CZ2002918A3 - Deriváty aminodikarboxylové kyseliny s farmaceutickými vlastnostmi, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Deriváty aminodikarboxylové kyseliny s farmaceutickými vlastnostmi, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2002918A3
CZ2002918A3 CZ2002918A CZ2002918A CZ2002918A3 CZ 2002918 A3 CZ2002918 A3 CZ 2002918A3 CZ 2002918 A CZ2002918 A CZ 2002918A CZ 2002918 A CZ2002918 A CZ 2002918A CZ 2002918 A3 CZ2002918 A3 CZ 2002918A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
branched
hydrogen atom
Prior art date
Application number
CZ2002918A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302250B6 (cs
Inventor
Cristina Alonso-Alija
Markus Heil
Dietmar Flubacher
Paul Naab
Josef Pernerstorfer
Johannes-Peter Stasch
Frank Wunder
Klaus Dembowsky
Elisabeth Perzborn
Elke Stahl
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ2002918A3 publication Critical patent/CZ2002918A3/cs
Publication of CZ302250B6 publication Critical patent/CZ302250B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů aminodikarboxylové kyseliny s farmaceutickými vlastnostmi, které stimulují rozpustné guanylátcyklázy novým mechanismem účinku, probíhajícím bez účasti hemové skupiny enzymu, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a jejich použití v léčivech, obzvláště jako léčiv pro ošetření onemocnění srdečního krevního oběhu.
Dosavadní stav techniky
Jedním z nejdůležitějších buněčných přenosových systémů v buňkách savců je cyklický guanosinmonofosfát (cGMP). Společně s oxidem dusnatým (NO), který se uvolňuje z endothelu a přenáší hormonální a mechanické signály, tvoří systém NO/cGMP. Guanylátcyklázy katalyzuji biosyntesu cGMP z guanosintrifosfátu (GTP). Dosud známí zástupci této třídy se dají rozdělit jak podle strukturních znaků, tak také podle druhu ligandů na dvě skupiny : partikulární, natriuretickými peptidy stimulovatelné guanylátcyklázy a rozpostné, pomocí NO stimulovatelné guanylátcyklázy. Rozpustné guanylátcyklázy sestávají ze dvou podjednotek a obsahují vysoce pravděpodobně hem pro heterodimer, který je částí regulatorického centra. Tento má centrální význam pro aktivační mechanismus. NO se může vázat na atom železa hernu a tak se
může aktivita enzymu významně zvýšit. Preparáty bez hernu se naproti tomu nedají pomocí NO stimulovat. Také oxid uhelnatý je schopen navázání na centrální atom železa hernu, přičemž stimulace pomocí CO je podstatně nižší, než stimulace pomocí NO .
Tvorbou cGMP a z toho vyplývající regulací fosfodiesteráz, iontových kanálů a proteinkináz hraje guanylátcykláza rozhodující roli při různých fyziologických procesech, obzvláště při relaxaci a proliferaci buněk hladkého svalstva, agregaci a adhesi krevních destiček a přenosu neuronálních signálů, jakož i při onemocněních, které jsou způsobeny poruchami výše uvedených pochodů. Za patofyziologických podmínek může být NO/cGMP-systém suprimován, což může vést například k vysokému krevnímu tlaku, aktivaci destiček, zvýšené proliferaci buněk, endoteheliární dysfunkci, atherosklerose, angíně pectoric, srdeční insufficienci, thrombosám, případům mrtvice a infarktu myokardu.
Pro ovlivnění cGMP-signální cesty v organismech zaměřená NO-nezávislá možnost ošetření takovýchto onemocnění je na základě očekávatelné vysoké efficience a nepatrných vedlejších účinků diskutovatelnou otázkou.
Pro terapeutickou stimulaci rozpustné guanylátcyklázy byly dosud používány výhradně sloučeniny, jako jsou organické nitráty, jejichž účinek je založen na NO. Tento se tvoří biokonversí a aktivuje guanylátcyklázu napadením na centrálním atomu železa hernu. Vedle vedlejších účinků patří k rozhodujícím nevýhodám tohoto způsobu ošetření vznik tolerance.
V posledních letech byly popsané látky, které stimulují rozpustné guanylátcyklázy přímo, to znamená bez předcho3 zího uvolňování NO , jako je například 3-(5’-hydroxymethyl-2’-furyl)-1-benzylindazol (YC-1, Vu a kol., Blood 84 (1994), 4226; Mulsch a kol., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), mastné kyseliny (Goldberg a kol., J. Biol. Chem. 252 (1997), 1279), difenyljodoniumhexafluorofosfát (Pettibone a kol., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), isoliquiritigenin (Yu a kol., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), jakož i různé substituované deriváty pyrazolu (VO 98/16223, VO 98/16507 a VO 98/23619).
Dosud známé stimulátory rozpustné guanylátcyklázy stimulují enzym buď přímo přes hemovou skupinu (oxid uhelnatý, oxid dusnatý nebo difenyljodoniumhexafluorofosfát) interakcí s centrálním železem hemové skupiny a z toho danou změnou konformace, vedoucí ke zvýšení enzymové aktivity (Gerzer a kol., FEBS Lett., 132 (1981), 71) , nebo přes na hernu závislý mechanismus, který je nezávislý na NO , ale vede k potenciaci stimulujícího účinku NO nebo CO (například YC-1 , Hoenicka a kol., J. Mol. Med. (1999) 14; nebo deriváty pyrazolu, popsané ve VO 98/16223, VO 98/16507 a VO 98/23619).
V literatuře hájený stimulující účinek isoliquiritigeninu a mastných kyselin, jako je například kyselina arachidonová, prostaglandinendoperoxidů a hydroperoxidů mastných kyselin, na rozpustné guanylátcyklázy nemohl být potvrzen (viz například Hoenicka a kol., J. Mol. Med. 77 (1999), 14).
Když se odstraní z rozpustné guanylátcyklázy hemová skupina, vykazuje enzym vždy ještě dokazatelnou katalytickou basálni aktivitu, to znamená, že jako před tím tvoří cGMP. Zbylá katalytická basálni aktivita enzymu bez hernu není
0
stimulovatelná žádným z výše uvedených známých stimulátorů.
Byla popsána stimulace rozpustné guanylátcyklázy bez hernu protoporfyrinem IX (Ignarro a kol., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35) . Ovšem na protoporfyrin IX je možno pohlížet jako na mimik pro NO-hem-addukt a proto přídavek protoporfy řinu IX k rozpustné guanylátcykláze může vést ke tvorbě NO-stimulované hem-obsahující rozpustné guanylátcyklázy odpovídající struktury enzymu. Toto je také doloženo skutečností, že stimulující účinek protoporfyrinu IX je zvýšen výše popsaným NO-nezávislým, ale hem-závislým stimulátorem YC-1 (Můlsch a kol., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47).
Dosud tedy nebyly popsány žádné sloučeniny, které mohou stimulovat rozpustnou guanylátcyklázu nezávisle na v enzymu přítomné hem-skupině.
Úkolem předloženého vynálezu tedy je nalezení léčiva pro ošetření onemocnění srdečního oběhového systému nebo jiíných onemocnění, léčitelných ovlivněním cGMP-signální cesty v organismech.
Podstata vynálezu
Výše uvedený úkol je vyřešen použitím sloučenin pro výrobu léčiv, které jsou schopné stimulovat rozpustné guanylátcyklázy také nezávisle na NO a na hem-skupině, nacházející se v enzymu.
Překvapivě bylo zjištěno, že existují sloučeniny, které mohou stimulovat rozpustnou guanylátcyklázu také ne5 • · · · · · · ···· ·· · · ·· · ·· · ·♦·· • · 9 9 9 9 9 · • · · » · * 9 9 · · • φ · 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 9999 závisle na hem-skupině, nacházející se v enzymu. Biologická aktivita těchto stimulátorů spočívá v úplně novém mechanismu stimulace rozpustné guanylátcyklázy. Na rozdíl od výše popsaných, ze stavu techniky jako stimulátory rozpustné guanylátcyklázy známých sloučenin, jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu schopné stimulovat jak hem-obsahující, tak také hem-neobsahující formu rozpustné guanylátcyklázy. Stimulace enzymu probíhá u těchto nových stimulátorů tedy přes hem-nezávislou cestu, což je také doloženo tím, že nové stimulátory jednak nevykazují na hem obsahujícím enzymu žádný synergický účinek s NO a jednak se účinek těchto nových stimulátorů nedá blokovat hem-závislým inhibitorem rozpustné guanylátcyklázy 1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3a)-chinoxalin-l-onem (ODQ).
Toto představuje nové terapeutické použití pro ošetření onemocněni srdečního krevního oběhu a j iná onemocnění, léčitelná přes ovlivnění cGMP-signální cesty v organismech.
V EP-A-0 345 068 je mimo jiné popsána aminoalkankarboxylová kyselina vzorce 1
jako meziprodukt při syntese GABA-agonistů.
Ve VO 93/00359 je popsaná aminoalkankarboxylová kyselina vzorce 2
MeO
jako intermediát při peptidové syntese, jakož i její použití jako účinné látky pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
V žádném z obou těchto spisů však není popsáno, že by takovéto aminoalkankarboxylové kyseliny mohly způsobovat stimulující efekt na rozpustnou guanylátcyklázu, nezávislý na v enzymu se nacházející hem-skupině.
Podle výhodné formy provedení předloženého vynálezu se pro stimulaci rozpustné guanylátcyklázy, nezávislou na v enzymu se nacházející hem-skupině, použijí aminoalkankarboxylové kyseliny obecného vzorce I
V chybí nebo značí kyslíkový atom nebo skupinu NR4,
NR4C0NR4, NR4C0, NR4SO2, C00, CONR4 nebo S(0)Q , přičemž
Ί • ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · » r4 značí nezávisle na dalším popřípadě přítomném zbytku vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 18 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek může sám být substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a o značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
Q chybí nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkindiylovou skupinu se vždy až 12 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu nebo více skupin ze skupiny zahrnující 0, S(0) , NR , CO,
NR'3SO2 nebo CONR° a mohou být substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě dva libovolné atomy předcházejících řetězců mohou být navzájem spojené za tvorby tříčlenného až osmičleného kruhu, přičemž
R^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy a • toto·· toto to··· toto toto • · · · to to φ·#· • · ··· ·· · to ···· ···· · to·· ···· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ···· p značí číslo 0, 1 nebo 2 , o n
Y značí vodíkový atom, skupinu NR°Ry, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický nebo nasycený heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a až se 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být také vázané přes dusík, přičemž cyklické zbytky mohou být jednou až třikrát substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halohenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SR®,
NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 nebo CONR11R12, přičemž z·
RD značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
R značí nezávisle na popřípadě přítomném dalším zbytku R vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, *
00·· • ·· ·
00 0 0000 0 »·· 00.0
000 0 0 0 0 0 ·
O Q -Id Ί O
R° , R , R11 a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, arylalkylovou skupinu s 8 až 18 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce SC^R , přičemž arylový zbytek může být sám jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou NHCOR , alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo dva substituenty z a nebo R11 a R12 mohou být spolu spojeny za tvorby pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který může obsahovat atom kyslíku nebo dusíku, přičemž
Λ
R J značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek může být sám jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy a
R10 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou • ···· ·· ···· ·· *· ·· · · » · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · · · · ··· · · · · · · · ··· «· ·· ·· ♦····· alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které popřípadě mohou být dále substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, 7 nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou NHCOR a alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo mohou být cyklické zbytky substituované jednou až třikrát arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které mohou být vázané také přes dusík, které mohou být vázané přímo nebo přes skupinu zahrnující 0, S, SO, SO2, NR^, SO2NR7, CONR^, přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou, přímou nebo rozvětvenou alkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou oxyalkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou sulfonylalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy a mohou být substituované jednou až třikrát přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou, karbonylalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou • · skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SR8, NR8R9, CONR15R16 nebo NR14COR17, přičemž
R74 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
R78 a R78 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se až 10 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce 1
SO2R , přičemž arylový zbytek samotný může být substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskuη pinou, skupinou NHCOR nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, přičemž ϊ o
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek samotný může být substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou NHCOR7 nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a
12 - • • 4 4 4 *•44 44 4444 44 44 4 44 4 4444 • · · · · · * • 44 4 444 4 4
4 • 4 · • · ·· 44 ·· 4444
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být popřípadě dále substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou NHCOR nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo mohou být cyklické zbytky anelované s aromatickým nebo nasyceným karbocyklem s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, α
R značí vodíkový atom, atom halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu NR-^r^O, přičemž a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
- 13 - *
9999 • 9 999 · ·9
9 9 · · · · · • · · • 9 9 9 9 9 m značí celé číslo 1 až 4 ,
V značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat skupinu ze skupiny zahrnující 0, S(O)q, , CO nebo CONR^-*-, nebo značí skupinu CO, NHCO nebo
0C0 , přičemž q značí číslo 0, 1 nebo 2 a
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
U značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy,
A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které mohou být popřípadě jednou až třikrát substituované atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, halohenalkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo
999a .v skupinou NR R , pricemz
9 9 3
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, karbonylaikylovou nebo sulfonylalkylovou skupinu,
9 a
R značí tetrazolylovou skupinu nebo skupinu COOR nebo
CONR25R26, přičemž
Λ
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a
RZJ a R^° značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu
9 se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo zbytek S09R ,
26 nebo RZJ a R^0 tvoří společně pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který může obsahovat dusík nebo kyslík, přičemž
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek samotný může být jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, které
44 4
- 15 4 •
· ·« 4444 • 4 4«
4 · 4 4 · 4
4 · 4 4 4 • · 4 · 4 4 ·
4 4 4 · 4 4 ·* 44 4· ···· mohou obsahovat jednu až tři skupiny ze skupiny zahrnující 0, S(0)r, NR2® , co, C0NR29 nebo arylovou nebo aryloxylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek samotný může být substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě dva libovolné atomy výše uvedených řetězců jsou navzájem spojené alkyleno vým řetězcem za tvorby tříčlenného až osmičlenného kruhu, přičemž r značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a
Q
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, n značí číslo 1 nebo 2 a
90
R značí tetrazolylovou skupinu nebo skupinu COOR nebo
CONr31r32, přičemž α n
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a
R31 a R32 značí mezávisle na sobě vodíkový atom, • ··«« ·« ·*·· ·· · · · · • 4 · · · » · 4 · « · « ·4 • «4 4
4 9
4 4
4 4944 • 44 4 4 44 94 přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce a a
SO2R , přičemž
3
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy , přičemž arylový zbytek samotný může být substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, jakož i jejich stereoisomery a soli.
Výhodné jsou při tom sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
V chybí nebo značí kyslíkový atom nebo skupinu NR4,
NR4C0NR4, NR4CO, NR4SO2, C00, CONR4 nebo S(0)o , přičemž
R4 značí nezávisle na dalším popřípadě přítomném zbytku R4 vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 18 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek může sám být substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu ··· »« ·««· ·* ♦· « · · · 4 4 · · · · * * • « 4 * · ♦ 4 • 4 4 · 4 4 4 ·· 4· ♦» ·»·· nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a o značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
Q chybí nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkindiylovou skupinu se vždy až 12 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu nebo více skupin ze skupiny zahrnující 0, S(0) , NR$, CO, c c
NR SO2 nebo CONR a mohou být substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě dva libovolné atomy předcházejících řetězců mohou být navzájem spojené za tvorby tříčlenného až osmičleného kruhu, přičemž
R^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy a p značí číslo 0, 1 nebo 2 , o o
Y značí vodíkový atom, skupinu NR°Ic, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický nebo nasycený heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a až se 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být také vázané přes dusík, přičemž cyklické zbytky mohou • ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · · · · · • · · · · · * ♦ • · · · · · · · · · ··· »· ·· *· ·· ···· být jednou až třikrát substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halohenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SR8,
NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 nebo CONR1:LR12, přičemž
R8 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
R značí nezávisle na popřípadě přítomném dalším zbytku R vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
O Q 11 10
R , R , a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, arylalkylovou skupinu s 8 až 18 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · ···· • ♦ · · · · · · _· · · · · ···· · ··· ·· ·· ·· ·· ···· uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce SC^R , přičemž arylový zbytek může být sám jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinoú, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou NHCOR , alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo dva substituenty z R$ a nebo R^^ a R^ mohou být spolu spojeny za tvorby pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který může obsahovat atom kyslíku nebo dusíku, přičemž
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek může být sám jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinoú, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy a r!0 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které popřípadě mohou být dále substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinoú,
4444 ·· ···· 4« 44 • · 9 4 · 99*9 9 • 9 9 4 44 9 4 94
444 44 44 44 4· 4444 nitroskupmou, aminoskupinou, skupinou NHCOR a alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo mohou být cyklické zbytky substituované jednou až třikrát arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které mohou být vázané také přes dusík, které mohou být vázané přímo nebo přes skupinu zahrnující 0, S, SO, SO2, NR7, SO2NR7, CONR7, přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou, přímou nebo rozvětvenou alkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou oxyalkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou sulfonylalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy a mohou být substituované jednou až třikrát přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou, karbonylalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SR, NR8R9, CONR15R16 nebo NR14COR17, přičemž
R·1·4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, ··♦· ·· ···· ·· ·· • · · · 4 ♦ · ♦ ··· ·· ·· *· ·· ····
-ι 1 A
RIJ a R10 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce SC^R^, přičemž
-i R
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek samotný může být substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a
7
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být popřípadě dále substituované atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo mohou být cyklické zbytky anelované s aromatickým nebo nasyceným karbocyklem s 1 až 10 uhlíkovými • · · · · · • · ·«·« atomy nebo aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, α
R značí vodíkový atom, atom halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, m značí celé číslo 1 až 4 ,
V značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
U značí skupinu ,
A značí fenylovou skupinu nebo aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které mohou být popřípadě jednou až třikrát substituované atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, ? 24 v.v
R značí skupinu COOR , pricemz
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy,
X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou al23 • ···· ·· ···· «fc fcfc • · · ·· a fc ♦ · » ··· · · e · ··· • fcfc fcfc fcA ·· ·· ···· kendiylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu až tři skupiny ze skupiny zahrnující 0, CO, CONR nebo fenylovou nebo fenoxylovou skupinu, přičemž
S
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 1 nebo 2 a
30
R značí skupinu COOR , přičemž
R υ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
V chybí nebo značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu NR4, přičemž
R4 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
Q chybí nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až 9 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkindiylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které mohou být jednoduše substituované atomem halogenu , • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · · · · · • · ··· ·· · • «··· ·«·· · ··· ·· ·· ·· ·· ····
O Q
Y značí vodíkový atom, skupinu NR R , cyklohexylovou skupinu fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heterocyklus ze skupiny zahrnující
které mohou být také vázané přes dusík, přičemž cyklické zbytky mohou být jednou až třikrát substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo
rozvětvenou halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinou nebo skupinou SR6, NR8R9, NR7COR10 nebo C0NR11R12, přičemž
R° značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
O Q 11 1 O
R°, R , R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být jednou až třikrát substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, ΐ-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou,
O Q 11 1 9 nebo dva substituenty z R a R nebo R a R mohou být spolu spojeny za tvorby pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který může být přerušen atomem kyslíku nebo dusíku a
•9 ·» · · · ·
R-^θ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být substituovaný jednou až třikrát atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky substituované jednou až třikrát fenylovou skupinou nebo heterocyklem ze skupiny zahrnuj ící
·4 4
444 4
4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 *4
4 * 4 4 4 4
4 4· * * které mohou být vázané přímo nebo přes skupinu zahrnující 0, S, SO, SO2, NR4, SC^NR7, CONR7, přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou, přímou nebo rozvětvenou alkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou oxyalkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou sulfonylalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a mohou být substituované jednou až třikrát přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SCH3, OCF3, NR8R9 nebo NR14COR17, přičemž
R44 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být popřípadě dále substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupi- 28 φφφφ • · φφφ · φφ • φ φ φ φφφφ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφφφ φ φφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ nou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, ΐ-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky anelované s aromatickým nebo nasyceným karbocyklem s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík,
Ί
R značí vodíkový atom nebo atom fluoru, m značí celé číslo 1 až 4 ,
V značí skupinu -Cíý- , -CřýCíý- , -CH2CH2CH2- nebo
-ch=chch2- ,
U značí skupinu -CH2- ,
A značí fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo thiazolylovou skupinu které mohou být popřípadě jednou až třikrát substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, • 000
• 0 0 0 0 · 0
0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0
00 00 0000
0000
24
R značí skupinu COOR , přičemž v
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy,
X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu až tři skupiny ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, fenyloxyskupinu nebo skupinu 0, CO nebo CONR2® , přičemž
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 1 nebo 2 a
3 S
R značí skupinu COOR , pricemz
5
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy.
Zcela obzvláště výhodné jsou při tom sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
V značí kyslíkový atom,
Q značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkindiylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které mohou být • 4444 44 4444 ·· ··
4 4 4 4 4 4 φ 4
-4 4 4 4 4 · 4 * • 4 4 4 4 * · · · 4
444 4444 4*4
444 44 44 44 44 4444 jednoduše substituované atomem halogenu,
Y značí vodíkový atom, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocyklus ze skupiny zahrnující
přičemž cyklické zbytky mohou být jednou až třikrát substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo
4* 44 • 4 4 4 4 · · ···· • 4 4 · · · • « 4 4 · • · · · · 4 ··· 44 44 44
4444 rozvětvenou halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinou nebo skupinou SR6, NRSR9, NR7COR10 nebo CONR11R12, přičemž
Z*
R° značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
O Q -11 19
R , R , R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být jednou až třikrát substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, ΐ-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, nebo dva substituenty z R® a R9 nebo R^3 a R32 mohou být spolu spojeny za tvorby pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který může být přerušen atomem kyslíku nebo dusíku a • ··♦· ·· ·99· ·· ·· ·· · · · ····· • · · · ···» * ··· ·· ·· ·· ·· ···· značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být substituovaný jednou až třikrát atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky substituované jednou až třikrát fenylovou skupinou nebo heterocyklem ze skupiny zahrnující
H • 44 4 «4 44 ·· 4 44 4 4444
4 4 · 4 4« 4
4444 4444 4 • 44 444 4 444
444 44 4· 44 44 4444 které mohou být vázané přímo nebo přes skupinu zahrnující 0, S, SO, S02 přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou, přímou nebo rozvětvenou alkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou oxyalkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou sulfonylalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a mohou být substituované jednou až třikrát přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SCH^, OCF^,
NR8R9 nebo NR14COR17, přičemž
R^·4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a
7
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, které mohou být popřípadě dále substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou,
- 34 MM »« « · r « • « 4 • · · « • 4 · »· ···♦ n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormetbylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky anelované s aromatickým nebo nasyceným karbocyklem s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík,
R značí vodíkový atom nebo atom fluoru, m značí celé číslo 1 až 2 ,
V značí skupinu -QH^- nebo -Cř^Cl·^- ,
U značí skupinu ,
A značí fenylovou skupinu, která může být popřípadě jednou až třikrát substituovaná methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu,
94 . v
R značí skupinu COOR , pricemz r24 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, • · · · • · • · · · • · • » · · • · ♦ • · · • · · • · · · · ·
X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu až tři skupiny ze skupiny zahrnující fenyloxyskupinu nebo skupinu 0, CO nebo CONR^O, p£ičemž in
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 1 nebo 2 a
3 5
R značí skupinu COOR , prtcemz
S
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy.
Podle předloženého vynálezu jsou obzvláště výhodné / 2 sloučeniny obecného vzorce I , ve kterem R1 a R značí karboxylovou skupinu.
Zcela obzvláště výhodné jsou podle předloženého vynálezu sloučeniny, ve kterých
V značí kyslíkový atom,
Q značí methylenovou skupinu,
Y značí fenylovou skupinu, která je substituovaná zbytkem ze skupiny zahrnující 2-fenylethylovou skupinu, • · · · • · • · '
• · · ·
cyklohexylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, 4-kyanofenylovou skupinu, 4-chlorfenoxylovou skupinu, 4-methoxyfenoxyskupinu, 4-trifluormethylfenoxyskupinu, 4-kyanofenoxyskupinu a 4-methylfenylovou skupinu,
R značí vodíkový atom nebo atom fluoru, m značí celé číslo 1 až 2 ,
V značí skupinu ,
U značí skupinu -Cl·^- ,
A značí fenylovou skupinu,
2 R značí skupinu COOH , přičemž R je uspořádán v poloze ke zbytku U, značí skupinu (0^)4 a
značí skupinu COOH
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí, Všeobecně je možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být soli mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, • · • · « · • · «
karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou a kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i amoniové soli, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známým způsobem, například štěpením racemátu nebo chromatografickým dělením, rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti. Dvojné vazby, přítomné ve sloučeninách podle předloženého vynálezu, se mohou vyskytovat v cis- nebo trans-konfiguraci.
V rámci předloženého vynálezu mají substituenty, pokud ·· ··· · není uvedeno jinak, všeobecně následující významy :
Alkylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvětve ný uhlovodíkový zbytek s 1 až 20 uhlíkovými atomy. Napři klad je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, iso propylovou, butylovou, isobutylovou, pentylovou, isopentylovou, hexylovou, isohexylovou, heptylovou, isoheptylovou, oktylovou, isooktylovou, nonylovou, decylovou, dodecylovou nebo eikosyíovou skupinu.
Alkylenová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvět vený uhlovodíkový můstek s 1 až 20 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést methylenovou, ethylenovou, propylenovou, α-methylethylenovou, β-methylethylenovou, a-ethylethylenovou, β-ethylethylenovou, butylenovou, a-methylpropylenovou, β-methylpropylenovou, gama-methylpropylenovou, α-ethylpropylenovou, β-ethylpropylenovou, gama-ethylpropylenovou, pentylenovou, hexylenovou, heptylenovou, oktyle novou, nonylenovou, decylenovou, dodecylenovou a eikosylenovou skupinu.
Alkenylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvět vený uhlovodíkový zbytek se 2 až 20 uhlíkovými atomy a s jednou nebo více, výhodně s jednou nebo dvěma dvojnými vaz bami. Například je možno uvést allylovou, propenylovou, isopropenylovou, butenylovou, isobutenylovou, pentenylovou isopentenylovou, hexenylovou, isohexenylovou, heptenylovou isoheptenylovou, oktenylovou nebo isooktenylovou skupinu.
Alkinylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvět vený uhlovodíkový zbytek se 2 až 20 uhlíkovými atomy a s jednou nebo více, výhodně s jednou nebo dvěma trojnými vaz bami. Například je možno uvést ethinylovou, 2-butinylovou • β
2-pentinylovou a 2-hexinylovou skupinu.
Alkendiylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový můstek se 2 až 20 uhlíkovými atomy a s jednou nebo více, výhodně s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami. Například je možno uvést ethen-l,2-diylovou, propen-1,3-diylovou, propen-1,2-diylovou, 1-buten-l,4-diylovou, 1-buten-l,3-diylovou, 1-buten-l,2-diylovou, 2-buten-1,4-diylovou, 2-buten-1,-diylovou a 2-buten-2,3-diylovou skupinu.
Alkindiylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový můstek se 2 až 20 uhlíkovými atomy a s jednou nebo více, výhodně s jednou nebo dvěma trojnými vazbami. Například je možno uvést ethin-l,2-diylovou, propin-1,3-diylovou, l-butin-l,4-diylovou, l-butin-l,3-diylovou a 2-butin-l,4-diylovou skupinu.
Acylová skupina značí všeobecně přímou nebo rozvětvenou nízkou alkylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy, která je vázaná přes karbonylovou skupinu. Například je možno uvést acetylovou, ethylkarbonylovou, propylkarbonylovou, isopropylkarbonylovou, butylkarbonylovou a isobutylkarbonylovou skupinu.
