PL202400B1 - Sposób wytwarzania 9-aminopodstawionych 9,10-dihydropirolo-[2,1-b] [1,3] benzotiazepin - Google Patents
Sposób wytwarzania 9-aminopodstawionych 9,10-dihydropirolo-[2,1-b] [1,3] benzotiazepinInfo
- Publication number
- PL202400B1 PL202400B1 PL365009A PL36500901A PL202400B1 PL 202400 B1 PL202400 B1 PL 202400B1 PL 365009 A PL365009 A PL 365009A PL 36500901 A PL36500901 A PL 36500901A PL 202400 B1 PL202400 B1 PL 202400B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- amine
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- -1 9-aminosubstituted 9,10-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- MZEGBJWLMZXWFI-UHFFFAOYSA-N O=S1NC=CC=C2C=CC3=NC=CC3=C12 Chemical compound O=S1NC=CC=C2C=CC3=NC=CC3=C12 MZEGBJWLMZXWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical group C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YAXACFRTWXKESQ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CN21 YAXACFRTWXKESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- ZSMYVBDJQSVUCR-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical class C1CN2C=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZSMYVBDJQSVUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQXNPUPTPJOJOV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-5,6-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CN2C1 YQXNPUPTPJOJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- SIMIXFVGSWZJJV-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazepine Chemical group S1C=CC=CN=C1 SIMIXFVGSWZJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010002820 Antisocial behaviour Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 9-aminopodstawionych 9,10-dihydropirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin o wzorze (I) w którym: R oznacza H, Cl, Br, F, J, grup e C 1 -C 4 alkoksylow a, grup e C 1 -C 4 alkilotio, grup e C 1 -C 4 alkilow a, grup e C 5 -C 6 cykloalkilow a; R 1 oznacza dialkiloamin e, 4-alkilo-1-piperazynyl, 4-hydroksyalkilo-1-pipera- zynyl, 1-imidazolil, 4-alkilo-1-piperydynyl; R 2 oznacza atom wodoru, C 1 -C 4 alkoksyl, grup e C 1 -C 4 alkilotio; i ich soli, znamienny tym, ze pirolobenzotiazepinon, podstawiony grupami R i R 2 , poddaje si e reakcji z amin a, tak a jak okre slono dla R 1 , z wytworzeniem enaminy, któr a to enamin e nast epnie redukuje si e z wytworzeniem ko ncowego zwiazku o wzorze (I) i ewentualnie przekszta lca si e w jego sól za pomoc a potraktowania kwasem. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Opisany tu wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 9,10-dihydropirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin, a zwłaszcza 9-aminopodstawionych 9,10-dihydropirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin.
Tło wynalazku
9,10-Dihydropirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepiny opisano w publikacji niędzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 00/06579, które włączono tu w całości jako odnośnik, gdyż związki te mają działanie antypsychotyczne, i są szczególnie odpowiednie do leczenia psychoz, takich jak schizofrenia, stany paranoidalne, stany maniakalno-depresyjne, zaburzenia emocjonalne, zachowanie antyspołeczne, zaburzenia osobowości, i halucynacje.
Dla związków opisanych w cytowanym wyżej zgłoszeniu patentowym, podano sposoby ich wytwarzania, które polegają na reakcji cyklizacji pochodnej zawierającej grupę fenylową i grupę pirolową, prowadzącej do powstania pierścienia [1,3]-tiazepiny. Korzystnie, cyklizacja powinna prowadzić do pochodnej pirolobenzotiazepinonu, którą następnie przekształca się w pożądaną 9-amino-podstawioną pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepinę przez działanie na grupę ketonową.
Przekształcanie grupy ketonowej w grupę aminową, ewentualnie podstawioną, obejmuje pewną liczbę etapów. Jak to zilustrowano na wykresie 2 B/2 cytowanego wyżej zgłoszenia patentowego, grupę ketonową najpierw redukuje się do grupy hydroksylowej, którą z kolei podstawia się odpowiednią grupą odchodzącą, np. atomem bromu, i wreszcie wprowadza się pożądaną grupę aminową. Przekształcenie grupy ketonowej w końcową grupę aminową powoduje powstanie centrum chiralnego, i pochodzącą od niej powstałą mieszaninę racemiczną ostatecznie rozdziela się tradycyjnymi metodami na poszczególne odmiany enancjomorficzne. Podstawienie grupy hydroksylowej grupą odchodzącą (w przykładzie podano atom bromu) powoduje zmniejszenie wydajności, której w następnym etapie nie daje się poprawić na skalę, uzasadniającą planowane wytwarzanie.
