CZ2002992A3 - Konjugáty 4-benzylaminochinolinů se ľlučovými kyselinami a jejich heteroanalogy, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky je obsahující, a jejich pouľití - Google Patents

Konjugáty 4-benzylaminochinolinů se ľlučovými kyselinami a jejich heteroanalogy, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky je obsahující, a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ2002992A3
CZ2002992A3 CZ2002992A CZ2002992A CZ2002992A3 CZ 2002992 A3 CZ2002992 A3 CZ 2002992A3 CZ 2002992 A CZ2002992 A CZ 2002992A CZ 2002992 A CZ2002992 A CZ 2002992A CZ 2002992 A3 CZ2002992 A3 CZ 2002992A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
atom
alkyl
benzyl
phenyl
Prior art date
Application number
CZ2002992A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Hofmeister
Eugen Falk
Heinz-Werner Kleeman
Hans-Willi Jansen
Martin Bickel
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999145385 external-priority patent/DE19945385A1/de
Priority claimed from DE2000128193 external-priority patent/DE10028193A1/de
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ2002992A3 publication Critical patent/CZ2002992A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Konjugáty 4-benzylaminochinolinů se žlučovými kyselinami a jejich heteroanalogy, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky je obsahující, a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 4-benzylaminochinolinů a jejich heteroanalogů, právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Dosavadní stav techniky
Tvorba žlučových kamenů je vedle celé řady jiných faktorů podstatně ovlivňována složením žluči, zvláště koncentrací a poměrem cholesterolu, fosfolipidů a žlučových solí. Předpokladem pro tvorbu cholesterolových žlučových kamenů je to, že žluč je přesycena cholesterolem (viz Carey, M.C. a Small, D.M.: The physical chemistry of cholesterol solubility in bile. Relationship to gallstone formation and dissolution in man, J. Clin. Invest. 61: 998-1026 (1978)).
Žlučové kameny se dosud odstraňují převážně chirurgicky, takže je velký zájem o jejich medikamentózní rozpouštění a prevenci jejich tvorby.
Podstata vynálezu
Účelem vynálezu bylo nalézt takové sloučeniny, které by zabraňovaly tvorbě žlučových kamenů tím, že by zabraňovaly přesycení žluči cholesterolem, nebo by zpomalovaly vylučování krystalů cholesterolu z přesycené žluči.
Vynález se týká sloučenin vzorce I (I)
kde
G j e r\Nch3 chJ h
R1-jT 1=1 _JjRCR2 ' h R6
G
K je skupina -0R(7), skupina -NR(7)R(8), skupina
-HN-CH2-CH2-CO2H, skupina -HN-CH2-CH2-SO3H, skupina -NH-CH2-CO2H, skupina -N (CH3) CH2CO2H, skupina -HN-CHR(9)CO2H, skupina -OKa, kde Ka znamená kation, jako například kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo kvartem! amoniový kation;
R(7), R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkýlová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
R(9) je (C1-C4)-alkylová skupina, benzylová skupina, skupina -CH2-OH, skupina H3CSCH2CH2-, skupina HO2CCH2-, nebo skupina HO2CCH2CH2-;
R(l) až R(6) nezávisle na sobě jsou atom vodiku, skupina -OR(10), skupina -SR(10), skupina -NR(10)R(13), skupina -OCOR(IO), skupina -SCOR(IO), skupina -NHCOR(IO), skupina -0P0(OR(10))2, skupina -OSO2OR(10) nebo skupina -R(10), nebo každá z dvojic R(l) a R(2), R(3) a R(4), R(5) a R(6) tvoři kyslíkový atom karbonylové skupiny, přičemž vždy přesně jeden ze substituentů R(l) až R(6) znamená vazbu ke zbytku L;
R(10), R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
L je (C1-C15)-alkylfová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahražena skupinou -CH=CH-, skupinou -C^C-, skupinou -NR(ll)-, skupinou -C0-, atomem -0-, skupinou -S02- nebo atomem -S-;
R(ll) je atom vodíku, (Ci-C8)-alkylová skupina, skupina
R (12)-00-, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
R(12) je atom vodíku, (Ci-C8)-alkylová skupina, fenylová skupina a benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
P je
kde
A je B je D je E je atom N nebo skupina CH; atom N nebo skupina CH; atom N nebo skupina CH; atom N nebo skupina CH;
R(16) až R(24) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina CN, skupina N02, skupina NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25), skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina CONR (25) R (26) , skupina SO2R(25), skupina SO2OR(25), skupina SO2NR (25) R (26) , přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
R(25), R(26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo více substituentů má následující význam:
R1
L
K je skupina -0R(7), skupina -NR(7)R(8), skupina -HN-CH2-CH2-CO2H, skupina -HN-CH2-CH2-SO3H, skupina -NH-CH2-CO2H, skupina -N (CH3) CH2CO2H, skupina -HN-CHR(9)CO2H, skupina -OKa, kde Ka znamená kation, jako například kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo kvarterní amoniový kation;
R(7), R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4) -alkylová skupina, fenylová skupina nebo
.·* benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem
•J chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
R(9) je (C1-C4)-alkylová skupina, benzylová skupina, skupina -CH2-OH, skupina H3CSCH2CH2-, skupina HO2CCH2-, nebo skupina HO2CCH2CH2-;
R(l), R(3), R(5) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, skupina -OR(IO), skupina -NR(10)R(13), skupina -OCOR(IO), skupina -NHCOR(IO);
R(10), R(13) 1 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4) -alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
L je (Ci-Cg)-alkylová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahražena skupinou
•i -CH=CH-, skupinou -CsC-, skupinou -NR(ll)-, skupinou -CO-, atomem -0-, nebo skupinou -S02-;
R(ll) je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina R(12)-CO-, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
R(12) je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina a benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
P je
kde
A je atom N nebo skupina CH;
B je atom N nebo skupina CH;
R(16) až R(24) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25), skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina CONR (25) R (26) , přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
R(25), R(26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, nebo (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty.
-ΊZvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo více substituentů má následující význam:
G je
K je skupina -0R(7), skupina -NR(7)R(8), skupina
-HN-CH2-CH2-CO2H, skupina -HN-CH2-CH2-SO3H, skupina -NH-CH2-CO2H, skupina -N (CH3) CH2CO2H, skupina -OKa, kde Ka znamená kation, jako například kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo kvartem! amoniový kation;
R(7), R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
R(l) je atom vodíku nebo skupina -OH;
L je (C1-C5)-alkylová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahražena skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C~, skupinou -NR(ll)-, skupinou —CO—, atomem -0-, nebo skupinou -S02~;
R(ll) je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina
R(12)-00-, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
R(12) je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem
-8fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
P
R(16) až R(24) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25), skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina CONR (25) R (26) , přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
R(25), R(26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, nebo (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné' soli.
Obzvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo více substituentů má následující význam:
G j e
R(l) je atom vodíku nebo skupina -OH;
L je (C1-C5)-alkylová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahražena skupinou -CH=CH-, skupinou -OC-, skupinou -NR(ll)-, skupinou -C0-, atomem -0-, nebo skupinou -SO2-;
kde r
R(16) až R(24) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, (Ci~C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25), skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina CONR(25)R(26), přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
R(25), R(26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo více asymetrických center, pak tato centra mohou mít S nebo R konfiguraci. Sloučeniny mohou existovat jako optické izomery, jako diastereoizomery, jako racemáty nebo jako jejich směsi.
-10Výraz „přičemž alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována fluorem zahrnuje i perfluorované alkylové skupiny.
Uvedené alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou více rozpustné ve vodě než výchozí nebo základní sloučeniny, a proto se zvláště hodí pro lékařské účely. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli anorganických kyselin, jako je kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, i soli organických kyselin, jako jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isethionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely jsou zvláště výhodné chloridové soli. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli s bázemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (jako sodné nebo draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (jako hořečnaté nebo vápenaté soli).
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem spadají rovněž pod rozsah vynálezu, a to jako užitečné meziprodukty pro přípravu nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí a/nebo při neterapeutických aplikacích, například in vitro.
V tomto textu použitý výraz „fyziologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny vzorce I podle vynálezu, například ester, který při podání savci, například člověku, je schopen (přímo nebo nepřímo) utvořit sloučeninu vzorce I nebo její aktivní metabolit.
K fyziologicky funkčním derivátům patří také profarmaka sloučenin podle vynálezu. Taková profarmaka mohou být metabolizována in vivo za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Tato profarmaka sama o sobě mohou, ale nemusí být účinná. Sloučeniny podle vynálezu mohou též existovat v různých polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny polymorfní formy sloučenin podle vynálezu jsou zahrnuty ve vynálezu a jsou dalším aspektem vynálezu.
