PL206256B1 - Pochodne kwasów aminodikarboksylowych, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i leki je zawierające oraz związki pośrednie - Google Patents

Pochodne kwasów aminodikarboksylowych, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i leki je zawierające oraz związki pośrednie

Info

Publication number
PL206256B1
PL206256B1 PL353790A PL35379000A PL206256B1 PL 206256 B1 PL206256 B1 PL 206256B1 PL 353790 A PL353790 A PL 353790A PL 35379000 A PL35379000 A PL 35379000A PL 206256 B1 PL206256 B1 PL 206256B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
formula
methyl
mmol
nmr
Prior art date
Application number
PL353790A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353790A1 (pl
Inventor
Cristina Alonso-Alija
Markus Heil
Dietmar Flubacher
Paul Naab
Josef Pernerstorfer
Johannes-Peter Stasch
Frank Wunder
Klaus Dembowsky
Elisabeth Perzborn
Elke Stahl
Original Assignee
BAYER AktiengesellschaftBAYER Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BAYER AktiengesellschaftBAYER Aktiengesellschaft filed Critical BAYER AktiengesellschaftBAYER Aktiengesellschaft
Publication of PL353790A1 publication Critical patent/PL353790A1/pl
Publication of PL206256B1 publication Critical patent/PL206256B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasów aminodikarboksylowych, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i leki je zawierające oraz związki pośrednie. Te nowe związki chemiczne stymulują rozpuszczalną cyklazę guanylanową, także poprzez nowy mechanizm działania, który zachodzi bez udziału grupy hemowej enzymu. Związki te znajdują zastosowanie jako leki, w szczególności jako leki do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych.
Jednym z najważniejszych komórkowych systemów przekazywania w komórkach ssaka jest cykliczny monofosforan guanozyny (cGMP). Razem z tlenkiem azotu (NO), który jest uwalniany ze śródbłonka i przekazuje sygnały hormonalne i mechaniczne, tworzy on system NO/cGMP. Cyklazy guanylanowe katalizują biosyntezę cGMP z trifosforanu guanozyny (GTP). Dotychczas znanych przedstawicieli tej rodziny można sklasyfikować zarówno według cech budowy, jak i według typu ligandów w dwie grupy: specyficzne cyklazy guanylanowe, które mogą być stymulowane przez peptydy natriuretyczne i rozpuszczalne cyklazy guanylanowe, które mogą być stymulowane przez NO. Rozpuszczalne cyklazy guanylanowe składają się z dwóch podjednostek i najprawdopodobniej zawierają jeden hem na heterodimer, który jest częścią centrum regulacyjnego. Ma to kluczowe znaczenie w mechanizmie aktywacji. NO może łączyć się z atomem żelaza hemu i w ten sposób znacznie zwiększać aktywność enzymu. W przeciwieństwie, preparaty nie zawierające hemu nie mogą być stymulowane przez NO. CO także jest zdolny do atakowania centralnego atomu żelaza hemu, ale stymulacja wywołana przez CO jest znacznie mniejsza niż wywołana przez NO.
Poprzez wiązanie cGMP i z powodu wynikającej z tego regulacji fosfodiesteraz, kanałów jonowych i kinaz białkowych, cyklaza guanylanowa odgrywa ważną rolę w różnych procesach fizjologicznych, w szczególności w zwiotczeniu i proliferacji komórek mięśni gładkich, w agregacji i adhezji płytek krwi i w przekazywaniu sygnału nerwowego, a także w zaburzeniach, których podstawą jest zakłócenie wyżej wymienionych procesów. W warunkach patofizjologicznych, system NO/cGMP może zostać powstrzymany, co może prowadzić np. do nadciśnienia, aktywacji płytek krwi, wzmożonej proliferacji komórek, zaburzenia czynności śródbłonka, miażdżycy naczyń, dusznicy bolesnej, niewydolności serca, zakrzepów, udaru i zawału mięśnia sercowego. Z powodu spodziewanej dużej skuteczności i niewielu efektów ubocznych, leczenie takich zaburzeń, którego punktem docelowym jest wpływ szlaku sygnałowego cGMP w organizmie i który jest niezależny od NO, jest obiecującym podejściem.
Dotychczas, do terapeutycznej stymulacji rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej stosowano wyłącznie związki takie jak organiczne azotany, których efekt opiera się na NO. Powstaje on przez biokonwersję i aktywuje rozpuszczalną cyklazę guanylanową atakując centralny atom żelaza hemu. Oprócz efektów ubocznych, jedną spośród decydujących wad tego leczenia jest nabywanie tolerancji.
W ostatnich kilku latach opisano pewne substancje, które stymulują rozpuszczalną cyklazę guanylanową bezpośrednio, tj. bez uprzedniego uwalniania NO, takie jak np. 3-(5'-hydroksymetylo-2'-furylo)-1-benzyloindazol (YC-1, Wu i in., Blood 84 (1994), 4226; Mulsch i in., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), kwasy tłuszczowe (Goldberg i in., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), heksafluorofosforan difenylojodoniowy (Pettibone i in., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), izolikwirit igenina (Yu i in., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) i różne podstawione pochodne pirazolowe (WO 98/16223, zgłoszenie WO 98/16507 i zgłoszenie WO 98/23619).
Znane stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej stymulują enzym albo bezpośrednio przez grupę hemową (monotlenek węgla, monotlenek azotu lub heksafluorofosforan difenylojodoniowy) przez wzajemne oddziaływanie z centralnym atomem żelaza grupy hemowej i wynikającą z tego zmianę konformacji, co prowadzi do zwiększenia aktywności enzymu (Gerzer i in., FEES Lett. 132(1981), 71) lub poprzez zależny od hemu mechanizm, który jest niezależny od NO lecz prowadzi do wzmożenia stymulującego wpływu NO lub CO (np. YC-1, Hoenicka i in., J. Mol. Med. (1999) 14; lub pochodnych pirazolu opisane w zgłoszeniu WO 98/16223, zgłoszeniu WO 98/16507 i zgłoszeniu WO 98/23619).
Nie udało się potwierdzić wpływu stymulującego izolikwiritigeniny i kwasów tłuszczowych, takich jak np. kwas arachidonowy, endoperoksydaz prostaglandyn i hydroperoksydaz kwasów tłuszczowych, o którym zapewnia literatura, na rozpuszczalną cyklazę guanylanową (porównaj np. Hoenicka i in., J. Mol. Med. 77 (1999), 14). Jeśli usunie się grupę hemową rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, enzym nadal wykazuje wykrywalną podstawową aktywność katalityczną, tj. tak, jak przedtem, powstaje cGMP. Pozostała podstawowa aktywność katalityczna enzymu nie zawierającego hemu nie może być stymulowana przez dowolny z wyżej wymienionych znanych stymulatorów.
PL 206 256 B1
Opisano stymulację nie zawierającej hemu rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej przez protoporfirynę IX (Ignarro i in., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). Jednakże, protoporfirynę IX można uważać za naśladowcę adduktu NO-hem, z powodu czego dodanie protoporfiryny IX do nie zawierającej hemu rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej powinno skutkować powstawaniem struktury enzymu, która odpowiada zawierającej hem rozpuszczalnej cyklazie guanylanowej, stymulowanej przez NO. Potwierdza to także fakt, że wpływ stymulujący protoporfiryny IX zwiększa niezależny od NO, lecz zależny od hemu, stymulator YC-1 opisany powyżej (Mulsch i in., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47). Tak więc, dotychczas nie opisano żadnych związków, które są zdolne do stymulacji rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej niezależnie od grupy hemowej występującej w enzymie.
Celem wynalazku było uzyskanie leków do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych lub innych zaburzeń, które można leczyć przez wpływ na szlak sygnałowy cGMP w organizmie.
Wyżej wymieniony cel osiąga się stosując do otrzymywania leków związki, które są zdolne do stymulacji rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej także niezależnie od NO i grupy hemowej występującej w enzymie.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że istnieją związki, które są zdolne do stymulacji rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, także niezależnie od grupy hemowej występującej w enzymie. Biologiczna aktywność tych stymulatorów opiera się na całkowicie nowym mechanizmie stymulacji rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej. W przeciwieństwie do wyżej opisanych związków, które są znane w dziedzinie wiedzy jako stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, związki według wynalazku są zdolne do stymulacji zarówno zawierającej hem, jak i niezawierającej hemu rozpuszczalnej formy cyklazy guanylanowej. W przypadku tych nowych stymulatorów, stymulacja enzymu dokonuje się więc na drodze niezależnej od hemu, co potwierdza także fakt, że z jednej strony, nowe stymulatory nie wykazują jakiegokolwiek synergistycznego działania z NO w enzymie zawierającym hem i, z drugiej strony, działanie tych nowych stymulatorów nie może być blokowane przez zależny od hemu inhibitor rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, 1H-1,2,4-oksadiazolo-(4,3a)-chinoksalin-1-on (ODQ).
Jest to nowe podejście terapeutyczne do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych i innych zaburzeń, które można leczyć poprzez wpływanie na szlak sygnałowy cGMP w organizmie.
W dokumencie EP-A-0345068 opisano, między innymi, kwas aminoalkanokarboksylowy (1) jako związek pośredni w syntezie antagonistów GABA:
W dokumencie WO 93/00359 opisano kwas aminoalkanokarboksylowy (2) jako związek pośredni w syntezie peptydów i jego zastosowanie jako związku aktywnego w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego:
Jednakże, w żadnej z tych dwóch publikacji nie wspomniano, aby te kwasy aminoalkanokarboksylowe wykazywały stymulujące działanie na rozpuszczalną cyklazę guanylanową, które byłoby niezależne od grupy hemowej występującej w enzymie.
PL 206 256 B1
Pochodne kwasów aminodikarboksylowych, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że przedstawia je wzór ogólny (I):
w którym:
V oznacza 0,
Q oznacza CH2,
Y oznacza fenyl, który jest podstawiony przez rodnik wybrany z grupy obejmującej 2-fenyloetyl, cykloheksyl, 4-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-trifluorometylofenyl, 4-cyjanofenyl, 4-chlorofenoksy, 4-metoksyfenoksy, 4-trifluorometylofenoksy, 4-cyjanofenoksy, 4-metylofenyl,
R3 oznacza atom wodoru albo fluor, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2,
W -oznacza CH2CH2-,U oznacza -CH2-,
A oznacza fenyl,
2
R2 oznacza COOH, gdzie R2 znajduje się w pozycji 4 względem rodnika U,
X oznacza (CH2)4,
R1 oznacza COOH, n oznacza liczbę 1 albo 2 i ich sole.
Korzystnie, związek ma następującą budowę:
i jego chlorowodorek.
Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I), określonych powyżej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że
[A] związki o wzorze (II)
poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (III)
E-X-R1 (III) w których znaczenia R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A i m są takie, jak zdefiniowano wcześniej,
PL 206 256 B1
E oznacza albo grupę opuszczając ą , która ulega podstawieniu w obecnoś ci zasady albo ewentualnie zaktywowaną funkcję hydroksylową; albo
[B] związki o wzorze (IV)
poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (V):
(V) w których znaczenia R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A i m są takie, jak zdefiniowano wcześniej,
E oznacza albo grupę opuszczającą, która ulega podstawieniu w obecności zasady albo ewentualnie zaktywowaną funkcję hydroksylową; albo
[C] związki o wzorze (VI):
poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (VII):
E-U-A-R2 (VII) w których znaczenia R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A i m są takie, jak zdefiniowano wcześniej,
E oznacza albo grupę opuszczającą, która ulega podstawieniu w obecności zasady albo ewentualnie zaktywowaną funkcję hydroksylową, albo
[D] związki o wzorze (VIII):
(Rs)mxy=K
(VIII) w którym
Va oznacza O i znaczenia R1, R2, R3, Y, Q, W, U, A, X i m są takie, jak zdefiniowano wcześniej, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (IX) ^CL (IX) w którym Q, Y są takie, jak zdefiniowano wcześniej,
E oznacza albo grupę opuszczającą, która ulega podstawieniu w obecności zasady albo ewentualnie zaktywowaną funkcję hydroksylową; albo
PL 206 256 B1
[E] związki o wzorze (X)
w którym 3 znaczenia R3, V, Q, Y, W, X, U, A i m są takie, jak zdefiniowano wcześniej,
R1b i R2b każdy niezależnie oznaczają CN albo COOAlk, gdzie Alk oznacza prostołańcuchowy albo rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający aż do 6 atomów węgla, przekształca się pod wpływem wodnych roztworów mocnych kwasów albo mocnych zasad w odpowiednie wolne kwasy karboksylowe; albo
[F] związki o wzorze (XI)
w którym znaczenia R1, R2, R3, V, Q, X, W, U, A i m są takie, jak zdefiniowano wcześniej,
L oznacza Br, I albo grupę CF3SO2-O, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (XII)
M-Z (XII) w którym
M oznacza fenyl, 2-fenyloetyl, cykloheksyl, 4-chloro-fenyl, 4-metoksyfenyl, 4-trifluorometylofenyl, 4-cyjanofenyl, 4-chlorofenoksy, 4-metoksyfenoksy, 4-trifluorometylofenoksy, 4-cyjanofenoksy, 4-metylofenyl,
Z oznacza ugrupowania -B(OH)2, -CCH, -CH=CH2 albo -Sn(nBu)3, w obecności związku palladu, jeśli to właściwe ponadto w obecności czynnika redukującego i dalszych dodatków i w obecności zasady; albo
[G] związki o wzorze (XIII)
w którym
Ar oznacza fenyl,
E oznacza albo grupę opuszczającą, która ulega podstawieniu w obecności zasady albo ewentualnie zaktywowaną funkcję hydroksylową,
PL 206 256 B1 poddaje się reakcji według procesu D ze związkami o wzorze (VIII) i uzyskane związki o wzorze (XIV):
(XIV) uwodornia się wodorem w obecności katalizatora.
Przedmiotem wynalazku są także związki o wzorze (II):
Ponadto, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (IV):
w którym
U, A, X, R i R mają znaczenia, zdefiniowane powyżej. Dodatkowo, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze
Leki, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że zawierają co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym (I), określony powyżej.
Zastosowanie związków o wzorze (I), określonych powyżej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że służą one do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych.
PL 206 256 B1
Zastosowanie związków o wzorze (I), określonych powyżej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się także tym, że służą one do wytwarzania leków do leczenia dusznicy bolesnej, niedokrwień i niewydolno ści serca.
Zastosowanie związków o wzorze (I), określonych powyżej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się również tym, że służą one do wytwarzania leków do leczenia nadciśnienia, zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, stwardnienia tętnic i zaburzeń żylnych.
Zastosowanie związków o wzorze (I), określonych powyżej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się ponadto tym, że służą one do wytwarzania lekarstw do leczenia zwłóknień.
Korzystnie, zwłóknieniem jest zwłóknienie wątroby.
Związki o wzorze ogólnym (I) według wynalazku mogą także występować w postaci soli. Generalnie, można tu wymienić sole z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami lub kwasami.
W kontekś cie niniejszego wynalazku korzystne są fizjologicznie dopuszczalne sole. Fizjologicznie dopuszczalnymi solami związków według wynalazku są sole substancji według wynalazku z kwasami mineralnymi, kwasami karboksylowymi lub kwasami sulfonowymi. Szczególnie korzystne są np. sole z kwasem chlorowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem etanosulfonowym, kwasem p-toluenosulfonowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem naftalenodisulfonowym, kwasem octowym, kwasem propionowym, kwasem mlekowym, kwasem winowym, kwasem cytrynowym, kwasem fumarowym, kwasem maleinowym lub kwasem benzoesowym.
Fizjologicznie dopuszczalnymi solami mogą być także sole związków według wynalazku zawierające wolną grupę karboksylową z metalem lub sole amoniowe. Szczególnie korzystne są sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, i sole amoniowe, wywodzące się od amoniaku, lub amin organicznych takich jak np. etyloamina, di- lub trietyloamina, di- lub trietanoloamina, dicykloheksyloamina, dimetyloaminoetanol, arginina, lizyna lub etylenodiamina.
Jak już wspomniano, przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorze (I), omówiony wcześniej. Ten sposób wytwarzania zilustrowano poniżej, przedstawiając przykładowe, nie stanowiące ograniczeń rozwiązania.
Przykład sekwencji reakcji według procesów A/E
Jeśli (VIII) oznacza, przykładowo, 4-{[(2-metoksyfenetylo)amino]metylo}benzoesan metylu i (IX) oznacza chlorek 2 chlorofenylometylowy, to procesy D i E można przedstawić, tak jak pokazano na poniższym schemacie.
PL 206 256 B1
Jeśli (IV) oznacza, przykładowo, 4-{[(5-metoksy-5-oksypentylo)amino]metylo}benzoesan metylu i (V) oznacza 1-[2-(benzyloksy)fenylo]-2-bromo-1-etanon, procesy B i E można przedstawić tak, jak pokazano na poniższym schemacie.