Istota wynalazku
Obecnie stwierdzono, że można w jednym etapie otrzymać 9-amino-podstawioną pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepinę, wychodząc z pirolobenzotiazepinonu, pozwalając na uzyskanie końcowej wydajności produktu znacznie bardziej interesującej z przemysłowego punktu widzenia i z mniejszą ilością zanieczyszczeń.
Jednym z opisanych tu przedmiotów wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze (I) i ich soli
R1
R2 w którym:
R oznacza H, Cl, Br, F, J, grupę C1-C4alkoksylową, C1-C4alkilotio, grupę C1-C4alkilową, grupę C5-C6cykloalkilową;
R1 oznacza dialkiloaminę, 4-alkilo-1-piperazynyl, 4-hydroksyalkilo-1-piperazynyl, 1-imidazolil, 4-alkilo-1-piperydynyl;
R2 oznacza atom wodoru, C1-C4alkoksyl, grupę C1-C4alkilotio;
zasadniczo obejmujący przekształcenie pirolobenzotioazepinonu, podstawionego grupami R i R2, w związek o wzorze (I) poprzez odpowiednią enaminę, i ewentualną salifikację kwasem.
Szczegółowy opis wynalazku
Według opisanego tu wynalazku, związek o wzorze (la)
RR2 (la)
PL 202 400 B1 w którym R i R2 mają wyżej podane znaczenie dla związku o wzorze (I), poddaje się reakcji z pożądaną aminą o wzorze R1H, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, otrzymując pośrednią enaminę o wzorze (Ib)
R1
(Ib) w którym R1 ma wyżej podane znaczenie dla związku o wzorze (I), którą następnie przekształca się w końcowy związek o wzorze (I).
Przekształcenie związku (la) w związek (Ib) osiąga się w znany sposób, ale stwierdzono, że reakcję korzystnie prowadzi się, traktując związek (la) aminą o wzorze R1H, w obecności kwasów Lewisa, np. trifluorometanosulfonianów, takich jak trimetylosililotrifluorometanosulfonian, lub protycznych kwasów, takich jak kwasy sulfonowe, np. kwas p-toluenosulfonowy.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym wobec reagentów, a produkty reakcji, lub, w korzystnym wykonaniu, aminę o wzorze R1H można stosować w nadmiarze w stosunku do zwią zku (la) tak, aby tworzyła środowisko reakcji. Parametry reakcji nie są krytyczne i mogą być określone przez fachowca z przeciętnym doświadczeniem w tej dziedzinie na podstawie jego lub jej ogólnej znajomości przedmiotu. Np., stosunki molowe związku (la) do aminy o wzorze R1H mogą zmieniać się od 1 : 1 do nadmiaru aminy w rozumieniu omówionym wyż ej. Temperaturę reakcji dobiera się takż e w zależ noś ci od rodzaju stosowanych reagentów, ich stosunków molowych, i ewentualnej obecnoś ci rozpuszczalnika, w którym to przypadku może ona być nawet tak wysoka jak temperatura wrzenia rozpuszczalnika, o ile nie prowadzi to do rozkładu samych reagentów. Czas reakcji dobiera się na podstawie wymienionych wyżej parametrów i powinien być taki, aby reakcja przebiegła do końca. Próby optymalizacji reakcji nie stanowią dodatkowego obciążenia doświadczeniami i stanowią część normalnych technik, stosowanych w syntezach chemicznych.
Przekształcenie enaminy w związek o wzorze (I) osiąga się przez redukcję podwójnego wiązania enaminy i wchodzi to w zakres normalnego doświadczenia przeciętnego technika. Odpowiednie środki redukujące można znaleźć w odnośnych podręcznikach i nie wymaga to żadnej szczególnej wiedzy specjalistycznej. Np., jednym z odpowiednich środków redukujących jest borowodorek sodu. Dla tego drugiego etapu, także właściwe są przedstawione wyżej rozważania, dotyczące parametrów reakcji i rozpuszczalników.
Wyodrębnianie i oczyszczanie związku o wzorze (I) prowadzi się, stosując normalne, znane procedury; szczególnie rozdzielanie odmian enancjomorficznych można prowadzić, między innymi, jak opisano we wspomnianym wyżej zgłoszeniu patentowym.
Opisany tu sposób według wynalazku można stosować do wytwarzania benzotiazepin w ogólności, a stosując redukcję enaminy, dihydrobenzotiazepin.