Alkoxylová skupina značí všeobecně přes kyslíkový atom vázaný přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 14 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, pentoxyskupinu, isopentoxyskupinu, hexoxyskupinu, isohexoxyskupinu, heptoxyskupinu, isoheptoxyskupinu, oktoxyskupinu nebo isooktoxyskupinu. Výrazy alkoxyskupina a alkyloxyskupina jsou synonyma.
• · «··· · · ···· • · · · · • · · · · ··· · · · · · ·
Alkoxyalkylová skupina značí všeobecně alkylový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, který je substituovaný alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atomy.
Akoxykarbonylová skupina může být například znázorněna vzorcem
0=C-0-alkyl
Alkyl zde značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 13 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést následující alkoxykarbonylové zbytky : methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, propoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou, butoxykarbonylovou nebo isobutoxykarbonylovou skupinu.
Cykloalkylová skupina značí všeobecně cyklický uhlovodíkový bytek se 3 až 8 uhlíkovými atomy. Výhodně je možno uvést cyklopropylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu, jako příklady je možno uvést cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou a cyklooktylovou skupinu.
Cykloalkoxylová skupina značí v rámci předloženého vynálezu alkoxyzbytek, jehož uhlovodíkový zbytek je cykloalkylový zbytek. Cykloalkylový zbytek má všeobecně až 8 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést cyklopropyloxyskupinu a cyklohexyloxyskupinu. Výrazy cykloalkoxyskupina a cykloalkyloxyskupina jsou synonyma.
Arylová skupina značí všeobecně aromatický zbytek se 6 až 10 uhlíkovými atomy. Výhodné arylové zbytky jsou fenylová a naftylová skupina.
• · · · • ·
- 41 Φ Φ ···· ·· φ * φ φ · · φφφ · » φ φ φφφφ • ΦΦΦ φφφ φφ φφ φφ φφφφ
Atom halogenu značí v rámci předloženého vynálezu atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Heterocyklus značí v rámci předloženého vynálezu všeobecně nasycený, nenasycený nebo aromatický tříčlenný až desetičlenný, například pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který může obsahovat až tři heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík a který v případě dusíkového atomu může být také přes tento vázán. Jako příklady je možno uvést oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, pyrazolylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, pyrazinylovou, thienylovou, furylovou, pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, piperazinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrof uranylovou , 1,2,3-triazolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, morfolinylovou nebo piperidylovou skupinu. Výhodná je thiazolylová, furylová, oxazolylová, pyrazolylová, triazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová a tetrahydropyranylová skupina. Výraz heteroarylová skupina značí aromatický heterocyklický zbytek.
U heterocyklenových struktur, uváděných v předložené přihlášce , je naznačována pouze vazba k sousední skupině, například u heterocyklenových struktur, které přicházejí v úvahu pro Y , vazba k jednotce Q . Nezávisle na tom však tyto heterocyklenové struktury mohou, jak je uvedeno, nést další substituenty.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby derivátů aminodikarboxylových kyselin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se (A) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II • · · · • · · · · ·
se sloučeninami obecného vzorce III
E-X-R1 (III), přičemž R1, R2, R3 , V, Q, Y, V, X, U, A a m uvedené výše a maj i významy
E značí buď odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti base, nebo popřípadě aktivovanou hydroxyfunkci ;
nebo se (B) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV
N—X—R1 U^A-R2 (IV) se sloučeninami obecného vzorce V
(V)
v.
44 > 4 4 4
I 4 ’ • · · ·
44 4444 · « • · ·
9 3 přičemž R , R, R , V, Q, Y, V, X, U, Aam mají významy uvedené výše a
E značí buď odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti base, nebo popřípadě aktivovanou hydroxyfunkci ;
nebo se (C) nechaj í reagovat sloučeniny obecného vzorce VI
(VI)
E-U-A-R2 (VII), přičemž R, R, R, V, Q, Y, V, X, U, Aam mají významy uvedené výše a
E značí buď odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti base, nebo popřípadě aktivovanou hydroxyfunkci ;
nebo se (D) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VIII ····
(Vlil) maj í významy uvedené ve kterém
Va značí atom kyslíku nebo síry a R1, R2, R3, Q, Y, V, X, U, Aam výše, sw sloučeninami obecného vzorce IX
E-Q-Y (IX), ve k terém maj í Q a Y významy uvedené výše a
E značí buď odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti base, nebo popřípadě aktivovanou hydroxyfunkci ;
nebo se (E) sloučeniny obecného vzorce X
Y
« >· · ·· • 9 9 ·
9
9 9 9 9 9 9 «9 »9 ·· 9999 ve kterém R^ , V, Q, Y, V, X, U, Aam mají významy uvedené výše a
Ί O
R a R značí nezávisle na sobě skupinu CN nebo COOalk, přičemž alk značí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, převedou s vodnými roztoky silných kyselin nebo silných bas na odpovídající volné karboxylové kyseliny ;
nebo se (F) sloučeniny obecného vzorce XI
(XI)
3 ve kterém R , R , R , V, Q, V, X, U, Aam mají významy uvedené výše a
L značí atom bromu nebo jodu nebo skupinu CF^SC^-O , nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce XII
M-Z (XII), ve kterém
M značí arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přímou »·*· •4 444·
I 4 4 « • 4 ·· •
44 4 nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylalkylovou, arylalkenylovou nebo arylalkinylovou skupinu a
Z značí skupinu -B(OH)2> -OCH, -CH=CH2 nebo -SnCnBu)^, za přítomnosti palladiové sloučeniny, popřípadě přídavně za přítomnosti redukčního činidla a dalších přísad a za přítomnosti base ;
nebo se (G) sloučeniny obecného vzorce XIII
ve kterém
Ar značí arylovou nebo heteroarylovou skupinu a
E značí odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti base, nechají reagovat podle způsobu (D) se sloučeninami obecného vzorce VIII a takto získané sloučeniny obecného vzorce XIV • 0 · · • · · · · ·
se hydrogenují vodíkem za přítomnosti katalyzátoru.
Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu jsou dále znázorněny pomocí příkladných, ne však omezujících, forem provedení.
Příklad reakční sekvence podle způsobu A/E
·« ···«
- 48 - * «· ·»··
Když sloučenina obecného vzorce VIII značí například methyl-4-{[(2-methoxyfenethyl)amino]methyl}benzoát a sloučenina obecného vzorce IX 2-chlorfenylmethylchlorid, tak se dá způsob D , popřípadě E znázornit pomocí následujícího schéma.
Příklad reakční sekvence podle způsobu D/E
Když značí sloučenina obecného vzorce IV například methyl-4-{[(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoát a sloučenina obecného vzorce V 1-[2-(benzyloxy)fenyl]-2-bromo-l-ethanon, tak se dá způsob B , popřípadě E , znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.
Příklad reakční sekvence podle >»·♦ *♦ fc fc · Ο · fcfc fc » fc fcfcfcfc • fcfc « fc • fcfc fcfc fcfc způsobu B/E
fcwfcfc fcfc 99 • · fc 9 · * fcfc * fc · fc fc · • fc fc fc fc fcfc fcfc fc»··
Když značí například sloučenina obecného vzorce VI methyl-5-{[2-(benzyloxy)fenethyl]aminojpentanoát a sloučenina obecného vzorce VII methyl-4-(brommethyl)benzoát, tak se dá způsob C , popřípadě Ε , znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.
Příklad reakční sekvence podle způsobu C/E
0^ OR
• ·
Výhodně R značí t-butylovou skupinu.
Příklad reakční sekvence podle způsobu D/F/E
XI
B(OH)2
Cl • · · · • · · ·
Příklad reakční sekvence podle způsobu D/G/E av_A
?
H
Ν' ···· ·· ·*·· 4· • · · · · · • · · · · · • · · · ··· ·
Rozpouštědla, výhodná pro způsoby podle předloženého vynálezu jsou obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění, nebo voda. Výhodně se mohou pro způsoby podle předloženého vynálezu použít ethery, jako je diethylether, butylmethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen nebo petrolether, amidy, jako je dimethylformamid nebo hexamethylfosfortriamid nebo 1,3-dimethyl-imidazolidin-2-on, 1,3-dimethyl-tetrahydropyrimidin-2-on, acetonitril, ethylester kyseliny octové nebo dimethylsulfoxid. Je samozřejmě také možné použít také směsi výše uvedených rozpouštědel.
Base, výhodné pro způsob podle předloženého vynálezu, zahrnují basické sloučeniny, obvykle používané pro basické reakce. Výhodně se mohou použít hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo hydrid draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terč.-butylát draselný, uhličitany, jako je uhličitan sodný, uhličitan česný nebo uhličitan draselný, amidy, jako je amid sodný nebo lithiumdiisopropylamid, organolithné sloučeniny, jako je fenyllithium, butyllithium nebo methyllithium, nebo natriumhexamethyldisilazan.
Způsoby A až C podle předloženého vynálezu se mohou provádět výhodně v acetonitrilu reakcí sloučenin II a III,
IV a V, popřípadě VI a VII, za přítomnosti base, jako je uhličitan sodný, triethylamin, DABCO, uhličitan draselný, hydroxid draselný, hydroxid sodný nebo hydrid sodný. Reakse se mohou provádět všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 90 °C , výhodně 0 °C až 70 °C . Reakce se mohou provádět za normálního tlaku, zvýšeného nebo sníženého tlaku, napři• ·
4 4 4 ·· 4 · · 4 4 · • ·· · 4 · · ♦ • · · · · 4 · • · · · 4 · 4 4 4 • · · 4 4 · «··
44 44 4 · 4444 klad v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se reakce provádějí za normálního tlaku.
Při způsobech A až C se sloučenina vzorce I získá nukleofilní substitucí odštěpítělně skupiny E v některé ze sloučenin vzorce III, V nebo VII aminofunkcí některé ze sloučenin vzorce II, IV nebo VI. Jako odštěpitelné skupiny E při tom přicházejí například v úvahu : atom halogenu, tosylát, mesylát nebo hydroxyfunkce, aktivovaná reagenciemi, jako je diisopropylazodikarboxylát/PPh^ (Mitsonobuova reakce) . Způsob D podle předloženého vynálezu se může výhodně provádět v acetonitrilu reakcí sloučenin vzorce VIII a IX za přítomnosti base, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamin, DABCO, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydrid sodný. Reakce se může provádět všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 90 °C , výhodně 0 °C až 90 °C . Reakce se může provádět za normálního tlaku, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se reakce provádí za normálního tlaku.
Při způsobu D podle předloženého vynálezu se sloučenina obecného vzorce I získá nukleofilní substitucí odštěpitelné skupiny E ve sloučenině vzorce IX hydroxyfunkcí nebo thiolovou funkcí sloučeniny vzorce VIII. Jako odštěpitelné skupiny E při tom přicházejí například v úvahu : atom halogenu, tosylát, mesylát nebo hydroxyfunkce, aktivovaná reagenciemi, jako je diisopropylazodikarboxylát/PPh3 (Mitsonobuova reakce).
Při způsobu E podle předloženého vynálezu se slouče1 2 nina obecného vzorce I , ve kterém R a R značí volnou karboxylovou funkci, získá převedením esterové a/nebo
n.itrilové funkce sloučeniny vzorce X na odpovídající volné karboxylové funkce. Tato reakce se může provádět například přídavkem vodných roztoků silných kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo silných basí, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný. Reakce se může provádět v některém z výše uvedených organických rozpouštědel, ve vodě nebo ve směsích organických rozpouštědel nebo ve směsích organických rozpouštědel a vody. Výhodné je podle předloženého vynálezu například provádění reakce ve směsi vody a methylalkoholu nebo dioxanu. Reakce se může provádět všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 90 °C , výhodně 0 °C až 90 °C . Reakce se může provádět za normálního tlaku, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se reakce provádí za normálního tlaku.
Při způsobu F podle předloženého vynálezu se sloučenina obecného vzorce I získá reakcí sloučeniny obecného vzorce XI , která obsahuje substituovatelnou skupinu L , se sloučeninou obecného vzorce XII za přítomnosti palladiové sloučeniny, jakož i popřípadě redukčního činidla a dalších přísad v basickém mediu. Reakce představuje formálně reduktivní kopolaci sloučenin vzorců XI a XII , jak je například popsáno v publikaci L. S. Hegedus, Organometalics in Synthesis, M. Schlosser, Ed., Viley & Sons, 1994.
Jako substituovatelná skupina L u sloučenin obecného vzorce XI se může například použít halogenový zbytek, jako je brom nebo jod nebo obvyklé odštěpitelné skupiny, jako je například triftalátový zbytek.
Sloučeniny obecného vzorce XII obsahují reaktivní skupinu Z , která může být zvolena ze skupiny zahrnující to ···· ·· ···· ·· · · < ς « · · ·· · · · · ·
J 3 - · · · · to toto · • ···· ···· · ·· · · ·· · · · · «·· · · toto ·· ·· ···♦
-B(OH)2, -C=CH, -CH=CH2 nebo -Sn(nBu)3_
Jako palladiová sloučenina se může použít palladnatá sloučenina, jako je například Cl2Pd)PPh3)2 nebo Pd(OAc)2 nebo sloučenina palladia(O) , jako je například Pd(PPh3)z| nebo Pd2(dba)3. Pokud je zapotřebí, může se do reakční směsi přidat ještě dodatečně redukční činidlo, jako je například trifenylfosfin, nebo jiné přísady, jako je například bromid měďný, NBu^NCl, chlorid lithný nebo fosforečnan stříbrný (viz například T. Jeffery, Tetrahedron lett. 1985, 26, 2667-2670; T. Jeffery, J. Chem soc., Chem. Commun. 1984, 1287-1289; S. Bráse, A. deMejiere v Metalcatalyzied cross-coupling reactions, Ed. F. Diederich, P. J. Stang, Viley-VCH, Veinheim 1998, 99-166).
reakce se provádí za přítomnosti obvyklé base, jako je například uhličitan sodný, hydroxid sodný nebo triethylamin. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu výše uvedená organická rozpouštědla, přičemž obzvláště výhodné jsou ethery, jako je například dimethoxyethan. Reakce se může provádět všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 90 °C , výhodně 0 °C až 90 °C . Reakce se může provádět za normálního tlaku, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se reakce provádí za normálního tlaku.
Při způsobu G podle předloženého vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I získají tak, že se sloučeniny obecného vzorce XIII , které obsahují odštěpitelnou skupinu E , nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VIII podle postupu D a takto získané sloučeniny obecného vzorce XIV se potom hydrogenuj i.
První krok způsobu G se provádí tedy analogicky jako • «··· 44 ···· ·· ·· « · · · · · « 4 · ·
4 444 44 «
4 · 4 4 · · · · · způsob D , přičemž se zde nechají reagovat namísto sloučenin obecného vzorce IX sloučeniny obecného vzorce XIII s alkoholy nebo thioly obecného vzorce VIII . Získají se tak nenasycené sloučeniny obecného vzorce XIV , které se pomocí obvyklých hydrogenačních postupů převedou na sloučeniny obecného vzorce I .
Výhodná je podle předloženého vynálezu hydrogenace sloučenin obecného vzorce XIV vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium na uhlí nebo PtO .
Způsob G se může provádět v některém z výše uvedených organických rozpouštědel. Výhodný je při tom ethylester kyseliny octové. Reakce se může provádět všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 90 °C , výhodně 0 °C až 90 °C . Reakce se může provádět za normálního tlaku, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se reakce provádí za normálního tlaku.
Aminy obecných vzorců II, IV a VI jsou nové a jsou rovněž předmětem předloženého vynálezu.
Nové sloučeniny obecného vzorce II, IV a VI je možno získaz známými způsoby pomocí následujících metod :
a) reakcí aminů obecného vzorce XV, XVI a XVII
(XV) ♦ 0 · ·
0000
00 0 0 0 0 4 ► 0 0 4
0 0 0 0 0 · 0 0 > · · 0 · 0 4 nh2 %-r2 (XVI) nh2 X^R1 (XVII) přičemž zbytky R^ , R2, R2, m, V, Q, U, V, X, Y a A mají výše uvedené významy, s karbonylovými sloučeninami obecného vzorce XVIII, XIX a XX
(XIX)
(XX) přičemž
Ua, Va a Xa mají významy U, V a X , avšak jsou o jednu • · ··♦· • · · • · · uhlíkovou jednotku zkrácené a
T značí vodíkový atom nebo alkylovou funkci s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která také může být spojena s Ua nebo Xa na cyklus, a ostatní zbytky mají významy uvedené výše, nejprve na Schiffovy base a tyto se potom redukují pomocí běžných redukčních činidel, jako je například NaBH4,
H2/Pd/C a podobně nebo se nechají reagovat přímo za podmínek reduktivní alkylace za přítomnosti redukčního činidla, jako je například I^/Pd/C, NaCHBH^ nebo NaH(OAc)^ (viz například Patai, Ed., The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, str. 276-293 a zde citovaná literatura) ;
b) reakcí aminů obecného vzorce XV, XVI a XVII se sloučeninami obecného vzorce III, V a VII (viz například J.
March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Viley, 1992, str. 411 a zde citovaná literatura).
Sloučeniny obecného vzorce Ila , popřípadě sloučeniny obecného vzorce VII
N
U “A—R (Ha)
9*99
99 9
• · 9 9 • 9 9 · 9 · · · • · · · · · 9 ··· · · · · · 9
9999 999
99 99 99 9999 (Vlil) ve kterých Va značí atom kyslíku nebo síry, se mohou získat známými způsoby pomocí následujícího reakčního schéma :
(XXIII)
E-Q-Y(IX), báze alkylace (lla)
zavedení
N-ochranné skupiny
PGn (r3V/=\ u
T
Va, í
PGo
Ή (líc) odštěpení O- popř. S-ochranné skupiny
Va
Vgo (XVa)
W—NHj
-Ua
Ó' ''a—R2 (XVIII) red. (R )mV—\ u aminace ň-W-N —Va A-R \
PGo (Hb)
E-X-R1 (III), báze alkylace <RV=\ —w—γ—x—R· T %-řť
Va,
-PGo odštěpení 0,S-ochranné skupiny
(XXI) (Vlil)
a « a a « • a a a · a aa a ·
• a · a a · • • 9 9
« a • • a • • •
• · • · a a a a • a
• a · · · • a a· a · • ····
Ve výše uvedeném schéma značí PGo obvyklou ochrannou skupinu pro fenol, popřípadě thiofenol, jako je například CH3, CH2Ph, CH2CH=CH2, CH2OCH3, CH20CH2SiMe3 a SiMe3, PGn ochrannou skupinu pro aminoskupinu, jako je například tBuOCO , T značí vodíkový atom nebo alkylovou funkci s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která může být také spojena s Ua na cyklus a Ua má význam U , je však o jednu CH2-skupinu zkrácen. Ostatní zbytky mají významy uvedené výše.
Sloučenina obecného vzorce lib se získá například tak, že se nechá zreagovat nejprve sloučenina XVa se sloučeninou obecného vzorce XVIII na Schiffovu basi a tato se potom pomocí obvyklých redukčních činidel, jako je například NaBH^, H2/Pd/C a podobně, redukuje, nebo se přímo nechá reagovat za podmínek reduktivní alkylace za přítomnosti redukčního činidla, jako je například H2/Pd/C, NaCNBH3 nebo NaH(OAc)3. Sloučenina lib se může reakcí se sloučeninou obecného vzorce III za přítomnosti base převést na sloučeninu obecného vzorce XXI (viz způsob A).
Ochranné skupiny kyslíku, popřípadě síry, ve sloučeninách obecného vzorce lib nebo XXI se mohou pomocí vhodných reagencií odštěpit (viz například Τ. V. Greene, P. G. M. Vuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Když značí například ve sloučeninách vzorce lib nebo XXI skupina -Va-PGo skupinu -O-CH3 , tak se dá methylová skupina odštěpit za tvorby fenolu bromidem boritým v methylenchloridu při teplotě v rozmezí -70 °C až 20 °C , trimethylsilyljodidem v chloroformu při teplotě v rozmezí 25 °C až 50 nebo natriumethylthiolátem v dimethylformamidu při teplotě 150 °C .
4 4*4« • A « “ «4
• · • 4 • • • · • «
• « ♦ • • • • 4
• • • · • • 9 · • 4
·* · «· ·» ·· • * ··««
Sloučenina obecného vzorce XXIII se dá z takto získané sloučeniny obecného vzorce líc získat chráněním aminofunkce (viz například T. V. Greene, P. G. M. Vuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991) a následuj ící reakcí takto získané aminochráněné sloučeniny obecného vzorce XXII se sloučeninou obecného vzorce IX (viz způsob D).
N-ochranná skupina, jako u sloučeniny obecného vzorce XXII , se může zavést a opět odstranit pomocí běžných metod (viz například T. V. Greene, P. G. M. Vuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York,
1991). Když značí například ve vzorci XXII PGn například tBuOCO , tak se dá zavést ochranná skupina reakcí aminu s terč.-butylesterem kyseliny pyrouhličité v polárních nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 25 °C. Odštěpení ochranné skupiny na sloučeninu obecného vzorce IIa se může provést různými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina trifluoroctová při teplotě v rozmezí 0 °C až 25 °C (viz výše citovaná literatura).
Sloučeniny obecného vzorce III jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetisovat (viz například J. Chem. Soc. 1958, 3065) .
Sloučeniny obecného vzorce V jsou z literatury známé nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetisovat (viz například J. Med. Chem. 1989, 32, 1757 ; J. Chem. Séct. B 1985, 24, 1015 ; Reci. Trav. Chim. Pays-Bas 1973,
92, 1281 ; Tetrahedron Lett. 1986, 37, 4327).
• ·
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetisovat (viz například J. Org. Chem. 1959, 24, 1952 ; Collect Czech. Chem. Commun 1974, 39, 3527 ; Helv. Chim. Acta 1975, 58, 682 ; Liebigs Ann. Chem. 1981, 623).
Sloučeniny obecného vzorce IX jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetisovat (viz například J. prakt. Chem. 1960,
341 ; Farmaco d. Sci. 1956, 378 ; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 19, 205 ; Bull. Soc. Chim. Fr. 1951, 97; Liebigs Ann. Chem. 1954, 586, 52 ; EP-A-0 334 137). Obzvláště se mohou 4-chlormethylbifenylové sloučeniny, které nesou další substituenty v poloze 4’, vyrobit kopulací 4-(B(OH^)-Ph-CHO s odpovídajícími v poloze 4 substituovanými bromfenylovými sloučeninami za přítomnosti palladiových katalyzátorů, jako je například Ρΰ(ΡΡήβ)4 nebo PdC^CPPh^^ a uhličitanu sodného na odpovídající bifenylové sloučeniny a následující redukcí na alkohol s NaBH^ a převedením na odpovídající chlorid například pomocí SOCI2 .
Když značí ve vzorcích III, V, VII a IX E atom halogenu, mohou se sloučeniny vyrobit také pomocí všeobecně známých způsobů, například reakcí alkoholu s chloračním činidlem, jako je například thionylchlorid nebo sulfurylchlorid (viz například J. March, Advanced Organic chemistry, fourth Edition, Viley, 1992, str. 1274, popřípadě zde citovaná literatura).
Aminy obecného vzorce XV j sou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetisovat (viz například Tetrahedron 1997, 53,
2075 ; J. Med. Chem. 1984, 27, 1321 ; VO 97/29079 ; J. Org.
• · · · * ·
Chem. 1982, 47, 5396). Například se mohou tyto sloučeniny získat z odpovídajících halogenidsloučenin a obzvláště chloridsloučenin, u kterých je namísto zbytků V-NH2 sloučenin vzorce XV skupina V’-Hal , přičemž V’ značí o jeden uhlíkový atom zkrácený zbytek V , substitucí halogenidového zbytku kyanoskupinou za získání odpovídajících nitrilových sloučenin a redukcí nitrilové skupiny nebo reakcí odpovídajících aldehydových sloučenin, u kterých je namísto zbytků V-NH2 sloučenin vzorce XV skupina V’-CHO , přičemž V’ značí o jeden uhlíkový atom zkrácený zbytek V , s nitromethanem a následující redukcí.
Aminy obecného vzorce XVI jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetisovat (viz například J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6801 ; Chem. Lett. 1984, 1733 ; J. Med. Chem. 1998, 41, 5219 ; DE-2 059 922).
Aminy obecného vzorce XVII jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetisovat (viz například J. Org. Chem. 1968, 33, 1581 ; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 968 ; J. Am. Chem.
Soc. 1958, 80, 1510 ; J. Org. Chem. 1961, 26, 2507 ; Synth. Commun. 1989, 19, 1787).
Aminy vzorců XV, XVI a XVII se mohou také vyrobit pomocí všeobecně známých metod, například redukcí odpovídajícího nitrilu, reakcí odpovídajícího halogenidu s ftalímidem a následující reakcí s hydrazinem nebo přesmykem acylazidů za přítomnosti vody (viz například J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Viley, 1992, str. 1276, popřípadě zde citovaná literatura).
KarbonyLové sloučeniny obecného vzorce XVIII jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetisovat (viz například J. Med. Chem. 1989, 32, 1277 ; Chem. Ber. 1938, 71, 355 ; Bull. Soc. Chim. Fr. 1996, 123, 679).
Karbonylové sloučeniny obecného vzorce XIX jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetisovat (viz například VO 96/11902 ; DE-2 209 128 ; Synthesis 1995, 1135 ; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 2192).
Karbonylové sloučeniny obecného vzorce XX jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetisovat (viz například Synthesis 1983, 942 ; J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8158).
Karbonylové sloučeniny obecného vzorce XVIII, XIX a XX je možno také vyrobit pomocí všeobecně známých způsobů, například oxidací alkoholů, redukcí chloridů kyselin nebo redukcí nitrilů (viz například J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Viley, 1992, str. 1270, popřípadě zde citovaná literatura).
Sloučeniny obecného vzorce XII jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetisovat (viz například pro aromatické boronové kyseliny : J. Chem. Soc. C 1966, 566 ; J. Org. Chem., 38, 1973, 4016 ; nebo pro tributylcínaté sloučeniny : Tetrahedron Lett. 31, 1990, 1347).
Sloučeniny obecného vzorce XIII jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury • Β · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· · 99 ·· ·· · · · ·· · známých způsobů syntetisovat (viz například J. Chem. Soc. Chem. Commun., 17, 1994, 1919).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, obzvláště sloučeniny obecného vzorce I , vykazují nepředpokládatelné, cenné farmakologické spektrum účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, obzvláště sloučeniny obecného vzorce I , vedou k relaxaci cév, inhibici agregace thrombocytů a ke snížení krevního tlaku, jakož i ke zvýšení koronárního průtoku krve. Tyto účinky jsou zprostředkovány přes přímou stimulaci rozpustné guanylátcyklázy a intracelulárním zvýšením cGMP.
Tyto sloučeniny se mohou tedy použít v léčivech pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění, jako například pro ošetření vysokého krevního tlaku a srdeční insuficience, stabilní a instabilní angíny pectoris, periferních a kardiálních cévních onemocnění, arythmií, pro ošetření thromboembolických onemocnění a ischemií, jako je infarkt myokardu, mozkové mrtvice, transistorických a ischemických ataků, poruch periferního prokrvení, potlačení restenos, jako po thrombolysních terapiích, percutání transluminální angioplastii (PTA), percutání transluminální koronárangioplastii (PTCA) a bypassu, jakož i pro ošetření arteriosklerosy, fibrotických onemocnění, jako je fibrosa jater nebo fibrosa plic, astmatických onemocnění a nemocí urogenitálního systému, jako je například hypertrofie prostaty, erektilní dysfunkce, ženské sexuální dysfunkce a inkontinence, jakož i pro ošetření glaukomu.
Sloučeniny, popsané v předloženém vynálezu, obzvláště sloučeniny obecného vzorce I , představují také účinné látky • · ··· · pro ošetření onemocnění v centrálním nervovém systému, která se vyznačují poruchami NO/cGMP-systému. Obzvláště jsou vhodné pro odstranění kongitivního deficitu, pro zlepšení výkonu učení a paměti a pro ošetření Alzheimerovy nemoci. Jsou vhodné také pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a deprese, centrálním nervovým systémem způsobených sexuálních dysfunkcí a poruch spánku, jakož i pro regulaci poruch přijímání potravy, poživatin a návykových látek.
