CZ200311A3 - Způsob přípravy 9-aminosubstituovaného 9, 10-dihydropyrollo[2,1-B][1,3]benzotiazepinů - Google Patents
Způsob přípravy 9-aminosubstituovaného 9, 10-dihydropyrollo[2,1-B][1,3]benzotiazepinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200311A3 CZ200311A3 CZ200311A CZ200311A CZ200311A3 CZ 200311 A3 CZ200311 A3 CZ 200311A3 CZ 200311 A CZ200311 A CZ 200311A CZ 200311 A CZ200311 A CZ 200311A CZ 200311 A3 CZ200311 A3 CZ 200311A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- general formula
- process according
- compound
- acid
- amine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Postup přípravy 9-aminosubstituovaných 9J0-dihydropyrrolo[2j-b] [1,3]benzothiazepinů
Oblast techniky
Zde popisovaný vynález se týká postupu přípravy 910dihydropyrrolo[2,1-b] [1,3]benzothiazepinů a zvláště 9. aminosubstituovaných 9,10-dihydropyrrolo[2,1-b] [1,3]benzothiazepinů.
Dosavadní stav
9,10-dihydropyrrolo[2,1-b] [1,3]benzothiazepiny, popisované v mezinárodní patentové přihlášce WO 00/06579, která je zde uváděna pro úplnost jako odkaz, jsou popisovány jako sloučeniny vybavené antipsychotickými účinky se zvláštním zřetelem na léčbu takových psychóz, jako je například schizofrenie, paranoidní stavy, maniodepresivní stavy, emocionální poruchy, antisociální chování, úpadek osobnosti a halucinace.
Pro sloučeniny v patentové přihlášce citované výše je uváděn postup přípravy, který spočívá v cyklizační reakci derivátů obsahujících fenylovou skupinu a pyrrolovou skupinu, která vede k tvorbě [1,3]thiazepinového kruhu. Cyklizace musí vést k pyrrolobenzothiazepinonového derivátu, který se potom působením na ketonovou skupinu transformuje na požadovaný 9-aminosubstiiiJOvaný pyrrolo[2,1 -b] [1,3]benzothiazepin. / *
Transformace ketonové skupiny na aminoskupinu vhodně substituovanou vyžaduje několik reakčních stupňů. Jak je znázorněno na schématu 2B/2 ve výše uvedené patentové přihlášce, redukuje se
- 2 nejprve ketonová,skupina na hydroxyskupinu, která se nahradí vhodnou • odstupující skupinou, například bromovým atomem, a nakonec se vloží požadovaná aminoskupina. Transformace ketonové skupiny na výslednou aminoskupinu vytvoří chirální centrum a výsledná racemická směs, která takto vznikne, se tradičními způsoby rozdělí na jednotlivé enantiomorfní látky. Substituce hydroxylové skupiny odstupující skupinou (v příkladu je uveden brom) vyvolá snížení výtěžku, který následující reakční stupeň nedokáže v patřičném rozsahu nahradit.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že 9-aminosubstituované pyrrolo[2,1 -b] [1,3]benzothiazepiny je možno získat z výchozího pyrrolobenzothiazepinonu v jediném reakčním stupni, což z průmyslového pohledu umožní získat zajímavý výsledný výtěžek požadovaného produktu s menším obsahem nečistot.
Jedním z předmětů zde popisovaného vynálezu je postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I) i jejich solí
•λ » ········· · · · · · · · · · · · · · ý
- 3 - kde:
R = Η, Cl, Br, F, I, CrC4 alkoxyl, C) -C4 alkyltbio, CrC4 alkyl, C5-C6 cykloalkyl;
Ri = dialkylamin, 4-alkyl-1 -piperazinyl, 4-hydroxyalkyl-1-piperazinyl, 1imidazolyl, 4-alkyl-1-piperidinyl;
R2 = vodík, Ci-C4 alkoxyl, C) - C4 alkylthio;
* spočívající v transformaci pyrrolobenzothiazepinonu substituovaného skupinami R a R2 na sloučeninu obecného vzorce (I) přes odpovídající enamin a neutralizací vhodnou kyselinou.
Podrobný popis vynálezu
Podle zde popisovaného vynálezu sloučenina obecného vzorce (la)
(la) kde R a R2 mají stejný význam jako výše u sloučeniny obecného vzorce (I) reaguje s požadovaným aminem RíH, kde je R) stejné jako u skupiny Ri, a získá se meziprodukt enamin (Ib)
- 4 RI
(lb) kde fy má stejný význam jako výše ve sloučenině obecného vzorce (I), a ten se následně transformuje na výslednou sloučeninu (I).
