sygnały (CDCI3) δ 6,25 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (1H, d).
Etap 2
Produkt z etapu 1 (1,1 g) rozpuszczono w octanie etylu (25 ml). Dodano DBU (450 mg), a następnie dimetylo siarczan (370 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny i nastę pnie rozdzielono pomię dzy octan etylu i wodę . Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Surowy produkt krystalizowano z metanolu uzyskując ester metylowy kwasu (6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,11-epoksy-17-cyklopropanekarbonyloksy-6-fluoro-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-karboksylowego. Wybrany 1H-NMR sygnał (CDCI3) δ 3.65 (3H, s), 6,25 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (1H, d).
Etap 3
Produkt z etapu 2 (500 mg) rozpuszczono w toluenie (20 ml). Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 5 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt krystalizowano z mieszaniny izopropanolumetanolu uzyskując ester metylowy kwasu (6S,9R,10S,11S,13S,16S,17R)-9-chloro-17-cyklopropanekarbonyloksy-6-fluoro-11-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-karboksylowego.
Sposób D
Etap 1
N,N-Diizopropyloetyloaminę (2,3 ml) dodano do schłodzonego (0°C) roztworu kwasu 5-metylopirazyno-2-karboksylowego (736 mg) w DMF (7 ml), a następnie O-(7-azabenzotriazo-1-lylo)-N,N,N',N'-tetrametyluronium heksafluorofosforanowy (HATU, 2,26 g). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, następnie dodano roztwór kwasu (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowego (2 g) w DMF (7 ml). Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną dodano po kropli do roztworu 1M HCl. Produkt zebrano poprzez sączenie, powtórnie wielokrotnie przemyto wodą i wysuszono aby otrzymać ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy6-fluoro-17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklo22
PL 207 722 B1 penta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 5-metylo-pirazyno-2-karboksylowego. Wybrane H-NMR sygnały (CDCI3) δ 0,95 (3H, d), 1,10 (3H, s) 1,40 (3H, s), 2,65 (3H, s).
Etap 2
Produkt z etapu 1 (2,50 g) rozpuszczono w DMF (11 ml) i schłodzono do temp. 0°C. DBU (1,68 g) dodano, a następnie dimetylo siarczan (953 mg) po 10 minutach. Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, przelano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, następnie wysuszono w obecności siarczanu sodu. Po odparowaniu otrzymano ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 5-metylopirazyno-2-karboksylowego. Masa obserwowana (M+H).
Etap 3
Produkt z etapu 2 (1,92 g) rozpuszczono w toluenie (100 ml). Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 90 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, surowy produkt miareczkowano gorącym etanolem i wysuszono uzyskując ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 5-metylopirazyno-2-karboksylowego.
Sposób E
Etap 1
N,N-Diizopropyletyloaminę (0,508 ml) dodano do schłodzonego (0°C) roztworu kwasu 5-acetyloksyfurano-2-karboksylowego (258 mg) w DMF (1 ml), a następnie dodano HATU (556 mg). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, następnie dodano roztwór kwasu (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowego (500 mg) w DMF (1 ml). Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną dodano powoli do 0,2M roztworu HCl i ekstrahowano DCM. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, następnie wysuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano uzyskując ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 5-acetyloksyfurano-2-karboksylowego. TLC Rf 0,5 (wymywanie roztworem 10:1 DCM-metanol)
Etap 2
Produkt z etapu 1 (721 mg) rozpuszczono w octanie etylu (25 ml). Dodano DBU (242 mg), a następnie siarczan dimetylu (201 mg), mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie rozcieńczono 0,2 M HCl. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, następnie wysuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Oczyszczano z pomocą chromatografii typu flash w żelu krzemionkowym wymywając roztworem (2:1) heksan-octan etylu uzyskując ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 5-acetyloksyfurano-2-karboksylowego. Wybrane NMR sygnały (CDCI3) δ 0,96 (3H, d), 0,98 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,76 (3H, s).