Dále jsou účinné látky vhodné také pro regulaci cerebrálního prokrvení a představují tedy účinný prostředek pro ošetření migrén.
Také jsou vhodné pro profylaxi a ošetření následků případů mozkových infarktů (Apoplexia cerebri), jako jsou případy mrtvice, cerebrálních ischemií a lebečního mozkového trauma. Rovněž se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu, obzvláště sloučeniny obecného vzorce I , použít pro ošetření bolestivých stavů.
K tomu mají sloučeniny podle předloženého vynálezu antiinflamatorický účinek a mohou se tedy použit jako záněty potlačuj ící prostředek.
Cévy relaxující účinek in vitro
Králíci se narkotisují intravenosní injekcí thiopental-natria, popřípadě se usmrtí (asi 50 mg/kg) a odkrví se. Arteria saphena se vyjme a rozdělí se na 3 mm široké kroužky. Kroužky se jednotlivě montují trianglovitý, na konci otevřený pár hášků z 0,3 mm silného speciálního drátu • φφφφ ·· φφφφ φ φ ·· • · · φ · · · · e · • · · φ · · φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφφ •·· φφ φ φ φφ φ · φφφφ (Remanium^). Každý kroužek se dá jednotlivě za předpětí do 5 ml orgánové lázně s oxidem uhličitým zaplynovaným Krebs-Heseleitovým roztokem o složení (mM) : NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H20: 1; MgSO4 x 7 H20: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO^: 25; glukosa: 10 o teplotě 37 °C . Kontrakční síla se zjišťuje pomocí Staham UC2-Zellen, zesiluje se a pomocí A/D-Vandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munchen) se digitalisuje a paralelně se registruje na čárovém zapisovači. Kontrakce se indukuje přídavkem fenylephrinu.
Po několika kontrolních cyklech (obvykle 4) se při každém dalším provedení přidává zkoumaná látka ve vzrůstaj ící dávce a dosažená kontrakce se srovnává s výškou kontrakce, dosažené při posledním provedení. Z toho se vypočte koncentrace, která je zapotřebí k tomu, aby se kontrakce, dosažená v předchozí kotrole, redukovala na 50 % (IC^q). Standardní aplikační objem činí 5 μΐ, podíl DMSO v roztoku lázně odpovídá 0,1 % .
Výsledky jsou uvedené v následující tabulce 1 • · · · · · • ·· ·
• ♦ · · · · · · · • · ···· ··· • ·· ·· ·· ·· ····
Tabulka 1
Cévy relaxující účinek in vitro
Příklad IC50 (nM)
8 0,4
28 2,8
30 17
32 6,5
33 0,5
37 830
56 73
70 0,2
72 29
76 29
86 0,4
87 0,5
88 0,4
98 3,4
102 0,2
103 - ·.. 3,9
186 • 0,90
Stimulace rekombinantní rozpustné guanylátcyklázy (sGC) in vitro
Zkoušky stimulace rekombinantní rozpustné guanylátcyk lázy (sGC) a sloučenin podle předloženého vynálezu s a bez nitroprussidu sodného, jakož i s a bez hem-závislého sGC-inhibitoru 1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3a)-chinoxalin-l-onu • 0000 0· 0000 00 00 0 00 0 0···
0 000 00 · 0 0000 0 · · · 0 000 ·000 · · ·
000 00 00 0· 00 000· (ODQ) se provádějí podle metody, detailně popsané v poblika ci : M. Hoenicka, E. M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Scbroeder, R. Gerzer a J.-P. Stasch : Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 systém: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med 77 : 14-23 (1999).
Guanylátcykláza, prostá hernu, se získá přídavkem Tveenu 20 k pufru ve vzorku (05 % v koncové koncentraci).
Aktivace sGC zkoušenou substancí se udává jako n-násobná stimulace basální aktivity.
Výsledky jsou uvedené v následující tabulce 2 .
Tabulka 2
Stimulace rekombinantní rozpustné guanylátcyklázy (sGC) in vitro
Př. 87 Koncentrace (μΜ) Stimulace (n-násobná) ham-obsahujice s GC hernu prostá s GC
basální + SNP (0,1 μΜ) + ODQ (10 μΜ) basální + ODQ (10 μΜ)
0 1 15 1 1 1
0.1 15 41 132 353 361
lř0 18 47 115 .491 457
10 24 60 181 529 477
44
44 4 4444
4 4 4 4 4 ·
444 * 444 4 4
444 4 444
44 44 44 44 4444
4···
4« 4444
- 70 4
Z tabulky 2 je patrné, že se dosáhne stimulace jak hem-obsahujícího enzymu, tak také enzymu bez hernu. Dále nevykazuje kombinace z sGC-stimulátoru a nitroprussidu sodného (SNP), NO-donoru, žádný synergický efekt, to znamená, že účinek SNP není zvyšovaný, jak by to bylo přes hem-závislý mechanismus působících sGC-stimulátorů očekávatelné. Kromě toho není účinek sGC-stimulátoru podle předlo ženého vynálezu blokován hem-závislým inhibitorem rozpustné guanylátcyklázy ODQ. Výsledky z tabulky 2 tedy dokládají nový mechanismus účinku stimulátorů rozpustné guanylátcyklá zy podle předloženého vynálezu.
Předmětem předloženého vynálezu jsou dále farmaceutické přípravky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek, obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu, obzvláště sloučeniny obecného vzorce I , jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky se mohou popřípadě vyskytovat v jedné nebo více výše uvedených nosných látek také v mikroekapsulované formě.
Terapeuticky účinné sloučeniny, obzvláště sloučeniny obecného vzorce I , by se měly ve výše uvedených farmaceutických prostředcích vyskytovat v koncentraci asi 0,1 až
99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu, obzvláště sloučenin obecného vzorce I obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
f aaaa a * aaaa aa aa
• a * • a a • a • a
a * a « a a a a
a a a a a ar a » a
f»a a a a ra aa a * aaaa
Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně jako výhodné, aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až asi 500 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi 1 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti.
Předložený vynález je v následuájícím blíže objasněn pomocí nijak neomezujících příkladů provedení. Pokud není uvedeno jinak, týkají se všechny údaje o množství hmotnostních procent.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech provedení se používají tyto zkratky :
RT = teplota místnosti
EE = ethylester kyseliny octové
BABA = n-butylacetát/n-butanol/ledová kyselina octová/fosfátový pufr pH 6 (50:9:25:15; org. fáze)
Pohyblivé fáze pro chromatografií na tenké vrstvě :
El : toluen - ethylacetát (1 1)
EtOHl : toluen - ethylalkohol (1 : 1)
El : cyklohexan - ethylacetát (1 : 1)
E2 : cyklohexan - ethylacetát (1 : 2)
• · · · * * toto» 'o tototo· e tototo · ·· · ··· « · ·· ··
Výchozí sloučeniny
Příklady I - IV) sloučeniny vzorce VIII:
I . 1.
Methyl- 4-{[(2-methoxyfenethyl)amino]methy1}benzoát
Roztok 9,23 g (56,16 mmol) 2-methoxyfenethylaminu a 9,219 g (56,16 mmol) methylesteru kyseliny 4-formylbenzoové ve 35 ml ethanolu se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom za sníženého tlaku oddestiluje, přičemž se získá 17,5 g iminu, který se bez dalšího čištění nechá dále reagovat.
17,5 g (58,85 mmol) iminu se rozpustí ve 200 ml methylalkoholu a po částech se smísí se 4,45 g (117,7 mmol) natriumborhydridu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě mlstnsoti se reakční směs roztřepe s vodou, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se získá produkt ve formě olej ovité kapaliny.
Výtěžek: 16,04 g (91 % teorie) ^H-NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ = 2,70 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,90 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (d, 2H),
7,90 (s, 2H).
4 4 4 ·· 4 44 4 4· · · φ 44 · 4 ♦ 4 ·
4 4 4 4 · *
444 4 444 4 4
4 ·> <· 4 4
1.2.
Methyl-4-{[(5-ethoxy-5-oxopentyl)-(2-methoxyfenethyl)amino]methyl}benzoát
15,0 g (50,0 mmol) methyl-4-{[(2-methoxyfenethyl)amino] -methyljbenzoátu z příkladu 1.1, 11,52 g (55,0 mmol) ethylesteru kyseliny 5-bromvalerové a 6,37 g (106,0 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve 30 ml acetonitrilu a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo ve vakuu z větší části oddestiluje a získaný zbytek se smísí s vodou. Extrahuje se několikrát ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje nasyceným roztokem kyseliny octové a po vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého se rozpouštědlo ve vakuu odpaří. Surový produkt se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu (0,04 až 0,063 nm) za použití směsi cyklohexan/ethylacetát 4 : 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 17,77 g (80,4 % teorie) ^H-NMR (200 MHz, DMSO-dg):
δ = 1,13 (t,
2,58 (m, 2H) ,
4,05 (q. 2H) ,
2H) , 7,86 (d,
3H), 1,45 (m, 4H), 2,20 2,70 (m, 2H), 3,70 (s, 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,0 2H) .
(t, 2H), 2,45 (t, 2H), 3H), 3,85 (s, 3H),
- 7,2 (m, 2H), 7,40 (d, • ·· · • ·
I .
Methyl-4-{[(2-hydroxyfenethyl)-(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methy1}benzoát
Roztok 3,00 g (7,02 mmol) methyl-4-{[(5-ethoxy-5-oxopentyl)-(2-methoxyfenethyl)amino]methyl}benzoátu z příkladu
1.2 v 60 ml methylenchloridu se ochladí na teplotu 0 °C a přikape se 23,16 ml (23,16 mmol) 1 N roztoku bromidu boritého v methylenchloridu, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Po přídavku 30 ml vysušeného methylalkoholu se vsázka zahřeje po dobu 1 hodiny na teplotu 60 °C . Po ochlazení se rozpouštědlo ve vakuu odstraní, získaný zbytek se vyjme do směsi 57 ml ethylacetátu a 3 ml methylalkoholu a zalkalisuje se desetiprocentním roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se několikrát extrahuje směsí ethylacetátu, a methylalkoholu 9:1a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého a oddestilování rozpouštědla ve vakuu se surový produkt čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu (0,04 až 0,063) za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 2 : 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 1,89 g (64,2 % teorie) 4H-NMR (200 MHz, DMSO-dg): 8 = 1,46 (m, 4H), 2,23 (ΐ, 2H),
• · · · · • · 9 99 9 ·· •
• t • 9 • • • 9
• ♦ • 9 • 9 9
• · · • 9 • 9 i- 9
« · · ů « * • »' 99
2,45 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,50 (s, 1H).
Stejným způsobem se získá :
II .
MethyI-4-{[(5-ethoxy-5-oxopentyl)-(2-hydroxybenzyl)amino]methyl}benzoát
Tato sloučenina se může získat tak, že se vychází z 2-methoxybenzylaminu namísto 2-methoxyfenethylaminu analogicky jako je uvedeno v příkladě I .
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ = 1,15 (t, 3H), 1,50 (m, 4H) , , 4,01
2,15 (m, 2H) , 2,40 (m, 2H) , 3,65 (s, 4H) , 3,85 (s, 3H)
(q, 2H), 6,75 (t, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 2H) , 7,45 (d, 2H)
7,94 (d, 2H) , 10,0 (br • s, 1H) .
III .
Methyl-4-{[(5-ethoxy-5-oxopentyl)-(3-hydroxyfenethyl)amino]methyl}benzoát • · · · • Λ
I
Tato sloučenina se může získat tak, že se vychází z 3-methoxyfenethylaminu namísto 2-methoxyfenethylaminu analogicky jako je uvedeno v příkladě I .
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ = 1,46 (m, 4H) , 2,23 (t, 2H) , 2,45 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,50 (s, ÍH).
IV.
Methyl-3-{[(5-ethoxy-5-oxopentyl)-(2-hydroxyfenethyl)amino]methyl}benzoát
Tato sloučenina se může získat tak, že se vychází z methylesteru kyseliny 3-formylbenzoové namísto methylesteru kyseliny 4-formylbenzoové analogicky jako je uvedeno v pří77 • ·· · · »* 4 • 4 4 4 4
4 4*4
4 4 · 4 4
4 4 ·* 4 4 kládě I .
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ = 1,48 (m, 4H), 2,21 (ΐ, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,0 - 7,7 (d, 8H), 9,50 (s, 1H).
Příklad V - VIII) sloučeniny vzorce II:
V. 1.
Methyl-4-{[(2-hydroxyfenethyl)amino]methyl}benzoát
K 16,03 g (53,561 mmol) methyl-4-{[(2-methoxyfenethyl)amino]methyl}benzoátu z příkladu 1.1 ve 100 ml methylenchioridu se při teplotě 0 °C přikape 176,8 ml (176,8 mmol) 1 N roztoku bromidu boritého v methylenchioridu. Po jednohodinovém míchání při teplotě 0 °C se přidá 150 ml methylalkoholu a roztok se zahřívá po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom za sníženého tlaku oddestiluje a získaný zbytek se vyjme do směsi 190 ml ethylesteru kyseliny octové a 10 ml methylalkoholu. měs se zalkalisuje pomocí 10% roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se směsí ethylacetátu a methylalkoholu 9:1. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rorpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (0,04 až 0.063 nm) za oužití směsi • · · ·
- 78 methylenchloridu a methylalkoholu 100 : 2 jako pohyblié fáze .
Výtěžek: 6,80 g (42,9 % teorie) 1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ = 2,73 (s, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,7 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
V. 2.
Methyl-4-{[(terč.-butoxykarbonyl)-(2-hydroxyfenethyl)amino]methyl}benzoát
6,80 g (23,82 mmol) methyl-4-{[(2-methoxyfenethyl)amino]methyl}benzoátu z příkladu V.l se předloží do 25 ml methylenchloridu a přikape se roztok 5,46 g (25,02 mmol) terč.-butylesteru kyseliny pyrouhličité vfe 25 ml methylenchloridu. Po 18 hodinovém míchání přin teplotě 22 °C se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje.
Výtěžek: 9,56 g (99 %) 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ - 1,32 (s, 9H), 2,70 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,6 - 6,8 (m, 2H) 7,0 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
V.3.
Methyl-4-[((terč.-butoxykarbonyl)-{2-[(5-fenylpentyl)oxy]fenethyl}amino)methyl]benzoát • φφφφ φφ φφφφ ·Φ ·»
ΦΦ ΦΦΦ φ φ · Φ φ Φ φφφ Φ · φ ΦφΦΦ ΦΦΦΦ Φ
ΦΦΦ ·Φ·φ φφφ •ΦΦ Φ* Φ · « Φ ·· ΦΦΦΦ
1,78 g (4,63 mmol) methyl-4-{[(terč.-butoxykarbonyl)(2-hyd.roxyfenethyl)amino]methyljbenzoátu z příkladu V.2,
1,05 g (4,63 mmol) 5-fenyl-l-brompentanu a 0,77 g (5,55 mmol) uhličitanu draselného se v 15 ml acetonitrilu zahřívá po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom vlije do vody, extrahuje se ethylacetátem, extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získá se takto pevná látka, která se bez čištění nechá dále reagovat.
Výtěžek: 2,42 g (88,8 % teorie) 1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ = 1,32 (s, 9H) , 1,55 (m, 4H) , 1,65 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (t, 2H) , 4,40 (s, 2H), 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 9H) , 7,94 (d, 2H).
V.
Methyl-4-[({2-[(5-fenylpentyl)oxy]fenethy1}amino)methyl]benzoát «4 4· • 4 » • · · · • 4 ····
- 80 • · · · · · » ·«· · · « · · ·
4 4 4 · 4 »44
4 4 44 ·4 4 · 4 * · ·
2,42 g (4,54 mmol) methyl-4-[((terc.-butoxykarbonyl){2-[(5-fenylpentyl)oxy]fenethyl}amino)methyl]benzoátu z příkladu V.3 se vnese do směsi 4 ml kyseliny trifluoroctové a 12 ml methylenchloridu a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě 22 °C . Rozpouštědlo se potom na rotační odparce úplně oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do vody a produkt se několikrát extrahuje ethylačetátem. Spojené organické fáze se dvakrát promyji 2 N hydroxidem sodným, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 8,25 g (77 % teorie) 1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ = 1,40 (m, 2H), 1,65 (m, 4H),
2,55 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) ,
3,90 (t, 2H), 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 7H) , 7,45
2H) , 7,90 (d, 2H) .
Stej ným způsobem se získá :
VI .
Methyl-4-({[2-(heptyloxy)fenethyl]aminojmethyl)benzoát • · · · « · 4 · « 4
« · · » * ♦ 4 »
4« · • · ♦ ♦ · · 4 · · «
Tato sloučenina se může získat, když se vychází z hep tylbromidu namísto 5-fenyl-l-brompentanu, analogicky jako j uvedeno v příkladě V .
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ = 0,85 (t, 3H), 1,2 - 1,4 (m, 8H), 1,65 (m, 2H), 2,70 (s, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,82 (s, 3H) 3,91 (t, 2H), 6,7 - 6,9 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,45 (d, 2H) 7,90 (d, 2H).
VII.
Methyl-4-({[2-([1,1’-bifenyl]-4-ylmethoxy)fenethyl]amino}methyl)benzoát
Tato sloučenina se může získat, když se vychází z 4-fenylbenzylbromidu namísto 5-fenyl-l-brompentanu, analogie • · · · • 9 9 9 9 9 · * • · · » · · 9 9 · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
899 89 ·* ·> ·· ·»·· ky jako je uvedeno v příkladě V .
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ = 2,75 (ra, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,7 - 7,6 (m, 15H), 7,85 (d, 2H)
VIII .
Methyl-4-[({2-[(4-brombenzyl)oxy]fenethyl}amino)methyl]benzoát
Tato sloučenina se může získat, když se vychází z 4-benzylbenzylbromidu namísto 5-fenyl-l-brompentanu, analogicky jako je uvedeno v příkladě V .
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ = 2,75 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,7 - 7,6 (m, 10H), 7,85 (d, 2H) .
IX:
Methyl-4-{[{2-[4-(ethoxykarbonyl)fenoxy]ethyl}-(2-hydroxyfenethyl)amino]methylbenzoát
• · ·
250 mg (0,88 mmol) methyl-4-{[(2-hydroxyfenethyl)amino]methyl}benzoátu z příkladu V.I., 311 mg (1,14 mmol) ethylesteru kyseliny 4-(2-bromethoxy)benzoové (Eastman Kodak CO, US-279082) a 250 mg (2,37 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve 3 ml acetonitrilu a zahřívá se po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se čistí na silikagelu (0,04 až 0,063 nm) za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 9 : 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 274 mg (65,5 % teorie) 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,13 (t, 3H), 2,80 - 3,05 (m, 6H), 3,80 - 4,35 (m, 9H) , 6,70 - 8,00 (m, 12 Η) , 11,40 (bs,
1H)
X:
Methyl-4-({(5-ethoxy-5-oxopentyl)-[2-(2-hydroxyfenyl)ethyl]aminojmethyl)benzoát
Tato sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě IX s tím, že se použije ethylester kyseliny bromvalerové namísto ethylesteru kyseliny 4-(2-bromethoxy)benzoové jako alkylační činidlo.
XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,20 (ΐ, 3H) , 1,60 (m, 4H) , « ···· aa ··«· ·· *· ♦ · · · t Φ · · 4 » • a a a a a · · • aaaa aaaa a a a a aaaa a · a * a a a a «« a* * · aaaa
2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,70 1H), 7,10 (m, ÍH), 7,40 (d,
2,80 (m, 4H), (m, ÍH), 6,90 2H), 8,00 (d,
3,80 (s, 2H), 3,90 (d, ÍH), 6,95 (m, 2H), 12,1 (bs, ÍH)
XI :
Methyl-2-brom-4-({(5-ethoxy-5-oxopentyl)-[2-(2-hydroxyfenyl) ethyl]aminojmethyl)benzoát
Tato sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě IX s tím, že se použije ethylester kyseliny bromvalerové namísto ethylesterů kyseliny 4-(2-bromethoxy)benzoové jako alkylační činidlo a nechá se reagovat s methyl-2-brom-4-{[(2-hydroxyfenyl)ethyl]amino}methyl)benzoátem (získaným z (2-methoxyfenethylaminu a ethylesteru kyseliny 3-brom-4-formylbenzoové analogicky jako v příkladě V.l [ethylester kyseliny 3-brom-4-formylbenzoové je vyrobitelný z diethylesteru kyseliny 2-bromtereftalové redukcí jedním ekvivalentem lithiumaluminiumchloridu a oxidací získaného alkoholu oxidem manganičitým]).
XH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,20 (t, 3H), 1,40 (t, 3H),
1,60 (m, 4H) , 2,20 (t, 2H) , 2,50 (m, 2H) , 2,80 (m, 4H)
3,80 (s, 2H) , 4,10 (q, 2H) , 4,40 (q. 2H) , 6,70 (m, ÍH)
6,90 (m, 2H) , 7,10 (m, ÍH) , 7,40 (m, ÍH) , 7,60 (m, ÍH)
7,70 (m, ÍH) , 11,70 (b s, ÍH)
• » 0 0000 0· 0 0 0 t «-e· 0 00 0 0 4 0 4 »
* 0 0 0 • • 0 •
• 0 · · · • 9 0 0 0 φ
*04 9» ·-♦ 4 * • · 0 0 0 0
XII :
Methyl-4-({(5-methoxy-5-oxopentyl)-[2-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)ethyl]aminojmethyl)benzoát
XII.1.
5-fluor-2-methoxybenzaldehyd
20,0 g (0,143 mol) 5-fluor-2-hydroxybenzaldehydu se rozpustí ve 250 ml acetonitrilu, přidá se 81,04 g (0,57 mol) jodmethanu a 39,5 mol) uhličitanu draselného a suspense se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Suspense se potom přefiltruje, matečný roztok se zředí ethylesterem kyseliny octové, dvakrát se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří.
Výtěžek: 20,0 g (90,9 % teorie) 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 3,90 (s, 3H), 6,90 (dd, J = 10 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 10 Hz, J =
Hz, 1H), 10,40 (d, J = 4 Hz, 1H).
XII.2.
• ♦ • to to to • ···· toto to toto to «· · · to to • to ··· • · to · to ♦ to·· toto ·« * · • * ·«·*
20,0 g (0,13 mol) 5-fluor-2-methoxybenzaldehydu se rozpustí ve 205 ml methanolu a pod argonovou atmosférou se po malých částech přidá 2,45 g (54,9 mol) natriumborhydridu. Roztok se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, potom se zahustí, získaný zbytek se vyjme do vody a míchá se po dobu 30 minut. Vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a ve vakuu se odpaří.
Výtěžek: 19,0 g (93,8 % teorie) 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,80 (s, 3H), 4,60 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,80 (dd, J = 14 Hz, J = 6 Hz, IH), 6,95 (m, IH), 7,05 (dd, J = 6 Hz, J = 4 Hz, IH)
XII . 3 .
2-(chlormethyl)- 4-fluor-1-methoxybenzen
19,0 g (0,12 mol) (5-fluor-2-methoxyfenyl)methanolu se rozpustí ve 105 ml dichlormethanu, přidá se kapka dimethylformamidu a potom se pomalu přidá 26,6 ml (0,37 mol) thionylchloridu. Roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, za chlazení se smísí s vodou, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří.
Výtěžek: 18,0 g (84,5 % teorie) • ·*·· •· 9 99 9 ^H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ = 3,85 (s, 3H) , 4,60 (s, 2H) , 6,80 (dd, J = 14 Hz, J = 6 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 6 Hz, J = 4 Hz, 1H)
XII.4.
(5-fluor-2-methoxyfenyl)acetonitril
18,0 g (0,103 mol) 2-(chlormethyl)-4-fluor-1-methoxybenzenu se rozpustí ve směsi dimethylformamidu a vody (5 : 1) a přidá se 30,3 g (0,62 mol) kyanidu sodného a malé množství jodidu draselného. Roztok se míchá přes noc při teplotě 120 °C , potom se ochladí na teplotu místnsoti, přidá se voda, roztok se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (7 : 3) .
Výtěžek: 14,5 g (85,2 % teorie) 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H),
6,80 (dd, J = 14 Hz, J = 6 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,10 (dd,
J = 6 Hz, J = 4 Hz, 1H).
XII . 5.
2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)ethylamin »·♦· ·· »·♦·
17,6 g (132 mmol) chloridu hlinitého se pod argonovou atmosférou roztustí v tetrahydrofuranu, ochladí se na teplotu 0 °C a pomalu se přikape 87 ml roztoku lithiumaluminiumhydridu (1 M v THF), načež se pomalu přidá roztok 14,5 g (87,8 mmol) (5-fluor-2-methoxyfenyl)acetonitrilu ve 100 ml. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se při teplotě 0 °C přidá směs ledu a vody, zalkalisuje se roztokem hydroxidu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se a na rotační odparce se zahusti .
Výtěžek: 10,2 g (68,7 % teorie) 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,30 (bs, 2H), 2,70 (t, J =
Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,70 - 6,90 (m, 3H).
XII.6.
Methylester kyseliny 4-({[2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)ethyl]iminojmethyl)benzoové
COOMe ·» ·· ·*·* ·· • 0 0 0 ·*·« • 0 0 · 0 0 » * · · · 0 · 9 · « • » 0 * 9 9 · · 0 • · · · · ♦ · *··♦··
9,00 g (53 mmol) 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)ethylaminu a 8,73 g (53 mmol) methylesteru kyseliny 4-formylbenzoové se rozpustí ve 450 ml ethanolu, zahřívá se po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří.
Výtěžek: 17,0 g (100 % teorie) 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,00 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,70 - 6,90 (m, 3H), 7,75 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,20 (s, 1H).
XII.7.
Methylester kyseliny 4-({[2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)ethyl]aminojmethyl)benzoové
5,30 g (16,8 mmol) methylesteru kyseliny 4-({[2-(5- fluor-2-methoxyfenyl)ethyl]imino}methyl)benzoové se rozpustí ve 48,4 methanolu a přidá se 1,27 g (33,6 mmol) natriumborhydridu. Roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se přidá voda a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a extrahuje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se zalkalisuje, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a ve vakuu se zahustí.
♦ toto to ·· to ·· · ·· ·
- 90 -*
• « · · · ·
Výtěžek: 4,79 g (89,8 % teorie) 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 3,00 (bs, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (bs, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 2H),
7,70 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 10,20 (bs, 1H).
XII.8.
Methylester kyseliny 4-({(5-ethoxy-5-oxopentyl)-[2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)ethyl]amino}methyl)benzoové
4,70 g (14,8 mmol) methylesteru kyseliny 4-({[2-(5- fluor-2-methoxyfenyl)ethyl]amino}methyl)benzoové se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 25 ml acetonitrilu, přidá se 3,25 g (15,6 mmol) ethylesteru kyseliny bromvalerové,
7,24 g (22,2 mmol) uhličitanu česného a malé množství jodidu draselného a získaná suspense se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Pevná látka se odfiltruje, roztok se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexynu a ethylacetátu (4 : 1).
Výtěžek: 3,8 g (57,6 % teorie) ^H-NMR (300 MHz, CDC13):
δ = 1,20 (t, 3H), 1,50 (m, 4H), 2,30 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,60 - 2,80 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,90 (s,
3H), 4,10 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,35 (d,
2H), 7,90 (d, 2H).
• φ * φ · ·
Φ· ·*♦·
- 91 • φ » φφφφ
Methylester kyseliny 4-({(5-methoxy-5-oxopentyl)-[2-(5- fluor-2-hydroxyfenyl)ethyl]aminojmethyl)benzoové
COOMe
COOEt BBfj.MeOH
2,6 g (5,84 mmol) methylesteru kyseliny 4-({(5-ethoxy-5-oxopentyl)-[2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)ethyl]aminojmethyl)benzoové se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, ochladí se na teplotu 0 °C a přikape se 19,3 ml (19,3 mmol) 1 N roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C , pomalu se při této teplotě přikape 50 ml methylalkoholu a reakční směs se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se potom ochladí a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, promyje se uhličitanem sodným, vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (5 : 1) až ethylacetát : methylalkohol (9 : 1).