Przykład sekwencji reakcji według procesów B/E
Jeśli (VI) oznacza, przykładowo, 5-{[2-(benzyloksy)fenetylo]amino}pentanonian metylu i (VIII) oznacza 4-(bromometylo)benzoesan metylu, procesy C i E można przedstawić tak, jak pokazano na poniższym schemacie.
PL 206 256 B1
korzystnie R = t/Bu
Przykład sekwencji reakcji według procesów D/F/E
PL 206 256 B1
Przykład sekwencji reakcji według procesów D/G/E
Korzystnymi rozpuszczalnikami do prowadzenia sposobów według wynalazku są typowe rozpuszczalniki organiczne nie ulegające zmianie w warunkach reakcji lub woda. Jako korzystne do stosowania w procesach według wynalazku uznać można etery, takie jak eter dietylowy, eter butylowometylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego, lub węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen lub eter naftowy, lub amidy, takie jak dimetyloformamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego, lub 1,3-dimetyloimidazolidyn-2-on, 1,3-dimetylotetrahydropirymidyn-2-on, acetonitryl, octan etylu lub sulfotlenek dimetylu. Jest możliwe, oczywiście, stosowanie także mieszanin wyżej wymienionych rozpuszczalników.
Korzystnymi zasadami do stosowania w procesach według wynalazku są związki zasadowe typowo stosowane w reakcjach zasadowych. Korzystne jest stosowanie wodorków metali alkalicznych, takich jak, przykładowo, wodorek sodu lub wodorek potasu, lub alkoholanów metali alkalicznych takich jak metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu, etanolan potasu lub t-butanolan potasu, lub węglanów takich jak węglan sodu, węglan cezu lub węglan potasu, lub amidów, takich jak amidek sodu lub diizopropylamid litu, lub związków organolitowych, takich jak fenyloli, butyloli lub metylolit, lub heksametylodisilazan sodu.
PL 206 256 B1
Procesy A do C według wynalazku korzystnie prowadzi się w acetonitrylu, w każdym przypadku poddając reakcji związki, odpowiednio, (II) i (III), (IV) i (V) i (VI) i (VII) w obecności zasad, takich jak węglan sodu, Et3N, DABCO, K2CO3, KOH, NaOH lub NaH. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze z zakresu od -20°C do +90°C, korzystnie od 0°C do +70°C. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym, podwyższonym ciśnieniem lub zmniejszonym [na przykład w zakresie (0,5-5) · 105 Pa]. Zazwyczaj reakcję prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym.
W procesach A do C według wynalazku, związek o wzorze (I) wytwarza się w reakcji nukleofilowego podstawienia grupy opuszczającej E w jednym ze związków o wzorze (III), (V) lub (VII) funkcją aminową jednego ze związków o wzorze (II), (IV) lub (VI). Odpowiednimi grupami opuszczającymi E są, na przykład, fluorowiec, tosylan, mezylan lub funkcja hydroksylowa zaktywowaną reagentami, takimi jak azodikarboksylan diizopropylu/PPh3 (reakcja Mitsonobu).
Proces D według wynalazku korzystnie prowadzi się w acetonitrylu poprzez poddanie reakcji związków (VIII) i (IX) w obecności zasad takich jak węglan sodu, węglan potasu, Et3N, DABCO, K2CO3, KOH, NaOH lub NaH. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze z zakresu od -20°C do +90°C, korzystnie od 0°C do +90°C. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym, podwyższonym ciśnieniem lub zmniejszonym [na przykład w zakresie (0,5-5) · 105 Pa]. Zazwyczaj reakcję prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym. W procesie D według wynalazku, związek o wzorze (I) wytwarza się w reakcji nukleofilowego podstawienia grupy opuszczającej E w związku o wzorze (IX) funkcją hydroksylową lub tiolową zwią zku o wzorze (VIII). Odpowiednimi grupami opuszczającymi E są, przykładowo, fluorowiec, tosylan, mezylan lub funkcja hydroksylowa zaktywowaną reagentami takimi, jak azodikarboksylan diizopropylu/PPh3 (reakcja Mitsonobu).
W procesie E według wynalazku, związek o wzorze (I), gdzie każdy podstawnik R1 i R2 oznacza wolną funkcję karboksylową otrzymuje się przekształcając funkcję estrową i/lub nitrylową związku (X) w odpowiednią funkcję wolnego kwasu karboksylowego. Reakcję tą można prowadzić, przykładowo, przez dodanie wodnych roztworów mocnych kwasów takich jak, przykładowo, HCl lub H2SO4 lub silnych zasad, takich jak, przykładowo, NaOH, KOH lub LiOH. Reakcję można prowadzić w jednym spośród wyżej wymienionych rozpuszczalników organicznych, w wodzie lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych, lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych z wodą. Korzystne jest, według wynalazku, przeprowadzenie reakcji, przykładowo, w mieszaninie wody i metanolu lub dioksanu. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze z zakresu od -20°C do +90°C, korzystnie od 0°C do +90°C. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym, podwyższonym ciśnieniem lub zmniejszonym [na przykład w zakresie (0,5-5) · 105 Pa]. Zazwyczaj reakcję prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym.
W procesie F według wynalazku, związek o wzorze (I) wytwarza się poddając związek o wzorze (XI), który zawiera dającą się podstawiać grupę L, reakcji ze związkiem grupy (XII) w obecności związku palladu i, jeśli to odpowiednie, czynnika redukującego i dalszych dodatków w środowisku zasadowym. Formalnie, jest to reakcja redukcyjnego sprzęgania związków o wzorach (XI) i (XII), taka jak opisano, na przykład w książce L. S. Hegedus'a, Organometallics in Synthesis, M. Schlosser, Wyd., Wiley & Sons, 1994. W związkach o wzorze (XI), dającą się podstawić grupą L jest, przykładowo, grupa fluorowcowa, taka jak Br lub I, lub typowa grupa opuszczająca taka jak, przykładowo, grupa trifluorornetanosulfonianowa.
Związki o wzorze (XII) zawierają reaktywną grupę Z, którą wybiera się spośród takich grup, jak -B(OH)2, -CH=CH, -CH=CH2 lub -Sn(nBu)3.
Zastosowanym związkiem palladu może być związek palladu (II), taki jak, przykładowo, Cl2Pd(PPh3)2 lub Pd(OAc)2 lub związek palladu (0), taki jak, przykładowo, Pd(PPh3)4 lub Pd2(dba)3. W miarę potrzeby, możliwe jest dodawanie do mieszaniny reakcyjnej dalszego czynnika redukującego, takiego jak, przykładowo, trifenylofosfina lub innych dodatków, takich jak, przykładowo, Cu(I)Br, NBU4NCI, LiCl lub Ag3PO4 (porównaj T. Jeffery, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2667-2670; T. Jeffery, J. Chem. Soc, Chem. Cofnmun. 1984, 1287-1289; S. Erase, A. deMejiere w książce „Metal-catalysed cross-coupling reactions”, Ed. F. Diederich, J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim 1998, str. 99-166). Reakcję prowadzi się w obecności typowych zasad, takich jak, przykładowo, Na2CO3, NaOH lub trietyloamina. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są rozpuszczalniki organiczne wymienione powyżej, a szczególnie korzystne są etery, takie jak, przykładowo, dimetoksyetan. Reakcję zasadniczo prowadzi się w temperaturze z zakresu od -20°C do +90°C, korzystnie od 0°C do +90°C. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym, podwyższonym ciśnieniem lub zmniejszonym [na przykład w zakresie (0,5-5) · 105 Pa]. Zazwyczaj reakcję prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym.
PL 206 256 B1
W procesie G według wynalazku, związki o wzorze (I) otrzymuje się w reakcji związków o wzorze (XIII), które zawierają grupę opuszczającą E, ze związkami o wzorze (VIII) według procesu D według wynalazku, a następnie przez uwodornienie uzyskanych związków o wzorze (XIV). Tak więc, pierwszy etap procesu G zachodzi analogicznie jak proces D, lecz tutaj reakcji z alkoholami lub tiolami o wzorze (XIII) poddaje się zamiast związków o wzorze (IX), związki o wzorze (XIII). W ten sposób otrzymuje się związki nienasycone o wzorze (XIV), które przekształca się w typowych procesach uwodornienia w związki o wzorze (I). Zgodnie z wynalazkiem korzystne jest uwodornienie związków o wzorze (XIV) wodorem w obecności katalizatora, takiego jak, przykładowo, Pd na węglu lub PtO. Proces G prowadzi się w jednym spośród wyżej wymienionych rozpuszczalników organicznych. Korzystne jest użycie octanu etylu. Zazwyczaj reakcję prowadzi się w temperaturze z zakresu od -20°C do +90°C, korzystnie od 0°C do +90°C. Reakcję prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym, podwyższonym ciśnieniem lub zmniejszonym [na przykład w zakresie (0,5-5) · 105 Pa]. Zazwyczaj reakcję prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym.
Aminy o wzorach II, IV i VI są związkami nowymi i także stanowią przedmiot wynalazku.
Nowe związki o wzorach II-IV i VI otrzymuje się ogólnie znanymi sposobami stosując następujące metody:
a) w reakcji amin o wzorach (XV), (XVI) i (XVII):
(XVII)
123 gdzie znaczenia rodników R1, R2, R3, m, v, Q, U, W, X, Y i A są jak zdefiniowano powyżej; ze związkami karbonylowymi o wzorach (XVIII), (XIX):
gdzie znaczenia Ua, Wa i Xa są takie, jak, odpowiednio, dla U, W i X, lecz są one o jedną jednostkę węglową krótsze i T oznacza atom wodoru, lub C1-C4-alkil, który może być także przyłączony do Ua lub Xa z wytworzeniem pierścienia, a znaczenia innych rodników są, jak zdefiniowano powyżej, w której to reakcji począ tkowo powstaje zasada Schaffa, którą nastę pnie redukuje się typowymi ś rodkami redukującymi, takimi jak, przykładowo, NaBH, l-/Pd/C, itp., lub przekształca bezpośrednio w warunkach redukcyjnego alkilowania w obecności czynnika redukującego, takiego jak, przykładowo,
PL 206 256 B1
H2/Pd/C, NaCNBH3, NaH(OAc)3 (porównaj Patai, Wyd., The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, str. 276-293 i tam cytowana literatura);
b) w reakcji amin o wzorach (XV), (XVI) i (XVII) ze związkami o wzorach (III), (V), (VII) (porównaj, przykładowo, J. March, Advanced Organic Chemistry, czwarte wydanie, Wiley, 1992, str. 411 i tam cytowana literatura).
Aminy o wzorze (Ila) i związki o wzorze (VIII):
gdzie Va oznacza O lub S otrzymuje się ogólnie znanym sposobem według następującego schematu reakcji:
PL 206 256 B1
Na powyższym schemacie, PGo oznacza typową grupę ochronną fenolu lub tiofenolu, taką jak, przykładowo, CH3, CH2Ph, CH2CH=CH2, CH2OCH3, CH2OCH2SiMe3, SiMe3; PGn oznacza aminową grupę ochronną taką jak, przykładowo, tBuOCO; T oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, który może być także przyłączony do Ua z wytworzeniem pierścienia i znaczenie Ua jest takie samo jak U, lecz jest on o jedną grupę CH2 krótszy. Znaczenia innych rodników są, jak zdefiniowano powyżej.
Związek (Ilb) otrzymuje się, przykładowo, przeprowadzając najpierw reakcję (XVa) z (XVIII) z wytworzeniem zasady Schiffa, którą następnie redukuje się typowymi środkami redukującymi takimi jak, przykładowo, NaBH4, H2/Pd/C, itp. lub bezpośrednio poddając reakcji w warunkach redukcyjnego alkilowania w obecności czynnika redukującego, takiego jak np. H2/Pd/C, NaCNBH3 lub NaH(OAc)3. Związek (Ilb) przekształca się w reakcji ze związkiem o wzorze (III) w obecności zasady w związek o wzorze (XXI) (porównaj proces A).
Grupy O- lub S- ochronne w (Ilb) lub (XXI) usuwa się stosując odpowiedni reagent (porównaj T. W. Greene, P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie drugie, Nowy York, 1991). Jeśli, np., we wzorze (Ilb) lub (XXI), -Va-PGo oznacza -O-CH3, to grupę metylową usuwa się otrzymując fenol, stosując tribromek boru w chlorku metylenu w temperaturze od -70 do 20°C, stosując jodek trimetylosililu w chloroformie w temperaturze 25-50°C lub stosując etylotiolan sodu w DMF w temperaturze 150°C.
Związek o wzorze (XXIII) otrzymuje się z uzyskanego związku o wzorze (Ile) zabezpieczając funkcję aminową (porównaj T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie drugie, Nowy York, 1991), i kolejną reakcję uzyskanego zabezpieczonego amino-związku o wzorze (XXII) ze związkiem o wzorze (IX) (porównaj proces D).
Grupę N-ochronną, taką jak w (XXII), wprowadza się i usuwa znów metodami typowymi (porównaj T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie drugie, Nowy York, 1991). Jeśli PGn we wzorze (XXII) oznacza, np. tBuOCO, grupę ochronną wprowadza się w reakcji aminy z pirowęglanem tert-butylu w rozpuszczalnikach polarnych lub nie polarnych w temperaturze od 0°C do 25°C. Usunięcie grupy ochronnej do produktu (Ila) prowadzi się różnymi kwasami takimi jak, np. HCl, H2SO4 lub CF3COOH w temperaturze od 0° do 25°C (porównaj cytowana powyżej literatura).
Substancje o wzorze (III) są dostępne w handlu, znane w literaturze lub można je syntetyzować metodami znanymi w literaturze (porównaj np. J. Chem. Soc.,1958, 3065).
Substancje o wzorze (V) są znane w literaturze lub można je syntetyzować metodami analogicznymi metod znanych w literaturze (porównaj, np. J. Med.Chem., 1989, 32, 1757; Indian J. Chem. Sect. B, 1985, 24, 1015; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas,1973, 92, 1281; Tetrahedron Lett. 1986, 37, 4327).
Substancje o wzorze (VII) są dostępne w handlu, znane w literaturze lub można je syntetyzować metodami znanymi w literaturze (porównaj np, J. Org. Chem. 1959, 24, 1952; Collect. Czech. Chem. Commun., 1974, 39, 3527; Helv. Chim. Acta, 1975, 58, 682; Liebigs Ann. Chem.,1981, 623).
Substancje o wzorze (IX) są dostępne w handlu, znane w literaturze lub można je syntetyzować metodami znanymi w literaturze (porównaj np. J. Prakt. Chem., 1960, 341; Farmaco Ed. Sci., 1956, 378; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.,1984, 19, 205; Bull. Soc. Chim. Fr. 1951, 97, Liebigs Ann.Chem., 1954, 586,52; EP-A-0334137). W szczególności, związki 4-chlorometylobifenylowe zawierające dalszy podstawnik w pozycji 4' wytwarza się sprzęgając 4-(B(OH)2-Ph-CHO z odpowiednio 4-podstawionymi związkami bromofenylowymi w obecności katalizatorów palladowych, takich jak, np., Pd(PPh3)4 lub PdCl2(PPh3)2 i węglanu sodu z wytworzeniem odpowiednich związków bifenylowych, a następnie ich redukcję z użyciem NaBH4, prowadzącą do alkoholu i przekształcenie w odpowiedni chlorek przy użyciu np. SOCI2.
Jeśli E we wzorach (III), (V), (VII) i (IX) oznacza atom fluorowca, to związki te także można wytwarzać znanymi metodami np. w reakcji alkoholu ze środkiem chlorującym, takim jak np. chlorek tionylu lub chlorek sulfurylu (porównaj np. J. March, Advanced Organic Chemistry, czwarte wydanie, Wiley, 1992, str. 1274 i cytowana tam literatura).
Aminy o wzorze (XV) są dostępne w handlu, znane w literaturze lub można je syntetyzować analogicznie to metod znanych w literaturze (porównaj np. Tetrahedron 1997, 53, 2075; J. Med. Chem. 1984, 27, 1321; WO 97/29079; J. Org. Chem. 1982, 47, 5396). Związki te otrzymuje się np. z odpowiednich fluorowco-związków, w szczególności chloro-związków, w których zamiast rodników W-NH2 w zwią zkach o wzorze (XV) obecna jest grupa W'-Hal, gdzie W' oznacza rodnik W, który jest krótszy o jeden atom węgla C, przez podstawienie fluorowca grupą cyjanową , prowadzące do odpowiednich związków nitrylowych i redukcję grupy nitrylowej, albo w reakcji odpowiednich związków aldehydo16
PL 206 256 B1 wych, w których, zamiast rodników W-NH2 w związkach o wzorze (XV) występuje grupa W'-CHO, gdzie W' oznacza rodnik W, który jest krótszy o jeden atom węgla C, z nitrometanem i późniejszą redukcję.
Aminy o wzorze (XVI) są dostępne w handlu, znane w literaturze lub można je syntetyzować analogicznie do metod znanych w literaturze (porównaj, np. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6801; Chem. Lett. 1984, 1733; J. Med. Chem. 1998, 41, 5219; DE-2059922).