W pierwszym korzystnym wykonaniu wynalazku, związek o wzorze (la) poddaje się reakcji z aminą o wzorze R1H, stosując tę ostatnią jako środowisko reakcji, o ile pozwalają na to jej właściwości fizykochemiczne. Korzystnym trifluorometanosulfonianem jest trimetylosililotrifluorometanosulfonian. Temperatura reakcji wynosi około 120°C a czas reakcji około 3 godzin.
W drugim korzystnym wykonaniu wynalazku, zwi ą zek o wzorze (la) poddaje się reakcji z aminą R1H, stosując tę ostatnią jako środowisko reakcji, o ile pozwalają na to jej właściwości fizykochemiczne. Korzystnym kwasem sulfonowym jest kwas p-toluenosulfonowy. Temperatura reakcji wynosi około 180°C a czas reakcji okoł o 1 - 2 godzin.
Wyodrębnianie i oczyszczanie związku o wzorze (I) osiąga się za pomocą zwykłych sposobów postępowania; w szczególności, rozdzielenie odmian enancjomorficznych można osiągnąć między innymi, jak opisano we wspomnianym wyżej opisie zgłoszenia patentowego, lub, według jednego z wykonań opisanego tu wynalazku, przez krystalizację frakcyjną .
PL 202 400 B1
Wynalazek ilustrują dalej następujące przykłady.
Podano przykłady wytwarzania (±)-7-chloro-9-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-9,10-dihydropirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepiny (ST1455), jednego z korzystnych związków opisanych w publikacji zgłoszenia patentowego WO 00/06579.
Jest całkiem oczywiste, że podane tu przykłady odnoszą się do wszystkich związków o wzorze (I), z odpowiednimi modyfikacjami, które mogą być wprowadzone przez przeciętnego fachowca w tej dziedzinie.
P r z y k ł a d 1.
a) 7-chloro-9-(4-metylo-1-piperazynylo)pirolo[2,1b]-[1,3]benzotiazepina (10b)
Procedura A)
Do mieszaniny ketonu o wzorze [9b] (4,5 g; 18 mmoli) i N-metylopiperazyny (15 ml) wkroplono w cią gu 5 minut trimetylosililotrifluorometanosulfonian (5,7 ml; 31,5 mmoli). Doprowadzono temperaturę reakcji do 120°C. Reakcja, monitorowana za pomocą TLC, przebiegła do końca w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia w temperaturze pokojowej a powstałą stałą masę rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i przemyto wodą (2 x 30 ml). Fazę organiczną odwodniono nad siarczanem sodowym i filtrowano. Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem umożliwiło odzyskanie surowego produktu reakcji, który poddany chromatografii na żelu krzemionkowym (n-heksan/octan etylu 50 : 50) dał ostatecznie 4,7 g tytułowego związku.
Wydajność: 78%
TLC (AcOEt) Rf = 0,25; temperatura topnienia 127 - 128°C.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,6 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,4 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,2 (dd, 1H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz); 6,7 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 6,2 (m, 1H); 6,1 (m, 1H); 2,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,3 (s, 3H).
13C-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 143,8; 140,5; 137,9; 134,8; 133,2; 129,8; 129,6; 127,9; 123,2; 112,7; 111,6; 111,2; 55,2; 50,1; 4 6,2.
Analiza elementarna: (C17H18CIN3S): zgodna.
Procedura B)
Mieszaninę ketonu o wzorze [9b] (0,15 g; 0,6 mmola), N-metylopiperazyny (0,18 g; 1,8 mmola) i kwasu p-toluenosulfonowego (0,296 g; 1,56 mmola) ogrzano do temperatury 180°C.
Reakcja, podczas której następuje gwałtowne ciemnienie mieszaniny reakcyjnej, zostaje zakończona w ciągu 1,5 godziny; mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia w temperaturze pokojowej a powstałą stałą masę rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i przemyto wodą (2 x 10 ml). Fazę organiczną odwodniono nad siarczanem sodowym i filtrowano. Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało surowy produkt reakcji, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (n-hexan/octan etylu 50 : 50), otrzymując tytułowy związek.
Wytwarzanie związku b) (±)-7-chloro-9-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-9,10-dihydropirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepiny (ST1455).
PL 202 400 B1
Związek [10b] (2,97 g; 8,97 mmola) rozpuszczono w kwasie octowym (25 ml); roztwór doprowadzono do temperatury 0°C i ostrożnie dodano NaBH4 (400 mg). Reakcję została zakończona w cią gu 2 godzin. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem. Dodano chlorek metylenu, i mieszaninę przemyto trzykrotnie wodą i wodorowęglanem. Fazę organiczną odwodniono nad siarczanem sodowym, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,75 g produktu o czystości 95%, jak obliczono na podstawie HPLC.