Výtěžek: 840 mg (34,5 % teorie) 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ = 1,60 (m, 4H) , 2,20 (m, 2H) ,
2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,65 (m, ÍH), 6,80 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 11,90 (bs, ÍH).
• 4 · 444 44 ·· • · · 4 4 4 4
XI II :
Terč . -buty1-4-({[2-(2-{[4-(2-fenylethyl)benzyl]oxy}feny1)ethyl ] amino}methyl) benzoát
Tato sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1.1 z 2-(2-{[4-(2-fenylethyl)benzyl]oxy}fenyl)ethylaminu a terč.-butylesteru kyseliny 4-formylbenzoové.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 1,50 (s, 9H), 2,60 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10 - 7,40 (m, 13H), 7,80 (d, 2H)
XIV:
4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-4-karbaldehyd g (4,45 mmol) l-brom-4-(trifluormethyl)benzenu a 0,73 g (4,9 mmol) kyseliny 4-formylbenzoové se dá do 30 ml dimethoxyethanu a smísí se s 15 ml 1 M roztoku uhličitanu sodného. Po přídavku 110 mg tetrakis(trifenylfosfin)palla93 ♦ ···
dia(II) se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, načež se ochladí, přidá se dichlormethan a voda, přefiltruje se přes extrelut a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje.
Výtěžek: 87 % 1H-NMR (400 MHz, CDCip: δ = 7,70 (m, 6H), 8,00 (d, 2H),
10,0 (s, 1H).
XV:
[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-4-yl]methanol
970 mg (3,88 mmol) aldehydu XIV se rozpustí v methylalkoholu, přidá se 150 mg (3,88 mmol) hydridu sodného, míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, zahustí se a přidá se voda. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut a pevná látka se oddělí.
Výtěžek: 90 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,75 (t, 1H), 4,80 (d, 2H),
7,40 - 7,90 (m, 8H).
XVI :
4-(chlormethyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl
• ·
883 mg (3,49 mmol) alkoholu XV se rozpustí v dichlormethanu, přidá se 2,5 ml (35 mmol) POC13 a roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs promyje vodou, vysuší a zahustí.
Výtěžek: 85 %
XVIIa:
[2-(1,1’-bifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]methanol .OH
Směs 2,92 g (23,49 mmol) 2-hydroxybenzylalkoholu,
5,00 g (24,67 mmol) 4-fenylbenzylchloridu a 3,41 g (24,67 mmol) uhličitanu draselného v 60 ml acetonu se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Vytvořená sraženina se odfiltruje. Získaný zbytek se vyjme do 1 N hydroxidu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný produkt se čistí chromatografii na silikagelu za použiti směsi cyklohexanu a ethylacetátu (10 : 1).
Výtěžek: 4,27 g (62,7 %) 4H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,88 - 7,02 (m, 2H),
7,18 - 7,66 (m, 11H) ···· ·· «···
99
9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 9999
Analogicky se vyrobí následující sloučeniny, přičemž se vychází :
v příkladě XVIlb v příkladě XVIIc v příkladě XVIId z 5-brompentylbenzenu, ze 4-cyklohexylbenzylchloridu a ze 4-fenylethylbenzylchloridu.
• to ·· • ·· • · • · · • · · • •toto • to «tototo • * • * • to • to · • · · • to · • · · « ·· toto ·· ♦ ··«
Příklad Struktura Výtěžek (%) Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenčni doba [min])
Íí T 86,4 ‘H NMR (300 MHz.
xTT/OH CDCI3): δ = 1,43 - 1,58
4 „0 (m, 2H), 1,62 - 1,77 (m.
(Π 2H), 1,77 - 1,93 (m,
XVHb 2H), 2ř28 (bs, 1H), 2,64
(t, /= 7,7 Hz, 2H), 4,00 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,80 - 6,97 (m, 2H), 7,10 - 7,34 (m, 7H).
XVHc ti 90,2 !H NMR (300 MHz,
tl / ^0H CDC13): δ = 1,14-2,53
• v 5 (m, 12H), 4,71 (s, 2E), 5,07 (s, 2H), 6,80-7,33 (m, 8H).
XVHd 56,2 Ή NMR (400 MHz,
Ύ π ^OH CDCb): δ = 2,30 (t, J =
- (5¾. ) 6,1 Hz, 1H), 2,93 (s, 4H), 4,72 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,91
Π - 6,99 (m, 2H), 7,14 -
7,35 (m, 11H).
44
7-%· · • 4
4·· 44 • · · « 4
4 • · *·>·
XVIIIa:
[2-(1,1’-bifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]acetonitril
Κ roztoku 6,49 ml (88,99 mmol) thionylchloridu ve 150 ml benzenu se přikape roztok 15,20 g (52,35 mmol) sloučeniny z příkladu XVIIa ve 300 ml benzenu a tento roztok se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rorpouštědlo se potom odstraní a získaný zbytek se vyjme do 350 ml dimethylf ormamidu . Potom se přidá 25,65 g (523,48 mmol) kyanidu sodného a reakční směs se zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se tato smísí s vodou a vytvořená sraženina se odsaj e.
Výtěžek: 13,6 g (81,5 %) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 3,74 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) ,
6,93 - 7,03 (m, 2H), 7,21 - 7,67 (m, 11H).
Analogicky se vyrobí následující sloučeniny :
Příklad Struktura Výtěžek (%) Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
XVnib Π 47,1 Ή NMR (400 MHz,
(2 CDCI3): δ = 1,17- 1,95
XVIIc) ,0 (m, 10H), 2,43 - 2,60
A (m,lH), 3,72 (s, 2H),
v 5,07 (s, 2H), 6,89-7,02 (m, 2H), 7,18- 7,41 (m, 6H).
XVHIc (A 75,0 lH NMR (400 MHz,
(z o CDCI3): δ = 2,93 (s,
XVnd) O 4H), 3,71 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,89 - 7,03 (m, 2H), 7,12 - 7,43 (m,
ó 11H).
XlXa:
Hydrochlorid 2-[2-(1,1’-bifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]ethanaminu
• ·· ·
100
K roztoku 52,93 ml (52,93 mmol) BH^.THF (1 M v THF) se přikape roztok 7,90 g (26,39 mmol) sloučeniny z příkladu XVIIla v 8 ml tetrahydrofuranu a získaný roztok se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se roztok ochladí na teplotu místnosti, velmi opatrně se přidá 150 ml 6 M kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje a za vysokého vakua se usuší.
Výtěžek: 6,72 g (74,9 %) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,89 - 3,01 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 6,85 - 7,78 (m, 13H), 7,99 (bs, 3H).
Analogicky se vyrobí následující sloučeniny :
Přiklad Struktura Výtěžek (%) Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
XlXb A 70,3 Ή NMR (400 MHz,
(z DMSO-ds): δ = 1,09 -
XVIIIb) 1,46 (m, 6H), 1,57 -
Λ 1,85 (m, 5H), 2,75 -
ό 2,95 (m, 2H), 2,96 3/05 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,77 - 7,44 (m, 8H), 7,77 (bs, 3H).
XIXc (z .0 83,1 lH NMR (300 MHz, DMSO-dí): δ = 2,69 -
XVIIIc) rí ’HCI 3,06 (m, 8H), 5,10 (s,
kyj 2H), 6,83 - 7,42 (m,
ó 13H), 7,95 (bs, 3H).
101
XXa:
Terč.-butyl- 5-({2-[2-(l,l’-bifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]ethyl}
K roztoku 3,00 g (8,83 mmol) sloučeniny z příkladu XVIIIa v 50 ml dimethylformamidu se přidá 13,40 g (132,40 mmol) triethylaminu a 1,05 g (4,41 mmol) terč.-butylesteru kyseliny bromvalerové a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a reakce se kontroluje pomocí chromatografie na tenké vrstvě. roztok se potom smísí s vodou a extrahuje se směsí ethylacetátu a cyklohexanu (1 : 1). Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (20 : 1). Výtěžek: 0,85 g (41,9 %) 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ = 1,31 - 1,54 (m, 4H), 1,36 (s 9H), 2,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 - 2,91 (m, 5H), 5,17 (s, 2H), 6,82 - 7,75 (m, 13H).
Analogicky se vyrobí následující sloučeniny :
9 9 t
9 9 · · · 9 9 * <9
Přiklad Struktura Výtěžek (%) Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
XXb (2 XlXb) .0 H ó 68,5 Ή NMR (400 MHz, CDCb): δ = 1,16 - 1,95 (m, 21H), 2,19 (ζ J 0 7,3 Hz, 2H), 2,43-2,66 (m, 4H), 2,76- 3,00 (m, 6H), 5,03 (s, 2H), 6,82 - 7,42 (m, 8H).
XXc . (2 XIXc) .0 ó 0 90,4 LC/MS: 4,04 min [488 (M+H)].
103 φ φφφφ * · φφφφ · φ · · « φ φ » φ φ * · · • φ · « φ · φ φ φφφφ φφφφ φ φφφ φφ φφ φ. * φ* φφφφ
XXI :
Methylester kyseliny 4-{[{2-[2-({4-[2-(4-{(terč.-butyl(dimethy1)silyl]oxy}fenyl)ethyl]benzyl}oxy)fenyl]ethyl}-(5-ethoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoové
V 6 ml acetonitrilu se rozpustí 166 mg (0,403 mmol) methylesteru kyseliny 4-({(5-ethoxy-5-oxopentyl)-[2-(2-hydroxyfenyl)ethyl]amino}methyl)benzoové a 160 mg (0,443 mmol) ΐ-butyl-(4-{2-[4-(chlormethyl)fenyl]ethyl}fenoxy)dimethylsilanu (vyrobeného ze 4-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}benzaldehydu a [4-(methoxykarbonyl)benzyl](trifenyl)fosfoniumchloridu) Vittigovou reakcí, následující hydrogenací dvojné vazby, redukcí lithiumaluminiumhydridem a chlorací analogicky jako v příkladě XVI). K této směsi se přidá 263 mg (0,81 mmol) uhličitanu česného a malé množství jodidu draselného a reakční směs se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Suspense se potom přefiltruje a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 5:1.
Výtěžek: 27 mg (9,1 % teorie)
LC/MS: 738 (M+1), Rt = 3,76 • · to · ···· • to · ·
104 » · · to · ·<·> <
··« ·· ·· «to toto ····
Podmínky : Sloupec: Symmetry C18 2,1*150 mm; eluent: acetonitril + 0,6 g 30% HC1/11 H20; gradient: 10 % acetonitril až 90 % acetonitril; tok: 0,6 ml/min; detektor: UV 210 nm.
Příklady syntesy
Příklad 1
Methyl-4-{[{2-[(2-chlorbenzyl)oxy]fenethyl}-(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoát (přes způsob D)
193,2 mg (0,484 mmol) methyl-4-{[(2-hydroxyfenethyl)amino]methyljbenzoátu z příkladu I , 77,9 mg (0,484 mmol) 2-chlorbenzylchloridu a 80,2 mg (0,580 mmol) uhličitanu draselného se zahřívá po dobu 18 hodin ve 2,0 ml acetonitrilu k varu pod zpětným chladičem, načež se vsázka roztřepe s vodou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého a oddestilováním rozpouštědla ve vakuu se surový produkt čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu (0,04 až 0,063 nm) za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (2:1) jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 245,2 mg (83,5 % teorie) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 1,40 (m, 4H), 2,15 (ΐ, 2H),
105 • ···· 44 4··· ·· ·4 • · · · · 4 «?««
4449 4 ‘0 44 *
444 4444 »44
44444 44 44 »·····
2,40 (dd, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,9 - 7,5 (m, 10H), 7,82 (d, 2H) .
Příklad 2
Kyselina 4-[((4-karboxybutyl)-{2-[(2-chlorbenzyl)oxy]fenethyl}amino)methyl]benzoová (přes způsob E)
124,8 mg (0,238 mmol) methyl-4-{[{2-[(2-chlorbenzyl)oxy]fenethy1}-(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoátu z příkladu 1 se předloží do 0,3 ml methanolu a 0,17 ml vody a smísí se s 0,2 ml 40% roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá po dobu ejdně hodiny při teplotě 60 °C , ochladí se a methylalkohol se ve vakuu oddestiluje. Hodnota pH vodné fáze se upraví přídavkem pufru kyselina citrónová/ hydroxid sodný na 4 a vzniklá sraženina se odstraní. Rozmícháním ve vroucím cyklohexanu se získá jemně krystalický produkt.
Výtěžek: 65,70 mg (54,4 % teorie) 1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ = 1,35 (br.m, 4H), 1,98 (br.m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,8 - 7,6 (m, 10H), 7,75 (d, 2H), 13,5 (br.s, 1H).
106 • 00 00 00 000 0 00 »» * 0 0 0 · 0 0 ♦ 0 · • 00 0 0*0 0 0
00000 00 ·0 0*0000
Příklad 3
Methyl-4-[((5-ethoxy-3,3-dimethyl-2,5-dioxopentyl)-{2-[(5-fenylpentyl)oxy]fenethyl}amino)methyl]benzoát (přes způsob A)
200,0 mg (0,463 mmol) methyl-4-[({2-[(5-fenylpentyl)oxy]fenethyl}amino)methyl]benzoátu z příkladu V , 116,4 mg (0,463 mol) ethylesteru kyseliny 5-brom-3,3-dimethyllevulové a 58,9 mg (0,56 mmol) uhličitanu sodného se v 1 ml acetonitrilu zahřívá po dobu 18 hodin na teplotu 60 °C . Rospouštědlo se potom na rotační odparce oddestiluje, získaný zbytek se dá do vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (0,04 až 0,063 nm) za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (10 : 1).
Výtěžek: 163,1 mg (58,5 % teorie) 1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ = 1,09 (s, 6H), 1,10 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 3,75 (s, 3), 3,96 (q, 2H), 6,7 - 6,9 (m, 2H), 7,0 -7,3 (m, 7H),
7,40 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
107 • »··4 44 4444 ·· 4* • 4 · 44 4 4 * « 4
4 44 4 4» ·
4404 444* 4
444 44 4· 4« 4 · 4444
Příklad 4
Methyl-4-{[{2-[(4-brombenzyl)oxy]fenethyl}-(5-ethoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoát (přes způsob D)
5,00 g (11,0 mmol) methyl-4-[({2-[(4-brombenzyl)oxy]fenethyl}amino)methyl]benzoátu z příkladu VIII , 2,30 g (11,0 mmol) ethylesteru kyseliny 5-bromvalerové a 1,109 g (13,21 mmol) hydrogenuhličitanu sodného se ve 30 ml acetonitrilu zahřívá po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs smísí s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Získaný zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (100 : 1) jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 5,69 mg (88,1 % teorie) 1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ = 1,1 (m, 2H), 1,4 (m, 2H),
2,15 (t, 3H), 2,4 (t, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,63 (s, 2H) , 3,80 (s, 2H), 4,0 (q, 2H), 5,10 (s, 2H) , 6,85 (t, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 8H), 7,4 - 7,8 (m), 7,9 (d, 2H)
P ř í klad 5
Methyl-4-{[{2-[(4’-chlor-[1,1’-bifenyl]-4-yl)methoxy]fen- 108 4 44 4 • 4 4 *
4 4 ♦ » 4 · » 4 « 4 ♦
4 · 4 4 4 «»
4 4 4 4 4 4
4· » 4 4· 4444 ethyl}-(5-ethoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoát (přes způsob F)
Cl
300,0 mg (0,51 mmol) methyl-4-{[{2-[(4-brombenzyl)oxy]fenethyl}-(5-ethoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoátu z příkladu 4 se předloží do 3 ml dimethoxyethanu a postupně se smísí se 101,7 mg (0,62 mmol) kyseliny 4-chlorfenylboronové a 0,57 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného. Po přídavku 10,0 mg dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) se reakční směs zahřívá po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí, smísí se se 20 ml ethylesteru kyseliny octové a postupně se promyje 5% roztokem hydrogenfosforečnanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (10 : 1) jako pohyblivé fáze. Výtěžek: 240,5 mg (74,3 % teorie) 4H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (ΐ, 3H), 1,43 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,13 (dd, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,5 - 7,7
109 ·· ·» • · » ♦ ♦ 8 * « · * (m, 8H), 7,83 (d, 2H).
Příklad 6
Methyl-4-({(5-methoxy-5-oxopentyl)-[2-({4-[(E)-2-fenylethenyl]benzyl}oxy)fenethyl]aminojmethyl)benzoát
1,0 g (2,50 mmol) methyl-4-{[(2-hydroxyfenethyl)-(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoátu z příkladu I , 0,687 g (3,00 mmol) 4-(chlormethyl)stilbenu a 0,520 g (3,75 mmol) uhličitanu draselného se v 10,0 ml acetonitrilu zahřívá po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Roztok se potom přefiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (4 : 1) jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 1,32 g (79,9 % teorie) ^H-NMR (300 MHz, DMSO-dg):
S = 1,4 - 1,6 (m, 4H), 2,17 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,70 (s,
3H), 5,05 (s, 2H), 6,7 - 7,4 (m, 11H), 7,55 (t, 4H), 7,85 (d, 2H). ' • ♦ 0 00 0 00 0 0
0 0 0 » 0 · • · 0 0 · · • 0 · * 0 · 0
110 ···· • ·ι »0 Μ *· 0··0
Příklad 7
Methyl-4-[((5-methoxy-5-oxopentyl){2-[(4-fenethylbenzyl)oxy]fenethyl}amino)methyl]benzoát
781,8 mg (1,34 mmol) methyl-4-({(5-methoxy-5-oxopentyl)-[2-({4-[(E)-2-fenylethenyl]benzyl}oxy)fenethyl]amino}methyl)benzoátu z příkladu 6 a 80,0 mg 10% palladia na aktivním uhlí se v 10 ml ethylacetátu hydrogenuje za atmosférického tlaku. o jedné hodině se pojme vypočtené množství vodíku, načež se roztok přefiltruje a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (10 : 1) jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 309 mg (38,9 % teorie) ^-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,42 (m, 4H) , 2,15 (t, 2H) ,
2,41 (ΐ, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,85 (s, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,8 - 7,4 (m, 15H), 7,85 (d, 2H).
Příklad 8
Hydrochlorid kyseliny 4-[((4-karboxybutyl)-{2-[(4-fenethylbenzy’1) oxy ] f enethyl }amino) methyl ] benzoové (přes způsob E)
111
4*44 44 4444 ·· 44 • 4 4 4 * ♦ * 4
4·· · 4*4 * 4
4444 *44 * 44 4 4 44 44 4**4
262,60 mg (0,442 mmol) methyl 4-[((5-methoxy-5-oxopentyl)-{2-[(4-fenethylbenzyl)oxy]fenethyl}amino)methyl]benzoátu z příkladu 7 se předloží do 2 ml dioxanu, smísí se s 0,2 ml 45% roztoku hydroxidu sodného a zahřívá se po dobu 18 hodin na teplotu 60 °C . Dioxan se za sníženého tlaku oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do vody a hodnota pH se upraví pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové na 4 . Získaná sraženina se odfiltruje a usuší. 50 mg produktu se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a 1 ml methylalkoholu, smísí se s 1 ml 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje a získaný zbytek se rozmíchá ve směsi diethyletheru a pertoletheru.
Výtěžek: 34,0 mg (56,2 % teorie) ve formě bílé krystalické látky 1H-NMR (300 MHz, d4-methanol): δ = 1,52 (m, 2H), 1,72 (m,
2H), 2,25 (t, 2H), 2,90 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,30 (m,
4H), 4,38 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,8 - 7,3 (m, 13H), 7,55 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).
Příklad 8a
Kyselina 4-[((4-karboxybutyl)-{2-[(4-fenethylbenzyl)oxy]fen112 • 4· 4
44··
44 • 4 4 · · · 4 · • · · 4 · ♦ *
4 4 4 4 · · 4 4 • 44 4 4 «44
4 »4 44 ·· 4444 ethyl)amino)methyl]benzoová
Volná karboxylová kyselina se vyrobí stejným způsobem, ale bez posledního kroku reakce s kyselinou chlorovodíkovou.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ = 1,45 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,30 - 3,60 (m), 5,08 (s, 2H), 6,80 (m, ÍH), 6,90 (m, ÍH), 7,00 - 7,50 (m, 13H), 12,5 (bs).