Aminy o wzorze (XVII) są dostępne w handlu, znane w literaturze lub można je syntetyzować analogicznie do metod znanych w literaturze (porównaj np. J. Org. Chem. 1968, 33, 1581; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 968; J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1510; J. Org. Chem. 1961, 26, 2507; Synth. Commun. 1989, 19, 1787).
Aminy o wzorach (XV), (XVI) i (XVII) także można otrzymać ogólnie znanymi metodami, np. przez redukcję nitryli, w reakcji odpowiedniego halogenku z ftalimidem i późniejszą reakcję z hydrazyną lub w przegrupowaniu azydków acylowych w obecności wody (porównaj np. J. March, Advanced Organic Chemistry, czwarte wydanie, Wiley, 1992, str. 1276 i cytowana tam literatura).
Związki karbonylowe o wzorze (XVIII) są dostępne w handlu, znane w literaturze lub można je syntetyzować analogicznie do metod znanych w literaturze (porównaj np., J. Med. Chem. 1989, 32, 1277; Chem. Ber. 1938, 71, 335; Bull. Soc. Chim. Fr. 1996, 123, 679).
Związki karbonylowe o wzorze (XIX) są dostępne w handlu, znane w literaturze lub można je syntetyzować analogicznie do metod znanych w literaturze (porównaj np. WO96/11902; DE-2209128; Synthesis 1995, 1135; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 2192).
Związki karbonylowe o wzorze (XX) są dostępne w handlu, znane w literaturze lub można je syntetyzować analogicznie do metod znanych w literaturze (porównaj np. Synthesis 1983, 942; J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8158).
Związki karbonylowe o wzorach (XVIII), (XIX) i (XX) także można otrzymać ogólnie znanymi metodami, np. przez utlenianie alkoholi, redukcję chlorków acylowych lub redukcję nitryli (porównaj np. J. March, Advanced Organic Chemistry, czwarte wydanie, Wiley, 1992, str. 1270 i cytowana tam literatura).
Związki o wzorze (XII) są dostępne w handlu, znane w literaturze lub można je syntetyzować analogicznie do metod znanych w literaturze (porównaj np. dla aromatycznych kwasów boronowych: J. Chem. Soc. C 1966, 566, J. Org. Chem., 38, 1973, 4016; lub dla związków tributylocyny: Tetrahedron Lett. 31, 1990, 1347).
Związki o wzorze (XIII) są dostępne w handlu, znane w literaturze lub można je syntetyzować analogicznie do metod znanych w literaturze (porównaj np. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 17, 1994, 1919).
Związki według wynalazku o wzorze ogólnym (I) wykazują nieoczekiwanie przydatne spektrum aktywności farmakologicznej.
Związki według wynalazku o wzorze ogólnym (I), wpływają na zwiotczenie naczyń, hamują agregację płytek i obniżają ciśnienie krwi, a także zwiększają przepływ wieńcowy. W występowaniu tych efektów pośredniczy bezpośrednia stymulacja rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej i wzrost wewnątrzkomórkowego cGMP.
Związki te mogą więc być stosowane w lekach do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych, takich jak np. leczenie nadciśnienia i niewydolności serca, trwałej i nietrwałej dusznicy bolesnej, obwodowych i sercowych zaburzeń naczyniowych, arytmii, do leczenia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych i niedokrwień, takich jak zawał mięśnia sercowego, udar, przejściowy atak niedokrwienia mózgu, zaburzeń krążenia obwodowego, zapobiegania nawrotu zwężeń takich jak po leczeniu rozpuszczania skrzepliny, przezskórnej transluminalnej plastyce naczyń (PTA), przezskórnej transluminalnej plastyce naczyń wieńcowych (PTCA), dokonywaniu przepływów omijających i także do leczenia stwardnienia tętnic, zaburzeń związanych ze zwłóknieniem, takich jak zwłóknienie wątroby lub płuc, zaburzeń astmatycznych i zaburzeń układu moczowo-płciowego, takich jak np. przerost prostaty, zaburzeń erekcji, seksualnych zaburzeń kobiecych i nie trzymanie (moczu itp.), a także do leczenia jaskry.
Związki opisane w niniejszym wynalazku, w szczególności związki o wzorze ogólnym (I), są także związkami aktywnymi do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego charakteryzującego się zaburzeniem układu NO/cGMP. W szczególności, nadają się one do eliminowania trudności rozpoznawania, poprawiania zdolności uczenia się i pamięci i do leczenia choroby Alzheimera. Są one także odpowiednie do leczenia takich zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, jak stany niepokoju, napięcia i depresji, zaburzeń snu i zaburzeń funkcji seksualnych i dla regulowania patologicznych zaburzeń jedzenia lub zaburzeń związanych ze stosowaniem stymulantów i leków.
PL 206 256 B1
Ponadto, aktywne związki nadają się także do regulowania krążenia mózgowego i dlatego są one skutecznymi środkami do leczenia migreny.
Związki te są także odpowiednie do zastosowań w profilaktyce i w leczeniu następstw zawałów mózgowych (Apoplexia cerebi), takich jak udar, niedokrwienia mózgu i uraz czaszkowo-mózgowy.
Związki według wynalazku o wzorze ogólnym (I), można także stosować w zwalczaniu bólu.
Ponadto, związki według wynalazku posiadają działanie przeciwzapalne, a więc mogą być stosowane jako środki przeciwzapalne.
Obniżanie napięcia naczyń in vitro
Króliki znieczulono wstrzykując dożylnie tiopental sodu lub zabito (około 50 mg/kg) i wykrwawiono. Usuwano żyłę odpiszczelową i dzielono ją na pierścienie o szerokości 3 mm. Pierścienie indywidualnie umocowywano na w każdym przypadku jednej trójkątnej parze haków, otwartych na końcu, wykonanych z 0,3 mm specjalnego silnego drutu (Remanium®).
We wstępnym naprężeniu, każdy pierścień przenosi się do 5 ml łaźni narządowych zawierających ciepły, nasycony karbogenem roztwór Krebsa-Henseleita w temperaturze 37°C obejmujący następującą kompozycję (mM):NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1,4; KH2PO4 :1,2; NaHCO3: 25; glukoza: 10; surowica albuminy bydlęcej: 0,001%.
Kurczliwość wykrywa się stosując komórki Statham UC2, wzmacnia i przetwarza za pomocą konwerterów A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) i rejestruje równolegle na liniowych przyrządach rejestrujących. Skurcze wywołuje się dodając fenylefrynę.
Po kilku (na ogół 4) cyklach kontrolnych, badaną substancję dodaje się do każdego następnego pasażu w zwiększającej się dawce, i wysokość skurczu osiąganego pod wpływem substancji testowej porównuje się z wysokością skurczu osiąganego w ostatnim wstępnym pasażu.
Z tego oblicza się stężenie, które jest konieczne do zmniejszenia skurczu osią ganego we wstępnej kontroli do 50% (IC50).
Standardowa podawana objętość wynosi 5 μ!.
Proporcja DMSO w roztworze łaźni odpowiada 0,1%.
Wyniki przedstawiono w tablicy 1.
T a b l i c a 1
Obniżanie napięcia naczyń in vitro
Przykład IC50 (nM)
8 0,4
28 2,8
30 17
32 6,5
33 0,5
37 830
56 73
70 0,2
72 29
76 29
86 0,4
87 0,5
88 0,4
98 3,4
102 0,2
103 3,9
186 0,90
PL 206 256 B1
Stymulacja rekombinacyjnej rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC) in vitro
Badania nad stymulacją rekombinacyjnej rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC) i związkami według wynalazku w obecności i bez nitroprusydku sodu i w obecności i bez zależnego od hemu inhibitora sGC 1H-1,2,4-oksadiazolo-(4,3a)-chinoksalin-1-onu (ODQ) prowadzono sposobem opisanym szczegółowo w następujących odsyłaczach literaturowych: M. Hoenicka, E. M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer i J. P. Stasch: Purified soluble guanyl cyclase expressed in a baculowirus/Sf9 system: stymulation by YC-1, nitric oxide and carbon oxide. J. Mol.Med. 77 (1999): 14-23.
Wolną od hemu cyklazę guanylanowa otrzymano przez dodanie Tween 20 do próbki buforu (stężenie końcowe 0,5%). Aktywacja sGC przez substancję testową wyraża się jako n-krotną stymulację aktywności podstawowej. Wyniki przedstawiono w tablicy 2.
T a b l i c a 2
Stymulacja rekombinacyjnej rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC) in vitro
Związek z przykładu 87 stężenie ^M) Stymulacja (n-krotna)
sGC zawierająca hem sGC wolna od hemu
Podstawowa + SNP (0,1 pM) + ODQ (10 pM) Podstawowa + ODQ (10 pM)
0 1 15 1 1 1
0,1 15 41 132 353 361
1,0 18 47 115 491 457
10 24 60 181 529 477
Z tablicy 2 widać , ż e osią gana jest stymulacja zarówno zawierają cego hem, jak i wolnego od hemu enzymu. Ponadto, kombinacja stymulatora sGC i nitroprusydku sodu (SNP), donora NO, nie wykazuje jakiegokolwiek efektu synergistycznego, tj. wpływ SNP nie jest wzmacniany, jak można by się było spodziewać dla stymulatora sGC działającego poprzez mechanizm zależny od hemu. Ponadto, wpływ stymulatora sGC według wynalazku nie jest blokowany przez zależny od hemu inhibitor rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, ODQ. Tak więc, wyniki w tablicy 2 wykazują nowy mechanizm działania stymulatorów rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej według wynalazku.
Niniejszy wynalazek obejmuje preparaty farmaceutyczne, które oprócz nietoksycznych, obojętnych, farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników zawierają związki według wynalazku o wzorze ogólnym (I); podano także sposoby wytwarzania tych preparatów.
Aktywne związki mogą ewentualnie występować wraz z jednym lub w z większą ilością powyżej wskazanych rozczynników i także w formie mikrokapsułek.
Terapeutycznie aktywne związki, w szczególności związki o wzorze ogólnym (I), powinny znajdować się w wymienionych powyżej preparatach farmaceutycznych w stężeniu od w przybliżeniu 0,1 do 99,5, korzystnie od w przybliżeniu 0,5 do 95% na całkowitą wagę mieszaniny.
Oprócz związków według wynalazku, w szczególności związków o wzorze ogólnym (I), wymienione powyżej preparaty farmaceutyczne mogą także zawierać inne aktywne farmaceutycznie związki.
Zasadniczo potwierdzono, że aby uzyskać pożądane efekty korzystne jest zarówno w leczeniu ludzi, jak i w weterynarii podawanie aktywnego związku (związków) według wynalazku w całkowitych ilościach od w przybliżeniu 0,5 do w przybliżeniu 500, korzystnie od 5 do 100 mg/kg masy ciała na 24 godziny, jeśli to wskazane, w kilku oddzielnych dawkach. Indywidualna dawka zawiera związek (związki) aktywny według wynalazku korzystnie w ilościach od w przybliżeniu 1 do w przybliżeniu 80, a zwłaszcza od 3 do 30 mg/kg masy ciała.
Wynalazek zilustrowano bardziej szczegółowo w wybranych, nie stanowiących ograniczenia przykładach. Jeśli nie zaznaczono inaczej, wszystkie podane ilości odnoszą się do procentów wagowych.
Przykłady
Skróty:
temp. pok.: temperatura pokojowa
EA: octan etylu
BABA: octan n-butylu/n-butanol/lodowaty kwas octowy/bufor fosforanowy pH 6 (50:9:25:15;
faza organiczna)
PL 206 256 B1
Fazy ruchome w chromatografii cienkowarstwowej:
T1 E1: toluen/octan etylu (1:1)
T1 EtOH1: toluen/metanol (1:1)
C1 E1: cykloheksan/octan etylu (1:1)
C1 E2: cykloheksan/octan etylu (1:2)
Substancje wyjściowe
P r z y k ł a d y I-IV. Związki o wzorze VIII:
1.1. 4-{[(2-metoksyfenetylo)amino]metylo)benzoesan metylu
Roztwór 9,23 g (56,16 mmoli) 2-metoksyfenetyloaminy i 9,219 g (56,16 mmoli) 4-formylobenzoesanu metylu w 35 ml etanolu ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez dwie godziny. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 17,5 g iminy, którą poddaje się następnej reakcji bez dalszego oczyszczania. 17,5 g (58,85 mmoli) iminy rozpuszcza się 200 ml metanolu i szybko dodaje się 4,45 g (117,7 mmoli) borowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez dwie godziny i następnie wylewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu; fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy się. Po usunięciu rozpuszczalnika przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się produkt w postaci oleju.
Wydajność: 16,04 g (91% wyd. teoret.).
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 2,70 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,90 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (s, 2H).
1.2. 4-{[(5-etoksy-5-oksopentylo)(2-metoksyfenetylo)amino]metylo}benzoesan metylu
15,0 g (50,0 mmoli) 4-{[(2-metoksyfenetylo)amino]metylo}benzoesanu metylu z przykładu 1,1., 11,52 g (55,0 mmoli) 5-bromowalerianianu etylu i 6,37 g (106,0 mmoli) węglanu sodu rozpuszcza się w 30 ml acetonitrylu i ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Po ozię bieniu, wi ę kszość rozpuszczalnika oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza się z wodą. Mieszaninę ekstrahuje się wielokrotnie octanem etylu, fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i, po osuszeniu nad siarczanem magnezu, rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (0,04-0,063 nm) stosując jako fazę ruchomą układ cykloheksan/octan etylu 4/1.
Wydajność: 17,77 g (80,4% wyd. teoret.).
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1,13 (t, 3H), 1,45 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,86 (d, 2H).
I. 4-{[(2-hydroksyfenetylo)(5-metoksy-5-oksopentylo)amino)metylo}benzoesan metylu
Roztwór 3,00 g (7,02 mmoli) 4-{[(5-etoksy-5-oksopentylo)-(2-metoksyfenetylo)amino]metylo}-benzoesanu metylu z przykładu 1,2 w 60 ml chlorku metylenu oziębia się w temperatury 0°C i wkra20
PL 206 256 B1 pla się 23,16 ml (23,16 mmoli) 1N roztworu tribromku boru w chlorku metylenu. Roztwór miesza się w temperaturze 0°C przez jedną godzinę. Po dodaniu 30 ml suchego metanolu całość ogrzewa się w temperaturze 60°C przez jedną godzinę . Po ozię bieniu, rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie 57 ml octanu etylu i 3 ml metanolu i doprowadza do alkaliczności dodając 10% roztwór węglanu sodu. Fazę wodną ekstrahuje się wielokrotnie mieszaniną octan etylu/metanol 9/1 i połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu. Po osuszeniu nad siarczanem magnezu i usunięciem rozpuszczalnika przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (0,04-0,063 nm) stosując jako fazę ruchomą układ cykloheksan/octan etylu 2/1.
Wydajność: 1,89 g (64,2% wyd. teoret.).
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1,46 (m, 4H), 2,23 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,50 (s, 1H).
Następujące związki otrzymano w ten sam sposób:
II. 4-{[(5-etoksy-5-oksopentylo)(2-hydroksybenzylo)amino]metylo}benzoesan metylu
Związek ten otrzymuje się analogicznie jak związek z przykładu I wychodząc z 2-metoksybenzyloaminy zamiast z 2-metoksyfenetyloaminy.
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1,15 (t,3H), 1,50 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,01 (q, 2H), 6,75 (t, 2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 10,0 (br. s, 1H).
III. 4-{[(5-etoksy-5-oksopentylo)(3-hydroksyfenetylo)amino]metylo}benzoesan metylu
Związek ten otrzymuje się analogicznie jak związek z przykładu I wychodząc z 3-metoksyfenetyloaminy zamiast 2-metoksyfenetyloaminy.
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1,46 (m, 4H), 2,23 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,60 (m,2H), 2,70 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,50 (s, 1H).
PL 206 256 B1
IV. 3-{[(5-etoksy-5-oksopentylo)-(2-hydroksyfenetylo)amino]metylo}benzoesan metylu
Związek ten otrzymuje się analogicznie jak związek z przykładu I wychodząc z 3-formylobenzoesanu metylu zamiast z 4-formylobenzoesanu metylu.
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1,48 (m, 4H), 2,21 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,0-7,7 (d, 8H), 9,50 (s, 1H).
P r z y k ł a d y V-VIII. Związki o wzorze II:
V.1. 4-{[(2-hydroksyfenetylo)amino]metylo}benzoesan metylu
1N roztwór 176,8 ml (176,8 mmoli) tribromku boru w chlorku metylenu wkrapla się, w temperaturze 0°C, do roztworu 16,03 g (53,561 mmoli) 4-{[(2-metoksyfenetylo)amino]metylo}benzoesanu metylu z przykładu I.1. w 100 ml chlorku metylenu. Po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C dodaje się 150 ml metanolu i roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie 190 ml octanu etylu i 10 ml metanolu. Mieszaninę doprowadza się do alkaliczności dodając 10% roztwór węglanu sodu i ekstrahuje się mieszaniną octanu etylu/metanolu 9/1. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (0,04-0,063 nm) jako fazę ruchomą układ chlorek metylenu/metanol 100/2.