Transformace ze sloučeniny (la) na sloučeninu (Ib) se provádí známými způsoby, a je vidět, že k reakci dojde působením aminu fyH na sloučeninu (la) v přítomnosti Lewisových kyselin, například triflátů, jako je například trimethylsilyltrifluormethan sulfonát, nebo protických kyselin jako jsou například kyseliny sulfonové, například kyselina ptoluensulfonová.
Reakce se provádí v rozpouštědle, které je inertní k reagenciím a reakční produktům, nebo lze při řešení, kterému se dává přednost, použít amin RiH v nadbytku vzhledem ke sloučenině (la) tak, že vlastně vytvoří reakční prostředí. Reakční podmínky nejsou kritické a může je stanovit laborant s průměrnou zkušeností v této oblasti na základě jeho vlastní obecné znalosti daného předmětu. Molární poměr sloučeniny obecného vzorce (la) ku aminu se například může pohybovat od 1 : 1 až k nadbytku aminu vtom smyslu, jak to bylo uvedeno výše. Reakční teplota se zvolí také podle použitého typu reakčního činidla, jeho molárního poměru a podle množství vhodného rozpouštědla, a může být tak vysoká, jako teplota varu rozpouštědla za předpokladu, že to neveda
- 5 k rozkladu samotných reagujících látek. Reakční doba se volí na základě výše uvedených reakčních podmíjiek a musí být taková, aby reakce zcela doběhla. Pokusy optimalizovat reakci nejsou u pokusu nějakou zátěží a jsou součástí běžné techniky používané při chemické syntéze.
Transformace enaminu na sloučeninu obecného vzorce (I) se dosahuje redukcí dvojné vazby enaminu a ta spadá do oblasti běžné zkušenosti průměrného laboranta. Vhodné redukční činidlo se může vybírat v odpovídající literatuře a nevyžaduje žádnou zvláštní speciální znalost Jedním z vhodných redukčních činidel je například borohydrid sodíku. I v tomto druhém reakčním stupni vyhovují reakční podmínky a rozpouštědla uvedená výše.
Izolace a přečištění sloučeniny obecného vzorce (I) se provádí za běžně známých podmínek; dělení enantiomorfních látek lze mezi jinými způsoby provádět podle výše uvedené patentové přihlášky.
Postup podle zde popisovaného vynálezu lze obecně použít k přípravě benzothiazepinů a pokračovat redukcí enaminu na dihydrobenzothiazepiny.
Při prvním řešení, kterému se dává přednost reaguje sloučenina obecného vzorce (la) s aminem R^ za použití tohoto aminu jako prostředí, pokud to fyzikálně chemické podmínky dovolují. Triflátem,
-6 kterému se dává přednost je trimethylsilyltrifluormethan sulfonát. Reakční teplota je přibližně 120 °C a.reakční doba přibližně 8 hodin.
U druhého řešení, kterému se dává přednost se sloučenina obecného vzorce (la) nechá reagovat s aminem který se použije jako reakční prostředí, pokud to fyzikálně chemické podmínky dovolí. Sulfonovou kyselinou je přednostně kyselina p-toluensulfonová. Reakční teplota je přibližně 180 °C a reakční doba přibližně 1 až 2 hodiny.
Izolace a přečištění sloučeniny obecného vzorce (I) se provádí za běžných známých podmínek; dělení enantiomorfních látek lze mezi jinými způsoby provádět podle výše uvedené patentové přihlášky, nebo frakcionovanou krystalizací.
Následující příklady ilustrují dále tento vynález.
Je uveden příklad přípravy (±)-7-chlor-9-(4-methylpiperazin-1-yl)-9,10dihydropyrrolo[2,1-b] [1,3]benzothiazepinu (ST 1455), jedné ze sloučenin popsaných v patentové přihlášce WO 00/06579.
Je zřejmé, že zde uvedené příklady platí pro všechny sloučeniny obecného vzorce (I) s vhodnými úpravami, které může provádět průměrný laborant pracující v tomto oboru.
Příklad 1
a) 7-chlor-9-(4-methyl-1-piperazinyl)-pyrrolo[2,1-b] [1,3]benzothiazepin (10b)
Postup A
Ke směsi ketonu [9b] (4,5 ml; 18 mmol) a N-methylpiperazinu (15 ml) byl po kapkách během 5 minut přidáván trimethylsilyltrifluormethan sulfonát (5,7 ml; 31,5 mmol).