Analogickým způsobem přičemž se vychází :
se vyrobí následující sloučeniny, v příkladě 9 v příkladě 10 v příkladě 11 v příkladě 12 v příkladě 13 v příkladě 14 v příkladě 15 v příkladě 16 v příkladě 17 v příkladě 18 v příkladě 19 v příkladě 20 ze sloučeniny z př, I a 5-fenylpentyl-l-bromidu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-fenylbutyl-l-bromidu přes způsob D), ze sloučeniny z př, 9 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 10 přes způsob E), ze sloučeniny z př. III a 4-(chlormethyl)stilbenu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a allylbromidu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 14 přes způsob E), ze sloučeniny z př. I a 4-(chlormethyl)-bifenylu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-(4’-chlor)-fenoxybenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-ethylbenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-t-butylbenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-chlorbenzylchloridu přes způsob D),
113 • ···· ·» 9··· ·· ·» « · 9 · · 9 · · φ · • 9 Φ · · · · ·
Φ Φ Φ · · 9 · · · · » · · « · · · · Φ · «99 9Φ ·· ·· ·· ··»»
v příkladě 21 ze sloučeniny z př. benzylchloridu přes I a 4-fenylmethyloxy; způsob D),
v příkladě 22 ze sloučeniny z př. ridu přes způsob D), I a 4-methoxybenzylchlo-
v příkladě 23 ze sloučeniny z př. benzylchloridu přes I a 3-trifluormethylzpůsob D),
v příkladě 24 ze sloučeniny z př. I a -allylbenzylchlo-
ridu přes způsob D),
v příkladě 25 ze sloučeniny z př. I a 3-brom-l-propinu
přes způsob D),
v příkladě 26 ze sloučeniny z př. I a 4-methylbenzylchlo-
ridu přes způsob D) 1
v příkladě 27 ze sloučeniny z př. 16 přes způsob E),
v příkladě 28 ze sloučeniny z př. 17 přes způsob E),
v příkladě 29 ze sloučeniny z př. 18 přes způsob E),
v příkladě 30 ze sloučeniny z Př. 19 přes způsob E),
v příkladě 31 ze sloučeniny z Př- 20 přes způsob E),
v příkladě 32 ze sloučeniny z Př. 21 přes způsob E),
v příkladě 33 ze sloučeniny z Př. 6 přes způsob E),
v příkladě 34 ze sloučeniny z Př- 22 přes způsob E),
v příkladě 35 ze sloučeniny z Př- 23 přes způsob E),
v příkladě 36 ze sloučeniny z Př- 24 přes způsob E),
v příkladě 37 ze sloučeniny z Př. 25 přes způsob E),
v příkladě 38 ze sloučeniny z Př. 26 přes způsob E),
v příkladě 39 ze sloučeniny z Př. V . a ethylesteru kyseli-
ny 6-bromhexanové přes způsob A),
v příkladě 40 ze sloučeniny z Př · 39 přes způsob E),
v příkladě 41 ze sloučeniny z Př- V ; a ethylesteru kyseli-
ny 4-brombutanové přes způsob A),
v příkladě 42 ze sloučeniny z Př- V i a ethylesteru kyselí-
ny 4-brom-2-butenové přes způsob A),
v příkladě 43 ze sloučeniny z Př. V i a methylesteru kyselí
ny 3 -brompropanové přes způsob A) ,
ΦΦΦΦ • · ··· φ
114 φφ φφ φ φ φ φφφφ φφφ φ φ · φ φ φφφφ φ φφφφ φφφ • Φ φφ φφ φφφφ v příkladě 44 v příkladě 45 v příkladě 46 v příkladě 47 v příkladě 48 v příkladě 49 ze sloučeniny z př. V a diethylesteru kyše líny (3-brompropyl)malonové přes způsob A) ze sloučeniny z př. V a N-ethoxykarbonylmethyl)-2-chloracetamid přes způsob A), ze sloučeniny z př. 45 přes způsob E), ze sloučeniny z př. VI a ethylesteru kyseliny 5-brompentanové přes způsob A), ze sloučeniny z př. VI a ethylesteru kyseliny 6-bromhexanové přes způsob A), ze sloučeniny z př. VII a ethylesteru kyše liny 6-bromhexanové přes způsob A),
v příkladě 50 ze sloučeniny
v příkladě 51 ze sloučeniny
v příkladě 52 ze sloučeniny
v příkladě 53 ze sloučeniny
v příkladě 54 ze sloučeniny
v příkladě 55 ze sloučeniny
v příkladě 56 ze sloučeniny
v příkladě 57 ze sloučeniny
v příkladě 58 ze sloučeniny
chloridu přes
v příkladě 59 ze sloučeniny
z př. 41 přes způsob E), z př. 42 přes způsob E), z př. 44 přes způsob E), z př. 43 přes způsob E), z př. 47 přes způsob E), z př. 48 přes způsob E), z př. 49 přes způsob E), z př. 4 přes způsob E), z př. I a 4-cyklohexylbenzyl způsob D), z př. I a 4-(4,5,6-trichlorv příkladě 60 v příkladě 61 pyrimidin-2-yl)benzylchloridu přes způsob D) , ze sloučeniny z př. I a 4-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)benzylchloridu přes způsob D) , ze sloučeniny z př. I a 5-(4-methoxyfenyl) 3-chlormethyl-l,2,4-oxadiazolu přes způsob v příkladě 62 v příkladě 63
D) , ze sloučeniny z př. I a 2-fenyl-4-chlormet hylthiazolu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-1,2,3-thiadiazol
115 • 444 ·· ···· ·· ·9 • «4 · · 4 4 · · 4 4 4 4 4 • 44 4 4·· 4 4 v příkladě 64 v příkladě 65 v příkladě 66 v příkladě 67 v příkladě 68 v příkladě 69
-4-yl-benzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-trifluormethylmerkaptyl-benzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-fluor-3-fenoxybenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 2-chlormethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu přes způsob D) ze sloučeniny z př. I a (4-chlormethyl)stilbenu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-nitrobenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 4a kyseliny 4-methylfenylboronové přes způsob F),
v příkladě 70 ze sloučeniny z Př. 58 přes způsob E) ,
v příkladě 71 ze sloučeniny z Př. 59 přes způsob E) ,
v příkladě 72 ze sloučeniny z Př. 60 přes způsob E) ,
v příkladě 73 ze sloučeniny z Př- 62 přes způsob E) ,
v příkladě 74 ze sloučeniny z Př. 64 přes způsob E) ,
v příkladě 75 ze sloučeniny z Př. 65 přes způsob E) ,
v příkladě 76 ze sloučeniny z př. 66 přes způsob E),
v příkladě 77 ze sloučeniny z Př- 4 a kyseliny 4- -methoxy
v příkladě 78 v příkladě 79 v příkladě 80 v příkladě 81 fenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. I a 4-fenylaminokarbonylbenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 2-(4-chlorfenyl)-4 -chlormethylthiazolu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-fenoxybutyloxybenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 3-fenoxybenzylchlo ridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-(4,6-dichlorpyri midin-2-yl)-merkaptobenzylchloridu přes v příkladě 82
116 • to to toto to • · · • · · ·· to ·· ·· v příkladě 83 v příkladě 84 v příkladě 85 v příkladě 86 v příkladě 87 v příkladě 88 v příkladě 89 v příkladě 90 v příkladě 91 v příkladě 92 v příkladě 93 v příkladě 94 v příkladě 95 v příkladě 96 v příkladě 97 v příkladě 98 v příkladě 99 v příkladě 100 způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-(4-kyanofenoxy)benzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-(4-trifluormethylfenoxy)benzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-(4-tolylsulfonylmethyl)benzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 84 přes způsob Ε), ze sloučeniny z př. 5 přes způsob Ε), ze sloučeniny z př. 77 přes způsob Ε), ze sloučeniny z př. 4a kyseliny 3-thiofenboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 4a kyseliny 3-chlorfenylboronové přes způsob F) , ze sloučeniny z př. 4a kyseliny 3-methylkarbonylaminofenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 4a kyseliny 2-methoxyfenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 4a kyseliny 3-nitrofenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 4a kyseliny 2,4-dichlorfenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 4a kyseliny 3-methylfenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 4a kyseliny 3-chlor-4-fluorfenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 4a kyseliny 3-aminofenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. V a methylesteru kyseliny 4-(2-bromethyloxy)benzoové přes způsob A) a Ε), ze sloučeniny z př. 67 přes způsob Ε), ze sloučeniny z př. IX a 4-cyklohexylben117 • ···· ♦ · ···· ·· aa aa aaa aaaaa a a aaa aa a a aaaa aaaa a aaa aa aa aa «a aaaa v příkladě 101 zylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. IX a oktylchloridu přes způsob D),
v příkladě 102 ze sloučeniny z př . 100 přes způsob E),
v příkladě 103 ze sloučeniny z př . 101 přes způsob E),
v příkladě 104 ze sloučeniny z př . 94 přes způsob E),
v příkladě 105 ze sloučeniny z př . 4 a kyseliny 4-fluorfe-
nylboronové přes způsob F),
v příkladě 106 ze sloučeniny z př . 105 přes způsob E),
v příkladě 107 ze sloučeniny z př . I a 1,5-dibrompentanu
přes způsob D),
v příkladě 108 ze sloučeniny z př . I a 1,2-dibromethanu
přes způsob D),
v příkladě 109 ze sloučeniny z př. . IX a 4-ethylbenzylchlo-
v příkladě 110 v příkladě 111 v příkladě 112 v příkladě 113 v příkladě 114 ridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. IX a 4-butylbenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 2-[4-(chlormethyl)fenyl]-5-methyl-1,3-benzoxazolu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-fenylthiobenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. X a 4-(chlormethyl)-4’propyl-1,1’-bifenylu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-(chlormethyl)-4’propyl-1,1’-bifenylu přes způsob D),
v příkladě 115 ze
v příkladě 116 ze
v příkladě 117 ze
v příkladě 118 ze
v příkladě 119 ze
v příkladě 120 ze
v příkladě 121 ze
sloučeniny z př. 114 sloučeniny z př. 113 sloučeniny z př. 112 sloučeniny z př. 111 sloučeniny z př. 109 sloučeniny z př. 110 sloučeniny z př. I a přes způsob E), přes způsob E), přes způsob E), přes způsob E), přes způsob E), přes způsob E),
1-(chlormethyl)-4
118 • ··«· ···· ·· ·· ·· ««to · ···· • · >·· ·· · • · · · · ···· · «·· ···· ··· ··· ·· ·· «· «« ····
-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]benzenu přes způsob D) ,
v příkladě 122 ze sloučeniny chloridu přes z př. IX a 4-methoxybenzylzpůsob D),
v příkladě 123 ze sloučeniny z př. 122 přes způsob E),
v příkladě 124 ze sloučeniny z př. IX a 4-methoxyethoxybenzylchloridu přes způsob D),
v příkladě 125 ze sloučeniny z př. 124 přes způsob E),
v příkladě 126 ze sloučeniny z př. 121 přes způsob E),
v příkladě 127 ze sloučeniny chloridu přes z př. IX a 4-butoxybenzylzpůsob D),
v příkladě 128 ze sloučeniny z př. 127 přes způsob E),
v příkladě 129 ze sloučeniny chloridu přes z př. IX a 4-isopropylbenzyl způsob D),
v příkladě 130 ze sloučeniny z př. 129 přes způsob E),
v příkladě 131 ze sloučeniny z př. IX a 4-ethoxybenzylchlorídu přes způsob D),
v příkladě 132 ze sloučeniny z př. 131 přes způsob E),
v příkladě 133 ze sloučeniny z př. -benzothiofenu přes X a 2-(chlormethyl)-1způsob D),
v příkladě 134 ze sloučeniny z př. 131 přes způsob E),
v příkladě 135 ze sloučeniny z př. přes způsob D), X a 4-brombenzylbromidu
v příkladě 136 ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny 4-met-
hylfenylboronové přes způsob F), v příkladě 137 ze sloučeniny z př. I a 4-(chlormethyl)-4’-trifluoromethoxyfenyl přes způsob D),
v příkladě 138 ze sloučeniny z př. 137 přes způsob E),
v příkladě 139 ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny 1,3-ben
zodioxol-5-yl- -boronoA^é přes způsob F),
v příkladě 140 ze sloučeniny z př. 139 přes způsob E),
v příkladě 141 ze sloučeniny z př. 136 přes způsob E),
v příkladě 142 ze sloučeniny z př . 135 a kyseliny 4-kyano
4*44 * · 4 4 4 4 · · · · • 4 4 · 4 4 · · • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
119
9 9 9 f,9 9 9 benzylboronové přes způsob F),
v příkladě 143 ze sloučeniny z př. 142 přes způsob E),
v příkladě 144 ze sloučeniny z př. I a 4-(chlormethyl)-4’
-methoxyethoxyf< snyl přes , způsob D),
v příkladě 145 ze sloučeniny z př. 144 přes způsob E),
v příkladě 146 ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny 4-tri-
fluormethylfenylboronové přes způsob F),
v příkladě 147 ze sloučeniny z př. 146 přes způsob E),
v příkladě 148 ze sloučeniny z př. I a fenyl]- 5-methylpyridinu 2-[4-(chlormethyl) přes způsob D),
v příkladě 149 ze sloučeniny z př. 148 přes způsob E),
v příkladě 150 ze sloučeniny z př. 135 fluorfenylboronové přes a kyseliny 2,4-dizpůsob F),
v příkladě 151 ze sloučeniny z př. 150 přes způsob E),
v příkladě 152 ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny 4-ethoxyfenylboronové přes způsob F),
v příkladě 153 ze sloučeniny z př. 152 přes způsob E),
v příkladě 154 ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny 3-kyano fenylboronové přes způsob F),
v příkladě 155 ze sloučeniny z př. 154 přes způsob E),
v příkladě 156 ze sloučeniny z př. 135 fluorfenylboronové přes a kyseliny 3,5-dizpůsob F),
v příkladě 157 ze sloučeniny z př. 156 přes způsob E),
v příkladě 158 ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny 4-t-bu-
tylfenylboronové přes způsob F),
v příkladě 159 ze sloučeniny z př. 158 přes způsob E) ,
v příkladě 160 ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny 2,3-di-
fluorfenylboronové přes způsob F),
v příkladě 161 ze sloučeniny z př. 160 přes způsob E) ,
v příkladě 162 ze sloučeniny z př. X a 2-(3-chlorpropyl)-
-1,3-benzoxazolu přes způsob D),
v příkladě 163 ze sloučeniny z př. 162 přes způsob E) ,
v příkladě 164 ze sloučeniny z př. X a 4-t-butyl-2,6-di120
·.« «4·· ·<
4 ·
4 4
4 4
4 4 4
4 «4 • Λ 4 4 ♦ ·
4* 4
4 4 • 4 4444 v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě methylbenzylchloridu přes způsob D),
165 ze sloučeniny z př. 164 přes způsob Ε),
166 ze sloučeniny z př. X a 2-[4-(chlormethyl) fenyl]-1,3-benzoxazolu přes způsob D),
167 ze sloučeniny z př. 166 přes způsob Ε),
168 ze sloučeniny z př. X a 2-(3-chlorbutyl)-1,3-benzoxazolu přes způsob D),
169 ze sloučeniny z př. 168 přes způsob Ε),
170 ze sloučeniny z př. xanu přes způsob D) X a brommethylcyklohe
171 ze sloučeniny z př. 170 přes způsob Ε),
172 ze sloučeniny z př. xanu přes způsob D) X a bromethylcyklohe-
173 ze sloučeniny z př. 172 přes způsob Ε),
174 ze sloučeniny z př. xanu přes způsob D) X a brompropylcyklohe
175 ze sloučeniny z př. 174 přes způsob Ε),
176 ze sloučeniny z př. způsob D), X a nonylbromidu přes
177 ze sloučeniny z př , 176 přes způsob Ε),
178 ze sloučeniny z př. midu přes způsob D) X a 5-methylhexylbro-
179 ze sloučeniny z př. 178 přes způsob Ε),
180 ze sloučeniny z př. XI a -4-(2-fenylethyl)benzenu . 1-(chlormethyl)i přes způsob D),
181 ze sloučeniny z př. XII -4’-methoxy-l,1’-bifenyl a 4-(chlormethyl) u přes způsob D),
182 ze sloučeniny z př. 181 přes způsob Ε),
183 ze sloučeniny z př. XIII kyseliny 5-bromvalerové a methylesteru analogicky I.2
184 ze sloučeniny z př. 183 a kyseliny tri-
fluoroctové
121 »99 ·
94»· • 4 »9
9 9 9 > 4 4 9«· * 99« 99 9 «99« 9499 9
999 9 4 9 4 9* 9
949 *t 9C 94 99 9999
Příklad Struktura Fyz. data: ^-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
9 lí 'Ί 2,40(dd),2,57(m),
lí A Vj 2,72(m), 3,53(s),
'Q 1 AT 3,60(s), 3,82(s), 3,82(s)
0^
ΓΪΙ 1
V
10 Π 2,41(dd),2,59(m),
Ca 2,73(m), 3,54(s),
/ ^Ara 0 3,63(s), 3,84(s), 3,83(s)
σ
11
z Α» - 0 2j45(dd), 2,55(ni),
' ti* 2,68(m), 3/62(s),
ó 3,85(t), 12,3(br.s)
• · * 9
- 12U.;-=..:
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, , výběr) nebo LC/MS ' (hmota/retenčnx doba [min])
12 CV Τφ 2,43(dd),2,57(m), 2,66(m),3,64(s), 3,87(t), 12,3(br.s)
13 Oyi 592 (M+1), Rt=4,23
Χγ
14 Π .Xi y CH, 0 2,40(dd),2,57(m), 2,72(m), 3,53(s), 3,60(s), 3,82(s), 3,89(d)
15 íp, c/oh Όγ« 0 2,44(dd), 2,56(m), 2,65(m), 3,65(s), 3,87(d), 12,3(br.s)
16 í”. /.Jí γθ 2,40(dd), 2,57(m), . 2,72(m), 3,53(s), 3,60(s), 3,82(s), 5,08(s)
123
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
17 0^.0 0^ 7
(ΙΊ A°
T r A
I l -? 2,42(dd), 2,59(m),
i r°J ,Q 2,73(m),3,54(s), 3,62(s), 3,84(s), 5,10(5)
18
χ>
o 2,41(dd),2^5(m),
S 1 2,70(m), 3,55(s),
S· u ch, 3,62(s), 3,84(s), 5,08(s)
19 0.^0 1
Λ í
u / 2,39(dd), 2,59(m),
V,/ L Λ 2,70(m), 3,55(s),
•°\A X CH, 3,62(s), 3,84(s), 5,10(s)
l
• · · · • · • · · ·
- 124
• «I
- 125
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
23 CH, °ψ° Y Λ ι °
γ r
V J —F 2,42(dd), 2,59(m),
2,73(xn), 3,54(s), 3,62(s), 3,84(s), 5,10(s)
24 °V° o'0*3 | i
ίΐΊ [ 0
?/ 2,41(dd),2,55(m),
L 2,70(m), 3,55(s),
^CH, 3,62(s), 3,84(s), 5,08(s)
U
25 °Y° 0^
1 2,40(dd), 2,57(m),
Y CH 2,72(m), 3,53(s), 3,60(s), 3,82(s), 3,91(d)
26 Π
γ^ΥΑ
/7^ Τ'0“· 0 2,40(dd), 2,57(m),
Y oX 2,72(m), 3,53(s),
CH, CH, 3,60(s), 3,82(s), 5,08(s)
- 126 -
Příklad Struktura Fyz. data: XH-NMR (6 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
27 £ n 2,37(dd), 2,58(m), 2,72(m),3,61(s), 5,12(s), 12,3(br.s)
28 HO. ^0 X λ . χχ φ 2,43(dd), 2,61(m), 2,75(m), 3,61(s), 5,03(s), 12,3(br.s)
29 HOs^O Y OH Φ/ ýjr» 2,40(dd), 2,62(m), 2,72(m), 3,63(s), 5,05(s), 12,3(br.s)
30 ž/. N u n 2,37(dd), 2,58(m), 2,72(m), 3,61(s), 5,12(s), 12,3(br.s)
- 127 -
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
31 H0..0 ch xZ° :.....“ 2,43(dd), 2,61 (m), 2,75(m),3,61(s), 5,03(s), 12,3(br.s)
32 11 2,43 (dd), 2,61 (m), 2,75(m),3,61(s), 5,03(s), 12,3(br.s)
33 ýj3-° 2,37(dd),2,58(m), 2,72(m), 3,61(s), 5,12(s), 12,3(br.s)
34 ι HO. ^0 5/ 2,43(dd), 2,6 l(m), 2,75(m), 3,61(s), 5,O3(s), 12,3(br.s)
• φ φφφ · φ φ
- Ι2δ·Φ φ
φφφφ
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
35 HO. /,0 ?Η (ίι Λ X 2,37(dd), 2,58(m), 2,72(m), 3,61(s), 5,12(s)
36 HO./0 X χ ?ζ° Sr S ρρ^ σ0^ 2,43(dd), 2,61(01), 2,75(m),3,61(s), 5,03(s), 12,3(br.s)
37 Η0. /0 Ρ χ 2ř44(dd), 2,56(m), 2,65(m), 3,65(s), 3,90(d), 12ř3(br.s)
38 φ X ° W. 2,37(dd), 2f58(m), 2,72(m),3,61(s), 5/12(s), 12,3(br.s)
4 4 _ 129 ·** ·· 4444
44 • · · *
4 ·
4«4 4 4 4 · 44 4 4
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
39 ¢1 1,00-1,20 (m), 1,30-
Ογ%, 1,60 (m), 2,20 (t), 2,30-
0 2,70 (m), 3,60 (s), 3,80
(m), 4,00 (q), 6,80 (m),
Γ 7,00-7,30 (m), 7,40 (d), 7,90 (d)
40 A w 1,22 (m), 1,40 (m), 1,60 (m), 2,15 (t), 2,40-2,60
0 (m), 2,70 (m), 3,65 (s),
3,86 (t), 6,75-6,9 (m),
c OH ) 7,0-7,3 (m), 7,35 (d), 7,90 (d), 12,30 (bs).
41 .0 J θγ°^ 0 546 (M+1), Rt=4,01
6 r
42 544 (M+1), Rt=4,12
Cu ch,
J / v 0
£
φ φ φφφφ
- 130 Α φ φ φφφφ
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
43 kw. 6 518(M+1), Rt=4,27
44 kíW. /ke 518(M+l),Rt=4,25
45 J Ν 0 Λ °^° 0 / 575(M+1), Rt=4,34
• φ · φ • ΦΦΦ • Φ φφ • · · φ • φ ·
131 φφφ φ · φ φ φ φ φφφφ
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
1,35 (m), 1,60 (m), 2,45
46 ř-ycy (s) , 2,60 (m), 2,75 (m), 3,15 (s), 3,75 (s), 3,85 (t) , 6,7-6,9 (m), 7,0-7,1
/ / Ť (m),7,3(d), 7,45 (d),
ό “ 7,85 (d)
47 η 1,0-1,6 (m), 2,2 (t), 2,4
(m), 2,55 (m), 2,60 (m),
// ' «Α Η< 3,65 (s), 3,85 (s), 4,05 (q), 6,8-6,9 (m), 7,0-7,2
(m), 7,4 (d), 7,9 (d)
48 řrc/- 1,0-1,6 (m), 2,2 (t), 2,4 (m), 2,55 (m), 2,60 (m),
J J 0 3,65 (s), 3,85 (s), 4,05
í° (q), 6,8-6,9 (m), 7,0-7,2
(m), 7,4 (d), 7,9 (d)
- 132 • •ΦΦ φ φ φ φ · φ · φφφ φφφ φφ • φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φ φ φ · φ · · φφφ φφφ φ φ φφφφ
Přiklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
49 J 1 lf1 (m), l»4(m),2f15
r rn/i □γ 0 'Sh, (t), 2,4 (t), 2ř6 (m), 2ř8 (m), 3,63 (s), 3,80 (s),
) l 4,0(q), 5,10 (s), 6,85 (t),
r ) °Ί CH. 7,0-7,2 (m), 7,4-7,8 (m), 7,9 (d)
50 Ό. .-OH 504 (M+1), Rt=3,30
0
r τ J OH
é í«
51 4; (i 7 ,/ Ό ..OH 502 (M+1), Rt=3,34
r °T 0
ť J ÓH
έ
52 -0 ) Ό -OH 562 (M+1), Rí=3,31
< *1 / 0
č o y 0 ··
00 • 00 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 · * 0 0 0 * 0 0 0 · 00 0 0 .0 0 ·· 00 00 00 0000
- 133 ·· · •0 0000
Přiklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS ' (hmota/retenční doba [min])
53 h 3 r o oh ó 490 (M+1), Rt=3,34
54 .0 J ) J 0 { HO^O H< 1,0-1,6 (m), 2,2 (t), 2,4 (m), 2/55 (m), 2,60 (m), 3,65 (s), 3,85 (s), 4,05 (q), 6,8-6,9 (m), 7,0-7,2 (m),7,4(d), 7,9 (d), 12,5 (br. S)
55 J J CH 1,0-1,6 (m), 2,2 (t), 2,4 (m), 2,55 (m), 2,60 (m), 3,65 (s), 3,85 (s), 4,05 (q), 6,8-6,9 (m), 7,0-7,2 (m), 7,4 (d), 7,9 (d), 12,5 (br. S)
56 ό γ o -' 1,2 (m), 1,4 (m), 1,7 (m), 2,1 (t), 3,0-3,3 (m), 4,4 (s), 5,15 (s), 7,0-7,8 (m), 8,0 (d), 12,5 (br. s)
- 134 toto··
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, ‘výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
fj 1,4 (m), 2,1 (m), 2,3-2,7
57 r £ (m), 3,65 (ra), 5,05 (s), 7,0-7,8 (m), 12,4 (br. s)
9 Br O^OH
58 € 572 (M+1), Rt=3,43
z>°
59 ΗΛ o ·< zCH3 v 670 (M+1), Rt=3,39
X v Kb.
Cr
Cl
60 H,C 0 0—P CH, 641 (M+1), Rt=3,79
<
0 r
b~c+· K
- 135 • · ·· · • 4 4 ·>·
4 4 • 4 4 ·
4> 4 4 «4 • 4 4 4
4 · ·4· • ·4 • 4 «444
Příklad Struktura Fyz. data: XH-NMR (δ v ppm, . výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
61 Λ ,.° Ο-Ζ Q /3=° \fV> 0 -¾ Xo-ch3 588 (M+1), Rt=3,45
62 H»Cv ,0 W /Η, Ve?-' 573 (M+1), Rt=3,51
w γ Ó
63 Η,ς ο ο-7 /», ΐ>· «'-, 574 (M+1), Rt=3,40
- 136 ··· ·· » • · • · · » · · ··· ·* •ft »··· ·· ftft «· • · · * • · · • · · • · · ·« ··ft·
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
64 • h3c 0- 7 z CHi 590 (M+1), Rt=3,74
0
Q 7=0
v λ /0“\
/=( Λ
V? \ X
5-CFa
65 V / zCH’ 600 (M+1), Rt=3,72
of
Qr \ O
\ 7°~\ . r
H r \s~-0
V// \x
F
66 Ί γ ,CH3 544(M+l),Rt=3,74
0
___ Q r /=0
'—N V Bi
-O
67 r 592 (M+1), Rt=3,70
0 °
ος
0
11
• · · · · ·
- 137 • ·· ·
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenčni doba [min])
68 Π 1,1 (m), 1,4 (m), 2,15
la x° (t), 2,4 (t), 2,6 (131),2,8
X \ (m), 3,63 (s), 3,80 (s),
9 o 4,0(q), 5,10 (s), 6,85 (t),
θΛ> A 7,0-7,2(111), 7,4-7,8 (m),
7,9 (d)
69 Π 594 (M+1), Rt=3,39
LA i H
.0 V Άτ°^
A 0
v oa
ríl A
V
CH,
.0 HO—/ HO 544 (M+1), Rt=3,62
70
A r-P ~q
O
0 HO—& 643 (M+1), Rt=3,30
HO
o :O
71 N ' ..
w
Cl
• · · ·
- 138 -
Přiklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
0 HO—Z no 612 (M+1), Rt=3,47
72 O
5r
HO^ D =\ HOv 545 (M+1), Rt=3,18
73 ( =0
o γ
A
u
74 ,0 ho—4' HO 562 (M+1), Rt=3,39
Tx S—CF3
75 Λ 572 (M+1), Rt=3,40
-N n ’
«'G
- 139 ·♦· · • ·· ·
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
.0 HO—/ 516 (M+1), Rt=3,38
76 Q A
N
z°~
oAo
A 610 (M+1), Rt=3,41
77 V ΎΥΊ
.0
A ] 0
0^0
ÍH A
78 H3C\ 0 0—/ CH, 609 (M+1), Rt=3,39
0
ó ^/=o
N
Γ
79 H’c\ P 608 (M+1), Rt=3,43
V o'CH’
Q 0=o
v -N \
0O-.
O 0
0
1
> · · · ·* ···· ·· • · · · · ♦ <9 · · * · · • · · · ♦·· · • ? · · 9 · · ·
Příklad Struktura Fyz. data: XH-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenčni doba [min])
80 H’c\ A yCH, V· cfT σ 654 (M+1), Rt=3,45
81 ZO /CH, 'b'T °O 582 (M+1), Rt=3,34
82 /CH’ T _ 0 < N-S θ—CH, Q /=0 ·· 0 \ CH, 628 (M+1), Rt= 3,19
• *
- 141 » ·· · ·· ··»·
Příklad Struktura Fyz. data: 'H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmo ta/retenční doba [min])
83 N-/ Q /=0 R CH, 607 (M+1), Rí=3,22
84 F T 650 (M+1), Rt= 4,01
o /=0 OS
85 04 Λ 658 (M+1), Rt= 3,85
Y 0=5=0 k? ji—' °ΤΧ, k 04
··· ·
44 ► ♦ · ’
4 « «44 44
- 142 φ· 4444
Příklad Struktura Fyz. data: XH-NMR (δ v ppm, .výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
86 F6 0 P a° </oh 622 (M+1), Rt= 3,62
87 ό .V ό α 1,2 (m), 1,4 (m), 1,7 (m), 2,1 (t), 3,0-3,3 (m), 4,4 (s), 5,15 (s), 7,0-7,8 (m), 8,0 (d), 12,5 (br. s)
88 ό A ό °CA 1,2 (m), 1,4 (m), 1,7 (m), 2,1 (t), 3,0-3,3 (m), 3,9 (s), 4,4 (s), 5,15 (s), 7,0-7,8 (m), 8,0 (d), 12,5 (br. s)
• « ·· · · « ··to λ ·· to· ·· · · · · ··<· • · ··· ·· · • ···· ···· · ··· ···· ··· ··· *· «· ·· ·· to···
- 143 -
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
89 0.x 0 586 (M+1), Rt=4,21
li5 a
1 !/ s r-S
Λ kx
90 0^0 615 (M+1), Rt= 4,19
(|Ί
V Cl
A
k j Τ' II
(f ,0^J γ 1)
k Ί
91 i o—o / -1 o r 637 (M+1), Rt= 4,30
ó X' CrbMH
A
k II
l Ύ IJ
k
92 y 610 (M+1), Rt= 4,25
Λ Λ *
v y T’ Os A
fY V
iPr -o-kU
U
- 144 4 4 4444
Příklad Struktura Fyz. data: *11-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
93 A 625 (M+1), Rt= 4,19
A A
Tú
Y A
íY AU
A r°JU
u
94 Ý A 649 (M+1), Rí= 4,25
A r Ao
v Qx γ
AY AA
A .«UU
u
95 £*λ o- 594 (M+1), Rt= 4,33
A A
v A
s tyt AU
A
u
96 CL .0 A 633 (M+1), Rt= 4,23
ή f %
τ r Cl
AA
tyty -U
A
u
···· ·· ···· « ·
- 145 -
Příklad Struktura Fyz. data: XH-NMR (5 v ppm, • výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
97 TS γ, 595 (M+1), Rí= 3,23
98 / 582 (M+1), Rt=3,45
99 O^OH ΟζΝΟγΟΗ 550 (M+1), Rt= 3,38
·< ···· « · ·· · tt · • 9 • · • » · ··· ··
- 146 • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ·· • 9 9 <
·· ··«·
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
100 o=C ó m / ~ o=f 1,30 (t, 3H), 1,50-2,00 (m, 10H), 2,50 (m, IH), 2,90 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,95 (m, 5H), 4,40 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,70-6,90 (m, 4H), 7,10-7,40 (m,8H), 8,00 (m, 4H).
101 1 / AJ 0 CH, 0,90 (m, 3H), 1^0-lr80 (m, 15H), 2,80 (s, 4H), 3,00 (t, 3 H), 3,80-3,90 (m, 7H), 4,05 (t,2H), 4,40 (q, 2H), 6,70-6,90 (m, 4H), 7 fl 0-7,40 (m, 8H), 8,00 (m,4H).
102 Ó O/ 1,40-1,20 (m, 5H), 1,601,90 (m, 5H), 2,40 (m, IH), 3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,90 (m, 3H),7,10(m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
·· · * • » · * • · * • · · · · «Φ ·*Ι· • ·
- 147 • 4 »*· ·· · • « • · * • * · »*· »« • · · ·» *·
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
0,90 (t, 3H), 1,40-1,20 (m,
10H), 1,60 (m, 2H), 3,00
ΓΌΊ ^OH (m, 2H), 3,20 (m, 2H),
103 0 3,40 (m, 2H), 3,90 (t, 2H),
u r0H 4,30 (m, 4H), 6,90 (m,
0 2H), 7,00 (m, 2H), 7,20
(m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,95
(d, 2H), 8,05 (d, 2H).
fí
ll T
104 ,0 v ^A/°h 2,37(dd),2,58(m), 2,72(m),
ν' Ti T 3,61(s), 5,12(s), 12,3(br.s)
jj ΌΗ
S^-CI H
J)
Cl
r
105 l 1 1,1 (m), 1,4(111), 2,15 (t),
J v Ύ<ο 2,4 (t), 2,6 (m), 2,8 (m),
Lk ) \ Y 3,63 (s), 3,80 (s), 4,0(q), 5,10 (s), 6,85 (t), 7,0-7,2
'0 1 ;(m), 7,4-7,8 (m), 7,9 (d)
|) X z
IJ
F
) · · · · · ···· ·· ·· • « · · · · · · • 9 9 4 9 9 ·
9 4 9 4 9 4 9 4
4 9 4 9 4 4 9
148 -
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
106 A \ C+OH T 555 (M+1), Rt=3,32
107 ρ-γ o / 561 (M+1), Rt=3,53
108 1 Yrcv k 519 (M+1), Rt=3,65
109 CHj oSf^i rCH3 0 ifS γ u qJ 1) 1.30 (t, 3H), 1,40 (ζ 3H), 2,50 (q, 2H), 2,90 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,95 (m, 5H), 4.30 (q, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,70-6,90 (m, 4H), 7,107,40 (m, 8H), 8,00 (m, 4H).
* · 0 ·
0 • 00
0 ·
- 149 -
Příklad Struktura Fyz. data: XH-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
110 ch3 “TU τ Ό 1,30 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,50 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,95 (m, 5H), 4,30 (q, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,706,90 (m, 4H), 7,10-7,40 (m, 8H), 8,00 (m, 4H).