Wydajność: 6,80 g (42,9% wyd. teoret.).
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 2,73 (s, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,7 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
V.2. 4-([(tert-butoksykarbonylo)(2-hydroksyfenetylo)amino]metylo}benzoesan metylu
Początkowo umieszcza się 6,80 g (23,82 mmoli) 4-{[(2-metoksyfenetylo)amino]metylo(benzoesanu metylu z przykładu V.1. W 25 ml chlorku metylenu i w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór
PL 206 256 B1
5,46 g (25,02 mmoli) pirowęglanu tert-butylu w 25 ml chlorku metylenu. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze 22°C rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciś nieniem.
Wydajność: 9,56 g (99% wyd. teoret.).
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1,32 (s, 9H), 2,70 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,6-6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
V.3. 4[((tert-butoksykarbonylo){2-[(5-fenylopentylo)oksy]fenetylo}amino)metylo]benzoesan metylu
1,78 g (4,63 mmoli) 4-{[(tert-butoksykarbonylo)-(2-hydroksyfenetylo)amino]metylo(benzoesanu metylu z przykładu V.2, 1,05 g (4,63 mmoli) 5-fenylo-1-bromopentanu i 0,77 g (5,55 mmoli) węglanu potasu ogrzewa się w 15 ml acetonitrylu w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody, ekstrahuje octanem etylu i suszy nad siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się osad, który poddaje się dalszej reakcji bez oczyszczanie.
Wydajność: 2,42 g (88,8% wyd. teoret.).
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1,32 (s, 9H), 1,55 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H), 7,94 (d, 2H).
V.4 4-[({2-[(5-fenylopentylo)oksy]fenetylo}amino)metylo]benzoesan metylu
2,42 g (4,54 mmoli) 4-[((tert-butoksykarbonylo){2-[(5-fenylopentylo)oksy]fenetylo}amino)metylo]-benzoesanu metylu z przykładu V.3 dodaje się do mieszaniny 4 ml kwasu trifluorooctowego i 12 ml chlorku metylenu i mieszaninę miesza się w temperaturze 22°C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się całkowicie z użyciem wyparki obrotowej, pozostałość rozpuszcza się w wodzie i produkt ekstrahuje się wielokrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się dwukrotnie 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 8,25 g (77% wyd. teoret.).
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1,40 (m, 2H), 1,65 (m, 4H) 2,55 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,90 (t, 2H) 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
PL 206 256 B1
Następujące związki otrzymano w ten sam sposób:
VI. 4-({ [2-(heptyloksy)fenetylo]amina}metylo)benzoesan metylu
Związek ten otrzymuje się analogicznie jak związek przykładu V, wychodząc z bromku heptylu zamiast z 5-fenylo-1-bromopentanu.
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 0,85 (t,3H), 1,2-1,4 (m, 8H) 1,65 (m, 2H), 2,70 (s, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (t, 2H) 6,7-6,9 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
VII. 4-({[2-([1,1'-bifenylo]-4-ylometoksy)fenetylo]amino}metylo)benzoesan metylu
Związek ten otrzymuje się analogicznie jak związek z przykładu V wychodząc z bromku 4-fenylobenzylu zamiast z 5-fenylo-1-bromopentanu.
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 2,75 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,7-7,6 (m, 15 H), 7,85 (d, 2H).
VIII. 4-[({2-[(4-bromobenzylo)oksy]fenetylo]amino)metylo] benzoesan metylu
Związek ten otrzymuje się analogicznie jak związek z przykładu V wychodząc z bromku 4-bromobenzylu zamiast 5-fenylo-1-bromopentanu.
PL 206 256 B1 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 2,75 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,7-7,6 (m, 10 H), 7,85 (d, 2H).
IX. 4-{[{2-[4-(etoksykarbonylo)fenoksy]etylo)(2-hydroksyfenetylo)amino]metylobenzoesan metylu
250 mg (0,88 mmoli) 4-{[(2-hydroksyfenetylo)amino] metylo(benzoesanu metylu z przykładu V.1, 311 mg (1,14 mmoli) 4-(2-bromoetoksy)benzoesanu etylu (Eastman Kodak CO, US-279082) i 250 mg (2,37 mmoli) węglanu sodu rozpuszcza się 3 ml acetonitrylu i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Po oziębieniu, rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym (0,04-0,063 nm) stosując jako fazę ruchomą układ cykloheksan/octan etylu 9/1.
Wydajność: 274 mg (65,5% wyd. teoret.).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (t, 3H), 2,80-3,05 (m, 6H), 3,80-4,35 (m, 9H), 6,70-8, 00 (m, 12H), 11,40 (bs,1H).
X: 4-({(5-etoksy-5-oksopentylo) [2-(2-hydroksyfenylo)etylo]amino(metylo)benzoesan metylu
Związek ten wytwarza się analogicznie jako związek z przykładu IX, z tym wyjątkiem, że jako czynnik alkilujący stosuje się bromowalerianian etylu zamiast 4-(2-bromoetoksy) benzoesanu etylu.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3): 1,20 (t, 3H), 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H),
3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 12,1 (bs, 1H).
XI: 2-bromo-4-({(5-etoksy-5-oksopentylo)-[2-(2-hydroksyfenylo)etylo]amino}metylo)benzoesan metylu
PL 206 256 B1
Związek ten wytwarza się analogicznie do związku z przykładu IX, z tym wyjątkiem, że jako czynnik alkilujący stosuje się bromowalerianian etylu zamiast 4-(2-bromoetoksy)benzoesanu etylu i że reakcję prowadzi się stosując 2-bromo-4-{[(2-hydroksyfenylo)etylo]amino}metylo)benzoesan metylu (otrzymany z 2-metoksyfenetyloaminy i 3-bromo-4-formylobenzoesanu etylu analogicznie do przykładu V.1 [3-bromo-4-formylobenzoesan etylu wytwarza się z 2-bromotereftalanu dietylu poprzez redukcję 1 równoważnikiem wodorku litowo-glinowego i utlenianie uzyskanego alkoholu ditlenkiem manganu]).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 1,20 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H),
2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 11,70 (bs,1H).
XII: 4-({(5-metoksy-5-oksopentylo)[2-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)etylo]amino}metylo)benzoesan metylu
XII.1. 5-fluoro-2-metoksybenzaldehyd
20,0 g (0,143 mola) 5-fluoro-2-hydroksybenzaldehydu rozpuszcza się w 250 ml acetonitrylu. Dodaje się 81,04 g (0,57 mol) jodometanu i 39,5 g (285 mol) węglanu potasu i zawiesinę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Zawiesinę są czy się i ł ug macierzysty rozcieńcza octanem etylu, przemywa dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i rozpuszczalniki odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 20,0 g (90,9% wyd. teoret.).
1H-NMR: (200 MHz, CDCI3): 3,90 (s, 3H), 6,90 (dd, J = 10 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 10 Hz, J = 4 Hz, 1H), 10,40 (d, J = 4 Hz, 1H).
11.2. (5-fluoro-2-metoksyfenylo)metanol
20,0 g (0,13 mola) 5-fluoro-2-metoksybenzaldehydu rozpuszcza się w 205 ml metanolu. W atmosferze argonu dodaje się małymi porcjami 2,45 g (54,9 mola) borowodorku sodu. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Roztwór zatęża się i pozostałość rozpuszcza się w wodzie i miesza przez 30 minut. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu i fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, sączy i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 19,0 g (93,8% wyd. teoret.).
1H-NMR: (300 MHz, CDCI3): 3,80 (s, 3H), 4,60 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,80 (dd, J = 14 Hz, J = 6 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 6 Hz, J = 4 Hz, 1H).
XII.3. 2-(Chlorometylo)-4-fluoro-1-metoksybenzen
PL 206 256 B1
19,0 g (0,12 mola) (5-fluoro-2-metoksyfenylo)metanolu rozpuszcza się w 105 ml dichlorometanu. Dodaje się jedną kroplę DMF, a następnie dodaje się powoli 26,6 ml (0,37 mola) chlorku tionylu. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, mieszaninę oziębia się i miesza z wodą i następnie przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 18,0 g (84,5% wyd. teoret.).
1H-NMR: (200 MHz, CDCI3): 3,85 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 14 Hz, J = 6 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 6 Hz, J = 4 Hz, 1H).
XII. 4. (5-fluoro-2-metoksyfenylo)acetonitryl
18,0 g (0,103 mola) 2-(chlorometylo)-4-fluoro-1-metoksybenzenu rozpuszcza się w mieszaninie DMF:woda (5:1) i dodaje się 30,3 g (0,62 mola) cyjanku sodu oraz nieco z końca łopatki jodku potasu. Roztwór miesza się przez noc w temperaturze 120°C. Roztwór następnie oziębia się do temperatury pokojowej, dodaje się wodę, roztwór ekstrahuje się octanem etylu i ekstrakt suszy nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako fazę ruchomą układ cykloheksan:octan etylu (7:3).
Wydajność: 14,5 g (85,2% wyd. teoret.).
1H-NMR: (200 MHz, CDCl3): 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,80 (dd, J = 14 Hz, J = 6 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 6 Hz, J = 4 Hz, 1H).
XII.5. 2-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)etyloamina
17,6 g (132 mmoli) trichlorku glinu rozpuszcza się, w atmosferze argonu w THF i mieszaninę oziębia się w temperatury 0°C. Powoli wkrapla się 87 ml roztworu wodorku litowo-glinowego (1M roztwór w THF). Następnie powoli dodaje się roztwór 14,5 g (87,8 mmoli) (5-fluoro-2-metoksyfenylo)acetonitrylu w 100 ml. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie w temperaturze 0°C dodaje się lód z wodą, mieszaninę doprowadza się do odczynu alkalicznego dodając roztwór wodorotlenku sodu i ekstrahuje się octanem etylu; ekstrakt suszy się i zatęża stosując wyparkę obrotową.
Wydajność: 10,2 g (68,7% wyd. teoret.).
1H-NMR: (200 MHz, CDCI3): 1,30 (bs, 2H), 2,70 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,70-6,90 (m, 3H).
XII.6. 4-({[2-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)etylo]imino}metylo)benzoesan metylu
PL 206 256 B1
9,00 g (53 mmoli) 2-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)etyloaminy i 8,73 g (53 mmoli) 4-formylobenzoesanu metylu rozpuszcza się w 450 ml etanolu, mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny i następnie rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 17,0 g (100% wyd. teoret.) 1H-NMR: (300 MHz, CDCl3): 3,00 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,70-6,90 (m,3H), 7,75 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,20 (s, 1H).
XII. 7. 4-({ [2-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)etylo]amino}metylo)benzoesan metylu
5,30 g (16,8 mmoli) 4-({[2-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)etylo]imino}metylo)benzoesanu metylu rozpuszcza się w 48,4 ml metanolu po czym dodaje się 1,21 g (33,6 mmoli) borowodorku sodu. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i następnie dodaje się wodę, po czym roztwór ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i ekstrahuje się rozcieńczonym HCl. Fazę wodną doprowadza się do odczynu alkalicznego i ekstrahuje się octanem etylu; ekstrakt suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 4,79 g (89,8% wyd. teoret.).
1H-NMR: (200 MHz, CDCl3): 3,00 (bs, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (bs, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 10,20 (bs, 1H).
XII.8. 4-({(5-etoksy-5-oksopentylo)[2-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)etylo]amino}metylo)benzoesan metylu
4,70 g (14,8 mmoli) 4-({[2-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)etylo]amino}metylo)benzoesanu metylu rozpuszcza się w atmosferze argonu, w 25 ml acetonitrylu. Dodaje się 3,25 g (15,6 mmoli) bromowalerianianu etylu, 7,24 g (22,2 mmoli) węglanu cezu i nieco z końca łopatki jodku potasu; zawiesinę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc. Osad odsącza się, roztwór zatęża i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym [cykloheksan: octan etylu (4:1)].
Wydajność: 3,8 g (576% wyd. teoret.).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1,20 (t, 3H), 1,50 (m, 4H), 2,30 (t, 2H), 2,50 (t, 2H) 2,60-2,80 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
XII: 4-({(5-metoksy-5-oksopentylo)[2-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)etylo]amino}metylo)benzoesan metylu
PL 206 256 B1
2,6 g (5,84 mmoli) 4-({(5-etoksy-5-oksopentylo)-[2-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)etylo]amino}metylo)benzoesanu metylu rozpuszcza się w 50 ml dichlorometanu, mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C, i wkrapla się 19,3 ml (19,3 mmoli) 1N roztworu tribromku boru w dichlorometanie. Roztwór miesza się w temperaturze 0°C przez jedną godzinę. Powoli wkrapla się w temperaturze 0°C 50 ml metanolu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszanina oziębia się i rozpuszczalniki odparowuje pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostał ość rozpuszcza się w octanie etylu i przemywa węglanem sodu, fazę wodną ekstrahuje się trzy razy octanem etylu, połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym [układy - cykloheksan:octan etylu (5:1) do octan etylu:metanol (9:1)].
Wydajność: 840 mg (34,5% wyd. teoret.).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 1,60 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,60 (s, 3H),
3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,65 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 11,90 (bs, 1H).
XIII: 4-({[2-(2-{[4-(2-fenyloetylo)benzylo]oksyfenylo)etylo]amino}metylo)benzoesan tert-butylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do związku z przykładu I.1 z 2-(2-{[4-(2-fenyloetylo)benzylo]oksy}fenylo)etyloaminy i 4-formylobenzoesanu tert-butylu.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1,50 (s, 9H), 2,60 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 5,00 (s, 2H),
6,80 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10-7,40 (m, 13H), 7,80 (d, 2H).
XIV: 4'- (Trifluorometylo)-1,1'-bifenylo-4-karboaldehyd
g (4,45 mmoli) 1-bromo-4-(trifluorometylo)benzenu i 0,73 g (4,9 mmoli) kwasu 4-formylobenzoesowego dodaje się do 30 ml dimetoksyetanu i miesza się z 15 ml 1M roztworu węglanu sodu. Dodaje się 110 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu (II) i następnie mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Roztwór reakcyjny oziębia się, dodaje się dichlorometan i wodę, po czym mieszaninę sączy się poprzez Extrelut i rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 87%.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,70 (m, 6H), 8,00 (d, 2H), 10,00 (s, 1H).
XV: [4'-(Trifluorometylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metanol
PL 206 256 B1
970 mg (3,88 mmoli) aldehydu XIV rozpuszcza się w metanolu i dodaje się 150 mg (3,88 mmoli) wodorku sodu, mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatęża po czym dodaje się wodę. Mieszaninę miesza się przez 30 minut i osad odsącza się.
Wydajność: 90%.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1,75 (t, 1H), 4,80 (d, 2H), 7,40-7,90 (m, 8H).
XVI: 4-(Chlorometylo)-4'-(trifluorometylo)-1,1'-bifenyl
883 mg (3,49 mmoli) alkoholu XV rozpuszcza się w dichlorometanie, dodaje się 2,5 ml (35 mmoli) POCI3 i roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór przemywa się wodą, suszy i zatęża.
Wydajność: 85%.
XVIIa: [2-(1,1'-bifenyl-4-ylometoksy)fenylo]metanol
Mieszaninę 2,92 g (23,49 mmoli) alkoholu 2-hydroksybenzylowego, 5,00 g (24,67 mmoli) chlorku 4-fenylobenzylu i 3,41 g (24,67 mmoli) węglanu potasu ogrzewa się w 60 ml acetonu w temperaturze wrzenia przez noc. Utworzony osad odsącza się.
Pozostałość rozpuszcza się w 1N NaOH i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usuwa. Produkt oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu 10:1).
Wydajność: 4,27 g (62,7%).
1H-NMR (300 MHz,CDCI3): δ = 2,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,88-7,02 (m, 2H), 7,18-7,66 (m, 11H).
Analogicznie wytworzono następujące związki:
Przykład Budowa Wyd. (%) Dane fizyczne 1H-NMR: (δ w ppm, wybrane) lub LC/MS (masa/czas retencji, min.)
1 2 3 4
XVIIb (z 5-bromopentylobenzenu) y Υ 86,4 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,43-1,58 (m, 2H), 1,62-1,77 (m, 2H), 1,77-1,93 (m, 2H), 2,28 (bs, 1H), 2,64 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,80-6,97 (m, 2H), 7,10-7,34 (m, 7H).
PL 206 256 B1 cd tabeli
1 2 3 4
XVIIc (z chlorku 4-cy- kloheksylobenzylu) I O 90,2 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,14-2,59 (m, 12H), 4,71 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,80-7,39 (m, 8H).
XVIId (z chlorku 4-fenyloetylobenzylu) ęu. 56,2 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,30 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 2,93 (s, 4H), 4,72 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,14-7,35 (m, 11H).
XVIIIa: [2-(1,1'-bifenyl-4-ylometoksy)fenylo]acetonitryl
Roztwór 15,20 g (52,35 mmoli) XVIla w 300 ml benzenu wkrapla się do roztworu 6,49 ml (88,99 mmoli) chlorku tionylu w 150 ml benzenu.
Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny.