Reakční teplota byla přivedena na 120 °C. Reakce sledovaná tenkovrstvou chromatografií byla ukončena po 3 hodinách. Reakční směs byla ponechána ochladit na okolní teplotu a výsledná tuhá hmota rozpuštěna v methylenchloridu (50 ml) a promyta vodou (2 x 30 ml). Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zfiltrována. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získal surový reakční produkt, který se nechal projít chromatografickou kolonou se silikagelem (směs n-hexan/ethylacetát v poměru 50 : 50) a získáno 4,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Výtěžek: 79 %
TLC (AcOEt) Rf = 0,25; b.t. = 127 až 128 °C.
- 8 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,6 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,4 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,2 (dd, 1H, =8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz); 6,7 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 6,2 (m, 1H); 6,1 (m, 1H); 2,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,3 (s, 3H).
13C-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 143,8; 140,5; 137,9; 134,8; 133,2; 129,8; 129,6; 127,9; 123,2; 112,7; 111,6; 111,2; 55,2; 50,1; 46,2.
Elementární analýza: (C17H18CIN3S): vyhovující
Postup B
Směs ketonu [9b] (0,15 g; 0,6 mmol), N-methylpiperazinu (0,18 g; 1,8 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové byla zahřívána na 180 °C.
Reakce, při které barva směsi rychle ztmavla, byla ukončená během 1,5 hodiny; reakční směs byla ponechána ochladit na okolní teplotu a výsledná tuhá hmota rozpuštěna v methylenchloridu (10 ml) a promyta vodou (2x10 ml). Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zfiltrována. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získal surový reakční produkt, který se nechal projít chromatografickou kolonou se silikagelem (směs n-hexan/ethylacetát v poměru 50 : 50) za získání sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příprava sloučeniny b) (±)-7-chlor-9-(4-methylpiperazin-1-yl)-9,10-dihydropyrrol[2,1-b]
[1,3]benzothiazepin (ST 1455)
10b
Sloučenina [10b] (2,97 g; 8,97 mmol) byla rozpuštěna v kyselině octové (25 ml); roztok byl ochlazen ha 0 °C a opatrně přidáván NaBH4 (400 mg). Reakce byla ukončena během 2 hodin. Směs byla odpařena za sníženého tlaku. Dále byl přidán methylenchlorid a třikrát promyto vodou a bikarbonátem. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, zfiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Bylo získáno 2,75 g produktu o čistotě 95 % (podle HPLC).
Výtěžek: 87%
Dále uvedená tabulka ukazuje jednotlivé kroky postupu podle zde popisovaného vynálezu (tabulka 1) v porovnání s postupem popisovaným v patentové přihlášce WO 00/06579; viz zvláště s. 29 až 30 a příklad 2 citované patentové přihlášky (tabulka 2).
- 10 Tabulka 1
| Transformace (substrát produkt) | Výtěžek transformace (%) |
| [9b] -> [10b] | 78 |
| [10b]-> [ST 1455] | 87 |
| Celkový výtěžek 1 | transformace: 9,6 |
Tabulka 2
| T ransformace (substrát -> produkt) | Výtěžek transformace (%) |
| [9b]-> [24b] | 88 |
| [24b]-> [25b] | 51 |
| [25b] -> [ST 1455] | 68 |
| Celkový výtěžek | transformace: 4,3 |
Příklad 2
Dělení racemické směsi frakcionovanou krystalizací ST 1455
Získaná racemická směs se dělila na dva opticky aktivní isomery frakcionovanou krystalizací diastereoisomerních solí získaných neutralizací kyselinou vinnou dále popsaným postupem.
2,5 g ST 1455 (7,5 mmol) bylo rozpuštěno v horkém ethanolu a přidáno 1,12 g kyseliny D(-)-vinné (7,5 mmol). Roztok byl ponechán přes noc při okolní teplotě. Takto získané krystaly vínanu byly odfiltrovány a zrekrystalizovány ze směsi ethanolu a methanolu v poměru 3:1. Roztok byl ponechán přes noc při okolní teplotě.
- 11 Po filtraci bylo získáno 1,1 g vínanu (+)-enantiomorfní látky, která po průchodu kolonou HPLC vykázala čistotu 97,3 %.
Kolona: Chirapack-CD (5m), 4,6 x 250 mm; T = 23 °C; mobilní fáze: nhexan-ethanol-TEA (95 : 5 : 0,1 - obj./obj./obj.); průtok: 1 ml.min'1.; Rt = 5,6 min.
Výtěžek: 62 %
Vínan byl potom převeden na volnou bázi působením NaHCO3 a extrahován AcOEt.
Podobně byl zpracován ST 1455 kyselinou L-(+)-vinnou za získání odpovídajícího enantiomorfního (-) vínanu.