111 CH3 H3Co\^s X> ’ό 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,70 (m, 9H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 11H), 7,90 (d, 2H), 8,10 (d, 2H)'
112 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,70 (m, 6H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 15H), 7,90 (d, 2H)
113 Qh3 CH3 X 1 líi ΟγΟ γ Η^χΧ τ Ό 1,00 (t, 3H), 1,70 (m, 6H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m,4H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
- 150 ·· ·· • « · ♦
Příklad Struktura Fyz. data: XH-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
114 rCH3 1,00 (m, 6H), 1,70 (m,
H3<\ A 0^0 ψ 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m,
1 09 2H), 2,70 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,90
li (s, 3H), 4,00 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
115 fCH3 1,00 (t, 3H), 1,70 (m, 4H),
ΗΟγ,Ο O 2,20 (t, 2H), 2,50-2,80 (m,
9 i A 8H), 3,60 (s, 2H), 5,00 (s,
'OP o X 2H), 6,80-7,90 (m, 16H)
116 CH, 1,00 (t, 3H), 1,70 (m, 6H),
a 2,20 (m, 2H), 2,50-2,80
ho o JL (m, 8H), 3,40 (s, 2H), 5,00
(s, 2H), 6,80-7,90 (m,
<J^.N QJ 1) 16H), 12,0 (bs, 2H)
117 ΗΟγΟ SJ0 .,40 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,50-2,80 (m, 6H),
HolÁ O 3,40 (s, 2H), 5,00 (s, 2H),
v; 5,80-7,90 (m, 17H)
- 151 « · · · · · · ·«to· ·· ·· ·< · to* · ···· to ··♦· · · » · to ··· toto ·· «· ·· ····
Příklad Struktura Fyz. data: XH-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenčni doba [min])
118 H0X° 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H),
0 S Af^N 2,50 (s, 3H), 3,20 (m, 6H),
Ά í 4,20 (s, 2H), 5,00 (s, 2H),
V) 6,80-7,60 (m, 11H), 7,90 (d, 2H), 8,10 (d, 2H)
119 OH 1,20 (t, 3H), 2,50 (q, 2H),
rCH3 0 ^0 A, 3,30 (m, 6H), 4,20 (m,
H0\XÍ 09 2H), 4,40 (m, 2H), 4,90 (s,
Υ 2H), 6,70-8,00 (m, 16H).
120 OH fCH3 °Ύΐ r o ^o A ho\a T UkxN 0J Y 1,00 (t, 3H), 1,50 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 4,20 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,70-8,00 (m,16H).
121 E 1,50 (m, 4H), 2,20 (t, 2H),
ó 2,50 (m, 2H), 2,70 (m,
0-0 K 2H), 2,90 (m, 6H), 3,60
T 1 T (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00
(s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
- 152 • ·· 4 · · 4 4 4 4 • · 4 4 ·« 44
4 4
4 4
4444
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
. 122 rCH3 ch3 °y° ΟγΟ X 1,40 (t, 3H), 2,90 (m, 6H), 3,70 (s,3H), 3,80 (s, 2H),
q 3,95 (m, 5H), 4,30 (q, 2H),
íZ 4,90 (s, 2H), 6,70-7,40 (m,
12H), 8,00 (m, 4H).
123 ΟγΟΗ 3,00 (m, 2H), 3,30 (m,
hot°A 2H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (s,
3H), 4,30 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 6,70-7,40 (m, 12H),
^°χτ 8,00 (m, 4H).
124 QH3 Η3Οί ογο °Ι°Π 1.40 (ζ 3H), 2,90 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 3,70-4,10 (m,
ό 0 11H), 4,30(q, 2H), 4,90 (s,
2H), 6,70-7,40 (m, 12H),
;oja o—Η· 8,00 (m, 4H).
125 0 ΟΗ 3,00 (m, 2H), 3,40 (s, 3H),
ΗΟ^Ο J\ Τ Q 3,50 (m, 6H), 4,00 (m,
ν (>oJJ 2H), 4,30 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 6,70-7,40 (m, 12H), 8,00 (m, 4H).
153 • ·♦· toto · ··· • · · · • to toto • · · · • · · to to • tototo · ·· · ···
Příklad Struktura Fyz. data: ’ή-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
126 F 1,50 (m, 4H), 2,20 (ζ 2H),
ó 3,20 (m, 10H), 4,40 (m,
H°Y° X 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-
° 9 7,60 (m, 14H), 7,90 (d,
H0Vl 1* Y cr 2H)
127 rCH3 1,50 (m, 10H), 2,90 (m,
6H), 3,95 (m, 9H), 4,30
Q (m, 2H), 4,90 (s, 2H),
6,70-7,40 (m, 12H), 8,00
i IJ^r· θ ty''*' ďdj XoJU (m,4H).
128 O^OH 1,20 (m, 5H), 1,70 (m,
H°T° Ml 2H), 3,00 (m, 2H), 3,30
L J (m, 2H), 3,80 (m, 4H),
j ^o^ch3 4,30 (m, 4H), 4,90 (s, 2H),
6,70-7,40 (m, 12H), 8,00
(m,4H).
129 rCH3 1,20 (d, 6H), 1,40 (t, 3H),
2,70 (m, 7H), 3,80 (s, 2H),
ó$ 3,95 (m, 5H), 4,30 (q, 2H),
j iHs 4,90 (s, 2H), 6,70-6/90 (m,
M Í1 ch3 A<w 4H), 7,10-7,40 (m, 8H),
8,00 (m, 4H).
154 φφφφ * · · · · · · · φ φ • φφ φ φφφφ • ΦΦ · · · · φ · φ φφ ·· φφ φφ ····
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
130 OyOH 1,20 (d, 6H), 2,70 (m, 1H),
H°r° líi 3,30 (m, 6H), 4,20 (m,
X/ CH, /jy»· 2H), 4,40 (m, 2H), 4,90 (s,
2H), 6,70-8,00 (m, 16H).
131 rCH3 1,40 (m, 6H), 2,70 (m,
5¾° 6H), 3,80 (s, 2H), 3,95 (m,
U ro 7H), 4,30 (q, 2H), 4ř90 (s,
2H), 6,70-6,90 (m, 4H),
7,10-7,40 (m, 8H), 8,00 (m,4H).
132 ΟγΟΗ 1,30 (m, 3H), 2,80 (m,
HO^O X 6H), 4,00 (m, 6H), 4,90 (s,
w ^ojQr°~CH3 2H), 6,70-8,00 (m, 16H).
133 rCH3 5°ó° +/ __ 624 (M+1)
*· ····
- 155 • * · * · · · • · · · · · · ·· ·· · · · · · ·
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
134 0. .OH 582 (M+1)
Η0γ0 3 -A. )
v s-O
A
u
135 <?H3 η n 1,70 (m, 4H), 2,20 (t, 2H),
0 x 2,50 (m, 2H), 2,80 (m,
Ηί0°\λ 4H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-
7,60 (m, 10H), 7,90 (d, 2H)
136 ch3 580 (M+1)
9h3 ΙίΊ
0^0
ο η A
H3% Vj, L Ί Y
SA, “Y
137 £f O F 1,70 (m, 4H), 2,20 (t, 2H),
ic Y 2,50 (m, 2H), 2,70 (m,
T 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (s,
0 > fi^l
H,%Aw j i 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q,
V» : 1 2H), 5/)0 (s, 2H), 6,807,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
»· ·«·· ·· ·· • · · · ···-· * ·· <· ·· ···«
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
138 HO ď° Xf 1,70 (m, 4H), 2,20-3,00 (m, 8H), 3,60 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,90 (m, 16H), 12,0 (bs, 2H)
139 &> Ó° 610 (M+1), Rt=3,513)
140 í? HOfO H0Vl> y UXn oj U 582 (M+1)
141 δ-Ο-Ο-θρ X o I 552 (M+1)
·· ···· ·· ·· • · · · · · • · » · · • · · · · ·
- 157 ·· ·· ·· ····
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
142 N III 8% 0 Η,%φΆ 0 oJ Ý) 591 (M+l),Rt=3,42
143 N HOyO O ° 1 A h°V> S Y ULnx oj 563 (M+1)
144 8H’ J 0 Hac A ' ί 1 °T° Y ° i A H3% Yj| > Y 1,70 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-8,00 (m, 16H)
145 CH, 0/° A HOyO O 0 1 lA ηοΥί i Y Ua 0J 1) 1.70 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 3,00-3/50 (m, 11H), 3.70 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,807,90 (m, 16H)
- 158 • ···· ·· · • · • · ·· ····
89
8 9 8
8 A
8 9 ·«· 99
88
9998
Příklad Struktura Fyz. data: ^-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
146 cf3 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H),
8% 0 2,50 (m, 2H), 2,70 (m,
0 1 A H3% Vi > T 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00
v. (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
147 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H),
HCLO O 3,10 (m, 4H), 3,30 (m,
9\ A 2H), 4,80 (s, 2H), 5,00 (s,
H0 ot 2H), 6,80-7,80 (m, 14H),
Ví 8,00 (d, 2H)
148 CH, H3C, Á 0r0 1.20 (t, 3H), 1,60 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2,40 (s, 3H),
0 1 ÍJ '“‘Ol·., y 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (s,
li 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,807ř60 (m, 10H), 7h90 (m, 4H), 8,50 (m, 1H)
149 ch3 553 (M+1), Rt=2,29
HO^O Ln
hoVA Y ULn oJ 1)
'· *· ·
- 159 »0
9 9 9 9 0 9 9
9 9 9 9 9 Λ
9 9 9 9 9 9 9 9 • »· ·
Φ· 9009
99 99 99 9999
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
. 150 Π 5 V^z*‘N'x-z*K^'OMe Λ° A U1 OMe JyF F 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3 p0 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 13H), 7.90 (m, 2H)
151 ó k IF 574 (M+1), Rt=3,24
152 Q^N^^^OMe Á° A M OMe γΊι r° ch3 1.60 (m, 7H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,807.60 (m, 14H), 7,90 (m, 2H)
153 ch3 k0 HOfO O íÁ 0 “A0T Ό 1.50 (m, 7H), 2,20 (t, 2H), 3,40 (m), 4,10 (q, 2H), 4.50 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,70-7,80 (m, 14H), 8,00 (d, 2H)
• ···· ·· ···· ·· ·· • · · 4 » 4 · * · · • · 4 4» · · · • 4 4 4 » * · * · · ··· ·· ·· ·* 44 ····
- 160 -
Příklad Struktura Fyz. data: XH-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
154 Qlr° 0 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H),
\|zv>^ý'o|v,e 2,50 (m, 2H), 2,70 (ra, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60
OMe
(m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00
ril (s, 2H), 6,70-8,20 (m, 16H)
155 Srs 1,50 (m, 4H), 2,20 (m,
HOyO T 2H), 3,40 (m), 4,50 (m,
HOW ΪΙΊ N1 2H), 5,00 (s, 2H), 6,708,20 (m, 16H)
li
156 P^N r° k 0 1,50 (m, 4H), 2,20 (t, 2H),
'^^3LOMe 2,50 (m, 2H), 2,70 (m,
Q U^o 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60
OMe (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00
ρΌψ (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 13H), 7,90 (m, 2H)
157 HO^O w 1,50 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 3,40 (m), 4,50 (m,
0 1 ifS
H0 w u 2H), 5,00 (s, 2H), 6,70-
Ί cr V) 8,20 (m, 15H)
• · · · • ··
- 161 ··
Přiklad Struktura Fyz. data: hl-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
158 CH, HjCXčk, MeO^O ‘ψ’ 0 1 líl ΜεΟ^ΥΊ > T 1,40 (s, 9H), 1,50 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,807,60 (m, 14H), 7,90 (m, 2H)
159 H3cj%% HO 0 0 ° 1 íj h°V> S V LM. oJ 1) 1,30 (s, 9H), 1/50 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 3,40 (m), 4,50 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,70-8,20 (m, 16H)
160 (ΓΎΡ ΜβΟγΟ LAp Μβθ\Α\ M ULn. oJ 1) 602 (M+1), Rt=3,563)
161 ho o LAF H0Vvi γ ULn oJ 1) 1,50 (m, 4H), 2T00-3,50 (m), 4,50 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,70-8,20 (m, 15H)
• · · · * ··· ·
- 162 -
Příklad Struktura Fyz. data: ^-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
162 EtO^O Q 0 S °ÝN A / V) 1,40 (t, 3H), 1,50 (m, 6H), 2,20-2,80 (m, 10H), 3,60 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (m, 4H), 6,80-8,00 (m, 12H)
163 HO^O O w, í 531 (M+1), Rt=2,95 3)
164 ΕΙΟγΟ H3c~gfy AA Υ 1.40 (m, 16H), 2,10 (m, 2H), 2,30 (m, 8H), 2,60 (m, 4H), 2,80 (m), 3,50 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,907.40 (m, 8H), 7,90 (d, 2H)
165 HO 0 H3C 0 1 ti HoS^ >H,cVcH, Αν 3 0J li 1,30 (s, 9H), 1,50 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,80 (m), 3,90 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,90-7,40 (m, 8H), 7,90 (d, 2H)
« · * · ·· ·«·· • · · · • · · * • « · « * ·
- 163 • · ·· · ·
Příklad Struktura Fyz. data: XH-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
166 Q ΗΟγΟ N^.0 ° 1 O MeoUji S V ΑΑγ o> V) 1,20 (t, 3H), 1,50 (m, 4H), 2|20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,80 (m, 12H), 7,90 (d, 2H), 8,10 (d, 2H)
167 Q HCGO NO h°\u y '-Ó 579 (M+1), Rt=3,42
168 1 Q Et0+° CGN Me0\Á / 587 (M+1), Rt=3,443)
169 O ΗΟγΟ (Π, H0 Z 545 (M+1), Rt=3,19
• · ···· • · · · > · ·
Β · · k · · » · · «·
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
170 ΕίΟγ.0 “*ώ, ? Vs 1,00-1,70 (m, 18H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)
171 HO^O -°w. í? Vs 1,00 (m, 2H), 1,30 (m, 4H), 1,70 (m, 9H), 2,20 (t, 2H), 2y40 (t, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,70 (d, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,10 (d,2H)
172 η3οί ΟγΟ ‘-’Υύ, 0/° Vs 1,00-1,70 (m, 20H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,90 (m, 5H), 4,10 (q, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)
173 HO 0 “*ώ ,j° Vs 1,00 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,70 (m, 10H), 1,90 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 4,00 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,80 (m, 2H),
• 0 00 0 00 0000 «0 00 ·· 0 0 0 0 0 * · 0 • 0 0 0 0 0 0 · 0 9
000 0 · · · 000 0·0 00. - _ ·0 00 00 0000
- 165 -
Příklad Struktura Fyž. data: ŮI-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
7,20 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), δ,ΙΟίά,ΣΗ)
174 η 'X. ? 0,80-1,70 (m, 22H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,90 (m, 5H), 4,10 (q, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)
175 1,00 (m, 2H), 1,30 (m, 7H), 1,70 (m, 8H), 1,90 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,10 (d, 2H)
176 H3C>, fCH3 °t° r ° L J 0,80 (t, 3H), 1 po-1,70 (m, 21H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,90 (m, 5H), 4,10 (q, 2H), 6,80 (m, 2H), 7p0 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)
• · ·· • * · · • · · • · ·
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
177 ch3 HO 0 J ηο·“ά i r ULn oJ b 0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 12H), 1,70 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,10 (d, 2H)
178 h3c>, °f° CH3 ·%ϊθά b 0,90 (d, 6H), 1,10-1,70 (m, 14H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,90 (m, 5H), 4,10 (q, 2H), 6,80 (rn, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)
179 ΗΟγ° ch3 A z v> 0,90 (d, 6H), 1,20 (m, 2H), MO (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,70 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7f60 (d, 2H), 8,10 (d, 2H)
·· · · ·· ···· • ·
- 1*67 • · · · · ·· *· ·· ····
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
180 H3c Q <Lo ) 1.50 (m, 8H), 2,20 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 2,60-3,00
0 S Π (m, 8H), 3,60 (s, 2H), 4,10
H3roY S Y BrAAzN 0J V) (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,60 (m, 2H)
181 θ£Η3 1,00 (m, 4H), 2,20 (t, 2H),
CH, fS 0γ0 Y 2,50 (m, 2H), 2,70 (m,
n3%0\\ τ 4H), 2,80 (m, 2H), 3,60
0J F (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,807,00 (m, 5H), 7,40 (m, 4H), 7,50 (m, 4H), 7,90 (d, 2H)
182 q£H3 1,60 (xn, 4H), 2,20 (t, 2H),
HO Ό Q 3,00 (m, 6H), 3,80 (s, 3H),
r \ 6 4,20 (s, 2H), 5,00 (s, 2H),
h3ua 0T 6,80-7,00 (m, 5H), 7,50
/> (m, 8H), 8,00 (d, 2H)
183 O 1 0 1,50 (m, 13H), 2,20 (t,
2H), 2,50 (m, 2H), 2,60-
3,00 (m, 8H), 3,60 (m,
i 0 9 < ch3 5H), 4^40 (q, 2H), 5,00 (s,
0 : 2H), 6,80-7,60 (m, 15H),
« · · ·
Příklad Struktura Fyz. data: lH-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
analog 1.2) 7,80 (m, 2H)
184 580 (M+1), Rt=3,87
1 0*0 ch3
č
1) NMR-podmínky : D6-DMS0, 300 MHz
2) LC/MS-podmínky : sloupec Symmetry C18 2,1*150 mm; eluent : acetonitril/O,6 g HCI 30%/H2O; gradient : 10 % acetonitril až 90 % acetonitril; tok : 0,6 ml/min; detektor : UV 210 nm
3) LC/MS-podmínky : sloupec Symmetry C18 2,1*150 mm; eluent : acetonitril/H20 (0,1 % kyselina mravenčí; gradient : 10 % acetonitril až 90 % acetonitril; tok : 0,5 ml/min; detektor : UV 210 nm.
Příklad 185
Methylester kyseliny 4-{[(2-{5-fluor-2-[(4’-methyl-1,1’• · 99 · •9 9999
bifenyl-4-yl)methoxy]fenyljethyl)-(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoové .COOMe 'COOMe
447 mg (0,93 mmol) methylesteru kyseliny 4-({(5-methoxy-5-oxopentyl)-[2-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)ethyl]amino}methyl)benzoové z příkladu XII a 227 mg (1,02 mmol)
4-(chlormethyl-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenylu se rozpustí v 10 ml acetonitrilu, přidá se 455 mg (1,40 mmol) uhličitanu česného a malé množství jodidu draselného a reakční směs se zahřívá po dobu 48 hodin k varu pod zpětným chladičem. Suspense se potom přefiltruje, zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (5 : 1).
Výtěžek: 447 mg (73,6 % teorie) ^H-NMR (300 MHz, DMSO-dg):
δ = 1,00 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 4H) ,
2.80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H),
6.80 - 7,00 (m, 3H), 7,30 (d, 4H), 7,40 (d, 2H) , 7,50 (d, 2H) , 7,70 (m, 4H), 7,90 (d, 2H).
Příklad 186
Kyselina 4-{[(4-karboxybutyl)-(2-{5-fluor-2-[(4’-methyl-1,1’-bifenyl-4-yl)methoxy]fenyljethyl)amino]methyl}benzoová • «··· ·· · ·· ····
0,45 g (0,69 mmol) methylesteru kyseliny 4-{[(2-{5-fluor-2-[(4’-methyl-l,1’-bifenyl-4-yl)methoxy]fenyl}ethyl)-(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoové z příkladu 185 se rozpustí v 8 ml methanolu, přidá se 0,5 ml hydroxidu sodného (45%) a 1,5 ml dichlormethanu a roztok se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom extrahuje diethyletherem, vodná fáze se okyselí kyselinou sírovou, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, přefiltruje se přes extrelut a zahustí se.
Výtěžek: 245 mg (57,3 % teorie) 2H-NMR (300 MHz, MeOD):
δ = 1,60 (m, 4H), 2,20 (ΐ, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,00 (m, 3H), 7,50 (m, 4H) ,
7,70 (m, 6H), 7,90 (d, 2H).
Příklad 187
Methyl-4-{[(5-ethoxy-5-oxopentyl)-(2-{[5-(4-fenylpiperazin)pentyl]oxy}fenethyl)amino]methyl}benzoát ··· • 4 • 4*44 • 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 *« 44 4444
- 1Í71 4 • · a ·· • 4
200,0 mg (0,355 mmol) methyl-4-{[{2-[(5-brompentyl)oxy]fenethyl}-(5-ethoxy-5-oxopenty1)amino]methyl}benzoátu z příkladu 107 , 69,21 mg N-fenylpiperazinu a 71,95 mg (0,711 mmol) triethylaminu se ve 2 ml tetrahydrofuranu zahřívá po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom promyje vodou a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (10 : 1) jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 66,0 mg (28,83 %) 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ = 1,12 (ΐ, 3H), 1,44 (m, 8H), 1,65 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,55 (m, 2H),
2,72 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,85 (s, 3H),
3,88 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,70 - 6,90 (m, 5H), 7,0 - 7,2 (m, 4H) , 7,4 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H) .
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny, přičemž se vychází v příkladě 188 v příkladě 189 ze sloučeniny z př. 107 a N-(4-chlorfenyl)piperazinu ze sloučeniny z př. 108 a N-fenylpipera< ·*4· fc> ·
- 1Í72 • 9 · ·«· ·· • · · • · · fcfc· · · • · · · »« 99 fcfc fc· • · ·
9 · • · · • fc · ·· C<··
zinu
v příkladě 190 ze sloučeniny z př. 187 přes způsob E)
v příkladě 191 ze sloučeniny z př. 188 přes způsob E)
v příkladě 192 ze sloučeniny z Př. 189 přes způsob E)
v příkladě 193 ze sloučeniny z přes způsob D) Př. I a 1,3-dibrompropanu
v příkladě 194 ze sloučeniny z přes způsob D) Př- I a 1,3-dibrombutanu
v příkladě 195 ze sloučeniny z v pr. 193 a N-fenylpipe-
razinu
v příkladě 196 ze sloučeniny z Př. 195 přes způsob E)
v příkladě 197 ze sloučeniny z Př. 194 a N-2-pyrimidin-
piperazinu přes způsob E)
v příkladě 198 ze sloučeniny z piperazinu Př. 194 a N-fenyl-
v příkladě 199 ze sloučeniny z Př. 198 přes způsob E)
v příkladě 200 ze sloučeniny z Př. 193 a N-2-methylfe-
nylpiperazinu
v příkladě 201 ze sloučeniny z Př. 200 přes způsob E)
v příkladě 202 ze sloučeniny z Př. 194 přes způsob E)
v příkladě 203 ze sloučeniny z Př- 202 přes způsob E)
v příkladě 204 ze sloučeniny z Př. IX i a 1,3- -dibromj ?ro
nu přes způsob D)
v příkladě 205 ze sloučeniny z př. , 204 a způsob N-2-methylfeE)
nylpiperazinu přes
v příkladě 206 ze sloučeniny z př. nylpiperazinu přes 204 a způsob N-feE)
v příkladě 207 ze sloučeniny z př. 204 a methylfenylpiperazinu N-4-trifluor-
v příkladě 208 ze sloučeniny z př. 207 přes způsob E)
v příkladě 209 ze sloučeniny z př. fenylpiperazinu 204 a N-2,4-difluor-
v příkladě 210 ze sloučeniny z př. 209 přes způsob E)
173
• · · · · • · · · · · • · • ·
- 174 -
Příklad Struktura Fyz. data: hl-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min]-)
191 A' > O^OH 9 635 (M+1), Rt=2,58
192 θ cAoh ó 559(M+l),Rt=2,ll
193 1 QH3 °4° 0 S Br •^Ύώ, / Ý) 1,50 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,70 (m, 6H), 3,50 (m,2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 6,807,40 (m, 6H), 7,90 (d, 2H)
194 0Ha0 H^°Yu / Yl 1,50 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,70 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (m, 5H), 6,80-7,40 (m,6H), 7,90 (d,2H)
175 • ···· ·· ···· ·· ·· • to · ·· · ···« • · ··· ·· · • · · · to ···· · ··· ·· ·· ·· to· ····
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [mini)
195 ?η3 Q Ό 1,50 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,70 (m, 8H), 3,10 (m, 8H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 6,80-7,40 (m, 11H), 7,90 (d, 2H)
196 Q ΗΟγ,Ο N 0 > κοΑαϊ / 574 (M+1)
197 OH X° uo 0 l·, N^N 1,50-2,80 (m, 20H), 3,60 (s, 2H), 3,80 (m, 6H), 4,00 (t, 2H), 6,50-7,40 (m, 7H), 7,90 (d, 2H), 8,20 (d, 2H)
176 ♦ ···· · · ···· ·· ·· * · · ·· · ···« • · · · · · » 9 • ···· · · « « « • · * ·» ·· * « ι« · ····
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
198 0^3 χ° \ 0 ó 1,50 (m, 8H), 2,20 (1, 2H), 2,70 (m, 12H), 3,10 (m), 3,60 (m, 5H), 4,00 (m, 5H), 6,80-7,40 (m, 11H), 7,90 (d, 2H)
199 OH Y° oc^ÍOH ó 1,50 (m, 8H), 2,20 (t, 2H), 2,80-2,50 (m, 12H), 3,20 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,80-7,40 (m, 11H), 7,90 (d,2H)
200 1 / ·<Ολ», 0 A' 1,50-3,20 (m), 3,60 (m, 5H), 4/)0 (m, 5H), 6,807,40 (m, 10H), 7,90 (d, 2H)
• φφφφ • · φφφφ ·* φφ • · φ · * · φφφφ • · ΦΦΦ ·· φ • ΦΦΦΦ Φ > Φ Φ φ
Φ Φ ΦΦΦΦ φφφ • · ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ
- 177 - • * ·* φφ φφφφφ
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [miň])
201 9ι / Αν k° H,C-Ó 1,50 (m, 6H), 2,20 (m, 5H), 2,80-2,50 (m), 3,20 (m), 3,60 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,80-7,40 (m, 10H), 7,90 (d, 2H)
202 OMe N OMe U-0 0 \ 1,50 (m, 14H), 2,80-2,10 (m, 14H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (m, 5H), 6,80-7,40 (m, 6H), 7,90 (d, 2H)
0
203 OH OkN^k°H 1,50 (m, 14H), 2,80-2,10 (m, 14H), 3,60 (s, 2H), 3,90 (t, 2H), 6,80-7,40 (m, 6H), 7,90 (d, 2H)
ů
204 CH, oJ 1,30 (t, 3H), 2,20 (m, 2H),
°Vi 2,80 (m, 4H), 3,00 (t, 2H),
0 op' 3,50 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (m, 4H),
ti 4,30 (q, 2H), 6,80-7,40 (m, 8H), 8,00 (m, 4H).
• · · · · * • · ·
- 178 ·· ·· • 9 · · · · · • · · φ 9 φ
9 9 9 9 9 «
9 9 9 9 9 9
99 9· 9999
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
205 /° νλ“ 0 Όύο ό ΪΗ h3c^ 652 (M+1), Rt=2,53 3)
206 i ΟΟν _ °-ýy ι ο o I 638 (M+1), Rt=2,39 3)
207 CH, OJ /00 Y +' 1,30 (t, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,50 (m, 6H), 2,90 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 4,00 (m, 9H), 4,30 (q, 2H), 6,80-7,40 (m, 12H), 8,00 (m,4H).
208 1 OH oAG V\ yon Y % 706 (M+1), Rt=2,643)
· 4 4 4 444 4 4
444 4444 444 **· 4* 44 44 φ4 4444
Příklad Struktura Fyz. data: XH-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
209 Λ OEt tt °π Λ Μ80Υλϊ / V) 1,30 (t,3H), 1,90 (m, 2H), 2,50 (m, 6H), 2,80 <s, 4H), 3,00 (m, 6H), 4,00 (m, 9H), 4,30 (q, 2H), 6,807,40 (m, 11H), 8,00 (m, 4H).
210 OH Φ, °iO0 Φ oj 674 (M+1); Rt=2,602)
1) NMR-podmínky : D6-DMS0, 300 MHz
2) LC/MS-podmínky : sloupec Symmetry C18 2,1*150 mm; eluent : acetonitril/0,6 g HCI 30%/H20; gradient : 10 % acetonitril až 90 % acetonitril; tok : 0,6 ml/min; detektor : UV 210 nm
3) LC/MS-podmínky : sloupec Symmetry C18 2,1*150 mm; eluent : acetonitril/H20 (0,1 % kyselina mravenčí; gradient : 10 % acetonitril až 90 % acetonitril; tok : 0,5 ml/min; detektor : UV 210 nm.