V dalším se budou všechny odkazy na „sloučeninu (sloučeniny) podle vzorce I vztahovat na sloučeninu (sloučeniny) vzorce I, jak jsou popsány výše, právě tak jako na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, jak jsou popsány výše.
Množství sloučeniny podle vzorce I, které je potřebné k tomu, aby se dosáhlo žádoucího biologického efektu, závisí na celé řadě faktorů, například na zvolené konkrétní sloučenině, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Obvyklá denní dávka se pohybuje v rozmezí od 0,1 mg do 100 mg (typicky od 0,1 mg do 50 mg) za den na kilogram tělesné hmotnosti, například 0,1 - 10 mg/kg/den. Tablety nebo tobolky mohou obsahovat například 0,01 až 100 mg, typicky 0,02 až 50 mg sloučeniny. Pro případy farmaceuticky přijatelných solí se uvedená hmotnostní množství vztahují na hmotnost soli sloučeniny vzorce I. Pro profylaxi nebo terapii výšeuvedených stavů se mohou sloučeniny podle vzorce I použít jako takové, ale je výhodnější je použít spolu s přijatelným nosičem ve formě farmaceutického prostředku. Nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami prostředku a není pro pacientovo zdraví škodlivý. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina, nebo obojí, a s výhodou je formulován spolu s aktivní sloučeninou jako jednotlivá dávka, například jako tableta, která může obsahovat 0,05 % až 95 % hmotnostních účinné látky. Mohou se použít i další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin podle vzorce I. Farmaceutické formulace podle vynálezu se mohou
-12připravit některou ze známých farmaceutických metod, které v podstatě pozůstávají ze smícháni složek s farmakologicky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou takové, které jsou vhodné pro orální a perorální (například sublingvální) aplikaci, přičemž nejvhodnější forma aplikace závisí v každém jednotlivém případu na druhu a závažnosti léčeného stavu a na povaze použité sloučeniny podle vzorce I. Vynález se týká rovněž potahovaných formulací a potahovaných formulací s prodlouženou účinností. Preferovány jsou formulace, odolné vůči kyselinám a žaludeční šťávě. Mezi vhodné potahy, odolné vůči žaludeční šťávě, patří acetát-ftalát celulosy, polyvinylacetát-ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a aniontové polymery kyseliny metakrylové a methylesteru kyseliny metakrylové.
Vhodné farmaceutické preparáty pro orální aplikaci mohou být připravovány jako oddělené jednotky, jako například tobolky, oplatkové tobolky, pastilky nebo tablety, obsahující určité množství sloučeniny podle vzorce I; jako prášek nebo granuláty; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Jak už bylo řečeno, tyto farmaceutické formulace se mohou připravit jakoukoliv vhodnou farmaceutickou metodou, zahrnující krok, při kterém účinná látka a nosič (který se může skládat z jedné nebo více přísad) se přivedou do vzájemného kontaktu. Obecně se formulace připravují stejnoměrným a homogenním smísením účinné látky s tekutým a/nebo jemně práškovaným tuhým nosičem, načež se produkt podle potřeby formuje. Tak se dá připravit například tableta lisováním nebo formováním prášku nebo granulátu sloučeniny, popřípadě spolu s jednou nebo více přídavnými složkami. Lisované tablety se mohou připravit ve vhodném stroji tabletováním sloučeniny v sypké formě, například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě smíšeného s pojivém, s kluzným prostředkem, inertním ředidlem a/nebo jednou (nebo více) povrchově aktivní nebo dispergující látkou. Formované tablety • · · · · · · • · · · * 4 • · · · · · 4 • * · · · · · • · * · * · ·»»· se mohou připravit ve vhodném stroji formováním práškové sloučeniny, navlhčené inertním kapalným ředidlem.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro perorální (sublingvální) aplikaci, zahrnují dropsy, obsahující sloučeninu podle vzorce I spolu s ochucovadlem, obvykle sacharosou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, kde je sloučenina smísena s inertní bází jako želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská guma.
Vynález se dále týká dvou způsobů přípravy sloučenin vzorce I.
Způsob A: Při tomto způsobu se v Pd(0)-katalyzované kondenzační reakci sloučenina vzorce Illd, ve které X je například atom bromu nebo jodu, nechá reagovat se sloučeninou lid. Uvolněný halogenovodík HX se při tom váže na pomocnou bázi (jako je
Pd(0)-katalyzátor pomocná báze
V tomto schématu Rl, R2,
R3, R4, R5, K a P mají stejný význam, jak je uvedeno výše. Acetylenické deriváty žlučových kyselin
-14_ _ · · ♦ · · « * ····· · · · · · » • · 4··· ··· ·*· »· ·· ·· ·*«ι vzorce lid se připraví ze vhodných ketonických derivátů. Za tím účelem se na žlučové ketokyseliny aduje lithiumacetylid, a to analogicky, jak je popsáno v literatuře (US 5,641,767).
Způsob B: Karboxylové kyseliny vzorce lile (R = OH) se podle známé metodiky podrobí reakci se sloučeninami vzorce lie za přítomnosti vhodných kondenzačních činidel jako je například TOTU (Chemiker Zeitung, 98 (1974), 817), DCC/HOBt (J. Tůn. Chem. Soc., 77 (1955), 1067) nebo CMC/HOBt (J. Org. Chem., 21 (1956), 439), (viz seznam zkratek), čímž vznikne amidová vazba. Uvedené karboxamidy vzorce I se též dají připravit reakcí aktivovaných derivátů karboxylových kyselin lile se sloučeninami vzorce lie za přítomnosti pomocné báze (například triethylaminu nebo pyridinu) způsobem, který je odborníkům v oboru znám. Jako aktivované deriváty karboxylových kyselin je možno jmenovat například odpovídající chloridy (R = Cl), imidazolidy (R = 1-imidazolyl; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1 (1962), 351) nebo směsné anhydridy s Cl-COOEt nebo tosylchloridem.
-15• · · · · · · ··· · · I · · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···
Význam substituentů Rl, R2, R3, R4, R5, K a P je stejný jako je uvedeno výše. Stavební bloky 3-ethanolaminových derivátů žlučových kyselin vzorce lie se připraví známým způsobem (Tetrahedron Lett., 34 (1993), 817).
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty se vyznačují příznivým vlivem na složení žluči a zamezují vznik žlučových kamenů, a to tím, že zabraňují přesycení žluči cholesterolem nebo zpomalují tvorbu krystalů cholesterolu z přesycené žluči. Tyto sloučeniny se mohou použít samotné nebo v kombinaci s látkami, snižujícími hladinu lipidů (viz „Červený seznam, kapitola 58). Sloučeniny jsou vhodné zvláště k profylaxi i k léčbě žlučových kamenů.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu jsou transportovány do hepatobiliárního systému a působí na jeho tkáně, a to tak, že absorpce vody ze žlučníku je brzděna inhibicí apikálního NHE-antiportu subtypu 3 v žlučníkovém epithelu, což má za následek tvorbu zředěnější žlučové tekutiny.
Biologické testování sloučenin podle vynálezu spočívá ve stanovení inhibice sodík/protonového měniče subtypu 3.
Popis testu:
K určení zbytkové aktivity lidského NHE-3 proteinu (exprimovaného v buněčné linii LAPÍ) se stanoví obnovení intracelulárního pH (ρΗ±) po okyselení, které při funkceschopném NHE nastane také za podmínek, kdy není přítomen bikarbonát. Za tím účelem se určí pHi pomocí pH-citlivého fluorescenčního barviva BCECF (Calbiochem, použije se předstupeň BCECF-AM). Buňky se nejdříve nasytí BCECF. Pak se fluorescence BCECF přepočítá pomocí kalibračních křivek na hodnotu pHi za použití „Ratio Fluorescence Spectrometer (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA) při budících vlnových délkách 505 a 440 nm a emisní vlnové délce 535 nm. Buňky se již při nasycení BCECF inkubují
-16v NH4Cl-pufru (pH 7,4) (NH4Cl-pufr: 115 mM NaCl, 20 mM NH4C1, 5 mM KC1, 1 mM CaC12, 1 mM MgSO4, 20 mM Hepes, 5 mM glukosy, 1 mg/ml BSA; nastaven na pH 7,4 přídavkem 1 M NaOH). Intracelulárni okyselení se indukuje přídavkem 975 μΐ NH4Cl-prostého pufru (viz níže) ke 25 μΐ alikvotům buněk, inkubovaných v NH4C1-pufru. Rychlost následné obnovy pH se zaznamenává po dobu 3 minut. Pro vyhodnocení inhibitivní účinnosti testovaných látek se buňky studují nejdříve v pufrech, ve kterých nastane úplná obnova pH, nebo naopak vůbec žádná obnova pH nenastane. Za účelem úplné obnovy pH (100 %) se buňky inkubují v Na+-pufru (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HPO4, 0,23 mM NaH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM glukosy; pH nastaveno na 7,0 přídavkem 1 M NaOH). Pro stanovení hodnoty 0 % se buňky inkubují v Na+-prostém pufru (133,8 mM cholinchloridu, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM K2HPO4, 0,23 mM KH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM glukosy; pH nastaveno na 7,0 přídavkem 1 M NaOH). Testované sloučeniny se nasadí v Na+-pufru. Obnova intracelulárního pH při každé testované koncentraci sloučeniny se vyjádří v procentech maximální obnovy.