Rozpuszczalnik usuwa i pozostałość rozpuszcza się w 350 ml DMF.
Dodaje się 25,65 g (523,48 mmoli) NaCN i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 16 godzin.
Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej miesza się ją z wodą i osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 13,6 g (81,5%).
1H-NMR (400 MHz,CDCI3): δ = 3,74 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,93-7,03 (m, 2H), 7,21-7,67 (m,
11H).
PL 206 256 B1
Analogicznie wytworzono następujące związki:
Przykład Budowa Wyd. (%) 1 Dane fizyczne H-NMR: (δ w ppm, wybrane) lub LC/MS (masa/czas retencji, min.)
XVIIIb (z XVIIc) z o 47,1 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,17-1,95 (m, 10H), 2,43-2,60 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,89-7,02 (m, 2H), 7,18-7,41 (m, 6H).
XVIIIc (z XVIId) Pi 75,0 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,93 (s, 4H), 3,71 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,89-7,03 (m, 2H), 7,12-7,43 (m, 11H).
XIXa: chlorowodorek 2-[2-(1,1'-bifenyl-4-ylometoksy)fenylo]etyloaminy
Roztwór 7,90 g (26,39 mmoli) XVIIIa w 80 ml THF wkrapla się do roztworu 52,93 ml (52,93 mmoli) BH3-THF (IM w THF).
Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny.
Po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej, miesza się ją bardzo ostrożnie ze 150 ml
6M roztworu kwasu solnego i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin.
Utworzony osad odsącza się i suszy się pod silnie zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 6,72 g (74,9%).
1H-NMR (400M Hz, DMSO-d6): δ = 2,89-3,01 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 6,85-7,78 (m, 13H), 7,99 (bs, 3H).
PL 206 256 B1
Analogicznie wytworzono następujące związki:
Przykład Budowa Wyd. (%) 1 Dane fizyczne H-NMR: (δ w ppm, wybrane) lub LC/MS (masa/czas retencji, min.)
XIXb (z XVIIIb) Ύ cXH 1 70,3 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,09-1,46 (m, 6H), 1,57-1,85 (m, 5H), 2,75-2,95 (m, 2H), 2,96-3,05 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,77-7,44 (m, 8H), 7,77 (bs, 3H).
XIXc (z XVIIIc) ( ęe ^,0 Χκ, 83,1 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,69-3,06 (m, 8H), 5,10 (s, 2H), 6,83-7,42 (m, 13H), 7,95 (bs, 3H).
ks X HCl
η
XXa: 5-({2-[2-(1,1'-bifenyl-4-ylometoksy)fenylo]etylo}amino)pentanonian tert-butylu
13,40 g (132,40 mmoli) trietyloaminy i 1,05 g (4,41 mmoli) bromowalerianianu tert-butylu dodaje się do roztworu 3,00 g (8,83 mmoli) XVIIla w 50 ml DMF. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, i przebieg reakcji śledzi się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Roztwór miesza się z wodą i ekstrahuje octanem etylu/cykloheksanem 1:1. Połączone fazy organiczne suszy się nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usuwa. Produkt oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy, CH2Cl2/MeOH 20:1).
Wydajność: 0,85 g (41,9%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,31-1,54 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 2,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70-2,91 (m, 5H), 5,17 (s, 2H), 6,82-7,75 (m, 13H).
PL 206 256 B1
Analogicznie wytworzono następujące związki:
Przykład Budowa Wyd. (%) Dane fizyczne 1H-NMR: (δ w ppm, wybrane) lub LC/MS (masa/czas retencji, min.)
XXb (z XIXb) 68,5 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,16-1,95 (m, 21H), 2,19 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,43-2,66 (m, 4H), 2,76-3,00 (m, 6H), 5,03 (s, 2H), 6,82-7,42 (m, 8H).
XXc (z XIXc) ,0 Pil 0 90,4 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = LC/MS: 4,04 minut [488 (M + H)].
XXI: 4-{[(2-[2-((4-f2-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}fenylo)etylo]benzylo}oksy)fenylo]etylo}(5-etoksy-5-oksopentylo)amino]metylo}benzoesan metylu
166 mg (0,403 mmoli) 4-({(5-etoksy-5-oksopentylo)-[2-(2-hydroksyfenylo)etylo]amino}metylo)-benzoesanu metylu i 160 mg (0,443 mmoli) tertbutylo-(4-{2-[4-(chlorometylo)fenylo]etylo}fenoksy) dimetylosilanu (wytworzonego z 4-{[tert-butylo-(dimetylo)sililo]oksy}benzaldehydu i chlorku [4-(metoksykarbonylo)benzylo](trifenylo)fosfoniowego w reakcji Wittiga, późniejsze uwodornienie wiązania podwójne, redukcję wodorkiem litowoglinowym i chlorowanie analogicznie do XVI) rozpuszcza się w 6 ml acetonitrylu. Dodaje się 263 mg (0,81 mmoli) węglan cezu i nieco z końca łopatki jodku potasu i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc. Zawiesinę przesącza się i zatęża i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (cykloheksan: octan etylu = 5:1).
Wydajność: 27 mg (9,1% wyd. teoret.).
LC/MS: 738 (M + 1), Rt = 3,76.
Warunki: kolumna Symmetry C18, 2,1 x 150 mm; faza ruchoma: acetonitryl + 0,6 g 30% HCl/11 H2O; gradient: 10% acetonitrylu do 90% acetonitrylu; szybkość przepływu: 0,6 ml/ min.; detektor: UV 210 nm.
Przykłady syntez
P r z y k ł a d 1. 4-{[{2-[(2-chlorobenzylo)oksy]fenetylo}(5-metoksy-5-oksopentylo}-amino]metylo(benzoesan metylu (według procesu D)
PL 206 256 B1
193,2 mg (0,484 mmoli) 4-{[(2-hydroksyfenetylo)amino]metylojbenzoesan metylu z przykładu I, 77,9 mg (0,484 mmoli) chlorku 2-chlorobenzylu i 80,2 mg (0,580 mmoli) węglanu potasu ogrzewa się w 2,0 ml acetonitrylu w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Całość wylewa się do wody i ekstrahuje się octanem etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i usunięciem rozpuszczalnika przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (0,04-0,063 nm) stosując cykloheksan/octan etylu 2/1 jako fazę ruchomą.
Wydajność: 245,2 mg (83,5% wyd. teoret.).
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1,40 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 2,40 (dd, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 10H), 7,82 (d, 2H).
P r z y k ł a d 2. Kwas 4-[((4-karboksybutylo){2-[(2-chlorobenzylo)oksy]fenetylo}amino)metylo]-benzoesowy (według procesu E)
Najpierw 124,8 mg (0, 238 mmoli) 4-{[{2-[(2-chlorobenzylo)oksy]fenetylo}(5-metoksy-5-oksopentylo)amino]metylo[benzoesanu metylu z przykładu 1 umieszcza się w 0,3 ml metanolu i 0,17 ml wody i miesza z 0,2 ml 40% roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę miesza się w temperaturze 60°C przez jedną godzinę i następnie oziębia, po czym metanol oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Fazę wodną doprowadza się do pH 4 dodając bufor: kwas cytrynowy/wodny roztwór wodorotlenku sodu i uzyskany osad oddziela się. Po zadaniu wrzącym cykloheksanem otrzymuje się drobno krystaliczny produkt. Wydajność: 65,70 mg (54,4% wyd. teoret.).
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1,35 (br. m, 4H), 1,98 (br. m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,8-7,6 (m, 10H), 7,75 (d, 2H), 13,5 (br. s, 1H).
P r z y k ł a d. 4. 4-1[{2-1(4-bromobenzylo)oksyfenetylo)(5-etoksy-5-oksopentylo)amino]metylo[benzoesan metylu (według procesu D)
PL 206 256 B1
5,00 g (11,0 mmoli) 4-[({2-[(4-bromobenzylo)oksy]fenetylo}amino)metylo]benzoesanu metylu z przykł adu VIII, 2,30 g (11,0 mmoli) 5-bromowalerianianu etylu i 1,109 g (13,21 mmoli) wodorowęglanu sodu w 30 ml acetonitrylu ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną miesza się z wodą i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako fazę ruchomą chlorek metylenu/metanol 100/1.
Wydajność: 5,69 g (88,1% wyd. teoret.).
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1,1 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 2,15 (t, 3H), 2,4 (t, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,0 (q, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,85 (t, 2H), 7,0-7,2 (m, 8H), 7,4-7,8 (m), 7,9 (d, 2H).
P r z y k ł a d 5. 4-{[{2-[(4'-chloro[1,1'-bifenylo]-4-ylo)metoksy]fenetylo}(5-etoksy-5-oksopentylo)amino]metylo}benzoesan metylu (według procesu F)
Najpierw 300,0 mg (0,51 mmoli) 4-{[{2-[(4-bromobenzylo)oksy]fenetylo}(5-etoksy-5-oksopentylo)amino]metylo benzoesanu metylu z przykładu 4 umieszcza się w 3 ml dimetoksyetanu i kolejno dodaje się 101,7 mg (0,62 mmoli) kwasu 4-chlorofenyloboronowego i 0,57 ml 2M roztworu węglanu sodu. Dodaje się 10,0 mg dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (II) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Roztwór reakcyjny oziębia się, miesza się z 20 ml octanu etylu i przemywa kolejno 5% roztworem wodorofosforanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako fazę ruchomą układ cykloheksan/octan etylu = 10:1. Wydajność: 240,5 mg (74,3% wyd. teoret.).
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1,10 (t, 3H), 1,43 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,13 (dd, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,5-7,7 (m, 8H), 7,83 (d, 2H).
P r z y k ł a d 6. {(5-metoksy-5-oksopentylo)[2-({4-[(E)-2-fenyloetenylo]benzylo}oksy)fenetylo]amino}metylo)benzoesan metylu (według procesu D)
PL 206 256 B1
1,0 g (2,50 mmoli) 4-{[(2-hydroksyfenetylo)-(5-metoksy-5-oksopentylo)amino]metylo}benzoesanu metylu z przykładu I, 0,687 g (3,00 mmoli) 4-(chlorometylo)stilbenu i 0,520 g (3,75 mmoli) węglanu potasu ogrzewa się w 10,0 ml acetonitrylu w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Roztwór przesącza się i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako fazę ruchomą układ cykloheksan/octan etylu 4/1.
Wydajność: 1,32 g (79,9% wyd. teoret.) 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,4-1,6 (m, 4H), 2,17 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 2H, 3,55 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 11H), 7,55 (t, 4H), 7,85 (d, 2H).
P r z y k ł a d 7. 4-[((5-metoksy-5-oksopentylo){2-[(4-fenetylobenzylo)oksy]fenetylo}amino)metylo]benzoesan metylu (według procesu G)
781,8 mg (1,34 mmoli) 4-({(5-metoksy-5-oksopentylo)[2-({4-[(E)-2-fenyloetenylo]benzylo}oksy)-fenetylo]amino}metylo)benzoesanu metylu z przykładu 6 i 80,0 mg 10% palladu na węglu aktywowanym uwodornia się w 10 ml octanu etylu pod ciśnieniem atmosferycznym. Obliczona ilość wodoru zostaje pochłonięta po 1 godzinie. Roztwór przesącza się i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako fazę ruchomą układ cykloheksan/octan etylu = 10:1.
Wydajność: 309 mg (38,9% wyd. teoret.).
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,42 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,85 (s, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,8-7,4 (m, 15H), 7,85 (d, 2H).
P r z y k ł a d 8. Chlorowodorek kwasu 4-[((4-karboksybutylo)-{2-[(4-fenetylobenzylo)oksyfenetylo}amino)metylo]benzoesowego (według procesu E)
Początkowo 262,60 mg (0,442 mmoli) 4-[((5-metoksy-5-oksopentylo){2-[(4-fenetylobenzylo)-oksy]fenetylo}amino)metylo]benzoesanu metylu z przykładu 7 umieszcza się w 2 ml dioksanu i miesza się z 0,2 ml 45% roztworem NaOH i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Dioksan oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza się w wodzie
PL 206 256 B1 i doprowadza do pH 4 stosując 2N HCI. Uzyskany osad odsącza się i suszy się. 50 mg produktu rozpuszcza się w 2 ml chlorku metylenu i 1 ml metanolu i mieszaninę łączy się z 1 ml 4N roztworu HCI w dioksanie i miesza w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę . Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza się z mieszaniną eter/eter naftowy.
Wydajność: 34,0 mg (56,2% wyd. teoret.) białych kryształów.
1H-NMR (300 MHz, d4-metanol): δ = 1,52 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,90 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 4,38 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,8-7,3 (m, 13H), 7,55 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).
P r z y k ł a d 8a. Kwas 4-[((4-karboksybutylo)-{2-[(4-fenetylobenzylo)oksy]fenetylo}amino)metylo] benzoesowy
Wolny kwas karboksylowy wytwarza się na tej samej drodze bez przeprowadzania ostatniego etapu, tj. reakcji z HCI.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,45 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,30-3,60 (m), 5,08 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,00-7,50 (m, 13H), 12,5 (bs).