V porovnání s dělením na semipreparativní chirální koloně je způsob dělení racemické směsi frakcionovanou krystalizací zvláště výhodný v případech, kdy je množství požadovaného produktu větší než se běžně používá v laboratorních syntetických postupech.
Claims (14)
1. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I)
a jejich solí kde:
R = H, Cl, Br, F, I, CrC4 alkoxyl - C4 alkylthio, CrC4 alkyl, C5-C6 cykloalkyl;
Ri = dialkylamin, 4-alkyl-1 -piperazinyl, 4-hydroxyalkyl-1-piperazinyl, 1imidazolyl, 4-alkyl-1-piperidinyl; '
R2 = vodík, CrC4 alkoxyl, C! - C4 alkylthio;
Vyznačující se tím, že se pyrrolobenzothiazepinon substituovaný skupinami R a R2 transformuje na sloučeninu obecného vzorce (I) přes odpovídající enamin, který se neutralizuje kyselinou.
2. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I)
a jejich solí kde:
R = H, CL Br, F, I, CrC4 alkoxyl, Ci - C4 alkylthio, CrC4 alkyl, C5-C6 cykloalkyl;
Ri = dialkylamin, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4-hydroxyalkyl-l-piperazinyl, 1imidazolyl, 4-alkyl-1-piperidinyl;
R2 = vodík, Ci-C4 alkoxyl, Ci - C4 alkylthio;
Vyznačující se tím, že se na pyrrolobenzothiazepinon obecného vzorce (Ia)
(la) působí aminem obecného vzorce R1H, kde Rt má vpředu uvedený význam, získaný enamin (Ib) obecného vzorce
se následně transformuje na výslednou sloučeninu (I), která se s výhodou esterifikuje kyselinou.
3. Postup podle nároku 2 vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce (la) působí aminem obecného vzorce R^H v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
4. Postup podle nároku 3 vyznačující se tím, že jmenovanou kyselinou je triflat.
5. Postup podle nároku 4 vyznačující se tím, že je jmenovaným triflátem je trimethylsilyltrifluormethan sulfonát.
6. Postup podle nároku 2 vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce (la) působí 'aminem obecného vzorce R^ v přítomnosti protické kyseliny.
7. Postup podle nároku 6 vyznačující se tím, že jmenovanou kyselinou je kyselina sulfonová.
8. Postup podle nároku 7vyznačující se tím, že jmenovanou kyselinou sulfonovou je kyselina p-toluensulfonová.
9. Postup podle kteréhokoliv z nároků 2 až 8 vyznačující se tím, že na sloučeninu obecného vzorce (la) se působí aminem obecného vzorce RiH v nadbytku, amin obecného vzorce R^ tvoří reakční prostředí.
10. Postup podle kteréhokoliv^ nároků 2 až 9, vyznačující se tím, že na enamin obecného vzorce (Ib) se působí redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I).
11. Postup podle nároku 10 vyznačující se tím, že redukčním činidlem je borohydrid sodíku.
12. Postup podle nároku 5 vyznačující se tím, že reakční teplota je přibližně 120 °C a reakční doba přibližně 3 hodiny.
13. Postup podle nároku 6 vyznačující se tím, že reakční teplota je přibližně 180 °C a reakční doba přibližně 1 až 2 hodiny.