Výsledky:
Příklad 1:
Příklad 2:
Příklad 3:
Příklad 6:
Příklad 11:
Příklad 13:
Příklad 14:
Příklad 15:
Příklad 16:
Příklad 17:
Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 26 % Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 33 % Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 22 % Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 39 % Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 61 % Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 40 % Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 52 %
Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 65 % Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 27 % Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 36 %
Příklad 18: Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 36 Ο Ο
Příklad 20: Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ == 56 Ο, Ό
Příklad 23: Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 16 Ο. Ό
Příklad 24: Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 29 Ο, Ο
Příklad 25: Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 18 Ο. Ο
Příklad 26: Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 52 Ο. Ο
Příklad 27: Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 54 Ο Ο
Příklad 28: Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 69 Ο. Ο
Příklad 29: Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 61 ο 0
Příklad 30: Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ = 48 ο ο
Příklad 31: Zbytková aktivita hNHE3 při 30 μΜ == 69 ο. ο
Seznam zkratek
Cl chemická ionizace
CMC N-cyklohexyl-N'- (2-morfolinoethyl) karbodiimid-methylp-toluensulfonát
DME dimethoxyethan
EI „electron impact
ES „electrospray
FAB „fast atom bombardment
HEP n-heptan
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
LAH lithiumaluminiumhydrid
Me methyl
THF tetrahydrofuran
TOTU 0—[ (ethoxykarbonyl) kyanmethylenamino]-N, N, Ν', N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborát
t. t. teplota tání
Následující příklady provedení vynálezu slouží pouze k bližší ilustraci, aniž by se vynález omezoval pouze na popsané produkty a způsoby provedení.
-18«·· ·· ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl }aminochinolin
Příprava meziproduktů:
Meziprodukt 1: Kyselina 3p-acetylencholová
COOH
-19j **í * * · · I*· ··* ·«« ·· ♦· < · ·· ····
Postup syntézy
a) Methylester kyseliny 3,7,12-triacetylcholové g methylesteru kyseliny cholové a 3,0 g dimethylaminopyridinu se rozpustí v 500 ml pyridinu, přidá se 500 ml acetanhydridu a míchá se přes noc při laboratorní teplotě. Pak se reakční směs nalije do ledové vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 92 g methylesteru kyseliny 3,7,12-triacetylcholové.
MS(FAB): M+ + Li = 555.
b) Methylester kyseliny 7,12-diacetylcholové
Při teplotě 5 °C se přikape pomalu 150 ml acetanhydridu do 1,5 litru methanolu. Po 15 minutách se přidá 92 g methylesteru kyseliny 3,7,12-triacetylcholové. Reakční směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě, pak se nalije do ledové vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje 1 N roztokem Na2CO3, vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se tak 85 g surového produktu.
MS(FAB): M+ + Li = 513.
c) Methylester kyseliny 3-keto-7,12-diacetylcholové
Směs 85 g (168 mmol) methylesteru kyseliny 7,12-diacetylcholové, 183,7 g pyridiniumchlorochromátu a 175 g molekulárního síta ve 2,5 litru dichlormethanu se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě. Směs se nalije do 7 litrů diethyletheru a pevné látky se odfiltrují. Z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Chromatografie na sloupci Florisilu poskytne 59,6 g produktu.
MS(FAB): M+ + Li = 511.
d) Methylester kyseliny 3P~acetylen-7,12-diacetylcholové
Do 750 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě -55 °C pod argonem uvádí acetylen po dobu 25 minut. K tomuto roztoku se přikape 145 ml 15%ního roztoku n-butyllithia
-20• ····· ο ··· · ·
I · · * · · ··· ·«· ·· ♦· ·· ·· ···· v hexanu a směs se míchá ještě deset minut. Pak se přidá 45 g (89 mmol) methylesteru kyseliny 3-keto-7,12-diacetylcholové a směs se míchá 1,5 hodiny při -40 °C. Reakce se ukončí přídavkem 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě n-heptan-ethylacetát (1:1). Získá se 35,3 g produktu.
MS(FAB): M+ + Li = 537.
e) Kyselina 3p-acetylencholová 35,2 g (66 mmol) produktu z preparace d) se rozpustí v 1 litru methanolu, přidá se 300 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a roztok se vaří 25 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě a okyselí se 2 N kyselinou solnou na pH 2. Vyloučená sraženina se odsaje a promyje se vodou do neutrální reakce. Vysušením se získá 14,6 g produktu.
MS(FAB): M+ + Li = 439.
Meziprodukt 2: 2-Methyl-3-acetyl-4-(4-brombenzyl)aminochinolin
Postup syntézy
a) 2-(l-Methyl-3-oxobut-l-enylamino)benzonitril se připraví standardními metodami ze 2-aminobenzonitrilu (Eur. Pat. Appl., C07D 215/42; J. Med. Chem., 31 (1988), 1278); získá se ve formě žluté tuhé látky, t.t. 100 °C.
MS(CI): M+ + H = 201.
-214» · · · · · · · · · · « ·.····· • · · c · · · * * · · ·
b) 1-(4-Amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon se· může připravit vycházeje z 2-(l-methyl-3-oxobut-l-enylamino)benzonitrilu, a to cyklizaci působením CuCl a K2CO3 (J. Med. Chem., 31 (1988), 1278) nebo působením NaOMe (Eur. Pat. Appl.
C07D 215/42) za použití známého postupu; získá se ve formě nažloutlé tuhé látky.
MS(CI): M+ + H = 201.
c) 1-(4-(4-Brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon Ke dvoufázovému systému ze 75 ml dichlormethanu a 55 ml 50%ního NaOH se přidá 1,8 g 1-(4-amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanonu a 0,15 ekvivalentu tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a směs se 30 minut intenzívně míchá za laboratorní teploty. Pak se přidá 1,1 ekvivalentu 4-brombenzylbromidu a reakční směs se 4 až 5 hodin intenzívně míchá při laboratorní teplotě. Pak se fáze od sebe oddělí, vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát dichlormethanem a spojené organické fáze se promyji dvakrát vodou. Po vysušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje a odparek se podrobí chromatografii na silikagelu (300 g) v soustavě dichlormethan-methanol (98:2), čímž se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvé sklovité tuhé látky.
MS(ES+): M+ + H = 369.
Obecný postup pro provedení Pd(0)-katalyzované kondenzační reakce
Bromarylsloučenina (1 ekvivalent) a stavební jednotka, tvořená acetylenickou žlučovou kyselinou (1,5 ekvivalentu) se rozpustí ve směsi dimethylformamidu a triethylaminu (2:1) a roztok se odplyní. Po napuštění argonu se přidá 0,1 ekvivalentu Pd(PPh3)2Cl2 a 0,1 ekvivalentu Cul a roztok se zahřívá na 80 °C. Podle toho, jak reakce probíhá, může se přidat další katalyzátor nebo se může zvýšit teplota až na 100 °C. Pak se odstraní rozpouštědlo a získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu v soustavě dichlormethan-methanol.
-22• ····· · · · · · • · w · · · · ♦ · • · «· ·· **> · · · ·
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7α,12a-trihydroxy-10P,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]f enanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin Reakce se provede podle uvedeného obecného předpisu a po hodinách při 100 °C poskytne žlutooranžovou tuhou látku, t.t. 178 °C (rozklad).
MS(ES+): M+ + H = 772.
Příklad 2
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) eth-2-yl]benzyl}aminochinolin
Produkt z příkladu 1 se rozpustí ve směsi ethanol-methanol (1:1), přidá se Pd/C (10%) a směs se třepe v atmosféře vodíku až do úplného zreagování. Palladiový katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá hydrogenovaný produkt ve formě nažloutlé tuhé látky, t.t. 172 °C (rozklad).
MS(ES+): M+ + H = 726.