Etap 3
Produkt z etapu 2 (555 mg) rozpuszczono w metanolu (10 ml) i dodano 2M metanolowy roztwór wodorotlenku sodu (1 ml). Po 1 godzinie rozpuszczalnik odparowano i pozostały osad rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę organiczną wysuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Oczyszczanie chromatografią typu flash, wymywanie roztworem heksan-octan etylu (1:1) daje ester 6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 5-hydroksyfurano-2-karboksylowego.
TLC Rf 0,25 (wymywanie 1:1 heksan-octan etylu).
Etap 4
Produkt z etapu 3 (250 mg) rozpuszczono w toluenie (10 ml) i dioksanie (10 ml). Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 10 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oczyszczono błyskową chromatografią kolumnową w żelu krzemionkowym, wymywając roztworem heksanoctan etylu (1:1), następnie miareczkowano eterem uzyskując ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,PL 207 722 B1
15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 5-hydroksyfurano-2-karboksylowego.
Sposób F
Etap 1
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 1 sposobu D, do estru (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowego kwasu 3-acetyloksy-benzoesowego. Czas retencji HPLC wynosił 0,762 minut, warunki jak w sposobie A.
Etap 2
Produkt z etapu 1 przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 2 sposobu D, w ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 3-acetyloksy benzoesowego. Masa obserwowana 552 (M+).
Etap 3
Produkt z etapu 2 przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 3 sposobu E, w ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 3-hydroksybenzoesowego. Masa obserwowana 510 (M+).
Etap 4
Produkt z etapu 3 przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 4 sposobu E, w ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 3-hydroksy benzoesowego.
Sposób G
Etap 1
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 1 sposobu D, w ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 4-metylamino benzoesowego. Czas retencji HPLC wynosił 0,728 minut, warunki kolumna Max RP High Resolution, A= 0,05% TFA w wodzie, B=0,105% TFA w acetylonitrylu, gradient 30 do 95% B w A w 1 minucie przy 4 ml/min, 50°C.
Etap 2
Produkt z etapu 1 przekształcono, w sposób analogiczy jak w etapie 2 sposobu D, w ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 4-metylamino benzoesowego. Masa obserwowana 523 (M+).
Etap 3
Produkt z etapu 2 (42 mg) rozpuszczono w DCM (1 ml) i dodano DBU (66 mg), a następnie 5 minut później dodano chlorek metanosulfonylu (114 mg). Reakcję ogrzewano do temp. powrotu przez noc, po czym rozpuszczalnik odparowano i pozostały osad rozpuszczono w DMF. Roztwór dodano po kropli do 1M HCl i otrzymane ciało stałe zebrano poprzez sączenie i wysuszono uzyskując ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 4-(metansulfonylo-metylamino) benzoesowego. Masa obserwowana 601 (M+).
Etap 4
Produkt z etapu 3 (35 mg) rozpuszczono w toluenie (10 ml) Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 5 min, przed mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Otrzymane ciało stałe zebrano poprzez sączenie i wysuszono uzyskując ester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu 4-(metansulfonylometyloamino)-benzoesowego.
PL 207 722 B1
Sposób H
Etap 1
Wodorek sodu (60% zawiesina w parafinie płynnej białej ciężkiej, 241 mg) dodano do zawiesiny kwasu tereftalowego (1 g) w DMF (5 ml), po czym po 5 minutach dodano chlorek 2-(trimetylosililo)etoksymetylu (0,998 g). Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną dodano po kropli do wody i otrzymane ciało stałe zebrano poprzez sączenie i wysuszono. Oczyszczanie poprzez błyskową chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym, wymywając octanem etylu daje ester mono-(2-trimetylsilyletoksymetylo) kwasu tereftalowego. Czas retencji HPLC wynosił 0,879 minut, warunki jak w sposobie G.
Etap 2
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 1 sposobu D, w ester mono-(2-trimetylosilyletoksymetylowy)(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu tereftalowego. Czas retencji HPLC wynosił 1,046 minut, warunki jak w sposobie G.