Następujące związki wytwarza się analogicznie:
Przykład Budowa Dane fizyczne: 1H-NMR (δ w ppm, wybrane)1) lub LC/MS (masa/czas retencji, min.)2)
1 2 3
13 (z III i 4-(chlorometylo)stilbenu wg. procesu D) Υ 592 (M + 1), Rt = 4,23
14 (z I i bromku allilu wg. procesu D) ° Ł, 2,40 (dd), 2,57 (m), 2,72 (m), 3,53 (s), 3,60 (s), 3,82 (s), 3,89 (d)
15 (z 14 wg procesu E) JTy οΧ 2,44 (dd), 2,56 (m), 2,65 (m), 3,65 (s), 3,87 (d), 12,3 (br. s)
16 (z I i 4-chlorometylo)bifenylu wg procesu D) ?’ °γ° A n 2,40 (dd), 2,57 (m), 2,72 (m), 3,53 (s), 3,60 (s), 3,82 (s), 5,08 (s)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
17 (z I i chlorku 4-(4'- -chloro)fenoksybenzylu wg procesu D) r· °γ° zCH, 2,42 (dd), 2,59 (m), 2,73 (m), 3,54 (s), 3,62 (s), 3,84 (s), 5,10 (s)
18 (z I i chlorku 4-etylo- benzylu wg procesu D) X 2,41 (dd), 2,55 (m), 2,70 (m), 3,55 (s), 3,62 (s), 3,84 (s), 5,08 (s)
19 (z I i chlorku 4-t-bu- tylobenzylu wg procesu D) Ρ» θ'. 1/ 1 H*c\ 2,39 (dd), 2,59 (m), 2,70 (m), 3,55 (s), 3,62 (s), 3,84 (s), 5,10 (s)
20 (z I i chlorku 4-chlorobenzylu wg procesu D) £l° y ό Λ° 2,40 (dd), 2,55 (m), 2,74 (m), 3,52 (s), 3,55 (s), 3,75 (s), 5,05 (s)
21 (z I i chlorku 4-fe- nylometylobenzylu wg procesu D) r C‘ TJ 2,44 (dd), 2,58 (m), 2,69 (m), 3,55 (s), 3,64 (s), 3,83 (s), 5,06 (s)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
22 (z I i chlorku 4-metoksybenzylu wg procesu D) ό Λ Υ-Χ 2,39 (dd), 2,59 (m), 2,70 (m), 3,55 (s), 3,62 (s), 3,84 (s), 5,10 (s)
23 (z I i chlorku 3-trifluorometylobenzylu wg procesu D) ΟγΟ o»s όΛ Υ Ϋ Y~o 2,42 (dd), 2,59 (m), 2,73 (m), 3,54 (s), 3,62 (s), 3,84 (s), 5,10 (s)
24 (z I i chlorku 4-allilobenzylu wg procesu D) φο Λ-, ό Α 2,41 (dd), 2,55 (m), 2,70 (m), 3,55 (s), 3,62 (s), 3,84 (s), 5,08 (s)
25 (z I i 3-bromo-1-propinu wg procesu D) 0y° QxW, Υ Υ-*· 2,40 (dd), 2,57 (m), 2,72 (m), 3,53 (s), 3,60 (s), 3,82 (s), 3,91 (d)
26 (z I i chlorku 4-metylobenzylu wg procesu D) γ CH, Ł, 2,40 (dd), 2,57 (m), 2,72 (m), 3,53 (s), 3,60 (s), 3,82 (s), 5,08 (s)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
27 (z 16 wg procesu E) Α- χ 2,37 (dd), 2,58 (m), 2,72 (m), 3,61 (s), 5,12 (s), 12,3 (br. s)
28 (z 17 wg procesu E) 2,43 (dd), 2,61 (m), 2,75 (m), 3,61 (s), 5,03 (s), 12,3 (br. s)
29 (z 18 wg procesu E) 2,40 (dd), 2,62 (m), 2,72 (m), 3,63 (s), 5,05 (s), 12,3 (br. s)
30 (z 19 wg procesu E) 2,37 (dd), 2,58 (m), 2,72 (m), 3,61 (s), 5,12 (s), 12,3 (br. s)
31 (z 20 wg procesu E) X OM Z 2,43 (dd), 2,61 (m), 2,75 (m), 3,61 (s), 5,03 (s), 12,3 (br. s)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
32 (z 21 wg procesu E) A 2,43 (dd), 2,61 (m), 2,75 (m), 3,61 (s), 5,03 (s), 12,3 (br. s)
33 (z 6 wg procesu E) 2,37 (dd), 2,58 (m), 2,72 (m), 3,61 (s), 5,12 (s), 12,3 (br. s)
34 (z 22 wg procesu E) y γΧ'’ 2,43 (dd), 2,61 (m), 2,75 (m), 3,61 (s), 5,03 (s), 12,3 (br. s)
35 (z 23 wg procesu E) HCL-O y 2,37 (dd), 2,58 (m), 2,72 (m), 3,61 (s), 5,12 (s)
36 (z 24 wg procesu E) HO. -0 y oh 2,43 (dd), 2,61 (m), 2,75 (m), 3,61 (s), 5,03 (s), 12,3 (br. s)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
37 (z 25 wg procesu E) η 2,44 (dd), 2,56 (m), 2,65 (m), 3,65 (s), 3,90 (d), 12,3 (br. s)
38 (z 26 wg procesu E) 2,37 (dd), 2,58 (m), 2,72 (m), 3,61 (s), 5,12 (s), 12,3 (br. s)
49 (z VII i 6-bromoheksanonianu etylu wg procesu A) ό 0 \ 1,1 (m), 1,4 (m), 2,15 (t), 2,4 (t), 2,6 (m), 2,8 (m), 3,63 (s), 3,80 (s), 4,0 (q), 5,10 (s), 6,85 (t), 7,0-7,2 (m), 7,4-7,8 (m), 7,9 (d)
56 (z 49 wg procesu E) 1,2 (m), 1,4 (m), 2,1 (t), 3,0-3,3 (m), 4,4 (s), 5,15 (s), 7,0-7,8 (m), 8,0 (d), 12,5 (br. s)
57 (z 4 wg procesu E) Αχ 1,4 (m), 2,1 (m), 2,3-2,7 (m), 3,65 (m), 5,05 (s), 7,0-7,8 (m), 12,4 (br. s)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
58 (z I i chlorku 4-cykloheksylobenzylu wg procesu D) 572 (M + 1), Rt = 3,43
«χ
65 (z I i chlorku 4-fluoro-3-fenoksybenzylu wg procesu D) Υ 600 (M + 1), Rt = 3,72
8 X ο
F
67 (z II i (4-chlorometylo)stilbenu wg procesu D) r Ο 0 592 (M + 1), Rt = 3,70
68 (z I i chlorku 4-nitrobenzylu wg procesu D) Q Υγ 1,1 (m), 1,4 (m), 2,15 (t), 2,4 (t), 2,6 (m), 2,8 (m), 3,63 (s), 3,80 (s), 4,0 (q), 5,10 (s), 6,85 (t), 7,0-7,2 (m), 7,4-7,8 (m), 7,9 (d)
V οΑφ
Α Υ
69 (z 4 i kwasu 4-metylofenyloboronowego wg procesu F) η ΎΎ 594 (M + 1), Rt = 3,39
Α γηγ
oAq
ή Α
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
70 (z 58 wg procesu E) Λ Υ 544 (M + 1), Rt = 3,62
75 (z 65 wg procesu E) ΰ ΤΥ ΛΛ Ο W F 572 (M + 1), Rt = 3,40
77 (z 4 i kwasu 4-metoksyfenyloboronowego wg procesu F) 1 ° 1 A Α ΤΥ '•CH, 610 (M + 1), Rt = 3,41
81 (z I i chlorku 3-fenoksybenzylu wg procesu D) ΗΥ° 3 Υ Yg χ> 582 (M + 1), Rt = 3,34
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
83 (z I i chlorku 4-(4-cyjanofenoksy)benzylu wg procesu D) H— CHj 607 (M + 1), Rt = 3,22
84 (z I i chlorku 4-(4-tri- fluorofenoksy)benzylu wg procesu D) F f7! F C/XT 4~ύ, k V 650 (M + 1), Rt = 4,01
86 (z 84 wg procesu E) V β O**OH 622 (M + 1), Rt = 3,62
87 (z 5 wg procesu E) Yw (Y-oh Ci 1,2 (m), 1,4 (m), 1,7 (m), 2,1 (t), 3,0-3,3 (m), 4,4 (s), 5,15 (s), 7,0-7,8 (m), 8,0 (d), 12,5 (br. s)
88 (z 77 wg procesu E) 9/ 1,2 (m), 1,4 (m), 1,7 (m), 2,1 (t), 3,0-3,3 (m), 3,9 (s), 4,4 (s), 5,15 (s), 7,0-7,8 (m), 8,0 (d), 12,5 (br. s)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
90 (z 4 i kwasu 3-chlorofenyloboronowego wg procesu F) φ 2 η λ C..CC 615 (M + 1), Rt = 4,19
92 (z 4 i kwasu 2-metoksyfenyloboronowego wg procesu F) Ύ, 610 (M + 1), Rt = 4,25
95 (z 4 i kwasu 3-metylofenyloboronowego wg procesu F) χτ 594 (M + 1), Rt = 4,33
99 (z 67 wg procesu E) Ο^ΟΗ % 550 (M + 1), Rt = 3,38
100 (z IX i chlorku 4-cykloheksylobenzylu wg procesu D) r J L2Lx0M· Ó Όγ- 1,30 (t, 3H), 1,50-2,00 (m, 10H), 2,50 (m, 1H), 2,90 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,95 (m, 5H), 4,40 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,70-6,90 (m, 4H), 7,10-7,40 (m, 8H), 8,00 (m, 4H)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
102 (z 100 wg procesu E) ό ny 1,40-1,20 (m, 5H), 1,60-1,90 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,90 (m, 3H), 7,10 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,00 (d, 2H)
104 (z 94 wg procesu E) Χορ. o^^oh 2,37 (dd), 2,58 (m), 2,72 (m), 3,61 (s), 5,12 (s), 12,3 (br. s)
105 (z 4 i kwasu 4-fluorofenyloboronowego wg procesu F) Χαρ T 1,1 (m), 1,4 (m), 2,15 (t), 2,4 (t), 2,6 (m), 2,8 (m), 3,63 (s), 3,80 (s), 4,0 (q), 5,10 (s), 6,85 (t), 7,0-7,2 (m), 7,4-7,8 (m), 7,9 (d)
106 (z 105 wg procesu E) Χορό ό- γΊϊ ky 555 (M + 1), Rt = 3,32
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
108 (z I i 1,2-dibromoetanu wg procesu D) 519 (M + 1), Rt = 3,65
110 (z IX i chlorku 4- -butylobenzylu wg procesu D) β ΧΗ, XX X) 1,30 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,50 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,95 (m, 5H), 4,30 (q, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,70-6,90 (m, 4H), 7,10-7,40 (m, 8H), 8,00 (m, 4H)
113 (z X i 4-(chlorometylo)-4'propylo-1,1'-bi- fenylu wg procesu D) ęn3 yj X) 1,00 (t, 3H), 1,70 (m, 6H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
114 (z I i 4-(chlorometylo)-4'propylo-1,1'-bi- fenylu wg procesu D) ZCH3 H3<\ Λ όΐ° 1 Ύ\ -? 1,00 (m, 6H), 1,70 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
115 (z 114 wg procesu E) ,CH, HCKO O Yi o? Y 1,00 (t, 3H), 1,70 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50-2,80 (m, 8H), 3,60 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,90 (m, 16H)
116 (z 113 wg procesu E) CH, ΗΟγΟ U H°\ώΊ οτ 1,00 (t, 3H), 1,70 (m, 6H), 2,20 (t, 2H), 2,50-2,80 (m, 8H), 3,40 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,90 (m, 16H), 12,00 (bs, 2H)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
119 (z 109 wg procesu E) Z o o 1,20 (t, 3H), 2,50 (q, 2H), 3,30 (m, 6H), 4,20 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,70-8,00 (m, 16H)
120 (z 110 wg procesu E) Ύ O o Z 1,00 (t, 3H), 1,50 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 4,20 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,70-8,00 (m, 16H)
121 (z I i 1-(chlorometylo)-4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]benzenu wg procesu D) i---''-· 1.50 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2.90 (m, 6H), 3,60 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
126 (z 121 wg procesu E) F X ηοΛΥϊ Y To cr 1,50 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 3,20 (m, 10H), 4,40 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
135 (z X i bromku 4-bromobenzylu wg procesu D) ęn, -Ai X) 1,70 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 10H), 7,90 (d, 2H)
136 (z 135 i kwasu 4-metyloofenyloboronowego wg procesu F) ς«3 <?H3 Λ, Y\ 9 \5 580 (M + 1)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
137 (z I i 4-(chlorometylo)-4'-trifluorometoksybifenylu wg procesu D) OXF Η3°Ί λ όγο Ηί°°? V 1,70 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
138 (z 137 wg procesu E) ΗΟ γ σχχ>=Η fV 1,70 (m, 4H), 2,20-3,00 (m, 8H), 3,60 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,90 (m, 16H), 12,00 (bs, 2H)
141 (z 136 wg procesu E) ch3 H0f0 U •Λ», z V) 552 (M + 1)
142 (z 135 i kwasu 4-cyjanobenzyloboronowego wg procesu F) 1 &> ό A&A τ 0J V) 591 (M + 1), Rt = 3,423)
143 (z 142 wg procesu E) Ν ΗΟγΟ y H0Vvb Φ Υ oJ 563 (M + 1)
144 (z I i 4-(chlorometylo)-4'-metoksyetoksybifenylu wg procesu D) gH> H,C fS o-o I Η3%γΛ Φ ΥΎ-Ν. ęJ Ό 1,70 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-8,00 (m, 16H)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
145 (z 144 wg procesu E) CH, ΗΟγΟ O Ά 9 τ 1,70 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 3,00-3,50 (m, 11H), 3,70 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,90 (m, 16H)
146 (z 135 i kwasu 4-trifluorometylofenyloboronowego wg procesu F) CF, gjb Ϊ h3%Yi\ Q 0J V> 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
147 (z 146 wg procesu E) ro-o-op y o I 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
150 (z 135 i kwasu 2,4-difluorofenyloboronowego wg procesu F) £ c.« LJ OMe F 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
151 (z 150 wg procesu E) 9^ν^οη ó 574 (M + 1), Rt = 3,24
152 (z 135 i kwasu 4-etoksyfenyloboronowego wg procesu F) Λ° CS, OMe r° ch3 1,60 (m, 7H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
153 (z 152 wg procesu E) ko HCPO Li T 1,50 (m, 7H), 2,20 (t, 2H), 3,40 (m), 4,10 (q, 2H), 4,50 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,70-7,80 (m, 14H), 8,00 (d, 2H)
154 (z 135 i kwasu 4-cyjanofenyloboronowego wg procesu F) ó° S TJ OMe 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,70-8,20 (m, 16H)
155 (z 154 wg procesu E) N. HO 0 Y ΑΛ oy V) 1,50 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 3,40 (m), 4,50 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,70-8,20 (m, 16H)
157 (z 156 wg procesu E) FY>-F HO„O k> H0Xu 9 x> 1,50 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 3,40 (m), 4,50 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,70-8,20 (m, 5H)
158 (z 135 i kwasu 4-tertbutylofenyloboronowego wg procesu F) h,c|S ΜβΟγΟ XX ° 1 fj ΜβοΧ'Τ S Υ XXn oJ V) 1,40 (s, 9H), 1,50 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (m, 2H)
159 (z 158 wg procesu E) h3c£&h3 Η0γ0 ki •m 9 Ό 1,30 (s, 9H), 1,50 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 3,40 (m), 4,50 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,708,20 (m, 16H)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
160 (z 135 i kwasu 2,3-difluorofenyloboronowego wg procesu F) MeoS/Y 4 Ψ PAhk A Ό 602 (M + 1), Rt = 3,563)
161 (z 160 wg procesu E) HOyO UZp Η°*ώ / U 1.50 (m, 4H), 2,00-3,50 (m), 4.50 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 6,70-8,20 (m, 15H)
180 (z XI i 1-(chloro- metylo)-4-(2-fenyloetylo)-benzenu wg procesu D) V) 1.50 (m, 8H), 2,20 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 2,60-3,00 (m, 8H), 3,60 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,60 (m, 2H)
181 (z XII i 4-(chloro- metylo)-4'-metoksy-1,1'-bifenylu wg procesu D) σ°Η3 SA f5 A ? 0J 9 F 1,00 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,00 (m, 5H), 7,40 (m, 4H), 7,50 (m, 4H), 7,90 (d, 2H)
182 (z 181 wg. procesu E) <jCH3 ΗΟγΟ O Pój? 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 3,00 (m, 6H), 3,80 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,00 (m, 5H), 7,50 (m, 8H), 8,00 (d, 2H)
183 (z XIII i 5-bromo- walerianianu metylu analogicznie do I.2) p 1.50 (m, 13H), 2,20 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 2,60-3,00 (m, 8H), 3,60 (m, 5H), 4,40 (q,2H), 5,00 (s, 2H), 6,807,60 (m, 15H), 7,80 (m, 2H)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3
184 (z 183 stosując kwas trifluorooctowy) w 580 (M + 1), Rt = 3,87
1) warunki NMR: d6-DMSO, 300 MHz 2) warunki LC/MS : kolumna: Symmetry C18, 2,1 x 150 mm; faza ruchoma acetonitryl/0,6 g HCI 30%/H2O; gradient: 10% acetonitrylu do 90% acetonitrylu; szybkość przepływu: 0,6 ml/min.; detektor: UV 210 nm 3) warunki LC/MS: kolumna: Symmetry C18, 2,1 x 150 mm; faza ruchoma: acetonitryl/H2O (0,1% kwasu mrówkowego); gradient: 10% acetonitrylu do 90% acetonitrylu; szybkość przepływu: 0,5 ml/min.; detektor: UV 210 nm
P r z y k ł a d 185. 4-{[(2-{5-fluoro-2-[(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)metoksy]fenylo}etylo)(5-metoksy-5-oksopentylo)amino]metylo}benzoesan metylu
447 mg (0,93 mmoli) 4-({(5-metoksy-5-oksopentylo)[2-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)etylo]amino}-metylo)benzoesanu metylu z przykładu XII i 277 mg (1,02 mmoli) 4-(chlorometylo)-4'-(trifluorometylo)-1,1'-bifenylu rozpuszcza się w 10 ml acetonitrylu. Dodaje się 455 mg (1,40 mmoli) węglanu cezu i nieco z końca łopatki jodku potasu i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Zawiesinę przesącza się i zatęża, i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym stosując cykloheksan:octan etylu (5:1).
Wydajność: 447 mg (73,6% wyd. teoret.).
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 1,00 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,00 (m, 3H), 7,30 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,90 (d, 2H).
P r z y k ł a d 186. Kwas 4-{[(4-karboksybutylo)(2-{5-fluoro-2-[(4'-metyl-1,1'-bifenyl-4-ylo)metoksy]fenylo}etylo)amino]metylo}benzoesowy
PL 206 256 B1
0,45 g (0,69 mmoli) 4-{[(2-{5-fluoro-2-[(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)metoksy]fenylo}etylo)(5-metoksy-5-oksopentylo)amino]metylo}benzoesanu metylu z przykładu 185 rozpuszcza się w 8 ml metanolu. Dodaje się 0,5 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodu (45% roztwór) i 1, 5 ml dichlorometanu i roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się eterem dietylowym, fazę wodną zakwasza się kwasem siarkowym i ekstrahuje się octanem etylu; ekstrakt sączy się poprzez Extrelut i zatęża.
Wydajność: 245 mg (57,3% wyd. teoret.).
1H-NMR: (300 MHz, MeOD): 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,00 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,70 (m, 6H), 7,90 (d, 2H).
Następujące związki otrzymuje się analogicznie:
Przykład Budowa Dane fizyczne: 1H-NMR (δ w ppm, wybrane)1) lub LC/MS (masa/czas retencji, min.)2)
193 (z I i 1,3-dibromopropanu wg. procesu D) Sfb o S Br Ύι, / 1,50 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,70 (m, 6H), 3,50 (m, 2H), 3,60 (m,5H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 6,80-7,40 (m, 6H), 7,90 (d, 2H)
194 (z I i 1,3-dibromobutanu wg. procesu D) ° S rBr •“Yl / tl 1,50 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,70 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (m, 5H), 6,807,40 (m, 6H), 7,90 (d, 2H)
204 (z IX i 1,3-dibro- mopropanu wg procesu E) CH, oY Ύύ 0Y 1.30 (t, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (m, 4H), 4.30 (q, 2H), 6,80-7,40 (m, 8H), 8,00 (m, 4H)
1) warunki NMR : d6-DMSO, 300 MHz 2) warunki LC/MS : kolumna: Symmetry C18, 2,1 x 150 mm; faza ruchoma: acetonitryl/0,6 g HCI 30%/H2O; gradient: 10% acetonitrylu do 90% acetonitrylu; szybkość przepływu: 0,6 ml/min.; detektor: UV 210 nm 3) warunki LC/MS : kolumna: Symmetry C18, 2,1 x 50 mm; faza ruchoma: acetonitryl/H2O (0,1% kwasu mrówkowego); gradient: 10% acetonitrylu do 90% acetonitrylu; szybkość przepływu: 0,5 ml/min.; detektor: UV 210 nm
211. 6-{[{2-[2-(1,1'-bifenyl-4-ylometoksy)fenylo]etylo}(5-tert-butoksy-5-oksopentylo)amino]metylo}nikotynian metylu
Roztwór 132,0 mg (0,29 mmoli) XXa w 3 ml DMF miesza się ze 198,5 mg (1,44 mmoli) węglanu potasu, 121,1 mg (0,32 mmoli) 6-(bromometylo)nikotynianu metylu i katalityczną ilością KI. Mieszaninę
PL 206 256 B1 miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i przebieg reakcji śledzi się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Roztwór miesza się z wodą i ekstrahuje mieszaniną octan etylu/cykloheksan 1:1. Połączone fazy organiczne suszy się nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usuwa. Produkt oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu 10:1).