-23··· »e ·· ·· ·· ··♦
Přiklad 3
Ν-{2-Ο-[7α, 12a-Dihydroxy-10p, 13p-dimethyl-17p- (1-methoxykarbonylbut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3p-yl]}ethylamid kyseliny 2-methyl-4-aminobenzylchinolin-3-karboxylové
Příprava meziproduktů
Methylester kyseliny 3β-0-(l-aminoeth-2 yl)
Meziprodukt 1:
Titulní sloučeninu je možno známým způsobem připravit z kyseliny cholové v šesti stupních (Tetrahedron Lett., 33 (1992), 195; Tetrahedron Lett., 34 (1993), 817).
Meziprodukt 2: Kyselina 4-benzylamino 2 methylchinolin -3-karboxylová
-24j ··· · ζ · · i*J I • · · · · ·· ·» · · ·
Postup syntézy
a) Methylester kyseliny 4-amino-2-methylchinolin-3-karboxylové Připraví se podle odborníkovi známého předpisu (Tetrahedron, 51 (1995), 12277).
MS(CI): M+ + H = 217.
b) Methylester kyseliny 4-benzylamino-2-methylchinolin3-karboxylové
Připraví se stejným způsobem, jaký byl již popsán pro 1-(4-(4-brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c), přičemž se vychází z methylesteru kyseliny 4-amino-2-methylchinolin-3-karboxylové a benzylbromidu.
MS(ES+): M+ + H = 307.
c) Kyselina 4-benzylamino-2-methylchinolin-3-karboxylová Připraví se zmýdelněním methylesteru hydroxidem draselným (5 ekvivalentů) v ethanolickém roztoku. Po úplném zreagování se odstraní rozpouštědlo a surový produkt se vyjme do 2 N NaOH. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem, fáze se oddělí a vodná fáze se neutralizuje 2 N HC1, čímž se vyloučí titulní sloučenina, která se odsaje a vysuší. Získá se bezbarvá tuhá látka, t.t. 190 °C.
MS(CI): M+ + H = 293; M+ - CO2 = 249.
Trifluoracetát N-{2-O-[7a,12a-dihydroxy-10p,13p-dimethyl-17β-(l-methoxykarbonylbut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3P~yl]}ethylamidu kyseliny 2-methyl-4-aminobenzylchinolin-3-karboxylové
Meziprodukt 1 (1,0 ekvivalentu) a meziprodukt 2 (1,0 ekvivalentu) se smíchají v dimethylformamidu, přidá se 1,0 ekvivalentu HOBt a pak se při 0 °C přidá roztok 1,1 ekvivalentu CMC v dimethylformamidu. Podle potřeby se přidá ještě další množství CMC a/nebo se zvýší teplota, která může dosáhnout až 60 °C. Pak se odstraní rozpouštědlo, zbytek se vyjme ethylacetátem a promyje se dvakrát nasyceným roztokem NaHCO3.
-25Bíkarbonátové fáze se ještě jednou extrahuji ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí ještě dvakrát vodou, vysuší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří na rotačním odpařováku. Získaný surový produkt se přečistí preparativní HPLC, čímž se získá titulní sloučenina ve formě nažloutlé tuhé látky, t.t. 102 °C.
MS(ES+): M+ + H = 741.
Příklad 4
N-{2-O-[7a,12a-díhydroxy-10p,13p-dimethyl-17p~(1-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3p-yl]} ethylamid kyseliny 2-methyl-4-aminobenzylchinolin-3-karboxylové
Produkt z příkladu 3 se smísí s 5,0 ekvivalenty hydroxidu draselného ve směsi methanol-voda a míchá se při teplotě mezi laboratorní teplotou a 50 °C. Je-li to nutné, přidá se další hydroxid draselný, až výchozí látka zcela zreaguje. Pak se odstraní rozpouštědlo, zbytek se rozpustí ve vodě a neutralizuje se 1 N HC1. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se produkt ve formě bezbarvé tuhé látky, t.t. 143 °C.
MS(ES + ): M+ + H = 727.
• · · ft· ♦♦·· ····
-26- ·; : ; ; : .· ::
; ··: * : :. : : : ··· «ft »· ·· ······
Přiklad 5
Trifluoracetát Ν-{2-Ο-[7α, 12a-dihydroxy-10p,13p-dimethyl-17β-(l-sulfo-3-aza-4-oxo-okt-7-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3p-yl]}ethylamidu kyseliny 2-methyl-4-aminobenzylchinolin-3-karboxylové
mg produktu z příkladu 3 se rozpustí v 5 ml absolutního dimethylformamidu. Pak se při 0 °C přidá roztok 0,016 ml triethylaminu v 1 ml absolutního dimethylformamidu a přikape se roztok 1,0 ekvivalentu TOTU ve 2 ml absolutního dimethylformamidu. Po jedné hodině míchání při teplotě mezi laboratorní teplotou a 0 °C se získaný roztok přidá ke směsi 1,0 ekvivalentu taurinu, 1 ml triethylaminu, 2 ml vody a 2 ml dimethyl formamidu a směs se dále míchá. Nakonec se reakční směs zahusti a přečistí preparativní HPLC, čímž se získá titulní sloučenina ve formě nažloutlé tuhé látky, t.t. 180 C.
MS(ES+): M+ + H = 834.
-27Příklad 6
Methylester kyseliny 2—methyl-4—{4 [1 (3oc, 7oc, 12ct trihydroxy -10β,13p-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl}aminochinolin-
Připrava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3p-acetylencholová
Připraví se tak, jak je popsáno v příkladu 1.
Meziprodukt 2: Methylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolín-3-karboxylové
• ·· 4* ·#·· ·· ··
-28- ·; ; ; ζ j ; ;· í • ····♦ · ·♦· · · • · · · · ♦ *♦*·♦·♦
Postup syntézy
a) Methylester kyseliny 4-amino-2-methylchinolin-3-karboxylové Tuto sloučeninu je možno připravit odborníkovi známým způsobem (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) Methylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-karboxylové
Sloučenina se připraví stejným postupem, jak již bylo popsáno pro 1-(4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c), za použití methylesteru kyseliny 4-amino-2-methylchinolin-3-karboxylové a 4-brombenzylbromidu jako výchozích látek. Produkt má t.t. 89 °C. MS(ES+): 385/387.
Methylester kyseliny 2-methyl-4-{ 4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10β, ^-dimethyl-^- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové
Připraví se podle obecného předpisu v příkladu 1; t.t. 165 C. MS(FAB): 737.
Příklad 7 n-Butylester kyseliny 2—methyl—4 {4 [1 (3α,7α,12α trihydroxy
-10β, ^-dimethyl-^- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl}aminochinolin-
-29Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3p-acetylencholová
Přípravu viz příklad 1.
Meziprodukt 2: n-Butylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-karboxylové
Br
Postup syntézy
a) n-Butylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-karboxylové
200 mg (1,0 ekvivalentu) methylesteru kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-karboxylové (viz příklad 5) se rozpustí ve směsi n-butanol-tetrahydrofuran, při laboratorní teplotě se přidá 2,5 ekvivalentu NaH (55%) a reakční směs se míchá 2 hodiny za vyloučení vlhkosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vyjme dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a vodná fáze se extrahuje ještě jednou dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-n-heptan (1:1 -» 4:1) se získá žádaný ester jeko bezbarvá tuhá látka, t.t. 116 C. MS(ES+): 427/429.
-30n-Butylester kyseliny 2-methyl-4-{ 4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10β, ^-dimethyl-^- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové
Titulní sloučenina se připraví podle uvedeného obecného postupu (viz příklad 1); t.t. 70 °C.
MS(FAB): 779.
Příklad 8
Isopropylester kyseliny 2-methyl-4-{ 4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10β, 13β^ίιηθΡύγ1-17β- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl}aminochinolin-
HjC
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3β-3οοίγ1εηο1Ίθ1ονέ
Příprava této sloučeniny je popsána v příkladu 1.
-31Meziprodukt 2: Isopropylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-karboxylové
Postup syntézy
a) Isopropylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-karboxylové se získá reesterifikací příslušného methylesteru směsí isopropanol-tetrahydrofuran, analogicky jak je popsáno pro n-butylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-karboxylové (viz příklad 6). Získá se ve formě bezbarvého oleje. MS(ES+): 413/415.
Isopropylester kyseliny 2-methyl-4-{4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy—10β,13p-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové se získá obecným postupem (příklad 1); t.t. 150 °C. MS(ΕΆΒ): 765.
Příklad 9
Methylester kyseliny 2-methyl-4-benzylamino-6-{2-[3α,7α,12a-trihydroxy-10p,13p-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl]ethin-l-yl} chinolin-3-karboxylové
-32«
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3p-acetylencholová
Připraví se výšeuvedeným způsobem (viz příklad 1).
Meziprodukt 2: Isopropylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-karboxylové
Postup syntézy
a) 5-Brom-2-aminobenzonitril
Sloučeninu je možno připravit známým způsobem (Synlett, 1994, 450) .