Etap 3
Produkt z etapu 2 przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 2 sposobu D, w ester trimetylosilyletoksymetylowy(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy. Czas retencji HPLC wynosił 1,055 minut, warunki jak w sposobie G.
Etap 4
Produkt z etapu 3 (320 mg) rozpuszczono w toluenie (10 ml) Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 5 minut, przed mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Otrzymane ciało stałe zebrano poprzez sączenie, miareczkowano DCM i wysuszono uzyskując monoester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13.16- trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy kwasu tereftalowego. Masa obserwowana 575,1 (M+).
Etap 5
Produkt z etapu 4 (24 mg) rozpuszczono w DMF (0,5 ml). DBU (8 mg) dodano, a następnie DMS (7 mg) i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną dodano po kropli do 1M HCl i otrzymane ciało stałe zebrano poprzez sączenie i wysuszono uzyskując ester 1-metylo-4-[(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo10.13.16- trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowy] kwasu tereftalowego.
Sposób 1
Etap 1
Kwas (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-hydroksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-karboksylowy przekształcono, w sposób analogiczy jak w etapie 1 sposobu D, w ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-karboksy-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 4-(tert-butoksykarbonylamino) benzoesowego. Czas retencji HPLC wynosił 0,873 minut, warunki jak w sposobie G.
Etap 2
Produkt z etapu 1 przekształcono, w sposób analogiczny jak w etapie 2 sposobu D, w ester (6S,
9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluoro-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 4-(tert-butoksykarbonylamino) benzoesowego. Masa obserwowana 609,7 (M+).
Etap 3
Produkt z etapu 2 (510 mg) rozpuszczono w 150 ml toluenu. Gazowy HCl wprowadzono do roztworu za pomocą bełkotki przez 5 minut, przed mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt krystalizowano z octanu etylu-cykloheksanu uzyskując monoester (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]-fenantreno-17-ylowy kwasu 4-amino benzoesowego.
Claims (5)
1. 9alfa-chloro-6alfa-fluoro-17alfa-hydroksy-16-metylo-17-beta-metoksykarbonylo-androst-1,4-dieny estryfikowane w pozycji 17alfa cykliczną grupą acylową, o wzorze I, w którym wskazana grupa metylowa w pozycji 16 (*) ma konformację alfa, a R oznacza 5-metylo-2-tienyl, N-metylo-2-piryl, cyklopropyl, 2-furyl, 3-metylo-2-furyl, 3-metylo-2-tienyl, 5-metylo-3-izoksazolil, 3,5-dimetylo-2-tienyl, 2,5-dimetylo-3-furyl, 4-metylo-2-furyl, 4-(dimetyloamino)fenyl, 4-metylofenyl, 4-etylofenyl, 2-pirydyl, 4-pirymidyl lub 5-metylo-2-pirazynyl lub wskazana grupa metylowa w pozycji 16 (*) ma konformację beta a R oznacza cyklopropyl.
2. Związek według zastrz. 1 jest estrem (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chloro-6-fluoro-11-hydroksy-17-metoksykarbonylo-10,13,16-trimetylo-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantreno-17-ylowym kwasu 3-metylotiofeno-2-karboksylowego.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2 w postaci soli addycyjnej z kwasem.