Příklad 211
Methyl-6-{[{2-[2-(1,1’-bifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]ethyl}-(5-terc.-butoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}nikotinát
180 · ···· ·· ·· • « · · · · 4 • 4 · · · 4 • · 4 · · · 4 •4 44 »44444
K roztoku 132,0 mg (0,29 mmol) sloučeniny z příkladu XXa ve 3 ml dimethylformamidu se přidá 198,5 mg (1,44 mmol) uhličitanu draselného, 121,1 mg (0,32 mmol) methyl-6-(brommethyl)nikotinátu a katalytické množství jodidu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a reakce se kontroluje pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Roztok se potom smísí s vodou a extrahuje se směsí ethylacetátu a cyklohexanu (1 : 1). Organické fáze se spoj i, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Produkt se čistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (10 : 1) .
Výtěžek: 55,8 % 4H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,16 - 1,58 (m, 4H), 1,40 (s, 9H) , 2,11 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H) ,
2,70 - 2,81 (m, 2H), 2,82 - 2,92 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,82 - 7,62 (m, 14H), 8,04 - 8,17 (m, 1H), 9,02 - 9,08 (m, 1H).
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny, přičemž se vychází :
v příkladě 212 ze sloučeniny z př. XXa a 2-methoxykarbonylbenzylchloridu ze sloučeniny z př. XXa a 3-t-butoxykarv příkladě 213 • · 8 89 8
181
8 9 8
99
bonylbenzylchloridu
příkladě 214 ze sloučeniny z př. XXa a 2-methoxy-4-methoxykarbonylbenzylchloridu
příkladě 215 ze sloučeniny z př. XXa a 3-methoxy-4-methoxykarbonylbenzylchloridu
příkladě 216 ze sloučeniny z př. XXa a 4-methoxykarbonylmethylbenzylchloridu
příkladě 217 ze sloučeniny z př. XXb a 4-methoxykarbonylbenzylchloridu
182 ···· ·· 4444 44 >4 • · * 4 4 4 4 ··· · 444 4 4 ·· ·· 44 4444
Příklad Struktura Výtěžek (%) Fyz. data: lH-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba _[min])
212 (ΐ^ ,9—' 0 0 1 •^Χ-\χΧ0>\ 0 66,4 lH NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,39 (s, 9H), 1,45 - 1,52 (m, 4H), 2,07 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 2,47 (ζ 7= 6,6.Hz, 2H), 2,65 - 2,75 (m, 2H), 2,77 - 2,87 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,78-7,80 (m, 17H).
213 0 Ό ,9—' 0' 85,5 ‘H NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,35 - 1,64 (m, 4H), l,40(s, 9H), 1,57 (s, 9H), 2,10 (t, 7= 7,2 Hz, 2H), 2,47 (t, 7= 6,4 Hz, 2H), 2,66-2,76 (m, 2H), 2,79-2,91 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,80 - 7,92 (m, 17H).
214 A íTY 0 1 42,8 lH NMR (300 MHz,
V O 9 λ1 0 CDC13): δ = lr31 - 1,57 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 2,11 (t, 7= 7,0 Hz, 2H), 2,51 (t, 7 =7,0 Hz, 2H), 2,68-2,78 (m,2H), 2,81
»««»
44
4 4 4
4 4
4 4
4 4
4444
- 183
4444
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 ··· ·· 44 44
Příklad Struktura Výtěžek (%) Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba-[min])
-2,92 (tn, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,81-7,64 (m, 16H).
215 A o 1 55,6 *H NMR (300 MHz,
γ A Ύ 0 CDCI3): δ = 1,34-1,61
TM (m, 4H), 1,40 (s, 9H),
Y Y /° ° 2,03-2,16 (m, 2H), 2,35 - 2,55 (m, 2H), 2,64 2,76 (m, 2H), 2,77 2,93 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,04 (s,2H), 6,73-7,73 (m, 16H).
216 A Ai o 1 57,7 3H NMR (300 MHz,
γ Tl LY I CDCla): δ = 1,34 - 1,59
A
Ta (m,4H), 1,40 (s,9H),
TTx 2,11 (t, 7= 7,0 Hz, 2H), 2,46 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,62-2,74 (m, 2H), 2.78 -2,90 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,65 ;s,3H), 5,05 (s,2H), 6,80
-7,64(m, 17H).
99
9 9 9 9 • 9 9 9
9 9 9 · • · 9 9 9
99 9999
- 184 ··« · ·· 9 9 9
9 9 9 • · · · · • · · « ·
999 99 99
Přiklaď Struktura Výtěžek (%) Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
217 0- 50,1 LC/MS: 4,52 min, m/z = 614 (M+1).
0 Sh
o 0
Příklad 218
Hydrochlorid kyseliny 5-{{2-[2-(1,1’-bifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]ethyl}-[2-methoxy-4-(methoxykarbonyl)-benzyl]amino}pentanové
K roztoku 96,7 mg (0,15 mmol) sloučeniny z příkladu 214 ve 3 ml dioxanu se přidá 5 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti za kontroly reakce pomocí chromatografie na tenké vrstvě.
Po ukončení reakce se rozpouštědlo odstraní a získaný produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (10 : 1). Výtěžek: 51,8 mg (55,2 %) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 1,37 - 1,49 (m, 2H), 1,59 • 4 44
4 4 4
4 -»
4 4
4 4
4* 4444
185
4444 ·· 4
4 »4 · »
444 44 t
*4 4
4»
4 ·
4 4 4
44 • 4* 4
1,80 (m, 2H), 2,03 - 2,26 (m, 2H), 2,95 - 3,37 (m, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,82 7,77 (m, 16H), 9,45 (bs, 1H), 12,08 (bs, 1H).
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny, přičemž se dále jdoucího zmýdelnění monoesteru dosáhne následuj ícím způsobem :
Směs 0,078 mmol monoesteru, 1 ml vody, 200 μΐ 45% hydroxidu sodného a 2 ml dioxanu se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se vyjme do ethylalkoholu a odfiltruje se vytvořený chlorid sodný. Získaný produkt se čistí chromatograficky (preparativní chromatografie na tenké vrstvě, ethylalkohol).
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny, přičemž se vychází :
v příkladě 219 v příkladě 220 v příkladě 221 v příkladě 222 v příkladě 223 v příkladě 224 v příkladě 225 v příkladě 226 v příkladě 227 ze sloučeniny z př. XXa a ethylesteru kyseliny brompentanové analogicky jako v příkladě 211 a 218 z 212 z 213 z 211 z 215 z 216 ze sloučeniny z př. XXa a 4-methoxykarbonylbenzylchloridu analogicky jako v příkladě 211 a 218 z 216 z 212
186
v příkladě v příkladě v příkladě v příkladě
228 z 211
229 z 214
230 z 215
231 z 217
Příklad Struktura Výtěžek (%) Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
219 Ο-γ-χ. kJLo < 0 0 OH 69,4 !H NMR (300 MHz, DMSO-dí): 6 = 1,38 1,77 (m, 8H), 2,21 2,35 (m, 4H), 3,02 3,26 (m, 6H), 3,27 3,60 (m, 2H), 5/)2 (s, 2H), 6,64 - 7,69 (m, 13H), 9,14 (bs, IH), 12,10 (bs, 2H).
220 (z 212) 1X0 (¢0 .0 77,3 LC/MS: 3,61 min [m/z = 552 (M+H)]
221 (z 213) 39,8 ’H NMR (400 MHz, DMSO-dí): δ = 1,42 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 1,58 -
0
- 187 -
Příklad Struktura Výtěžek (%) Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
ífA 0 1.86 (m, 2H), 2.15 (t, J
La La. ^S-^A0řl = 7,3 Hz, 2H), 2,86 -
Ί 3,25 (m, 7H), 4,45 (s,
I 2H), 5,14 (s, 2H), 6,67
0' ^GR - 8,33 (m, 17H), 12,18 (bs, 1H), 13,12 (bs,lH).
222 44,6 Ή NMR (400 MHz,
(2211) Π Π C1H 0 DMSO-d$): δ = 1,38 1,49 (m, 2H), 1,62 -
XA tTA XA rí I 1,75 (m, 2H), 2,17 (í, J
XA S: X = 7,3 Hz, 2H), 3,01 -
Λχ 3,11 (m, 2H), 3,12 -
0 3,21 (m, 2H), 3,22 3,46 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,82 - 8,39 (m, 16H), 9,08 (bs, 1H).
223 .H Clx 0 32,8 Ή NMR (400 MHz,
(2 215) tx UL DMSO-d^): δ = 1,28 -
LA L % 1,53 (m, 2H), 1,60 -
X 1,83 (m, 2H), 2,08 -
z i Ϊ 2,25 (m, 2H), 2,93 3,39 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,39 [s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,77 - 7,80 (m, 16H),
» fcfcfcfc ·· fcfcfcfc fcfc fcfc • · · fcfc fc fc ♦ fc · • fc ··· fcfc · • fcfcfcfc fcfcfcfc · ·«· fcfcfcfc ··· • fcfc fcfc fcfc ·· ·· fcfcfcfc
- 188 -
Příklad Struktura Výtěžek (%) Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
10,26 (bs, IH), 12,11 (bs, IH).
224 48ř8 ‘H NMR (400 MHz,
(z 216) A cr n DMSO-dí): δ = 1,34 -
(A Q 1,5 l(m, 2H), 1,58 -
u ΐΠ 1,80 (m, 2H), 2,16 (t, J
Ux = 7,4 Hz, 2H), 2,91 -
k- 3,23 (m, 6H), 3,58 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,82 - 7,77 (m, 17H), 10,12 (bs, IH), 12,11 (bs, IH).
225 Ά Clx 0 70,0 Ή NMR (400 MHz,
Ux -^n-^^aoh DMSO-d«): δ = 1,36 -
U- 1,52 (m, 2H), 1,59 -
X r 1,79 (m, 2H), 2,04 2,24 (m, 2H), 2,89 3,26 (m, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,76 - 8,13 (m, 17H), 10,24 (bs, IH), 12,09 (bs, IH).
- 189 9 9999 44 9949 99 99
9 4 ·· 4 4 · 4 4
4 4 9 4 9 9 4 4 4.
9 4 4 9 4 4 4 4 4
444 44 44 44 49 4499
Příklad Struktura Výtěžek (%) Fyz. data: lH-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
226 (z 216) á 0 Y ολοη ó 100 LC/MS = 4,09 min, m/z = 552 (M+H).
227 (z 212) A° o^O OJ CH 76,9 LC/MS = 3,60 min, m/z = 538 (M+H).
228 {z 211) QC—A r° K A Ν-ΜγΟΗ OJ o 78,9 LC/MS = 3,29 min, m/z = 539 (M+H).
229 (2,214) λ y®Y°H OjJ 0 76,2 LC/MS = 3,42 min, m/z = 568 (M+H).
190 • 4440 04 0440 00 00
4« · ·4 0 * 0 0 »
444 4 4*4 4 9
444 44 44 ·0 44 4444
Příklad Struktura Výtěžek (%) Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
230 (2 215) Λ Λ° Ay°h A /0 0 0 79,2 LC/MS = 3/32 min, m/z = 568 (M+H).
231 (z 217) Cl ji z A0' X/1 θ 76,2 LC/MS: 3,99 min, m/z = 558 (M+H).
Příklad 232
Kyselina 4-[((4-karboxybutyl)-{2-[2-({4-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]benzyl}oxy)fenyl]ethyl}amino)methyl]benzoová
mg (0,037 mmol) methylesteru kyseliny 4-{[{2-[2-({4-[2-(4-{[terč.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)ethyl]benzyl}oxy)fenyl]ethyl}-(5-ethoxy-5-oxypentyl)amino]met191 • ···· 99 9989 99 99
8 9 9 9 9 9 8 9
8 8 9 9 8 9 9 9 9
9 8 8 9 8 9 9 9 9
899 99 88 98 89 9988 hyl}benzoové z příkladu XXI se rozpusstí v 10 ml tetrahydrofuranu, přidá se 0,03 ml tetrabutylamoniumfluoridu (1 M roztok v tetrahydrofuranu) a roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu, odpaří, získaný zbytek se rozpustí ve 2 ml methylalkoholu, přidá se 0,05 ml hydroxidu sodného (45%) a 0,2 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom zahustí, přidá se voda a roztok se okyselí kyselinou sírovou. Pevná látka se odfiltruje a usuší.
Výtěžek: 20 mg (93 % teorie) 1H-NMR (300 MHz, MeOD) : δ = 1,45 (m, 4H) , 2,30 (t, 2H) , 2,80 (m, 4H), 3,00 - 3,40 (m), 4,80 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,60 (m, 2H) , 6,90 - 7,30 (10H), 7,50 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
- 192 »44« 4 4
4 « • 4 4
4 4 4
4« 44 · · <
4 ·
4 4 4
4444

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučenin, které jsou také schopné stimulovat rozpustné guanylátcyklázy nezávisle na hem-skupině, nacházející se v enzymu, pro výrobu léčiv pro ošetření onemocněni srdečního oběhového systému, jako je angína pectoris, ischemie a srdeční insufficience.
    2. Použití sloučenin, které jsou také schopné stimulovat rozpustné guanylátcyklázy nezávisle na hem-skupině, nacházející se v enzymu, pro výrobu léčiv pro ošetření arteriosklerosy, hypertonie, thromboembolytických onemocnění, cévních onemocnění a fibrotických onemocnění, jako je obzvláště fibrosa jater.
    3. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
    V chybí nebo značí kyslíkový atom nebo skupinu NR4,
    NR4CONR4, NR4C0, NR4S02, COO, CONR4 nebo S(0)o , přičemž
    R4 značí nezávisle na dalším popřípadě přítomném zbytku R4 vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou
    193 * ···· ·· ···· ·· ·· • · · 9 9 · · « · · • · · · · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    999 99 99 99 99 9999 alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 18 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek může sám být substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a o značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
    Q chybí nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkindiylovou skupinu se vždy až 12 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu nebo více skupin ze skupiny zahrnující 0, S(0) , NR$, CO, s s ™
    NR S02 nebo CONR a mohou být substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě dva libovolné atomy předcházejících řetězců mohou být navzájem spojené za tvorby tříčlenného až osmičleného kruhu, přičemž
    R$ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy a p značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
    O Q značí vodíkový atom, skupinu NR R , arylovou skupinu
    194 • 0000 00 0000 00 ·· · 0 0 0 0 · · 0 0 • 00*0 0000 0 • 00 0000 000
    00* 00 00 00 00 0000 se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický nebo nasycený heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a až se 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být také vázané přes dusík, přičemž cyklické zbytky mohou být jednou až třikrát substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halohenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SR8,
    NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 nebo CONR1:LR12, přičemž
    R° značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
    R značí nezávisle na popřípadě přítomném dalším zbytku R vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
    O Q Ί Ί 12
    R , R , RXJ- a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou
    195 • to ···· ·· ·· • · · · · to to· ·· · • ···· · ·· · ·· ·· ·· ···· skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, arylalkylovou skupinu s 8 až 18 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce SC^R , přičemž arylový zbytek může být sám jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, amino7 skupinou, skupinou NHCOR , alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
    O Q 11 -J 9 nebo dva substituenty z R° a R5^ nebo R a R mohou být spolu spojeny za tvorby pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který může obsahovat atom kyslíku nebo dusíku, přičemž
    2
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek může být sám jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy a r!0 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10
    196 ·· · · · · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · φ • · φ · · · · • Φ ·· ΦΦ···· uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které popřípadě mohou být dále substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou NHCOR2 a alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo mohou být cyklické zbytky substituované jednou až třikrát arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které mohou být vázané také přes dusík, které mohou být vázané přímo nebo přes skupinu zahrnující O, S, SO, S02, NR2, SO2Nr7t CONR2, přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou, přímou nebo rozvětvenou alkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou oxyalkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou sulfonylalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy a mohou být substituované jednou až třikrát přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou, karbonylalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SR^, NR8R9, CONR15R16 nebo NR14COR17, přičemž
    - 197
    44 4
    44 • · · · · · 4
    4 4 ·4 4
    4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 ·· 44 44 ····
    Rl4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, ή C -1 /0
    RXO a R1O značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se až 10 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce 1 8
    SO2R °, přičemž arylový zbytek samotný může být substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitrosku7 pinou, skupinou NHCOR nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, přičemž
    -to
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek samotný může být substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou NHCOR nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a
    7
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až
    198 ·« ·*»· • ··· • r ·· • · · t · · · • · · * · · « ···· ··»· · ··· · · · · » » · «·· ·· ·· ·· ·· ··*♦ uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být popřípadě dále substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou NHCOR nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo mohou být cyklické zbytky anelované s aromatickým nebo nasyceným karbocyklem s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, β
    R značí vodíkový atom, atom halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu NR^r^O, přičemž
    R^-9 a r20 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, m značí celé číslo 1 až 4 , značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až
    - 199 • ΦΦΦ
    Φ* ·» φφ φ φ φ · · φ φ φ • · φ · · · φ * • ΦΦΦΦ φφφφ φ • ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦ • ΦΦ ΦΦ Φ· *· Φ· ΦΙΦΦ uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat skupinu ze skupiny zahrnující 0, S(O)q,
    NR21, CO nebo CONR21, nebo značí skupinu CO, NHCO nebo 0C0 , přičemž q značí číslo 0, 1 nebo 2 a
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
    U značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy,
    A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které mohou být popřípadě jednou až třikrát substituované atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, halohenalkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo 9 9 9 9 skupinou NR R , přičemž
    9 9
    R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, karbonylalkylovou nebo sulfonylalkylovou skupinu,
    - 200
    O O A
    R značí tetrazolylovou skupinu nebo skupinu COOR nebo
    CONR25R26, přičemž
    R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a
    R J a R^0 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo zbytek SC^R22,
    S 2 řý nebo R a R tvoří společně pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který může obsahovat dusík nebo kyslík, přičemž
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek samotný může být jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
    X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu až tři skupiny ze skupiny zahrnující O, S(0)r, NR2^, CO, CONR2^ nebo arylovou nebo aryloxylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
    - 201 přičemž arylový zbytek samotný může být substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě dva libovolné atomy výše uvedených řetězců jsou navzájem spojené alkyleno vým řetězcem za tvorby tříčlenného až osmičlenného kruhu, přičemž r značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
    R ° značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a
    2q
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, n značí číslo 1 nebo 2 a
    30
    R značí tetrazolylovou skupinu nebo skupinu COOR nebo
    CONR2^R22, přičemž
    3Π
    RJU značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a
    32
    R a R značí mezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce
    - 202 , přičemž
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek samotný může být substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, jakož i jejich stereoisomery a soli.
    4. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I , ve kterém
    V chybí nebo značí kyslíkový atom nebo skupinu NR4,
    NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, C00, CONR4 nebo 8(0)θ , přičemž
    R4 značí nezávisle na dalším popřípadě přítomném zbytku R4 vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 18 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek může sám být substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a
    203 ·· 4 4 4 4 · · ··
    4« * · • · 4 4 4 · 4 • 4 4 · 4444 ο značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
    Q chybí nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkindiylovou skupinu se vždy až: 12 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu nebo více skupin ze skupiny zahrnující 0, S(0) , NR^, CO, s s
    NR SO2 nebo CONR a mohou být substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě dva libovolné atomy předcházejících řetězců mohou být navzájem spojené za tvorby tříčlenného až osmičleného kruhu, přičemž
    R^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy a p značí číslo 0,1 nebo 2 ,
    Y značí vodíkový atom, skupinu NR°Ry, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický nebo nasycený heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a až se 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být také vázané přes dusík, přičemž cyklické zbytky mohou být jednou až třikrát substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou, přímou • ·
    - 204 ··*· · * ···· • · · · • · · « • · · · · nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halohenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SR6,
    NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 nebo CONR11R12, přičemž
    R° značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
    R7 značí nezávisle na popřípadě přítomném dalším zbytku R vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, o Q 11 1 O
    R°, R , R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, arylalkylovou skupinu s 8 až 18 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 1 3 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce SO2R , přičemž arylový zbytek může být sám jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, hydroxy205 skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou NHCOR , alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo dva substituenty z R® a R^ nebo a R^ mohou být spolu spojeny za tvorby pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který může obsahovat atom kyslíku nebo dusíku, přičemž
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek může být sám jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy a
    R^-θ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které popřípadě mohou být dále substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou NHCOR a alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíko• *
    - 206 vými atomy, a/nebo mohou být cyklické zbytky substituované jednou až třikrát arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a až 3 heteroatomy ze skupiny zahr nující síru, dusík a/nebo kyslík, které mohou být vázané také přes dusík, které mohou být vázané přímo nebo přes skupinu zahrnující 0, S, SO, SO2, NR7, SC^NR7, CONR7, přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou, přímou nebo rozvětvenou alkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou oxyalkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou sulfonylalkylovou nebo přímou nebo rozvět vénou thioalkylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy a mohou být substituované jednou až třikrát pří mou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou, karbonylalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SR^, NR8R9, CONR15R16 nebo NR14C0R17, přičemž
    R^4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
    R±J a R±o značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu
    4444
    - 207 4 4 4 4 4 4 4
    0 0 4 · *
    044 440 4 4
    4 4 4 4 4 0
    44 4· »00· se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce SO2R48, přičemž
    8
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž arylový zbytek samotný může být substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být popřípadě dále substituované atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo mohou být cyklické zbytky anelované s aromatickým nebo nasyceným karbocyklem s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík,
    208
    4» 4444 ·· 4444
    4 4 · · ·
    4 * 4 4
    4 4 4 4 4
    4 44 44 44 •2
    R značí vodíkový atom, atom halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, m značí celé číslo 1 až 4 ,
    V značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    U značí skupinu -Cř^- ,
    A značí fenylovou skupinu nebo aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které mohou být popřípadě jednou až třikrát substituované atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
    24
    R značí skupinu COOR , přičemž
    R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy,
    X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu až tři skupiny ze skupiny zahrnující 0, CO, CONR nebo fenylovou nebo fenoxylovou
    - 209 • ΦΦΦ skupinu, přičemž
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 1 nebo 2 a
    30
    R značí skupinu COOR , přičemž
    R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy.
    5. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I , ve kterém
    V chybí nebo značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu NR4, přičemž
    R4 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    Q chybí nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až 9 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkindiylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které mohou být jednoduše substituované atomem halogenu ,
    O Q
    Y značí vodíkový atom, skupinu NR Ry cyklohexylovou skupinu fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heterocyklus ze skupiny zahrnující které mohou být také vázané přes dusík, přičemž cyklické zbytky mohou být jednou až třikrát substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinou nebo skupinou SR6, NR8R9, NR7COR10 nebo CONR1:LR12, přičemž značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou
    211 mi • 11 ·
    11
    1 1 ι · · · • · · · 1 · · · 1 · ·
    111 9 111 111
    911 99 11 99 11 ···· alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, o n -j -j -jo
    R , R , Rxx a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být jednou až třikrát substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, o q -j -i -jo nebo dva substituenty z R a R^ nebo R a R mohou být spolu spojeny za tvorby pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který může být přerušen atomem kyslíku nebo dusíku a rIO značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být substituovaný jednou až třikrát atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, • ·» φ • φ 91··
    - 212 i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky substituované jednou až třikrát fenylovou skupinou nebo heterocyklem ze skupiny zahrnuj ící
    H které mohou být vázané přímo nebo přes skupinu zahrnující 0, S, S0, SO2, NR^, SC^NR^, CONR^, přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou, přímou nebo rozvětvenou alkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou oxyalkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou sulfonylalkylovou nebo přímou nebo rozvět213 «0 0·0·
    0« ·0 0 0 0 · 0 0 0 0 * , «000 0000 0 • 00 0000 000 ··· 0 0 0« «0 00 0000 vénou thioalkylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a mohou být substituované jednou až třikrát přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SCH3, OCF3, NR8R9 nebo NR14COR17, přičemž
    R44 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a
    7
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být popřípadě dále substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo
    - 214 **··
    Φ
    Φ < a • ·
    ΦΦ φ« ··»♦ ·* «· • * φ · · φ · • Φ Φ Φ Φ * • φ « φ « c · φφφφ φφφ φφ «Φ ΦΦ φφφφ kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky anelované s aromatickým nebo nasyceným karbocyklem s 1 až 10 uhlíkovým: atomy nebo aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík,
    R značí vodíkový atom nebo atom fluoru, m značí celé číslo 1 až 4 ,
    V značí skupinu -CH^- , -CH2CH2~ , -CH2CH2CH2- nebo
    -ch=chch2- ,
    U značí skupinu -CH2- ,
    A značí fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo thiazolylovou skupinu které mohou být popřípadě jednou až třikrát substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou,
    2, 24
    R značí skupinu COOR , přičemž
    R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy,
    X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až • · · · • · · · · ·
    215 • φ · uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu až tři skupiny ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, fenyloxyskupinu nebo skupinu 0, CO nebo CONR^O , přičemž
    0
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 1 nebo 2 a
    3 <
    R značí skupinu COOR , přičemž
    5
    R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy.
    6. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I , ve kterém
    V značí kyslíkový atom,
    Q značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkindiylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které mohou být jednoduše substituované atomem halogenu,
    Y značí vodíkový atom, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocyklus ze skupiny zahrnující • · · · • · · · »
    216 •·· ·· ♦» *· ·· ♦··· přičemž cyklické zbytky mohou být jednou až třikrát substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinou nebo skupinou SR6, NR8R9, NR7COR10 nebo CONR1:LR12, přičemž
    R6 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou
    217 ···· », · · o · » φ ·
    Φ it Φ · 9 · · · 9 · • φφ φφ ·· φφ φφ·· alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    Q Q -JI 12
    R°, R\ R a R“1 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být jednou až třikrát substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, nebo dva substituenty z R° a R nebo R a R mohou být spolu spojeny za tvorby pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který může být přerušen atomem kyslíku nebo dusíku a
    R-LQ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být substituovaný jednou až třikrát atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, • ··· · ·« »· • ·
    - 218 - j • · « i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky substituované jednou až třikrát fenylovou skupinou nebo heterocyklem ze skupiny zahrnující
    H které mohou být vázané přímo nebo přes skupinu zahrnující 0, S, SO, SO2 přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou, přímou nebo rozvětvenou alkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou oxyalkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou sulfo219
    4 ·4·· ·« 9l • 4 · 4*44 • l » * * · • i · 4 4 4 4
    444 4 4 |· 44 44 444» nylalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a mohou být substituované jednou až třikrát přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SCH^, OCF^,
    NR8R9 nebo NR14COR17, přičemž
    R44 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a v
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, které mohou být popřípadě dále substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo
    220
    • · · · 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 • 4 • 4 4 4 4 • 4 4 • 4 4 4 β 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 Μ 44 4 · 4 4» •
    kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky anelované s aromatickým nebo nasyceným karbocyklem s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík,
    R značí vodíkový atom nebo atom fluoru, m značí celé číslo 1 až 2 ,
    V značí skupinu -Cl·^- nebo -CF^CH^- ,
    U značí skupinu -CH^- ,
    A značí fenylovou skupinu, která může být popřípadě jednou až třikrát substituovaná methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu,
    24
    R značí skupinu COOR , přičemž
    R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu až tři skupiny ze skupiny zahr221 • ··»· 44 ···· 40 ·· • · 0 »0 · 0*0«
    4 040 0* *
    0000 0«·4 4 *40 0000 000 ··>» 04 4· 44 0* 0400 nující fenyloxyskupinu nebo skupinu 0, CO nebo CONR89, přičemž
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 1 nebo 2 a
    3 S
    R značí skupinu COOR , přičemž
    5
    R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy.