MS(Cl): 197/199.
b) Methylester kyseliny 6-brom-4-amino-2-methylchinolin-3-karboxylové
Sloučeninu je možno připravit odborníku známým způsobem (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
c) Methylester kyseliny 6-brom-4-benzylamino-2-methylchinolin-3-karboxylové připraví se z methylesteru kyseliny 6—brom—4—amino—2—methyl— chinolin-3-karboxylové a 4-brombenzylbromidu stejným způsobem, jaký byl již popsán výše pro 1-(4-(4-brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c). Produkt má t.t. 89 °C. MS(ES+): 385/387.
-33Methylester kyseliny 2-methyl-4-benzylamino-6-{2-[3α, 7α,12α-trihydroxy-ΙΟβ, 13β-όίιηβ^1-17β- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]f enanthren-3-yl]ethin-l-yl} chinolin-3-karboxylové
Připraví se podle výšeuvedeného obecného postupu (příklad 1); t.t. 223 °C (rozklad).
MS (ES+): 737.
Příklad 10
Methylester kyseliny 2-methyl-4-benzylamino-6-{2-[3α, 7α, 12α-trihydroxy-ΙΟβ, 13β-όίπιβί1ιγ1-17β- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]f enanthren-3-yl]ethylen-l-yl} chinolin-3-karboxylové
Produkt z příkladu 8 se hydrogenuje analogicky jak je popsáno v příkladu 2. Titulní sloučenina se získá ve formě nažloutlé tuhé látky, t.t. >185 °C (rozklad).
MS(FAB): 741.
-34Příklad 11
Methylester kyseliny 2,5-dimethyl-4-{4-[l-(3α, 7α,12a-trihydroxy-ΙΟβ,13p-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové
Příprava meziproduktů
Připraví se výšeuvedeným způsobem (viz příklad 1).
Meziprodukt 2: Methylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2,5-dimethylchinolin-3-karboxylové
Br
Postup syntézy
a) Methylester kyseliny 4-amino-2,5-dimethylchinolin-
-3-karboxylové
Sloučeninu lze připravit odborníku známým způsobem, analogicky jak je popsáno pro meziprodukt 2a v příkladu 6 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) Methylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2,5-dimethylchinolin-3-karboxylové
Sloučenina se připraví z methylesteru kyseliny 4-amino-2,5-dimethylchinolin-3-karboxylové a 4-brombenzylbromidu stejným postupem, jaký byl popsán pro 1-(4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c). Produkt má t.t. 150 °C. MS(CI+): 399/401.
Methylester kyseliny 2,5-dimethyl-4-{4-[l-(3α, 7α,12a-trihydroxy-ΙΟβ, 13p-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové
Připraví se výšepopsaným obecným postupem (viz příklad 1); t.t. >155 °C. MS(ES+) = 751.
Příklad 12
Methylester kyseliny 2,5-dimethyl-4-{ 4-[l- (3α, 7α,12a-trihydroxy-ΙΟβ, 13β-ΰίιηβί]^1-17β- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]f enanthren-3-yl) ethylen-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové
-36Produkt z příkladu 11 v příkladu 2. Titulní tuhé látky, t.t. >180 MS(ES+): M+ + H = 756.
se hydrogenuje analogicky jak je popsáno sloučenina se získá ve formě nažloutlé °C (rozklad).
Příklad 13
2-Methyl-3-acetyl-4-{ 3—[1—(3α,7α,12α-1rihydroxy-10β,13β
-dimethyl-173~(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta
[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl }aminochinolin
COOH
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3β-3οείν1θηούο1ονέ
Látka se připraví jak popsáno v příkladu 1.
Meziprodukt 2: 1-(4-(3-Brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
-37• · ···· ··· ··· ·· ·· ·· *· ···
Postup syntézy
a) 1- (4-Amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Sloučeninu je možno připravit analogicky jako meziprodukt 2a v příkladu 6, a to popsanou reakcí 2-aminobenzonitrilu s acetylacetonem v přítomnosti SnCl4 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) 1-(4-(3-Brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon Sloučenina se připraví z 1-(4-amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanonu a 3-brombenzylbromidu stejným postupem, jaký byl již popsán pro 1—(4—(4—brombenzyl)amino—2—methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c); t.t. 109 °C. MS (ES+) : 369/371.
2-Methyl-3-acetyl-4-{3-[l- (3α, 7α, 12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin
Sloučenina se připraví podle obecného postupu v příkladu 1; t.t. >195 °C (rozklad).
MS(ES+): M+ + H = 721.
Příklad 14
2-Methyl-3-acetyl-4-{3-[l- (3α, 7α, 12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]benzyl} aminochinolin
-38Titulni sloučenina se získá katalytickou hydrogenací produktu z příkladu 13 způsobem, popsaným v příkladu 2; t.t. >170 °C (rozklad).
MS(FAB+): M+ = 725.
Příklad 15
2-Methyl-3-acetyl-4-{3-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10p,13β
-dimethyl-17p-(N-glycylamid kyseliny pentanové-4-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]benzyl} aminochinolin
Postup syntézy
a) 2-Methyl-3-acetyl-4- { 3-[l- (3α, 7α, 12a-trihydroxy-^, 13β-dimethyl-^- ( (N-glycidylethylester) amid kyseliny pentanové-4-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl)ethylen-2-yl]benzyl} aminochinolin mg produktu, připraveného v příkladu 14, se rozpustí v ml absolutního dimethylformamidu a při 0 °C se přidá 1 ml roztoku 0,1 ml triethylaminu v 10 ml absolutního dimethylformamidu. Po přidání 25 mg TOTU se směs míchá 20 minut při 0 °C a pak 30 minut při laboratorní teplotě. Takto připravený roztok se přidá k roztoku, sestávajícímu z 11 mg glycinester-hydrochloridu ve 2 ml dimethylformamidu, 2 ml
-39vody a 1 ml triethylaminu a směs se míchá za laboratorní teploty, dokud vše nezreaguje. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu, čímž se získá 41 mg odpovídajícího ethylesteru.
b) 2-Methyl-3-acetyl-4-{3—[1—(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10p,13β-άίmethyl-17P~(N-glycylamid kyseliny pentanové-4-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]benzyl}aminochinolin mg ethylesteru, připraveného v předchozí preparaci, se rozpustí v 5 ml methanolu, a při laboratorní teplotě se přikape roztok 28 mg hydroxidu draselného v 1,5 ml vody. Směs se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě, pak se odstraní rozpouštědlo, zbytek se vyjme do 5 ml vody a nastaví se na pH 5 přídavkem zředěné kyseliny solné, čímž se vyloučí žádaný produkt. Produkt se odsaje a vysuší se na vzduchu.
MS(ES+): M+ + H: 782.
Příklad 16
2-Methyl-3-acetyl-4-{3—[1—(3α, 7α,12a-trihydroxy-10β,13β^ίΐϊΐβί1ιγ1-17β-( (Ν-(2-sulfoeth-l-yl) amid kyseliny pentanové)-4-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]benzyl}aminochinolin
-4055 mg produktu, připraveného v příkladu 14, se rozpustí v 5 ml absolutního dimethylformamidu a při 0 °C se přidá 1 ml roztoku 0,1 ml triethylaminu v 10 ml absolutního dimethylformamidu. Po přidání 25 mg TOTU se směs míchá 20 minut při 0 °C a pak 30 minut při laboratorní teplotě. Takto připravený roztok se přidá k roztoku, sestávajícímu z 10 mg taurinu v 2 ml dimethylformamidu, 2 ml vody a 1 ml triethylaminu, a směs se míchá za laboratorní teploty, dokud vše nezreaguje. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 36 mg titulní sloučeniny ve formě nažloutlé tuhé látky.
MS(ES+): M+ + H: 832.
Příklad 17
2-Methyl-3-acety1-4-{2-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10P,13β-dimethyl-17p-((l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin
COOH
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3p-acetylencholová
COOH
Připravena jak je popsáno v příkladu 1.
-41Meziprodukt 2: 1-(4-(3-Brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
NH O
Postup syntézy
a) 1- (4-Amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon Viz příklad 13 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) 1-(4-(2-Brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon Sloučenina se připraví z 1-(4-amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanonu a 2-brombenzylbromidu stejným způsobem, jak bylo popsáno pro 1-(4-(4-brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c); t.t. 134 °C.
MS (ES+) : 369/371.
2-Methyl-3-acetyl-4-{2-[l- (3α, 7α, 12α-1rihydroxy-10β,13β— -dimethyl-17β-((l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin Připraví se obecným postupem (viz příklad 1) z obou výšeuvedených meziproduktů. MS(ES+): M+ + H - 721.