4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek określony w zastrz. 1 albo 2, lub jego sól addycyjną z kwasem, ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
5. Sposób otrzymywania związków o wzorze I, znamienny tym, że obejmuje (A) przekształcenie kwasu karboksylowego o wzorze II gdzie R jest określony w zastrz. 1, lub tworzącą ester jego funkcjonalną pochodną w ester metylowy tego kwasu; lub (B) chlorowodorowanie związku o wzorze III gdzie R jest określony w zastrzeżeniu 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0015876.6A GB0015876D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | Organic compounds |
| PCT/EP2001/007249 WO2002000679A2 (en) | 2000-06-28 | 2001-06-26 | 9.alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.-hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL358428A1 PL358428A1 (pl) | 2004-08-09 |
| PL207722B1 true PL207722B1 (pl) | 2011-01-31 |
Family
ID=9894607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL358428A PL207722B1 (pl) | 2000-06-28 | 2001-06-26 | 9alfa-chloro-6alfa-fluoro-17alfa-hydroksy-16-metylo-17-beta-metoksykarbonylo-androst-1,4-dieny estryfikowane cykliczną grupą acylową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób otrzymywania tych związków |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6921757B2 (pl) |
| EP (1) | EP1299409B1 (pl) |
| JP (1) | JP4065399B2 (pl) |
| KR (1) | KR100483865B1 (pl) |
| CN (1) | CN1214038C (pl) |
| AR (1) | AR030707A1 (pl) |
| AT (1) | ATE292639T1 (pl) |
| AU (2) | AU8389101A (pl) |
| BR (1) | BR0112068A (pl) |
| CA (1) | CA2412541C (pl) |
| CZ (1) | CZ302513B6 (pl) |
| DE (1) | DE60109931T2 (pl) |
| EC (1) | ECSP014101A (pl) |
| ES (1) | ES2240499T3 (pl) |
| GB (1) | GB0015876D0 (pl) |
| HU (1) | HUP0300783A3 (pl) |
| IL (2) | IL153703A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02012830A (pl) |
| MY (1) | MY129523A (pl) |
| NO (1) | NO324055B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ523194A (pl) |
| PE (1) | PE20020179A1 (pl) |
| PL (1) | PL207722B1 (pl) |
| PT (1) | PT1299409E (pl) |
| RU (1) | RU2277100C2 (pl) |
| SK (1) | SK286690B6 (pl) |
| TW (1) | TWI232868B (pl) |
| WO (1) | WO2002000679A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200300202B (pl) |
Families Citing this family (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| SI1775305T1 (sl) | 2000-08-05 | 2015-01-30 | Glaxo Group Limited | S-fluorometil ester 6alfa,9alfa-difluoro-17alfa-((2-furanilkarboksil)oksi)- 11beta-hidroksi-16alfa-metil-3-okso-androst-1,4-dien-17-karbotiojske kisline kot protivnetno sredstvo |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| KR100831534B1 (ko) * | 2001-04-30 | 2008-05-22 | 글락소 그룹 리미티드 | 17.알파 위치에 시클릭 에스테르기를 지닌 항염증성의안드로스탄의 17.베타.-카르보티오에이트 에스테르 유도체 |
| ES2307751T3 (es) * | 2001-06-12 | 2008-12-01 | Glaxo Group Limited | Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano. |
| GB0125259D0 (en) * | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2003042229A1 (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids |
| GB0127160D0 (en) * | 2001-11-12 | 2002-01-02 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AU2002356759A1 (en) * | 2001-12-01 | 2003-06-17 | Glaxo Group Limited | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents |
| AU2003202044A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-09-09 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
| AU2003201693A1 (en) * | 2002-01-21 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents |
| GB0202216D0 (en) * | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AU2003244451A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Amorphous fluticasone 2-furoate, pharmaceutical compositions thereof and its conversion to the crystalline unsolvated form |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) * | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0217504D0 (en) * | 2002-07-29 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2515530A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and inhibitors of tnf alpha synthesis or action |
| AR044519A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
| GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7507745B2 (en) | 2004-02-20 | 2009-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins |
| KR101179393B1 (ko) * | 2004-03-23 | 2012-09-07 | 노파르티스 아게 | 제약 조성물 |
| GB0410712D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE102004025966A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
| DE102004025985A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1841780B1 (en) | 2005-01-10 | 2011-07-27 | Glaxo Group Limited | Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
| JP2009504624A (ja) | 2005-08-08 | 2009-02-05 | アージェンタ ディスカバリー リミテッド | ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルアミン誘導体およびその使用 |
| WO2007045477A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Human antibodies against il-13 and therapeutic uses |