14. Postup podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce (I) rozdělí na své enantiomorfy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000434A IT1317886B1 (it) | 2000-08-01 | 2000-08-01 | Procedimento per la preparazione di 9,10-diidro-pirrolo (2,1-b)(1,3)benzotiazepine 9-ammino sostituite. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200311A3 true CZ200311A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ294502B6 CZ294502B6 (cs) | 2005-01-12 |
Family
ID=11454867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200311A CZ294502B6 (cs) | 2000-08-01 | 2001-07-20 | Způsob přípravy 9-aminosubstituovaných 9,10-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepinů |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7078521B2 (cs) |
| EP (1) | EP1305318B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004505089A (cs) |
| KR (1) | KR100801269B1 (cs) |
| CN (1) | CN100354281C (cs) |
| AT (1) | ATE261977T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001277687B2 (cs) |
| BR (1) | BR0112974A (cs) |
| CA (1) | CA2415050C (cs) |
| CZ (1) | CZ294502B6 (cs) |
| DE (1) | DE60102385T2 (cs) |
| DK (1) | DK1305318T3 (cs) |
| ES (1) | ES2215922T3 (cs) |
| HU (2) | HUP0301647A3 (cs) |
| IT (1) | IT1317886B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03000917A (cs) |
| PL (1) | PL202400B1 (cs) |
| PT (1) | PT1305318E (cs) |
| SI (1) | SI1305318T1 (cs) |
| SK (1) | SK287190B6 (cs) |
| TR (1) | TR200400821T4 (cs) |
| WO (1) | WO2002010174A1 (cs) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1301965B1 (it) * | 1998-07-28 | 2000-07-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Pirrolo (2,1-b)(1,3) benzotiazepine con attivita' antipsicoticaatipica. |
-
2000
- 2000-08-01 IT IT2000RM000434A patent/IT1317886B1/it active
-
2001
- 2001-07-20 HU HU0301647A patent/HUP0301647A3/hu unknown
- 2001-07-20 KR KR1020037000134A patent/KR100801269B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 SI SI200130086T patent/SI1305318T1/xx unknown
- 2001-07-20 TR TR2004/00821T patent/TR200400821T4/xx unknown
- 2001-07-20 BR BR0112974-0A patent/BR0112974A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-20 PL PL365009A patent/PL202400B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 EP EP01955529A patent/EP1305318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 AU AU2001277687A patent/AU2001277687B2/en not_active Ceased
- 2001-07-20 AU AU7768701A patent/AU7768701A/xx active Pending
- 2001-07-20 WO PCT/IT2001/000391 patent/WO2002010174A1/en not_active Ceased
- 2001-07-20 HU HU0301648A patent/HUP0301648A3/hu unknown
- 2001-07-20 DE DE60102385T patent/DE60102385T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 MX MXPA03000917A patent/MXPA03000917A/es active IP Right Grant
- 2001-07-20 JP JP2002515903A patent/JP2004505089A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-20 CZ CZ200311A patent/CZ294502B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 CA CA002415050A patent/CA2415050C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 US US10/343,629 patent/US7078521B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 CN CNB018131433A patent/CN100354281C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 SK SK126-2003A patent/SK287190B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 PT PT01955529T patent/PT1305318E/pt unknown
- 2001-07-20 ES ES01955529T patent/ES2215922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 DK DK01955529T patent/DK1305318T3/da active
- 2001-07-20 AT AT01955529T patent/ATE261977T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5681959A (en) | Chemical synthesis of azaindoles | |
| AU702415B2 (en) | Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| CZ279289B6 (cs) | Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin | |
| KR102684954B1 (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| AU732977B2 (en) | Method for producing 8-methoxy-quinolinecarboxylic acids | |
| CZ99099A3 (cs) | Způsob přípravy olanzapinu a meziprodukty k této přípravě | |
| JP2002037787A (ja) | ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法 | |
| DK153844B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,5-tetrahydroimidazothienopyrimidin-2-oner | |
| EP3507282B1 (en) | Process for preparing indole carboxamide compounds | |
| JPH03271269A (ja) | カルシウム管遮断剤の製造に用いるキラル中間体の分割法 | |
| CZ322492A3 (en) | Triazaspirodecanone-methyl chromans | |
| CZ294502B6 (cs) | Způsob přípravy 9-aminosubstituovaných 9,10-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepinů | |
| US5932584A (en) | Optically active 2,3-dihydroimidazo(1,2-C) quinazoline derivatives, the preparation and antihypertensive use thereof | |
| CZ221995A3 (en) | Method of stereoselective preparation of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative and intermediates for this preparation | |
| CN119053573A (zh) | 氘代咪唑克生及其使用方法 | |
| EP1456211A1 (en) | N-carbacycle monosubstituted indolocarbazoles as protein kinase inhibitors | |
| JPH02289581A (ja) | 光学的に純粋なヘトラゼピン類の改良された製造方法 | |
| He et al. | Studies on the formation of alkyl radicals from alkyl aryl tellurides and their application to the synthesis of carbocyclic C‐nucleoside analogs | |
| FI94959B (fi) | Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia | |
| AU2001277687A1 (en) | Process for the preparation of 9-amino substituted 9,10-dihydropyrrolo [2,1-B][1,3]benzotiazepines | |
| SU379093A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,6-бис- (ДИАЛКАНОЛАМИНО)-ПИРИМИДО | |
| JP3160302B2 (ja) | 水素化へテロ環式化合物 | |
| US4624955A (en) | 6H-isoxazolo[3,4-d]pyrazolo[3,4-b]pyridines, method for their preparation and use as anxiolytic agents | |
| US5204342A (en) | Saturated tetracyclic nitrogen heterocycles | |
| HK1059775B (en) | Process for the preparation of 9-amino substituted 9,10-dihydropyrrolo [2,1-b][1,3] benzotiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110720 |