Příklad 18
2-Methyl-3-acetyl-4-{2-[l-(3α, 7α, 12a-tríhydroxy-lC^,13β^ίιη6ί1·ιν1-17β- ( (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]f enanthren-3-yl) ethylen-2-yl]benzyl} aminochinolin
O
COOH
-42Hydrogenace produktu z přikladu 17 způsobem, popsaným v příkladu 2, poskytne žádaný produkt ve formě slabě nažloutlé tuhé látky, t.t. >165 °C (rozklad).
MS(ES+): 725.
Příklad 19
Methylester kyseliny 4-[3β-(2-{ 4-[ (3-acetyl-2-methylchinolin-4-ylamino)methyl]benzoylamino}ethoxy) -7α, 12a-dihydroxy— 10β, 13β-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17β-yl]pentanové
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Methylester kyseliny 3β-0-(l-aminoeth-2-yl)cholové h2n
Viz příklad 3 (Tetrahedron Lett., 33 (1992), 195; Tetrahedron Lett., 34 (1993) , 817).
-43Meziprodukt 2: Kyselina 4-[ (3-acetyl-2-methylchinolin-4-yl amino) methyl]benzoová
Postup syntézy
a) 2-Methyl-3-acetyl-4-(4-brombenzyl)aminochinolin Sloučenina je popsána jako meziprodukt 2 v příkladu 1.
b) Kyselina 4-[ (3-acetyl-2-methylchinolin-4-ylamino)methyl]benzoová
2-Methyl-3-acetyl-4-(4-brombenzyl)aminochinolin (370 mg), 79 mg trifenylfosfinu a 78 mg kalciumformiátu se rozpustí ve 4 ml dimethylformamidu a 4 ml benzenu. Pod ochranným plynem se přidá 9 mg palladiumacetátu a roztok se zahřívá na 120 °C v atmosféře CO. Po dvou hodinách se přidá 58 mg tetrakistrifenylfosfin-palladia a směs se dále míchá při 120 °C. V míchání se pokračuje, dokud již není patrný přírůstek produktu, a popřípadě se přidá další palladiový katalyzátor. Pak se přidá 2 N NaOH a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se ještě jednou extrahuje 2 N NaOH a spojené vodné fáze se extrahují dichlormethanem. Hydroxidové extrakty se nastaví na pH 6 přídavkem 6 N HC1 a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme do malého množství methanolu a nerozpustné soli se odfiltruji. Filtrát se zahustí a rozpustí se v malém množství vody. Produkt vypadne jako nerozpustná žlutá tuhá látka, která se odsaje a vysuší se na vzduchu. Výtěžek 81 mg, t.t. >210 °C (rozklad).
MS(ES+): 335.
-44Methylester kyseliny 4-[3β-(2-{ 4-[ (3-acetyl-2-methylchinolin-4-ylamino)methyl]benzoylamino}ethoxy) -7α, 12a-dihydroxy- 10β, 13p-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17p-yl]pentanové
Meziprodukt 2 (67 mg) se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a k roztoku se při 0 °C přidá 1 ml roztoku 0,28 ml triethylaminu v 10 ml dimethylformamidu. Po přidání roztoku 66 mg TOTU ve 2 ml dimethylformamidu se směs míchá 30 minut při 0 °C a dalších 45 minut při laboratorní teplotě. Získaný roztok se přikape ke druhému roztoku, sestávajícímu z 93 mg meziproduktu 1 ve 2 ml dimethylformamidu a 1 ml triethylaminu, a míchá se při laboratorní teplotě až do úplného zreagování. Směs se zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Sraženina se odfiltruje a filtrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se spolu s oddělenou sraženinou chromatografuje na silikagelu. Získá se 71 mg žlutooranžového tuhého produktu, t.t. >98 °C (rozklad). MS(ES+): 782.
Příklad 20
Kyselina 4—[3β— (2 — {4—[ (3-acetyl-2-methylchinolin-4-ylamino) methyl]benzoylamino}ethoxy) -7α, 12α-dihydroxy-10β, 13β-ύίιηΘίΗγ1hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17β-yl]pentanová
-45Ester, získaný v příkladu 19, se zmýdelní analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 4. Získaný produkt je bezbarvá tuhá látka, t.t. >145 °C (rozklad).
MS (ES+): 768.
Příklad 21
Methylester kyseliny 2-ethyl-4-{ 4-[l— (3α, 7α, 12a-trihydroxy—10β,13p-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3p-acetylencholová
Přípravu viz příklad 1.
Meziprodukt 2: Methylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-ethylchinolin-3-karboxylové
Br
Postup syntézy
a) Methylester kyseliny 4-amino-2-ethylchinolin-3-karboxylové Sloučeninu je možno připravit odborníkovi známým postupem (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) Methylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-ethylchinolin-3-karboxylové
Sloučenina se připraví z methylesteru kyseliny 4-amino2-ethylchinolin-3-karboxylové a 4-brombenzylbromidu stejným postupem, jaký byl již popsán pro 1-(4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c). MS(ES+): 399/401.
Methylester kyseliny 2-ethyl-4-{ 4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy— 10β, 13p-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové
Sloučenina se připraví podle obecného postupu, který je popsán v příkladu 1. T.t. >200 °C.
MS(FAB): 751.
-47Příklad 22
Methylester kyseliny 2-ethyl-4-{4—[1— (3α, 7α, 12a-trihydroxy— 10β, 13β-^ϊιηβ11Ίγ1-17β- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]benzyl} aminochinolin-
Produkt z příkladu 21 se hydrogenuje analogicky, jak je popsáno v příkladu 2. Získaná sloučenina je nažloutlá tuhá látka, t.t. >190 °C (rozklad).
MS(ES+): 755.
Příklad 23
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[1-(3α, 7α, 12α-trihydroxy-10β, 13β
-^ίιπ6ί1^1-17β- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-3-fluorbenzyl} aminochinolin
ch3 ch3
-48Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3p-acetylencholová
Viz příklad 1.
Meziprodukt 2: 1-(4-(4-brom-3-fluorbenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Postup syntézy:
a) 1-(4-Amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Viz příklad 13 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) 1-(4-(4-Brom-3-fluorbenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Sloučenina se připraví z 1-(4-amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanonu a 4-brom-3-fluorbenzylbromidu postupem, popsaným pro 1-(4-(4-brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c).
MS(ES+): 387/389.
2-Methyl-3-acetyl-4-{4 —[1—(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10P,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-3-fluorbenzyl} aminochinolin Sloučenina se připraví podle obecného postupu v příkladu 1. MS(FAB): 739.
Přiklad 24
2-Methyl-3-acetyl-4- {4-[l-(3α, 7α, 12α-1rihydroxy-10β,13β— ^ϊιηβΐ.1^1-17β- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]-3-f luorbenzyl }aminochinolin
COOH
Produkt z příkladu 23 se hydrogenuje analogicky, jak je popsáno v příkladu 2. Získaná sloučenina je nažloutlá tuhá látka. MS(ES+): 744.
Příklad 25
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-lC^,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-3-chlorbenzyl} aminochinolin
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3p-acetylencholová
COOH
H0,„ ''OH
Viz příklad 1.
Meziprodukt 2: 1-(4-(4-Brom-3-chlorbenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
NH O
Postup syntézy:
a) 1-(4-Amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon Viz příklad 13 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) 1-(4-(4-Brom-3-chlorbenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Sloučenina se připraví z 1-(4-amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanonu a 4-brom-3-chlorbenzylbromidu stejným postupem, jak je popsáno pro 1-(4-(4-brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c).
MS(ES+): 403/405.
2-Methyl-3-acetyl-4-{4 —[1—(3α, 7α, 12a-tríhydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-((l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-3-chlorbenzyl} aminochinolin Sloučenina se připraví podle obecného postupu v příkladu 1. MS(FAB): 755.
Přiklad 26
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l- (3α, 7α, 12a-trihydroxy-10P, 13β-dimethyl-17P~(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-2-f luorbenzyl} aminochinolin
COOH
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3β-acetylencholová
Viz příklad 1.
Meziprodukt 2: 1-(4-(4-Brom-3-fluorbenzyl)amino-2-methyl chinolin-3-yl)ethanon
Postup syntézy:
a) 1-(4-Amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon Viz příklad 13 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) 1-(4-(4-Brom-2-fluorbenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Sloučenina se připraví z 1-(4-amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanonu a 4-brom-2-fluorbenzylbromidu stejným postupem, jaký je popsán pro 1-(4-(4-brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c).
MS(ES+): 387/389.
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10P,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-2-fluorbenzyl}aminochinolin Sloučenina se připraví podle obecného postupu v příkladu 1. MS(FAB): 739.