Wydajność: 87%
W podanych niż ej tablicach podano wartoś ci dla poszczególnych etapów opisanego tu sposobu według wynalazku (Tablica 1) w porównaniu ze sposobem opisanym w publikacji zgłoszenia patentowego WO 00/06579; patrz zwłaszcza strony 29 - 30 i przykład 2 cytowanego zgłoszenia patentowego (Tablica 2).
T a b l i c a 1
| Przekształcenie (substrate produkt) | Wydajność przekształcenia (%) |
| Związek [9b] związek [10b] | 78 |
| Związek [10b] związek [ST1455] | 87 |
| Całkowita wydajność przekształcenia: 9,6 |
T a b l i c a 2
| Przekształcenie (substrat produkt) | Wydajność przekształcenia (%) |
| Związek [9b] związek [24b] | 88 |
| Związek [24b] związek [25b] | 51 |
| Związek [25b] związek [ST1455] | 68 |
| Całkowita wydajność przekształcenia: 4,3 |
P r z y k ł a d 2
Rozdzielanie mieszaniny racemicznej przez krystalizację frakcyjną związku ST1455.
Otrzymaną mieszaninę racemiczną rozdzielano na dwa optycznie czynne izomery za pomocą krystalizacji frakcyjnej diastereoisomerycznych soli, otrzymanych przez salifikację kwasem winowym według opisanego niżej sposobu postępowania. W etanolu rozpuszczono na gorąco 2,5 g związku ST1455 (7,5 mmoli) i dodano 1,12 g kwasu D(-)winowego (7,5 mmoli). Roztwór przechowywano przez noc w temperaturze otoczenia. Tak otrzymane kryształy winianu odfiltrowano i rekrystalizowano z mieszaniny etanol/metanol 3 : 1. Roztwór przechowywano przez noc w temperaturze otoczenia. Po filtracji, otrzymano 1,1 g winianu odmiany enancjomorficznej (+), która podczas HPLC wykazywała czystość optyczną 97,3.
Kolumna: Chiralpack-AD (5 m), 4,6 x 250 mm; T = 23°C; faza ruchoma: n-heksan-etanol, TEA (95/5/0,1 objętościowo); przepływ: 1 ml/minutę; Rt = 5,6 minut.
Wydajność: 62%
Winian przekształcono następnie w wolną zasadę przez traktowanie NaHCO3 i ekstrakcję AcOEt. Podobnie, związek ST1455 traktowano kwasem L(+) winowym, otrzymując odpowiedni winian odmiany enancjomorficznej (-). Sposób rozdzielania mieszaniny racemicznej przez krystalizację frakcyjną jest szczególnie korzystny w porównaniu z rozdzielaniem na semipreparatywnej chiralnej kolumnie, niezależnie od tego, że ilość żądanego produktu jest znacznie większa od ilości zwykle uzyskiwanej z procesu syntezy prowadzonej w skali laboratoryjnej.
Claims (14)
1. Sposób wytwarzania 9-aminopodstawionych 9,10-dihydropirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin o wzorze (I) w którym: R oznacza H, Cl, Br, F, J, grupę C1-C4alkoksylową, grupę C1-C4alkilotio, grupę C1-C4alkilową, grupę C5-C6cykloalkilową; R1 oznacza dialkiloaminę, 4-alkilo-1-piperazynyl, 4-hydroksyalkilo-1-piperazynyl, 1-imidazolil, 4-alkilo-1-piperydynyl; R2 oznacza atom wodoru, C1-C4alkoksyl, grupę C1-C4alkilotio; i ich soli, znamienny tym, że pirolobenzotiazepinon, podstawiony grupami R i R2, poddaje się reakcji z aminą , taką jak określono dla R1, z wytworzeniem enaminy, którą to enaminę następnie redukuje się z wytworzeniem końcowego związku o wzorze (I) i ewentualnie przekształca się w jego sól za pomocą potraktowania kwasem.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e pirolobenzotiazepinon o wzorze (la) którą następnie redukuje się z wytworzeniem końcowego związku o wzorze (I), i ewentualnie przekształca się w jego sól za pomocą potraktowania kwasem.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek o wzorze (la) i aminę o wzorze R1H poddaje się reakcji w obecności kwasu Lewisa.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako kwas stosuje się trifluorometanosulfonian.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako trifluorometanosulfonian stosuje się trimetylosililotrifluorometanosulfonian.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek (la) i aminę o wzorze R1H poddaje się reakcji w obecności protycznego kwasu.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, ż e jako kwas stosuje się kwas sulfonowy.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako kwas sulfonowy stosuje się kwas p-toluenosulfonowy.