Wydajność: 55,8% 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,16-1,58 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 2,11 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,70-2,81 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,82-7,62 (m, 14H), 8,04-8,17 (m, 1H), 9,02-9,08 (m, 1H).
Analogicznie wytworzono następujące związki:
Przykład Budowa Wyd. (%) Dane fizyczne 1H-NMR: (δ w ppm, wybrane) lub LC/MS (masa/czas retencji, min.)
212 (z XXa i chlorku 2-metoksykarbony- lobenzylu) CY. ίΥΥ,ζ Jo O 66,4 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,39 (s, 9H), 1,45--1,52 (m, 4H), 2,07 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,77-2,87 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,78-7,80 (m, 17H)
213 (z XXa i chlorku 3-t-butoksykarbony- lobenzylu) 0J-0/< 85,5 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,35-1,64 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 2,10 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,65-2,76 (m, 2H), 2,79-2,91 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,80-7,92 (m, 17H)
214 (z XXa i chlorku 2-metoksy-4-meto- ksykarbonylobenzy- lu) Cm A 42,8 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,31-1,57 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 2,11 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68-2,78 (m, 2H), 2,81-2,92 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,81-7,64 (m, 16H)
215 (z XXa i chlorku 3-metoksy-4-meto- ksykarbonylobenzy- lu) Oyu Y-,—-Y P? Z 0 55,6 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,34-1,61 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 2,03-2,16 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 2H), 2,64-2,76 (m, 2H), 2,77-2,93 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,73-7,73 (m, 16H)
216 (z XXa i chlorku 4-metoksykarbony- lometylobenzylu) oYz 57,7 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,34-1,59 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 2,11 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62-2,74 (m, 2H), 2,78-2,90 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,80-7,64 (m, 17H)
217 (z XXb i chlorku 4-metoksykarbony- lometylobenzylu) 50,1 LC/MS: 4,52 min., m/z = 614 (M + 1)
218: chlorowodorek kwasu 5-{{2-[2-(1,1'-bifenyl-4-ylo-metoksy)fenylo]etylo}[2-metoksy-4-(metoksykarbonylo)benzylo]amino}pentanowego
PL 206 256 B1
Roztwór 96,7 mg (0,15 mmoli) związku z przykładu 214 w 3 ml dioksanu miesza się z 5 ml 1M roztworu HCI w dioksanie. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej i przebieg reakcji śledzi się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usuwa się i produkt oczyszcza chromatograficznie (żel krzemionkowy, CH2Cl2/MeOH 10:1).
Wydajność: 51,8 mg (55,2%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37-1,49 (m, 2H), 1,59-1,80 (m, 2H), 2, 03-2,26 (m, 2H), 2,95-3,37 (m, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,82-7,77 (m, 16H), 9,45 (bs, 1H), 12,08 (bs, 1H).
W analogiczny sposób wytworzono poniższe związki, przeprowadzając dalszą hydrolizę monoestru w sposób następujący:
Mieszaninę 0,078 mmoli monoestru, 1 ml wody, 200 ul 45% roztworu NaOH i 2 ml dioksanu miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę zakwasza się 1N roztworem HCI i rozpuszczalnik usuwa. Pozostał ość rozpuszcza się w etanolu i utworzony chlorek sodu odsą cza się . Produkt oczyszcza się chromatograficznie (preparatywna chromatografia cienkowarstwowa, EtOH).
Przykład Budowa Wyd. (%) Dane fizyczne 1H-NMR: (δ w ppm, wybrane) lub LC/MS (masa/czas retencji, min.)
1 2 3 4
219 (z XXa i 5- bromopentanonianu etylu analogicznie do 211 i 218) ° \wVF Cr OH 69,4 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,38-1,77 (m, 8H), 2,21-2,35 (m, 4H), 3,02-3,26 (m, 6H), 5,02 (s, 2H), 6,64-7,69 (m, 13H), 9,14 (bs, 2H)
220 (z 212) 77,3 LC/MS: 3,61 min. [m/z = 552 (M + H)]
221 (z 213) cm\>h 39,8 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,58-1,86 (m, 2H), 2,15 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,86-3,25 (m, 7H), 4,45 (s, 2H), 5,14 (s, 3H), 6,67-8,33 (m, 17H), 12,18 (bs, 1H), 13,12 (bs, 1H)
223 (z 215) ,H θγΜ Ohy,x-x^sJL γ 32,8 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,28-1,53 (m, 2H), 1,60-1,83 (m, 2H), 2,08-2,25 (m, 2H), 2,93-3,39 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,77-7,80 (m, 16H), 10,26 (bs, 1H), 12,11 (bs, 1H)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
224 (z 216) AAy1 0^0- 48,8 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,34-1,51 (m, 2H), 1,58-1,80 (m, 2H), 2,16 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,913,23 (m, 6H), 3,58 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,87-7,77 (m, 17H), 10,12 (bs, 1H), 12,11 (bs, 1H)
225 (z XXa i chlorku 4-metoksykarbony- lometylobenzylu analogicznie do 211 i 218) z-H YAhy 70,0 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,36-1,52 (m, 2H), 1,59-1,79 (m, 2H), 2,04-2,24 (m, 2H), 2,89-3,26 (m, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,78-8,13 (m, 17H), 10,24 (bs, 1H), 12,09 (bs, 1H)
226 (z 216) ó z 100 LC/MS: 4,09 min., m/z = 552 (M + H)
227 (z 212) ?.—ζ ó °A 76,9 LC/MS: 3,60 min., m/z = 538 (M + H)
228 (z 211) A X 78,9 LC/MS: 3,29 min., m/z = 539 (M + H)
229 (z 214) 76,2 LC/MS: 3,42 min., m/z = 568 (M + H)
230 (z 215) ę---x Zr 79,2 LC/MS: 3,32 min., m/z = 568 (M + H)
PL 206 256 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
231 (z 217) ty i A' 76,2 LC/MS: 3,99 min., m/z = 558 (M + H)
232: Kwas 4-[((4-karboksybutylo){2-[2-({4-[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]benzylo}oksy)fenylo]ety-lo}amino)metylo]benzoesowy
mg (0, 037 mmoli) 4-{[{2-[2-({4-[2-(4-{[tert-butylodimetylo)siliło]oksy}fenylo)etylo]benzylo}-oksy)fenylo]etylo}(5-etoksy-5-oksopentylo)amino]metylo}benzoesanu metylu z przykładu XXI rozpuszcza się w 10 ml THF, dodaje się 0,03 ml fluorku tetrabutylamoniowego (1M roztwór w THF) i roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 2 ml metanolu. Dodaje się 0,05 ml 45% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 0,2 ml dichlorometanu i roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Mieszaninę zatęża się, dodaje się wodę i roztwór zakwasza się kwasem siarkowym. Osad odsącza się i suszy.
Wydajność: 20 mg (93% wyd. teoret.).
1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ = 1,45 (m, 4H), 2,30 (t, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,00-3,40 (m), 4,80 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,90-7,30 (10 H), 7,50 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne kwasów aminodikarboksylowych o wzorze ogólnym (I) w którym
    V oznacza 0,
    Q oznacza CH2,
    PL 206 256 B1
    Y oznacza fenyl, który jest podstawiony przez rodnik wybrany z grupy obejmującej 2-fenyloetyl, cykloheksyl, 4-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-trifluorometylofenyl, 4-cyjanofenyl, 4-chlorofenoksy, 4-metoksyfenoksy, 4-trifluorometylofenoksy, 4-cyjanofenoksy, 4-metylofenyl,
    R3 oznacza atom wodoru albo fluor, m oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 2,
    W -oznacza CH2CH2-,
    U oznacza -CH2-,
    A oznacza fenyl,
    R2 oznacza COOH, gdzie R2 znajduje się w pozycji 4 względem rodnika U,
    X oznacza (CH2)4,
    R1 oznacza COOH, n oznacza liczbę 1 albo 2 i ich sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma następującą budowę i jego chlorowodorek.
  3. 3. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I), określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że:
    [A] związki o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (III)
    E-X-R1 (III)
    123 w których znaczenia R , R , R , V, Q, Y, W, X, U, A i m są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1,
    E oznacza albo grupę opuszczającą, która ulega podstawieniu w obecności zasady albo ewentualnie zaktywowaną funkcję hydroksylową; albo [B] związki o wzorze (IV)
    PL 206 256 B1 poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (V):
    w których
    123 znaczenia R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A i m są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1,
    E oznacza albo grupę opuszczającą , która ulega podstawieniu w obecności zasady albo ewentualnie zaktywowaną funkcję hydroksylową; albo [C] związki o wzorze (VI):
    poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (VII):
    E-U-A-R2 (VII) w których znaczenia R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A i m są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1,
    E oznacza albo grupę opuszczającą, która ulega podstawieniu w obecności zasady albo ewentualnie zaktywowaną funkcję hydroksylową, albo [D] związki o wzorze (VIII):
    w którym
    Va oznacza O i znaczenia R1, R2, R3, Y, Q, W, U, A, X i m są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (IX) (IX) w którym Q, Y są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1,
    E oznacza albo grupę opuszczającą, która ulega podstawieniu w obecności zasady albo ewentualnie zaktywowaną funkcję hydroksylową; albo w którym znaczenia R3, V, Q, Y, W, X, U, A i m są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1,
    PL 206 256 B1
    R1b i R2b każdy niezależnie oznaczają CN albo COOAlk, gdzie Alk oznacza prostołańcuchowy albo rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający aż do 6 atomów węgla, przekształca się pod wpływem wodnych roztworów mocnych kwasów albo mocnych zasad w odpowiednie wolne kwasy karboksylowe; albo w którym znaczenia R1, R2, R3, V, Q, X, W, U, A i m są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1, L oznacza Br, I albo grupę CF3SO2-O, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (XII)
    M-Z (XII) w którym
    M oznacza fenyl, 2-fenyloetyl, cykloheksyl, 4-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-trifluorometylofenyl, 4-cyjanofenyl, 4-chlorofenoksy, 4-metoksyfenoksy, 4-trifluorometylofenoksy, 4-cyjanofenoksy, 4-metylofenyl,
    Z oznacza ugrupowania -B(OH)2, -CCH, -CH=CH2 albo -Sn(nBu)3, w obecności związku palladu, jeśli to właściwe ponadto w obecności czynnika redukującego i dalszych dodatków i w obecnoś ci zasady; albo [G] związki o wzorze (XIII) w którym
    Ar oznacza fenyl,
    E oznacza albo grupę opuszczającą, która ulega podstawieniu w obecności zasady albo ewentualnie zaktywowaną funkcję hydroksylową, poddaje się reakcji według procesu D ze związkami o wzorze (VIII) i uzyskane związki o wzorze (XIV):
    uwodornia się wodorem w obecności katalizatora.
    PL 206 256 B1
  4. 4. Związki o wzorze (II) w którym
    V, Q, Y, R3, m, W, N-U, A i R2 mają znaczenia, zdefiniowane w zastrz. 1.
  5. 5. Zwią zki o wzorze (IV):
    w którym
    U, A, X, R1 i R2 mają znaczenia, zdefiniowane w zastrz. 1.
  6. 6. Zwią zki o wzorze (VI):
    w którym
    V, Q, Y, R3, m, W, X i R1 mają znaczenia, zdefiniowane w zastrz. 1.
  7. 7. Leki zawierają ce co najmniej jeden zwią zek o wzorze ogólnym (I) okreś lony w zastrz. 1 i 2.
  8. 8. Zastosowanie związków o wzorze (I), określonych w zastrz. 1 i 2, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych.
  9. 9. Zastosowanie związków o wzorze (I), określonych w zastrz. 1 i 2, do wytwarzania leków do leczenia dusznicy bolesnej, niedokrwień i niewydolności serca.
  10. 10. Zastosowanie związków o wzorze (I), określonych w zastrz. 1 i 2, do wytwarzania leków do leczenia nadciśnienia, zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, stwardnienia tętnic i zaburzeń żylnych.
  11. 11. Zastosowanie związków o wzorze ogólnym (I), określonych w zastrz. 1 i 2, do wytwarzania lekarstw do leczenia zwłóknień.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że zwłóknieniem jest zwłóknienie wątroby.
PL353790A 1999-09-13 2000-08-31 Pochodne kwasów aminodikarboksylowych, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i leki je zawierające oraz związki pośrednie PL206256B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19943635A DE19943635A1 (de) 1999-09-13 1999-09-13 Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
PCT/EP2000/008469 WO2001019780A2 (de) 1999-09-13 2000-08-31 Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353790A1 PL353790A1 (pl) 2003-12-01
PL206256B1 true PL206256B1 (pl) 2010-07-30

Family

ID=7921724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353790A PL206256B1 (pl) 1999-09-13 2000-08-31 Pochodne kwasów aminodikarboksylowych, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i leki je zawierające oraz związki pośrednie

Country Status (39)

Country Link
US (4) US7087644B1 (pl)
EP (1) EP1216225B1 (pl)
JP (2) JP4456312B2 (pl)
KR (1) KR100715380B1 (pl)
CN (1) CN100390135C (pl)
AR (1) AR033346A1 (pl)
AT (1) ATE299134T1 (pl)
AU (1) AU767750B2 (pl)
BG (1) BG65834B1 (pl)
BR (1) BR0014179A (pl)
CA (1) CA2387107C (pl)
CO (1) CO5221052A1 (pl)
CU (1) CU23105A3 (pl)
CZ (1) CZ302250B6 (pl)
DE (2) DE19943635A1 (pl)
DK (1) DK1216225T3 (pl)
EE (1) EE05194B1 (pl)
ES (1) ES2244466T3 (pl)
HK (1) HK1053638B (pl)
HR (1) HRP20020307B1 (pl)
HU (1) HUP0203418A3 (pl)
IL (2) IL148134A0 (pl)
MA (1) MA25875A1 (pl)
MX (1) MXPA02002651A (pl)
MY (1) MY128659A (pl)
NO (1) NO327998B1 (pl)
NZ (1) NZ517709A (pl)
PE (1) PE20010637A1 (pl)
PL (1) PL206256B1 (pl)
PT (1) PT1216225E (pl)
RU (1) RU2280025C9 (pl)
SK (1) SK287368B6 (pl)
SV (1) SV2002000169A (pl)
TR (1) TR200200649T2 (pl)
TW (1) TWI225045B (pl)
UA (1) UA74346C2 (pl)
UY (1) UY26332A1 (pl)
WO (1) WO2001019780A2 (pl)
ZA (1) ZA200201299B (pl)

Families Citing this family (236)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
DE10109858A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige halogensubstituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10109859A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate
DE10109861A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige seitenkettenhalogenierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110749A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10257357A1 (de) 2002-12-09 2004-06-24 Bayer Ag Fluorhaltige Benzaldehyde
DE10257356A1 (de) * 2002-12-09 2004-06-24 Bayer Ag Fluorhaltige Aromaten
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
CA2583073A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Bayer Healthcare Ag A guanylane cyclase stimulator and nitric oxide for treating bronchoconstriction and pulmonary vasoconstriction
DE102005031575A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-11 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung
DE102005031576A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden
DE102005047945A1 (de) * 2005-07-16 2007-01-18 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen
MX2008000779A (es) * 2005-07-18 2008-02-21 Bayer Healthcare Ag Uso de activadores y estimuladores de guanilatociclasa solubles para la prevencion o tratamiento de trastornos renales.