Příklad 27
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-lC^,13β-^ίιηβί1Ίν1--17β- (l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]-2-f luorbenzyl} aminochinolin
Produkt z příkladu 26 se hydrogenuje způsobem, popsaným v příkladu 2. Získaný produkt je nažloutlá tuhá látka. MS(ES+) : 744 .
Příklad 28
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l- (3α, 7α, 12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta(a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-2-chlorbenzyl}aminochinolin
CH3 CH3
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3β-3θβίν1οηοΗο1ονά
Viz příklad 1.
Meziprodukt 2: 1-(4-(4-Brom-2-chlorbenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
-54Postup syntézy:
c) 1-(4-Amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon Viz přiklad 13 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
d) 1-(4-(4-Brom-2-chlorbenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Sloučenina se připraví z 1-(4-amino-2-rnethylchinolin-3-yl)ethanonu a 4-brom-2-chlorbenzylbromidu stejným postupem, jaký je popsán pro 1-(4-(4-brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c).
MS(FAB): 403/405.
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10p,13β^ίιηθί1-^1-17β- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-2-chlorbenzyl}aminochinolin Sloučenina se připraví podle obecného postupu v příkladu 1. MS(FAB): 756.
Příklad 29
2-Methyl-3-acetyl-4-{ 4-[1- (3α, 7α, 12α-ίηί1^Γθχν-10β, 13β^ίιηθί1-ιν1-17β~ ( (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]-2-chlorbenzyl} aminochinolin
Produkt v příkladu 28 se hydrogenuje postupem, popsaným v příkladu 2, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě nažloutlé tuhé látky.
MS(ES+): 760.
-55Příklad 30
2, 6-Dimethyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminopyridin
Příprava meziproduktů
Viz příklad 1.
Meziprodukt 2: l-[4-(4-Brombenzylamino)-2,6-dimethyl pyridin-3-yl]ethanon
Br
Postup syntézy:
a) 3-Acetyl-2,6-dimethyl-lH-pyridin-4-on Sloučeninu je možno připravit podle postupu, známého z literatury (Chern. Pharm. Bull., 31 (1983), 4303).
b) 1-(4-Chlor-2,6-dimethylpyridin-3-yl)ethanon Sloučenina se připraví odborníkovi známým postupem (J. Heterocyclic Chem. 18 (1981) 603).
c) 1—[4— (4-Brombenzylamino) -2,6-dimethylpyridin-3-yl]ethanon 1-(4-Chlor-2,6-dimethylpyridin-3-yl)ethanon (1,0 g) se rozpustí v 10 ml dimethylacetamidu a přidá se 4-brombenzylamin (1,5 ekvivalentu). Roztok se zahřívá na 140 až 150 °C, až už nevzrůstá obsah produktu; případně je možno přidat další ekvivalent 4-brombenzylaminu. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu. Získá se titulní sloučenina ve formě žlutého oleje. MS(ES+): 333/335.
2,6-Dimethyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl)aminopyridin Sloučenina se připraví podle obecného postupu v příkladu 1. MS(ES+): 685.
Příklad 31
2,6-Dimethyl-3-acetyl-4-{ 4-[l- (3α, 7α, 12a-trihydroxy-10p, 13β-dimethyl-^- (l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]f enanthren-3-yl) ethylen-2-yl]benzyl} aminopyridin
Ti .0
-57Produkt, získaný v přikladu 30, se hydrogenuje způsobem, popsaným v přikladu 2, čímž se získá titulní sloučenina ve formě nažloutlé tuhé látky. MS(ES+): 689.
Příklad 32
2-Ethyl-6-methyl-5-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10β, ^-dimethyl-^- (l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl}aminopyridin
Meziprodukt 2: l-[4-(4-Brombenzylamino)-2-ethyl-6-methylpyridin-5-yl]ethanon
-58Postup syntézy:
a) 2,2-Dimethyl-5-propionyl-[l, 3]dioxan-4,6-dion Sloučenina se připraví způsobem, popsaným v literatuře (J. Org. Chem., 43 (1978) 2087).
b) 3-Acetyl-6-ethyl-2-methyl-lH-pyridin-4-on Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 30 (meziprodukt 2a) (Chem. Pharm. Bull., 31 (1983), 4303).
d) 1-(4-Chlor-6-ethyl-2-methylpyridin-3-yl)ethanon Sloučenina se připraví analogicky jako meziprodukt 2b v příkladu 30 postupem, známým v literatuře (J. Heterocyclic Chem. 18 (1981) 603).
e) l-[4-(4-Brombenzylamino)-2-ethyl-6-methylpyridin-5-yl]ethanon
Sloučenina se připraví ze 4-chlor-2-ethyl-6-methylpyridinu a 4-brombenzylaminu jako výchozích látek podle postupu, popsaného v příkladu 30 (meziprodukt 2c).
MS(ES+): 347/349.
2-Ethyl-6-methyl-5-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10β, ^-dimethyl-^-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminopyridin Sloučenina se připraví podle obecného postupu v příkladu 1. MS(ES+): 700.

Claims (10)

1. Sloučeniny vzorce I (I) kde
G j e
skupina -OR(7), skupina -NR(7)R(8), skupina -HN-CH2-CH2-CO2H, skupina -HN-CH2-CH2-SO3H, skupina -NH-CH2-CO2H, skupina -N (CH3) CH2CO2H, skupina -HN-CHR(9)CO2H, skupina -OKa, kde Ka znamená kation, jako například kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo kvartem! amoniový ion;
R(7), R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
R(9) je (C1-C4)-alkylová skupina, benzylová skupina, skupina -CH2-OH, skupina H3CSCH2CH2-, skupina HO2CCH2-, nebo skupina HO2CCH2CH2-;
R(l) až R(6) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, skupina -OR(10), skupina -SR(10), skupina -NR(10)R(13), skupina -OCOR(IO), skupina -SCOR(IO), skupina -NHCOR(IO), skupina -OPO(OR(10))2, skupina -OSO2OR(10) nebo skupina -R(10), nebo každá z dvojic R(l) a R(2), R(3) a R(4), R(5) a R(6) tvoří kyslíkový atom karbonylové skupiny, přičemž vždy přesně jeden ze substituentů R(l) až R(6) znamená vazbu ke zbytku L;
R(10), R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
L je (C1-C15)-alkylová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahražena skupinou -CH=CH-, skupinou -C^C-, skupinou -NR(ll)-, skupinou —CO—, atomem -0-, skupinou -SO2- nebo atomem -S-;
R (11) je atom vodíku, (Ci-C8)-alkylová skupina, skupina R(12)-CO-, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
R(12) je atom vodíku, (Ci-C8)-alkylová skupina, fenylová skupina a benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
-61je
kde
A je atom N nebo skupina CH;
B je atom N nebo skupina CH;
D je atom N nebo skupina CH;
E je atom N nebo skupina CH;
R(16) až R(24) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina CN, skupina N02, skupina NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25), skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina CONR (25) R (26) , skupina SO2R(25), skupina SO2OR(25), skupina SO2NR (25) R (26) , přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
R(25), R(26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, nebo (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačuj lei se t i m, že v nich
K je skupina -0R(7), skupina -NR(7)R(8), skupina
-HN-CH2-CH2-CO2H, skupina -HN-CH2-CH2-SO3H, skupina -NH-CH2-CO2H, skupina -N (CH3) CH2CO2H, skupina -HN-CHR(9)CO2H, skupina -OKa, kde Ka znamená kation, jako například kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo kvartem! amoniový ion;
R(7), R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
R(9) je (C1-C4)-alkylová skupina, benzylová skupina, skupina -CH2-OH, skupina H3CSCH2CH2-, skupina HO2CCH2-, nebo skupina ΗΟ2ΟΟΗ2ΟΗ2-;
R(l), R(3), R(5) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, skupina -OR(IO), skupina -NR(10)R(13), skupina -OCOR(IO), skupina -NHCOR(IO);
R(10), R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem
-63chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
je (Ci~C8)-alkylová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahražena skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -NR(ll)-, skupinou -CO—, atomem -0-, nebo skupinou -SO2-;
R(ll)
R(12) je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina
R(12)-C0-, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina a benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
kde
A je
B je atom N nebo skupina CH; atom N nebo skupina CH;
R(16) až R(24) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25),
-64skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina
CONR (25) R (26) , přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
R(25), R(26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, nebo (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v nich
K je skupina -0R(7), skupina -NR(7)R(8), skupina
-HN-CH2-CH2-CO2H, skupina -HN-CH2-CH2-SO3H, skupina -NH-CH2-CO2H, skupina -N (CH3) CH2CO2H, skupina -OKa, kde Ka znamená kation, jako například kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo kvartem! amoniový ion;
R(7), R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
R(l) je atom vodíku nebo skupina -OH;
L je (C1-C5)-alkylová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahražena skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C~, skupinou -NR(ll)-, skupinou —CO—, atomem -0-, nebo skupinou -S02~;
R(ll) je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina R(12)-C0-, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
R(12) je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
P je
R(16) až R(24) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25), skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina CONR(25)R(26), přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
-66R(25), R{26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, nebo (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, vyznačuj lei se t i m, že v nich
G je
R(l)
L je atom vodíku nebo skupina -OH;
je (C1-C5)-alkylová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahražena skupinou -CH=CH-, skupinou -OC-, skupinou -NR(ll)-, skupinou —CO—, atomem -0-, nebo skupinou -S02~;
je
P kde
R(16) až R(24) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25), skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina CONR(25)R(26), přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
R(25), R(26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
5. Léčebné prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4.
6. Léčebné prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 a jednu nebo více účinných látek, snižujících hladinu lipidů.