| GB0523654D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0523656D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0603783D0 (en) * | 2006-02-24 | 2006-04-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT2322525E (pt) | 2006-04-21 | 2013-12-26 | Novartis Ag | Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a |
| CA2657639A1 (en) | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Astrazeneca Ab | Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| EP1894568A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-05 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases |
| WO2008037477A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors |
| TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| ATE555111T1 (de) | 2006-12-19 | 2012-05-15 | Astrazeneca Ab | Chinuclidinol-derivate als muscarinrezeptor- antagonisten |
| RS51644B (sr) | 2007-01-10 | 2011-10-31 | Irm Llc. | Jedinjenja i preparati kao inhibitori kanal aktivirajuće proteaze |
| MX2009008493A (es) | 2007-02-09 | 2009-08-20 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal. |
| CN101687851B (zh) | 2007-05-07 | 2013-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物 |
| CL2008003651A1 (es) | 2007-12-10 | 2009-06-19 | Novartis Ag | Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias. |
| AU2009203693B2 (en) | 2008-01-11 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pyrimidines as kinase inhibitors |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| EA017627B1 (ru) | 2008-05-13 | 2013-01-30 | Астразенека Аб | Хинуклидиновые производные в качестве антагонистов мускаринового м3 рецептора |
| MX2010012492A (es) | 2008-05-27 | 2010-12-21 | Astrazeneca Ab | Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por fosfodiesterasa 4. |
| CA2727196A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2010067102A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
| MX2011007036A (es) | 2008-12-30 | 2011-07-20 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios. |
| PL2391366T3 (pl) | 2009-01-29 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków |
| CA2760284A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Pfizer Limited | Novel glucocorticoid receptor agonists |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
| NZ598220A (en) | 2009-08-17 | 2014-02-28 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CA2771432A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
| US20110098311A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorported | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
| GB0918922D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminopyridine derivatives |
| GB0918924D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Azaindole derivatives |
| GB0918923D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminothiazole derivatives |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MA34969B1 (fr) | 2011-02-25 | 2014-03-01 | Irm Llc | Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| CA2848809A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase |
| WO2013038386A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| ES2882807T3 (es) | 2011-09-16 | 2021-12-02 | Novartis Ag | Heterociclil carboxamidas N-sustituidas |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| JP6130391B2 (ja) | 2011-11-23 | 2017-05-17 | インテリカイン， エルエルシー | Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| AU2013243097A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-10-09 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
| US10155001B2 (en) | 2013-06-14 | 2018-12-18 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | RAC1 inhibitors for inducing bronchodilation |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| BR112016024484A2 (pt) | 2014-04-24 | 2017-08-15 | Novartis Ag | derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase |
| CA2945212A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| US9862711B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-01-09 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| CA2954862A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
| CN107111687A (zh) | 2015-01-20 | 2017-08-29 | 诺华股份有限公司 | 使用连接的物理设备以及其间的数据传输进行应用解锁 |
| PL3111978T3 (pl) | 2015-07-03 | 2022-01-24 | Novartis Ag | Inhalator przystosowany do odczytu informacji przechowywanych w środkach przechowywania danych pojemnika |
| CN108129537B (zh) * | 2017-12-19 | 2022-03-01 | 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 | 一种糖皮质激素异构体及其制备方法和用途 |
| AU2020290094B2 (en) | 2019-06-10 | 2024-01-18 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis |
| AU2020338971B2 (en) | 2019-08-28 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639434A (en) * | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| US3528080A (en) * | 1968-04-01 | 1970-09-08 | Gen Motors Corp | Carburetor flow test method |