DE102005047946A1 (de) * 2005-10-06 2007-05-03 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten
DE102005050498A1 (de) * 2005-10-21 2007-06-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Cyclopropylessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050376A1 (de) * 2005-10-21 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Dicarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050497A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Difluorphenol-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050377A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102005050375A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Tetrazol-Derivate und ihre Verwendung
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006044696A1 (de) * 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) * 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US8461348B2 (en) * 2008-04-04 2013-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic derivative and use thereof
RU2010150451A (ru) * 2008-05-10 2012-06-20 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE) Стимуляторы ргц и их комбинации для лечения нарушения слуха
JP2011520997A (ja) * 2008-05-29 2011-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ２−アルコキシ置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062688A1 (de) * 2008-12-17 2010-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Monohydrat der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure
DE102008062689A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Modifikation I der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
EA201170942A1 (ru) 2009-01-17 2012-02-28 Байер Фарма Акциенгезельшафт СТИМУЛЯТОРЫ рГЦ ИЛИ АКТИВАТОРЫ рГЦ В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРАМИ ФДЭ5 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
AU2011212521B2 (en) 2010-02-05 2015-11-19 Adverio Pharma Gmbh sGC stimulators or sGC activators alone and in combination with PDE5 inhbitors for the treatment of Cystic Fibrosis
WO2011095553A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
AU2011219746B2 (en) 2010-02-27 2015-04-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
AU2011257336B2 (en) * 2010-05-26 2015-11-19 Adverio Pharma Gmbh The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc).
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
US20130158028A1 (en) 2010-06-25 2013-06-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of stimulators and activators of soluble guanylate cyclase for treating sickle-cell anemia and conserving blood substitutes
EA026692B1 (ru) 2010-06-30 2017-05-31 Айронвуд Фармасьютикелз, Инк. Стимуляторы sgc
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
MA34373B1 (fr) 2010-07-14 2013-07-03 Novartis Ag Composés hétérocycliques agonistes du récepteur ip
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
WO2012064559A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
RU2014103288A (ru) 2011-07-01 2015-08-10 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх Слитые полипептиды релаксина и их применение
KR20140039257A (ko) 2011-07-08 2014-04-01 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 릴랙신을 방출하는 융합 단백질 및 이의 용도
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2797915B1 (en) 2011-12-27 2016-07-13 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-3-(oxazole/thiazole)-5-(pyrimidin-2-yl)-1(H)-pyrazole derivatives as stimulators of the soluble guanylate cyclase (sGC) for the treatment of e.g. hypertension or heart failure
WO2013105065A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
US20150005311A1 (en) 2012-01-13 2015-01-01 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
WO2013105061A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused dihydropyrido [2,3 -b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US20140378463A1 (en) 2012-01-13 2014-12-25 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
ES2565826T3 (es) 2012-01-13 2016-04-07 Novartis Ag Pirroles fusionados como agonistas del receptor IP para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y trastornos relacionados
JP6058698B2 (ja) 2012-01-13 2017-01-11 ノバルティス アーゲー Ｉｐ受容体アゴニストの塩
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
JP6118965B2 (ja) 2012-04-16 2017-04-26 トーアエイヨー株式会社 ２環性化合物
UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
EP2847228B1 (en) 2012-05-10 2018-07-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
BR112015001211B1 (pt) 2012-07-20 2020-12-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ácidos 5-aminotetra-hidroquinolina-2-carboxílicos, processos para a sua preparação, seus usos no tratamento e/ou prevenção de doenças e seus medicamentos
WO2014012935A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
WO2014047111A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US9604981B2 (en) 2013-02-13 2017-03-28 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
RS63108B1 (sr) 2013-03-15 2022-04-29 Cyclerion Therapeutics Inc Sgc stimulatori
US10265314B2 (en) 2013-07-25 2019-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SGC stimulators in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
EP3492106B1 (en) 2013-08-09 2021-02-17 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US20160221965A1 (en) 2013-09-16 2016-08-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted trifluoromethyl pyrimidinones and their use
TN2016000121A1 (en) 2013-10-07 2017-10-06 Bayer Pharma AG Cyclic thienouracil-carboxamides and use thereof
EP3059224B1 (en) * 2013-10-15 2019-03-20 TOA Eiyo Ltd. 4-aminomethylbenzoic acid derivative
US20160256460A1 (en) 2013-11-01 2016-09-08 Bergen Teknologioverføring As Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome
JP2016536362A (ja) 2013-11-08 2016-11-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換されているウラシル類及びそれらの使用
HK1224288A1 (zh) 2013-11-08 2017-08-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 作为类糜蛋白酶抑制剂的取代的尿嘧啶
US20160311826A1 (en) 2013-12-11 2016-10-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2015091420A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten
JP2017501164A (ja) 2013-12-19 2017-01-12 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換されたピペリジニルテトラヒドロキノリン類
WO2015091415A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten
WO2015091414A2 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte piperidinyl-tetrahydrochinoline
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
CN106661008A (zh) 2014-04-03 2017-05-10 拜耳制药股份公司 用于治疗呼吸道疾病的2,5‑二取代的环戊烷甲酸
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
US20170119776A1 (en) 2014-04-03 2017-05-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chiral 2,5-disubstituted cyclopentanecarboxylic acid derivatives and use thereof
CN106458980A (zh) 2014-04-24 2017-02-22 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
CN116655627A (zh) 2014-08-01 2023-08-29 拜耳医药股份有限公司 一种化合物的制备方法及其纯化以用作活性药物成分
CN107074773A (zh) 2014-09-09 2017-08-18 拜耳制药股份公司 取代的n,2‑二芳基喹啉‑4‑甲酰胺及其用途
US20170291889A1 (en) 2014-09-17 2017-10-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
MX2017003518A (es) 2014-09-17 2017-07-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
ES2712886T3 (es) 2014-09-24 2019-05-16 Bayer Pharma AG Derivados de piridobenzazepina y piridobenzazocina que inhiben el factor XIa
EA032137B1 (ru) 2014-11-03 2019-04-30 Байер Фарма Акциенгезельшафт Производные гидроксиалкил-замещенного фенилтриазола и их применение
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
UY36586A (es) 2015-03-26 2016-10-31 Bayer Pharma AG Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos
US20180169095A1 (en) 2015-05-06 2018-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
CN113750102A (zh) 2015-07-23 2021-12-07 拜耳制药股份公司 可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂及其用途
PT3337800T (pt) 2015-08-21 2019-08-05 Bayer Pharma AG Método para a preparação de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxi fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1-6-naftiridina-3- carboxamida e purificação do mesmo para a utilização como ingrediente farmacêutico ativo
WO2017081044A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
WO2017097671A1 (de) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
KR20180088462A (ko) 2015-12-10 2018-08-03 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 수면-관련 호흡기 장애의 치료를 위한 TASK-1 및 TASK-2 채널의 차단제로서의 2-페닐-3-(피페라지노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 유도체
CA3006764A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017191112A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
US10815205B2 (en) 2016-05-03 2020-10-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
CN109071464A (zh) 2016-05-03 2018-12-21 拜耳制药股份公司 氧代烷基取代的苯基三唑衍生物及其用途
EP3452472A1 (en) 2016-05-03 2019-03-13 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
JOP20170113B1 (ar) 2016-05-09 2023-03-28 Bayer Pharma AG مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها
JP2019524710A (ja) 2016-07-07 2019-09-05 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｇｃ刺激剤の固体形態
MA45592A (fr) 2016-07-07 2019-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Promédicaments à base de phosphore de stimulateurs de sgc
CA3030204A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof
JOP20190005A1 (ar) 2016-07-20 2019-01-20 Bayer Ag مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها
MY199759A (en) 2016-09-02 2023-11-21 Tisento Therapeutics Inc Fused bicyclic sgc stimulators
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
SG11201902588PA (en) 2016-09-23 2019-05-30 Bayer Ag N3-Cyclically Substituted Thienouracils And Use Thereof
CN109890379A (zh) 2016-10-11 2019-06-14 拜耳制药股份公司 包含sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品
JOP20190080A1 (ar) 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
US10927098B2 (en) 2016-10-20 2021-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
SG10202104865UA (en) 2016-11-08 2021-06-29 Cyclerion Therapeutics Inc Treatment of cns diseases with sgc stimulators
US11180493B2 (en) 2016-11-08 2021-11-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. SGC stimulators
EP3554488A2 (en) 2016-12-13 2019-10-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
JOP20190141A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-12 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي
JOP20190148A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-18 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
PE20191716A1 (es) 2017-02-08 2019-12-05 Bristol Myers Squibb Co Polipeptidos de relaxina modificada que comprenden un mejorador farmacocinetico y sus usos
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
AU2018251758B2 (en) 2017-04-10 2021-11-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituted N-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and use thereof
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
JOP20190284A1 (ar) 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
WO2019081303A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3700897A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3700896A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
KR20200069361A (ko) 2017-10-24 2020-06-16 바이엘 악티엔게젤샤프트 치환된 트리아졸 유도체의 전구약물 및 그의 용도
JOP20200073A1 (ar) 2017-10-24 2020-04-29 Bayer Pharma AG مركبات أميد إيميدازوبيريدين تحمل بدائل واستخداماتها
CA3084308A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
CA3081775A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-ones and use of same
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
MA51305A (fr) 2017-12-19 2020-10-28 Cyclerion Therapeutics Inc Stimulateurs de sgc
AU2019231724B2 (en) 2018-03-07 2024-06-27 Tisento Therapeutics Inc. Crystalline forms of an sGC stimulator
EP3553081A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553079A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553082A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
CA3100096A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
EP3793559A1 (en) 2018-05-17 2021-03-24 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
SG11202100092QA (en) 2018-07-11 2021-02-25 Cyclerion Therapeutics Inc USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS
GEP20247606B (en) 2018-11-27 2024-03-11 Bayer Ag Process for producing pharmaceutical dosage forms containing task-1 and task-3 channel inhibitors, and the use of same in breathing disorder therapy
CA3126778A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
EP3966226B1 (en) 2019-05-07 2025-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
EP3972599B1 (en) 2019-05-21 2025-10-22 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
AU2020377470A1 (en) 2019-11-06 2022-05-26 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of adrenoreceptor ADRAC2
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
WO2021167458A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
EP4110396A1 (en) 2020-02-26 2023-01-04 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
WO2021195403A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. Deuterated sgc stimulators
WO2021202546A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Cyclerion Therapeutics, Inc. Early drug interventions to reduce covid-19 related respiratory distress, need for ventilator assistance and death
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
EP4011874A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
CN116829545A (zh) 2020-12-10 2023-09-29 拜耳公司 取代的吡唑基哌啶羧酸
MX2023006903A (es) 2020-12-10 2023-06-26 Bayer Ag Acidos pirazol piperidin carboxilicos sustituidos.
JP7458683B2 (ja) 2020-12-10 2024-04-01 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 眼科疾患の治療のためのｓＧＣ活性化剤の使用
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
AU2022261862A1 (en) 2021-04-20 2023-11-30 Tisento Therapeutics Inc. Sgc stimulators
TW202308634A (zh) 2021-04-20 2023-03-01 美商賽克瑞恩醫療公司 使用sGC刺激劑之CNS疾病治療
WO2022265984A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Curtails Llc Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders
US20240342188A1 (en) 2021-08-11 2024-10-17 Curtails Llc Use of NEP Inhibitors for the Treatment of Laminitis
CA3244893A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft PROCESS FOR PREPARING (5S)-{[2-(4-CARBOXYPHENYL)ETHYL] |2-(2-{|3-CHLORO-4'-(TRIFLUOROMETHYL)BIPHENYL-4-YL]METHOXY}PHENYL)ETHYL]AMINOL-5,6,7,8-TETRAHYDROQUINOLINE-2-CARBOXYLIC AND ITS CRYSTALLINE FORMS FOR USE AS A PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUND
EP4456896A1 (en) 2021-12-29 2024-11-06 Bayer Aktiengesellschaft Treatment of cardiopulmonary disorders
CA3244896A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dry powder inhalation formulation
EP4536205A1 (en) 2022-06-09 2025-04-16 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women
JP2025536343A (ja) 2022-10-18 2025-11-05 ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド ピリミジンｓｇｃ刺激剤
EP4605080A1 (en) 2022-10-18 2025-08-27 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators
WO2025068514A1 (en) 2023-09-28 2025-04-03 Bayer Aktiengesellschaft Substituted heterocyclic carboxamindes and use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593837A1 (de) * 1967-06-29 1970-10-29 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen
DE2702600A1 (de) * 1977-01-22 1978-07-27 Thomae Gmbh Dr K Neue aminoalkoxyphenyl-derivate
US4450173A (en) * 1980-11-28 1984-05-22 American Hospital Supply Corporation Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
EP0053434B1 (en) 1980-11-28 1986-08-27 American Hospital Supply Corporation Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
EP0079872B1 (en) * 1981-11-17 1985-03-20 KabiVitrum AB Antifibrinolytically active compounds
EP0099707B1 (en) 1982-07-16 1986-12-10 Beecham Group Plc 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2218416A (en) 1988-05-13 1989-11-15 Bayer Ag Leukotriene disease antagonists
GB8813185D0 (en) * 1988-06-03 1988-07-06 Wyeth John & Brother Ltd New method & amines used therein
US5154837A (en) * 1990-12-03 1992-10-13 Jones A Alan Flexible form
AU2238192A (en) 1991-06-27 1993-01-25 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Modified peptides transportable into the central nervous system
ATE180468T1 (de) * 1993-12-27 1999-06-15 Eisai Co Ltd Anthranilsäure derivate
ID22176A (id) 1996-10-14 1999-09-09 Bayer Ag Turunan pirazola tersubstitusi-heterosiklilmetil yang baru
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
DE19649460A1 (de) * 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
RU2123046C1 (ru) * 1997-12-26 1998-12-10 Биологический факультет МГУ им.М.В.Ломоносова Донор оксида азота и активатор растворимой формы гуанилатциклазы
US7501538B2 (en) * 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
DK1216225T3 (da) 2005-11-07
NO327998B1 (no) 2009-11-09
PE20010637A1 (es) 2001-07-12
RU2280025C2 (ru) 2006-07-20
ATE299134T1 (de) 2005-07-15
IL148134A0 (en) 2002-09-12
HRP20020307B1 (hr) 2009-02-28
JP2003509401A (ja) 2003-03-11
JP4456312B2 (ja) 2010-04-28
AR033346A1 (es) 2003-12-17
US20100317854A1 (en) 2010-12-16
EE200200130A (et) 2003-04-15
BR0014179A (pt) 2002-05-21
BG65834B1 (bg) 2010-02-26
ZA200201299B (en) 2003-05-28
CZ2002918A3 (cs) 2002-09-11
EP1216225B1 (de) 2005-07-06
IL148134A (en) 2008-11-26
WO2001019780A2 (de) 2001-03-22
ES2244466T3 (es) 2005-12-16
CA2387107A1 (en) 2001-03-22
RU2280025C9 (ru) 2008-06-20
AU7000900A (en) 2001-04-17
CU23105A3 (es) 2006-01-20
US20090203906A1 (en) 2009-08-13
CO5221052A1 (es) 2002-11-28
DE19943635A1 (de) 2001-03-15
EE05194B1 (et) 2009-08-17
AU767750B2 (en) 2003-11-20
TR200200649T2 (tr) 2002-07-22
CA2387107C (en) 2011-04-12
PL353790A1 (pl) 2003-12-01
EP1216225A2 (de) 2002-06-26
RU2002109814A (ru) 2004-02-20
TWI225045B (en) 2004-12-11
HK1053638A1 (zh) 2003-10-31
PT1216225E (pt) 2005-11-30
JP2010077153A (ja) 2010-04-08
WO2001019780A3 (de) 2001-09-07
NO20021226D0 (no) 2002-03-12
KR100715380B1 (ko) 2007-05-07
NO20021226L (no) 2002-05-03
MY128659A (en) 2007-02-28
UY26332A1 (es) 2001-04-30
SV2002000169A (es) 2002-01-15
HRP20020307A2 (en) 2004-02-29
DE50010677D1 (de) 2005-08-11
UA74346C2 (uk) 2005-12-15
CZ302250B6 (cs) 2011-01-12
HK1053638B (zh) 2009-05-08
HUP0203418A2 (hu) 2003-02-28
MXPA02002651A (es) 2002-10-23
SK287368B6 (sk) 2010-08-09
CN1390196A (zh) 2003-01-08
US20060094769A1 (en) 2006-05-04
KR20020025263A (ko) 2002-04-03
NZ517709A (en) 2004-05-28
MA25875A1 (fr) 2003-10-01
CN100390135C (zh) 2008-05-28
US7781470B2 (en) 2010-08-24
US7517896B2 (en) 2009-04-14
US7087644B1 (en) 2006-08-08
HUP0203418A3 (en) 2003-04-28
SK3382002A3 (en) 2002-07-02
BG106494A (bg) 2003-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL206256B1 (pl) Pochodne kwasów aminodikarboksylowych, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i leki je zawierające oraz związki pośrednie
JP4535679B2 (ja) 医薬的特性を有する置換アミノジカルボン酸誘導体
ES2312556T3 (es) Mievos derivados de acido aminodicarboxilico.
AU775702B2 (en) Novel dicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
US20040176446A1 (en) Substituted amino dicarboxylic acid derivatives
US7459585B2 (en) Benzene derivatives and pharmaceutical use thereof
JPH11515008A (ja) イミダゾール誘導体及びその一酸化窒素合成酵素阻害剤としての使用
ES2295329T3 (es) Derivados de acido aminodicarboxilico halogenados en la cadena lateral como medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
WO2008077009A1 (en) Calcilytic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120831