7. Způsob přípravy léčebného prostředku, obsahujícího jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se účinná látka smísí s farmaceuticky vhodným nosičem a z této směsi se připraví forma, vhodná pro podání.
8. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva.
9. Použiti sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 při přípravě léčiva pro profylaxi nebo terapii žlučových kamenů.
10. Způsob přípravy sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že podle následujícího schématu
Pd(0)-katalyzátor pomocná báze
sloučenina vzorce lid, kde K, R(l) a R(3) až R(6) mají význam, uvedený pro vzorec I, se podrobí reakci se sloučeninou P-X vzorce Illd, přičemž P má význam, uvedený pro vzorec I.
CZ2002992A 1999-09-22 2000-09-06 Konjugáty 4-benzylaminochinolinů se ľlučovými kyselinami a jejich heteroanalogy, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky je obsahující, a jejich pouľití CZ2002992A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999145385 DE19945385A1 (de) 1999-09-22 1999-09-22 Substituierte 4-Benzylaminochinoline und ihre Heteroanlagen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE2000128193 DE10028193A1 (de) 2000-06-09 2000-06-09 Substituierte 4-Benzylamminochinoline und ihre Heteroanalogen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika, sowie sie enthaltende Medikamente

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002992A3 true CZ2002992A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=26005994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002992A CZ2002992A3 (cs) 1999-09-22 2000-09-06 Konjugáty 4-benzylaminochinolinů se ľlučovými kyselinami a jejich heteroanalogy, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky je obsahující, a jejich pouľití

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6339077B1 (cs)
EP (1) EP1218401B1 (cs)
JP (1) JP4833471B2 (cs)
KR (1) KR20030010575A (cs)
CN (1) CN1158299C (cs)
AT (1) ATE269352T1 (cs)
AU (1) AU779412B2 (cs)
BR (1) BR0014233A (cs)
CA (1) CA2385445A1 (cs)
CZ (1) CZ2002992A3 (cs)
DE (1) DE50006842D1 (cs)
DK (1) DK1218401T3 (cs)
EE (1) EE200200143A (cs)
ES (1) ES2218222T3 (cs)
HK (1) HK1049169B (cs)
HR (1) HRP20020238A2 (cs)
HU (1) HUP0203045A3 (cs)
IL (1) IL148739A0 (cs)
NO (1) NO20021337L (cs)
NZ (1) NZ517899A (cs)
PL (1) PL353992A1 (cs)
PT (1) PT1218401E (cs)
RU (1) RU2247125C2 (cs)
SK (1) SK3862002A3 (cs)
WO (1) WO2001021642A1 (cs)
YU (1) YU19302A (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
ITMI20021025A1 (it) * 2002-05-14 2003-11-14 Nicox Sa Farmaci per il trattamento acuto di disfunzioni del circolo venoso epatico e portale
CZ301037B6 (cs) * 2007-09-06 2009-10-21 Vysoká škola chemicko-technologická v Praze Amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem a zpusob jejich prípravy
ES2488821T3 (es) * 2009-03-24 2014-08-29 Abbvie Bahamas Ltd. Proceso de preparación de un compuesto antiviral
ES2753523T3 (es) * 2010-04-02 2020-04-13 Firmenich Incorporated Modificador del sabor dulce
PH12014500184A1 (en) 2011-08-12 2014-03-24 Firmenich Incorporated Sweet flavor modifier
CA2963901A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Senomyx, Inc. Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers
US12186329B2 (en) 2018-08-23 2025-01-07 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods related to cholic acid 7-sulfate as a treatment for diabetes
WO2020117945A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 President And Fellows Of Harvard College Synthetic derivatives of cholic acid 7-sulfate and uses thereof
CN120757601A (zh) 2019-05-10 2025-10-10 哈佛大学的校长及成员们 肠道细菌胆汁酸代谢的小分子调节剂

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4789678A (en) * 1986-08-25 1988-12-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
JPH0667846B2 (ja) * 1989-04-28 1994-08-31 一 滝川 利胆剤
IT1259419B (it) * 1991-05-24 1996-03-18 Erba Carlo Spa Steroidi 3-carbossi 17b - sostituiti insaturi utili come inibitori della testosterone 5 a reduttasi
TW289021B (cs) 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag
IT1274000B (it) * 1994-04-06 1997-07-14 Alfa Wassermann Spa Derivati di acidi biliari utili nella terapia della calcolosi biliare da colesterolo e nelle patologie indotte da colestasi
DE4432708A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Hoechst Ag Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JPH09315979A (ja) * 1996-05-24 1997-12-09 Tokyo Tanabe Co Ltd 利胆剤
AU7552198A (en) * 1997-06-11 1998-12-30 Sankyo Company Limited Benzylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BR0014233A (pt) 2002-05-21
WO2001021642A1 (de) 2001-03-29
NZ517899A (en) 2004-03-26
EP1218401B1 (de) 2004-06-16
DK1218401T3 (da) 2004-10-04
NO20021337D0 (no) 2002-03-18
PL353992A1 (en) 2003-12-15
RU2247125C2 (ru) 2005-02-27
ES2218222T3 (es) 2004-11-16
JP2003510255A (ja) 2003-03-18
HK1049169B (zh) 2005-04-22
HUP0203045A2 (hu) 2003-01-28
NO20021337L (no) 2002-05-15
CA2385445A1 (en) 2001-03-29
HRP20020238A2 (en) 2004-04-30
IL148739A0 (en) 2002-09-12
CN1374968A (zh) 2002-10-16
EP1218401A1 (de) 2002-07-03
AU779412B2 (en) 2005-01-20
PT1218401E (pt) 2004-10-29
ATE269352T1 (de) 2004-07-15
AU7515600A (en) 2001-04-24
KR20030010575A (ko) 2003-02-05
CN1158299C (zh) 2004-07-21
EE200200143A (et) 2003-04-15
YU19302A (sh) 2004-11-25
JP4833471B2 (ja) 2011-12-07
HK1049169A1 (en) 2003-05-02
DE50006842D1 (de) 2004-07-22
HUP0203045A3 (en) 2004-06-28
US6339077B1 (en) 2002-01-15
SK3862002A3 (en) 2003-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2753562B2 (ja) 新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤
JP4616479B2 (ja) 胆汁酸で置換されたフェニルアルケノイルグアニジン類、その製造方法、その薬剤または診断薬としての使用、およびそれらを含有する薬剤
US6339077B1 (en) Substituted 4-benzylaminoquinolines and their hetero analogs, process for their preparation, pharmaceuticals containing these compounds and use thereof
BG100098A (bg) Кристален спиростанил гликозид монохидрат
ES2251403T3 (es) Fenil-alquenoilguanidinas sustituidas con acido biliar, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamentos o agentes de diagnostico, asi como medicamentos que las contienen.
CN103180288B (zh) 具有生物学特性的二萜类衍生物
AU2005254949A1 (en) Estrogen receptor modulators
JPH09510735A (ja) スピロスタニルグリコシド性結晶
JP2007538025A (ja) エストラジオールプロドラッグ
GB2127827A (en) Pregnane compounds
JP4376319B2 (ja) １１位が置換されたステロイド、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物
WO1998028324A9 (fr) Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE10028193A1 (de) Substituierte 4-Benzylamminochinoline und ihre Heteroanalogen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika, sowie sie enthaltende Medikamente
DE19945385A1 (de) Substituierte 4-Benzylaminochinoline und ihre Heteroanlagen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
JPWO1998011124A1 (ja) ３−置換−ｄ−ホモ−１，３，５，（１０）−エストラトリエン誘導体
NO149350B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiopropanoylaminosyrederivater
MXPA01004147A (en) Bile-acid substituted phenyl alkenoyl guanidines, method for the production thereof, use thereof as medicaments or diagnostic agents and medicaments that contain them