    7. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I , ve kterém
    V značí kyslíkový atom,
    Q značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkindiylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které mohou být jednoduše substituované atomem halogenu,
    Y značí vodíkový atom, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocyklus ze skupiny zahrnující to·· toto to· · · * · ···· přičemž cyklické zbytky mohou být jednou až třikrát substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinou nebo skupinou SRČ, Nr8r9, NR7COR10 nebo CONR77R7^, přičemž
    R° značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou
    223 alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, o o ii i o
    R , R , R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alky lovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo feny lovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být jednou až třikrát substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, ΐ-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, nebo dva substituenty z R8 a R9 nebo a R42 mohou být spolu spojeny za tvorby pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který může být přerušen atomem kyslíku nebo dusíku a
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být substituovaný jednou až třikrát atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, trifluormethylovou ««•to «to «··· ·· «·
    224 • · · · ·« • «to · ««· to · ·«· ·· to· toto ·* ··· skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky substituované jednou až třikrát fenylovou skupinou nebo heterocyklem ze skupiny zahrnující které mohou být vázané přímo nebo přes skupinu zahrnující 0, S, S0, SC>2 přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou, přímou nebo rozvětvenou alkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou oxyalkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou sulfonylalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a mohou být substituované jednou až třikrát přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvět225 • ···· ·· ·♦·· ·· ·· *· · · · 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 ·
    4··· 4 9 9 9 *
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 99 9 9 vénou alkenylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SCH^, OCF^,
    NR8R9 nebo NR14COR17, přičemž
    R^4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, které mohou být popřípadě dále substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky anelované s aromatickým nebo nasyceným karbocyklem s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupí226 ··»· 99 999 9 ♦♦ 99 ·* · · · 9 «999
    999 9 9·«9 9
    999 99 99 99 ·· 9999 ny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík,
    R značí vodíkový atom nebo atom fluoru, m značí celé číslo 1 až 2 ,
    V značí skupinu -Cl^- nebo -CH2CH2- ,
    U značí skupinu -Cl^- ,
    A značí fenylovou skupinu, která může být popřípadě jednou až třikrát substituovaná methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu,
    R značí skupinu COOH
    X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu až tři skupiny ze skupiny zahrnující fenyloxyskupinu nebo skupinu 0, CO nebo CONR30, přičemž
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 1 nebo 2 a
    227
    44« 4 ·4 »·♦· ·* 44
    4 4 4 4 4 4 4 4 « • · 4·· 44 ♦ • «444 4444 · • · « 4444 444
    444 44 44 4« 4< 4444
    R4 značí skupinu COOH.
    8. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I , ve kterém
    V značí kyslíkový atom,
    Q značí methylenovou skupinu,
    V značí fenylovou skupinu, která je substituovaná zbytkem ze skupiny zahrnující 2-fenylethylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, 4-kyanofenylovou skupinu, 4-chlorfenoxylovou skupinu, 4-methoxyfenoxyskupinu, 4-trifluormethylfenoxyskupinu, 4-kyanofenoxyskupinu a 4-methylfenylovou skupinu,
    R značí vodíkový atom nebo atom fluoru, m značí celé číslo 1 až 2 ,
    V značí skupinu -CH2CH2- ,
    U značí skupinu -CH2- ,
    A značí fenylovou skupinu,
    9
    R značí skupinu COOH , přičemž R je uspořádán v poloze ke zbytku U,
    X značí skupinu (CH2)4 a
    228 • 4 · ♦ 4 4 * 4 4 4 · • · 4 4 4 4 • φ φ φ · • 4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 • 44 44 4 4 44
    Rl značí skupinu COOH .
    9. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I vyznačující se tím, že se (A) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III
    E-X-R1 (III), přičemž R^, R^, R^, V, Q, Y, V, X, U, Aam mají významy uvedené v nároku 3 a
    E značí buď odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti base, nebo popřípadě aktivovanou hydroxyfunkci ;
    nebo se (B) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV
    H
    X—r1 se sloučeninami obecného vzorce V (V) «· ··♦· ·· • · · * ♦ · • » · 9 9 · · · « · »»·· přičemž R1, R2, R3 , V, Q, Y, V, X, U, Aam uvedené v nároku 3 a maj i významy
    E značí buď odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti base, nebo popřípadě aktivovanou hydroxyfunkci ;
    nebo se (C) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI (VI) se sloučeninami obecného vzorce VII
    E-U-A-R2 (VII), přičemž R1, R2, R3 uvedené v nároku 3
    V, Q, Y, V, X, U, Aam maj i významy a značí buď odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti base, nebo popřípadě aktivovanou
    230 hydroxyfunkci ;
    nebo se (D) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VIII (Vili) ve kterém
    Va značí atom kyslíku nebo síry
    3 aR , R , R , Q, Y, V, X, U, Aam mají významy uvedené v nároku 3 , sw sloučeninami obecného vzorce IX
    E-Q-Y (IX), ve kterém mají Q a Y významy uvedené v nároku 3 a
    E značí buď odštěpiteinou skupinu, která se substituuje za přítomnosti base, nebo popřípadě aktivovanou hydroxyfunkci ;
    nebo se (E) sloučeniny obecného vzorce X
    - 231 : ····**? ::
    ··· · :*: :
    • · · · · * .* (X) ve kterém , V, Q, Y, V, X, U, Aam mají významy uvedené v nároku 3 a
    Ί
    R b a R značí nezávisle na sobě skupinu CN nebo COOalk, přičemž alk značí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, převedou s vodnými roztoky silných kyselin nebo silných bas na odpovídající volné karboxylové kyseliny ;
    nebo se (F) sloučeniny obecného vzorce XI
    W—N-X-R1 %-R2 (XI) ve kterém R7, R7, R^, V, Q, V, X, U, Aam mají významy uvedené v nároku 3 a značí atom bromu nebo jodu nebo skupinu CF^SC^-O ,
    232 · «-· • to · ·«· to· * • ·« to to· toto • · · • · • · • to • · to to to to nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce XII
    M-Z (XII), ve kterém
    M značí arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylalkylovou, arylalkenylovou nebo arylalkinylovou skupinu a
    Z značí skupinu -B(OH)2, -C=CH, -CH=CH2 nebo -Sn(nBu)3, za přítomnosti palladiové sloučeniny, popřípadě přídavně za přítomnosti redukčního činidla a dalších přísad a za přítomnosti base ;
    nebo se (G) sloučeniny obecného vzorce XIII ve kterém
    Ar značí arylovou nebo heteroarylovou skupinu a značí odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za
    233
    00 0-4 00 00 04 40 00 • 0 0 00 0 004« · 000 00 4
    0000 4040 0 • 00 0004 444
    444 44 44 04 40 0000 přítomnosti base, nechají reagovat podle způsobu (D) se sloučeninami obecného vzorce VIII a takto získané sloučeniny obecného vzorce XIV (XIV) se hydrogenují vodíkem za přítomnosti katalyzátoru.
    (II) ve kterém mají V, Q, Y, R3 , m, V, N, U, A a R2 v nároku 3 uvedený význam.
    11. Sloučeniny obecného vzorce IV
    N—X—R1 %-R2 (iv) • 4
    234
    4444 ve kterém mají U, A, X, Rx a R^ v nároku 3 uvedený význam.
    12. Sloučeniny obecného vzorce VI
    v.
    s (VI) ve kterém mají V, Q, Y, význam.
    1
    R , m, V, X a R v nároku 3 uvedený
    13. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle některého z předcházejících nároků.
    14. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z předcházej ících nároků pro výrobu léčiva pro ošetření onemocnění srdečního oběhového systému.
    15. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z předcházejících nároků pro výrobu léčiv pro ošetření angíny pectoris, ischemií a srdeční insufficience.
    16. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z předcházejících nároků pro výrobu léčiv pro ošetření hypertonie, thromboembolických onemocnění, arteriosklerosy a cévních onemocnění.
    17. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z předcházejících nároků pro výrobu léčiv pro ošetření fibrotických onemocnění.
    18. Použití podle nároku 17 , přičemž fibrotícké onemocnění je fibrosa jater.
CZ20020918A 1999-09-13 2000-08-31 Deriváty aminoalkankarboxylové kyseliny s farmaceutickými vlastnostmi, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití CZ302250B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19943635A DE19943635A1 (de) 1999-09-13 1999-09-13 Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002918A3 true CZ2002918A3 (cs) 2002-09-11
CZ302250B6 CZ302250B6 (cs) 2011-01-12

Family

ID=7921724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020918A CZ302250B6 (cs) 1999-09-13 2000-08-31 Deriváty aminoalkankarboxylové kyseliny s farmaceutickými vlastnostmi, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (39)

Country Link
US (4) US7087644B1 (cs)
EP (1) EP1216225B1 (cs)
JP (2) JP4456312B2 (cs)
KR (1) KR100715380B1 (cs)
CN (1) CN100390135C (cs)
AR (1) AR033346A1 (cs)
AT (1) ATE299134T1 (cs)
AU (1) AU767750B2 (cs)
BG (1) BG65834B1 (cs)
BR (1) BR0014179A (cs)
CA (1) CA2387107C (cs)
CO (1) CO5221052A1 (cs)
CU (1) CU23105A3 (cs)
CZ (1) CZ302250B6 (cs)
DE (2) DE19943635A1 (cs)
DK (1) DK1216225T3 (cs)
EE (1) EE05194B1 (cs)
ES (1) ES2244466T3 (cs)
HK (1) HK1053638B (cs)
HR (1) HRP20020307B1 (cs)
HU (1) HUP0203418A3 (cs)
IL (2) IL148134A0 (cs)
MA (1) MA25875A1 (cs)
MX (1) MXPA02002651A (cs)
MY (1) MY128659A (cs)
NO (1) NO327998B1 (cs)
NZ (1) NZ517709A (cs)
PE (1) PE20010637A1 (cs)
PL (1) PL206256B1 (cs)
PT (1) PT1216225E (cs)
RU (1) RU2280025C9 (cs)
SK (1) SK287368B6 (cs)
SV (1) SV2002000169A (cs)
TR (1) TR200200649T2 (cs)
TW (1) TWI225045B (cs)
UA (1) UA74346C2 (cs)
UY (1) UY26332A1 (cs)
WO (1) WO2001019780A2 (cs)
ZA (1) ZA200201299B (cs)

Families Citing this family (236)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
DE10109859A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate
DE10109858A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige halogensubstituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10109861A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige seitenkettenhalogenierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110749A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10257356A1 (de) * 2002-12-09 2004-06-24 Bayer Ag Fluorhaltige Aromaten
DE10257357A1 (de) 2002-12-09 2004-06-24 Bayer Ag Fluorhaltige Benzaldehyde
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
CA2583073A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Bayer Healthcare Ag A guanylane cyclase stimulator and nitric oxide for treating bronchoconstriction and pulmonary vasoconstriction
DE102005031575A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-11 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung
DE102005031576A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden
DE102005047945A1 (de) * 2005-07-16 2007-01-18 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen
CA2615426A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Novel use of activators and stimulators of soluble guanylate cyclase for the prevention or treatment of renal disorders
DE102005047946A1 (de) * 2005-10-06 2007-05-03 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten
DE102005050498A1 (de) 2005-10-21 2007-06-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Cyclopropylessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050376A1 (de) * 2005-10-21 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Dicarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050497A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Difluorphenol-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050377A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102005050375A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Tetrazol-Derivate und ihre Verwendung
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) * 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) * 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007026392A1 (de) * 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
WO2009123316A1 (ja) 2008-04-04 2009-10-08 武田薬品工業株式会社 複素環誘導体及びその用途
MX2010012228A (es) * 2008-05-10 2010-12-07 Bayer Schering Pharma Ag Estimuladores de sgc, activadores de sgc y combinaciones de los mismos para el tratamiento de la deficiencia auditiva.
US8791146B2 (en) * 2008-05-29 2014-07-29 Bayer Intellectual Property Gmbh 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and their use
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062688A1 (de) * 2008-12-17 2010-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Monohydrat der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure
DE102008062689A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Modifikation I der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
BRPI1006869A2 (pt) * 2009-01-17 2016-03-15 Bayer Schering Pharma Ag estimuladores de sgc ou ativadores da sgc em combinação com inibidores da pde5 para o tratamento de disfunção erétil
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
WO2011095553A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
KR101793304B1 (ko) 2010-02-05 2017-11-02 아드베리오 파마 게엠베하 낭성 섬유증의 치료를 위한, 단독으로의 및 ＰＤＥ5 억제제와 조합된 ｓＧＣ 자극제 또는 ｓＧＣ 활성화제
PL2539326T3 (pl) 2010-02-27 2017-10-31 Bayer Ip Gmbh Połączone bis-arylem arylotriazolony i ich zastosowanie
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
CN103038232B (zh) 2010-05-26 2016-01-20 阿德弗里奥药品有限责任公司 单独的和与PDE5抑制剂相组合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于治疗系统性硬化症(SSc)的用途
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
EP2585055A1 (de) 2010-06-25 2013-05-01 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
WO2012003405A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
RS55856B1 (sr) 2010-07-14 2017-08-31 Novartis Ag Heterociklična jedinjenja agonisti ip receptora
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
NZ609955A (en) 2010-11-09 2015-05-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Sgc stimulators
US9382305B2 (en) 2011-07-01 2016-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Relaxin fusion polypeptides and uses thereof
WO2013007563A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
CN104066731B (zh) 2011-12-27 2016-06-15 铁木医药有限公司 可用作sgc刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类
WO2013105063A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
CN104053659B (zh) 2012-01-13 2016-11-09 诺华股份有限公司 用于治疗肺动脉高压(pah)及相关病症的作为ip 受体激动剂的稠合的吡咯类
EP2802581A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US20140357641A1 (en) 2012-01-13 2014-12-04 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
EP2802585A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
ES2561353T3 (es) 2012-01-13 2016-02-25 Novartis Ag Sales de un agonista del receptor IP
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
KR20140144696A (ko) 2012-04-16 2014-12-19 도아 에이요 가부시키가이샤 ２환성 화합물
UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
BR112014027952B1 (pt) 2012-05-10 2022-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Anticorpos monoclonais humanos capazes de se ligarem ao fator de coagulação xi, seu uso, composição farmacêutica e medicamento os compreendendo, ácido nucleico que o codifica, bem como vetor
DK2875003T3 (en) 2012-07-20 2017-02-20 Bayer Pharma AG NEW 5-AMINOTETRAHYDROQUINOLINE-2-CARBOXYLIC ACIDS AND THE USE OF IT
HK1211282A1 (en) * 2012-07-20 2016-05-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoindane-and aminotetralincarboxylic acids and use thereof
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
US9487508B2 (en) 2012-09-19 2016-11-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
EP2956455B1 (en) 2013-02-13 2017-05-17 Novartis AG Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
SI2970243T1 (sl) 2013-03-15 2020-04-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. SGC stimulatorji
US10265314B2 (en) 2013-07-25 2019-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SGC stimulators in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
KR20160042039A (ko) 2013-08-09 2016-04-18 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
EP3046912A1 (de) 2013-09-16 2016-07-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
AP2016009128A0 (en) 2013-10-07 2016-04-30 Bayer Pharma AG Cyclic thienouracil-carboxamides and use thereof
CN105658621B (zh) * 2013-10-15 2018-05-29 东亚荣养株式会社 4-氨甲基苯甲酸衍生物
US20160256460A1 (en) 2013-11-01 2016-09-08 Bergen Teknologioverføring As Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome
EP3066098A1 (de) 2013-11-08 2016-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte uracile und ihre verwendung
US9695131B2 (en) 2013-11-08 2017-07-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
EP3092231B1 (en) 2013-12-11 2018-06-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
KR20160098424A (ko) 2013-12-19 2016-08-18 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 치환된 피페리디닐-테트라히드로퀴놀린
WO2015091415A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten
EP3083610A1 (de) 2013-12-19 2016-10-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten
WO2015091414A2 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte piperidinyl-tetrahydrochinoline
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
CN106458938A (zh) 2014-04-03 2017-02-22 拜耳制药股份公司 手性2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物及其用途
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
WO2015150350A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
EP3134397A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis AG Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10112926B2 (en) 2014-04-24 2018-10-30 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
PL3134395T3 (pl) 2014-04-24 2018-07-31 Novartis Ag Pochodne pirazyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
AU2015295376C1 (en) 2014-08-01 2020-07-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
JP6618530B2 (ja) 2014-09-09 2019-12-11 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換ｎ，２−ジアリールキノリン−４−カルボキサミドおよび抗炎症剤としてのその使用
CA2959757A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
CA2961489A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Glen Robert RENNIE Sgc stimulators
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
WO2016046157A1 (de) 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Faktor xia hemmende pyridobenzazepin- und pyridobenzazocin-derivate
KR20170081178A (ko) 2014-11-03 2017-07-11 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 히드록시알킬-치환된 페닐트리아졸 유도체 및 그의 용도
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
UY36586A (es) 2015-03-26 2016-10-31 Bayer Pharma AG Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos
US20180169095A1 (en) 2015-05-06 2018-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
CN113750102A (zh) 2015-07-23 2021-12-07 拜耳制药股份公司 可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂及其用途
SG11201801110TA (en) 2015-08-21 2018-03-28 Bayer Pharma AG Method for the preparation of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
US20190008867A1 (en) 2015-11-13 2019-01-10 Ph Pharma Co., Ltd. 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
CN108699084A (zh) 2015-12-10 2018-10-23 拜耳制药股份公司 取代全氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
MX2018007040A (es) 2015-12-10 2018-08-15 Bayer Pharma AG Derivados de 2-fenil-3-(piperazinometil) imidazo[1,2-a] piridina como bloqueadores de los canales task-1 y task-2 para el tratamiento de trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
JP2019502686A (ja) 2015-12-14 2019-01-31 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 消化管括約筋機能障害の治療へのｓＧＣ刺激薬の使用
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
EP3452472A1 (en) 2016-05-03 2019-03-13 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
JP6911052B2 (ja) 2016-05-03 2021-07-28 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト オキソアルキル置換フェニルトリアゾール誘導体およびその使用
AR108263A1 (es) 2016-05-03 2018-08-01 Bayer Pharma AG Procedimiento para la preparación de derivados de 1-fenilo-1,2,4-triazol sustituidos por 5-hidroxialquilo
EP3452469A1 (en) 2016-05-03 2019-03-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
JOP20170113B1 (ar) 2016-05-09 2023-03-28 Bayer Pharma AG مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها
KR102513343B1 (ko) 2016-07-07 2023-03-22 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. sGC 자극제의 인 전구약물
BR112019000293A2 (pt) 2016-07-07 2019-04-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. formas sólidas de um estimulador de sgc
CN109689654A (zh) 2016-07-11 2019-04-26 拜耳医药股份有限公司 7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途
JOP20190005A1 (ar) 2016-07-20 2019-01-20 Bayer Ag مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
EP3872080B1 (en) 2016-09-02 2023-08-16 Cyclerion Therapeutics, Inc. Fused bicyclic sgc stimulators
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
EP3515919A1 (de) 2016-09-23 2019-07-31 Bayer Aktiengesellschaft N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung
WO2018069148A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
JOP20190080A1 (ar) 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
WO2018073144A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2018089330A2 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
KR102475124B1 (ko) 2016-11-08 2022-12-08 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. sGC 자극제를 사용한 CNS 질환의 치료
US20190381039A1 (en) 2016-12-13 2019-12-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS
JOP20190148A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-18 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
JOP20190141A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-12 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
US10266578B2 (en) 2017-02-08 2019-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
CN110730776A (zh) 2017-04-10 2020-01-24 拜耳股份公司 取代的n-芳基乙基-2-芳基喹啉-4-甲酰胺及其用途
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
JOP20190284A1 (ar) 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
LT3700913T (lt) 2017-10-24 2022-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Pakeistojo triazolo darinių provaistai ir jų naudojimas
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
US11230540B2 (en) 2017-10-24 2022-01-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3700897A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
MX2020004190A (es) 2017-10-24 2020-08-03 Bayer Ag Amidas de imidazopiridina sustituidas y su uso.
WO2019081307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
EP3700896A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081303A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
EP3707141B1 (de) 2017-11-07 2021-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
CN111712247B (zh) 2017-12-19 2024-02-09 塞科里昂医疗股份有限公司 sGC刺激剂
CA3092683A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Cyclerion Therapeutics, Inc. Crystalline forms of an sgc stimulator
EP3553079A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553081A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553082A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
CN112055584A (zh) 2018-04-30 2020-12-08 拜耳公司 sGC活化剂和sGC刺激剂用于治疗认知障碍的用途
JP2021523201A (ja) 2018-05-15 2021-09-02 バイエル アクチェンゲゼルシャフトＢａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 神経線維感作に関連する疾患を治療するための１，３−チアゾール−２−イル置換ベンズアミド
BR112020021612A2 (pt) 2018-05-17 2021-01-26 Bayer Aktiengesellschaft derivados substituídos de di-hidropirazolo pirazina carboxamida
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
JP7542518B2 (ja) 2018-07-11 2024-08-30 ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド ミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｏｎｒｉａｌ）障害の処置のためのｓＧＣ刺激剤の使用
EP3886806A1 (de) 2018-11-27 2021-10-06 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
US20220128561A1 (en) 2019-01-17 2022-04-28 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble gyanylyl cyclase (sgc)
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
CN114585637B (zh) 2019-05-07 2025-04-15 拜耳公司 Masp抑制化合物及其用途
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
CN114929694B (zh) 2019-11-06 2025-02-07 拜耳公司 肾上腺素能受体adrac2拮抗剂
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
CA3170507A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
WO2021172982A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
WO2021195403A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. Deuterated sgc stimulators
WO2021202546A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Cyclerion Therapeutics, Inc. Early drug interventions to reduce covid-19 related respiratory distress, need for ventilator assistance and death
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
EP4259618B1 (en) 2020-12-10 2025-01-01 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
ES2997117T3 (en) 2020-12-10 2025-02-14 Bayer Ag Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011874A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
AU2021398486A1 (en) 2020-12-10 2023-06-22 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
CR20230532A (es) 2021-04-20 2024-03-22 Tisento Therapeutics Inc ESTIMULADORES DE GUANILIL CICLASA SOLUBLE (sGC)
EP4326268A1 (en) 2021-04-20 2024-02-28 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of cns diseases with sgc stimulators
US20240342187A1 (en) 2021-06-14 2024-10-17 Curtails Llc Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders
US20240342188A1 (en) 2021-08-11 2024-10-17 Curtails Llc Use of NEP Inhibitors for the Treatment of Laminitis
KR20240144178A (ko) 2021-12-29 2024-10-02 바이엘 악티엔게젤샤프트 심폐 장애의 치료
EP4457215A1 (en) 2021-12-29 2024-11-06 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing (5s)-{[2-(4-carboxyphenyl)ethyl] 2-(2-{ 3-chloro-4'-(trifluoromethyl)biphenyl-4- yl]methoxy}phenyl)ethyl]aminol-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid and its crystalline forms for use as pharmaceutically active compound
CA3244896A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dry powder inhalation formulation
CA3258617A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE ACTIVATORS FOR USE IN THE TREATMENT OF HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION IN WOMEN
WO2024086182A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators
WO2024086179A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics, Inc. Pyrimidine sgc stimulators
WO2025068514A1 (en) 2023-09-28 2025-04-03 Bayer Aktiengesellschaft Substituted heterocyclic carboxamindes and use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593837A1 (de) * 1967-06-29 1970-10-29 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen
DE2702600A1 (de) * 1977-01-22 1978-07-27 Thomae Gmbh Dr K Neue aminoalkoxyphenyl-derivate
US4450173A (en) * 1980-11-28 1984-05-22 American Hospital Supply Corporation Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
EP0053434B1 (en) * 1980-11-28 1986-08-27 American Hospital Supply Corporation Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
ATE12224T1 (de) * 1981-11-17 1985-04-15 Kabivitrum Ab Verbindungen mit antifibrinolytischer wirksamkeit.
DE3368258D1 (en) 1982-07-16 1987-01-22 Beecham Group Plc 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2218416A (en) 1988-05-13 1989-11-15 Bayer Ag Leukotriene disease antagonists
GB8813185D0 (en) 1988-06-03 1988-07-06 Wyeth John & Brother Ltd New method & amines used therein
US5154837A (en) * 1990-12-03 1992-10-13 Jones A Alan Flexible form
AU2238192A (en) 1991-06-27 1993-01-25 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Modified peptides transportable into the central nervous system
NZ277556A (en) * 1993-12-27 1997-06-24 Eisai Co Ltd N-phenyl(alkyl)- and n-pyridyl(alkyl)anthranilic acid derivatives; intermediates
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
DE59713007D1 (de) 1996-10-14 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
RU2123046C1 (ru) * 1997-12-26 1998-12-10 Биологический факультет МГУ им.М.В.Ломоносова Донор оксида азота и активатор растворимой формы гуанилатциклазы
US7501538B2 (en) * 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
SK287368B6 (sk) 2010-08-09
TWI225045B (en) 2004-12-11
CN100390135C (zh) 2008-05-28
HK1053638B (zh) 2009-05-08
HUP0203418A3 (en) 2003-04-28
NO20021226L (no) 2002-05-03
WO2001019780A3 (de) 2001-09-07
DE50010677D1 (de) 2005-08-11
MY128659A (en) 2007-02-28
BG106494A (bg) 2003-03-31
RU2280025C9 (ru) 2008-06-20
US7781470B2 (en) 2010-08-24
TR200200649T2 (tr) 2002-07-22
UA74346C2 (uk) 2005-12-15
HK1053638A1 (zh) 2003-10-31
ATE299134T1 (de) 2005-07-15
JP4456312B2 (ja) 2010-04-28
MA25875A1 (fr) 2003-10-01
HRP20020307B1 (hr) 2009-02-28
HUP0203418A2 (hu) 2003-02-28
IL148134A0 (en) 2002-09-12
NO327998B1 (no) 2009-11-09
JP2010077153A (ja) 2010-04-08
EE200200130A (et) 2003-04-15
RU2280025C2 (ru) 2006-07-20
AR033346A1 (es) 2003-12-17
ZA200201299B (en) 2003-05-28
IL148134A (en) 2008-11-26
SV2002000169A (es) 2002-01-15
PT1216225E (pt) 2005-11-30
NO20021226D0 (no) 2002-03-12
PL206256B1 (pl) 2010-07-30
US20090203906A1 (en) 2009-08-13
RU2002109814A (ru) 2004-02-20
US7517896B2 (en) 2009-04-14
DK1216225T3 (da) 2005-11-07
KR100715380B1 (ko) 2007-05-07
CO5221052A1 (es) 2002-11-28
US20060094769A1 (en) 2006-05-04
PE20010637A1 (es) 2001-07-12
ES2244466T3 (es) 2005-12-16
CN1390196A (zh) 2003-01-08
CA2387107C (en) 2011-04-12
MXPA02002651A (es) 2002-10-23
AU767750B2 (en) 2003-11-20
EP1216225B1 (de) 2005-07-06
DE19943635A1 (de) 2001-03-15
EE05194B1 (et) 2009-08-17
JP2003509401A (ja) 2003-03-11
NZ517709A (en) 2004-05-28
US20100317854A1 (en) 2010-12-16
BG65834B1 (bg) 2010-02-26
EP1216225A2 (de) 2002-06-26
CZ302250B6 (cs) 2011-01-12
UY26332A1 (es) 2001-04-30
HRP20020307A2 (en) 2004-02-29
SK3382002A3 (en) 2002-07-02
BR0014179A (pt) 2002-05-21
CU23105A3 (es) 2006-01-20
KR20020025263A (ko) 2002-04-03
PL353790A1 (en) 2003-12-01
CA2387107A1 (en) 2001-03-22
WO2001019780A2 (de) 2001-03-22
AU7000900A (en) 2001-04-17
US7087644B1 (en) 2006-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2387107C (en) Derivatives of dicarboxylic acid having pharmaceutical properties
US20040176446A1 (en) Substituted amino dicarboxylic acid derivatives
JP4535679B2 (ja) 医薬的特性を有する置換アミノジカルボン酸誘導体
ES2252066T3 (es) Nuevos derivados de acidos dicarboxilicos con propiedades farmaceuticas.
WO2008077009A1 (en) Calcilytic compounds
RU2135487C1 (ru) Производное бисоксадиазолидиндиона, фармацевтическая композиция
CZ403099A3 (cs) Derivát nitromethylketonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120831