| GB1384372A (en) | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| NL7502252A (nl) * | 1974-02-27 | 1975-08-29 | Pierrel Spa | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmid- del met anti-inflammatoire werking, gevormd ge- neesmiddel verkregen volgens deze werkwijze alsmede werkwijze voor het bereiden van in het geneesmiddel gebruikte nieuwe steroiden. |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| CY1359A (en) * | 1981-02-02 | 1987-08-07 | Schering Corp | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4607028A (en) | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
| PE44995A1 (es) | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
| JPH08291073A (ja) * | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 医薬品組成物及びその製造方法 |
| JPH08291072A (ja) * | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 |
-
2000
- 2000-06-28 GB GBGB0015876.6A patent/GB0015876D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-20 EC EC2001004101A patent/ECSP014101A/es unknown
- 2001-06-26 TW TW090115444A patent/TWI232868B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 CZ CZ20024203A patent/CZ302513B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 JP JP2002505801A patent/JP4065399B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 PL PL358428A patent/PL207722B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 MX MXPA02012830A patent/MXPA02012830A/es active IP Right Grant
- 2001-06-26 CN CNB018117430A patent/CN1214038C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 EP EP01962783A patent/EP1299409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 KR KR10-2002-7017949A patent/KR100483865B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 AU AU8389101A patent/AU8389101A/xx active Pending
- 2001-06-26 ES ES01962783T patent/ES2240499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 US US10/312,021 patent/US6921757B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 BR BR0112068-9A patent/BR0112068A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 AT AT01962783T patent/ATE292639T1/de active
- 2001-06-26 CA CA002412541A patent/CA2412541C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 AR ARP010103032A patent/AR030707A1/es active IP Right Grant
- 2001-06-26 MY MYPI20013015A patent/MY129523A/en unknown
- 2001-06-26 SK SK1813-2002A patent/SK286690B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 NZ NZ523194A patent/NZ523194A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 RU RU2003100504/04A patent/RU2277100C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 HU HU0300783A patent/HUP0300783A3/hu unknown
- 2001-06-26 PE PE2001000620A patent/PE20020179A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-26 AU AU2001283891A patent/AU2001283891B2/en not_active Ceased
- 2001-06-26 IL IL15370301A patent/IL153703A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-26 WO PCT/EP2001/007249 patent/WO2002000679A2/en not_active Ceased
- 2001-06-26 PT PT01962783T patent/PT1299409E/pt unknown
- 2001-06-26 DE DE60109931T patent/DE60109931T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-12-26 IL IL153703A patent/IL153703A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-27 NO NO20026253A patent/NO324055B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-08 ZA ZA200300202A patent/ZA200300202B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL207722B1 (pl) | 9alfa-chloro-6alfa-fluoro-17alfa-hydroksy-16-metylo-17-beta-metoksykarbonylo-androst-1,4-dieny estryfikowane cykliczną grupą acylową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób otrzymywania tych związków | |
| AU2001283891A1 (en) | 9.Alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group | |
| CA2379560C (en) | Purine derivatives inhibitors of tyrosine protein kinase syk | |
| EP1631569B1 (en) | Quinuclidine derivatives binding to mucarinic m3 receptors | |
| JP5097129B2 (ja) | 新規１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン | |
| KR20140069013A (ko) | 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카복사미드 유도체, 그의 제조방법, 이를 포함하는 약학 제제 및 의약품 제조를 위한 그의 용도 | |
| SK9792003A3 (en) | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy | |
| AU2005270314A1 (en) | Pyrazole derivatives for treating conditions mediated by activation of the adenosine A2b or A3 receptor | |
| ES2279970T3 (es) | Polimorfo b de un ester dodecahidrociclopenta(a)fenantrenilico de acido tiofenocarboxilico conocido. | |
| HK1055974B (en) | 9.alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.-hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position17.alpha.by a cyclic acyl group | |
| CN101321535A (zh) | 杂芳香磺酰胺前药 | |
| HK1087704B (en) | Quinuclidine derivatives binding to mucarinic m3 receptors | |
| HK1095333A (en) | Polymorphs of a known thiophenecarboxylic acid dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrenyl ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140626 |