9. Sposób wedł ug zastrz. 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, znamienny tym, ż e aminę o wzorze R1H można stosować w nadmiarze w stosunku do związku (la) tak, aby tworzyła środowisko reakcji.
10. Sposób według zastrz. 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, znamienny tym, że enaminę (Ib) przekształca się w związek o wzorze (I) za pomocą środka redukującego.
PL 202 400 B1
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako środek redukujący stosuje się borowodorek sodu.
12. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się temperaturę reakcji około 120°C i czas reakcji około 3 godzin.
13. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się temperaturę reakcji około 180°C i czas reakcji około 1 - 2 godzin.
14. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, znamienny tym, że związek o wzorze (I) rozdziela się na jego odmiany enancjomorficzne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000434A IT1317886B1 (it) | 2000-08-01 | 2000-08-01 | Procedimento per la preparazione di 9,10-diidro-pirrolo (2,1-b)(1,3)benzotiazepine 9-ammino sostituite. |
| PCT/IT2001/000391 WO2002010174A1 (en) | 2000-08-01 | 2001-07-20 | Process for the preparation of 9-amino substituted 9,10-dihydropyrrolo [2,1-b][1,3]benzotiazepines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL365009A1 PL365009A1 (pl) | 2004-12-27 |
| PL202400B1 true PL202400B1 (pl) | 2009-06-30 |
Family
ID=11454867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL365009A PL202400B1 (pl) | 2000-08-01 | 2001-07-20 | Sposób wytwarzania 9-aminopodstawionych 9,10-dihydropirolo-[2,1-b] [1,3] benzotiazepin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7078521B2 (pl) |
| EP (1) | EP1305318B1 (pl) |
| JP (1) | JP2004505089A (pl) |
| KR (1) | KR100801269B1 (pl) |
| CN (1) | CN100354281C (pl) |
| AT (1) | ATE261977T1 (pl) |
| AU (2) | AU7768701A (pl) |
| BR (1) | BR0112974A (pl) |
| CA (1) | CA2415050C (pl) |
| CZ (1) | CZ294502B6 (pl) |
| DE (1) | DE60102385T2 (pl) |
| DK (1) | DK1305318T3 (pl) |
| ES (1) | ES2215922T3 (pl) |
| HU (2) | HUP0301648A3 (pl) |
| IT (1) | IT1317886B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA03000917A (pl) |
| PL (1) | PL202400B1 (pl) |
| PT (1) | PT1305318E (pl) |
| SI (1) | SI1305318T1 (pl) |
| SK (1) | SK287190B6 (pl) |
| TR (1) | TR200400821T4 (pl) |
| WO (1) | WO2002010174A1 (pl) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1301965B1 (it) * | 1998-07-28 | 2000-07-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Pirrolo (2,1-b)(1,3) benzotiazepine con attivita' antipsicoticaatipica. |
-
2000
- 2000-08-01 IT IT2000RM000434A patent/IT1317886B1/it active
-
2001
- 2001-07-20 PT PT01955529T patent/PT1305318E/pt unknown
- 2001-07-20 WO PCT/IT2001/000391 patent/WO2002010174A1/en not_active Ceased
- 2001-07-20 HU HU0301648A patent/HUP0301648A3/hu unknown
- 2001-07-20 AU AU7768701A patent/AU7768701A/xx active Pending
- 2001-07-20 DE DE60102385T patent/DE60102385T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 PL PL365009A patent/PL202400B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 AU AU2001277687A patent/AU2001277687B2/en not_active Ceased
- 2001-07-20 EP EP01955529A patent/EP1305318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 JP JP2002515903A patent/JP2004505089A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-20 SI SI200130086T patent/SI1305318T1/xx unknown
- 2001-07-20 DK DK01955529T patent/DK1305318T3/da active
- 2001-07-20 US US10/343,629 patent/US7078521B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 TR TR2004/00821T patent/TR200400821T4/xx unknown
- 2001-07-20 BR BR0112974-0A patent/BR0112974A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-20 HU HU0301647A patent/HUP0301647A3/hu unknown
- 2001-07-20 CN CNB018131433A patent/CN100354281C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 CZ CZ200311A patent/CZ294502B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 SK SK126-2003A patent/SK287190B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 ES ES01955529T patent/ES2215922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 CA CA002415050A patent/CA2415050C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 MX MXPA03000917A patent/MXPA03000917A/es active IP Right Grant
- 2001-07-20 AT AT01955529T patent/ATE261977T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 KR KR1020037000134A patent/KR100801269B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102920665B1 (ko) | 거울상 이성질체 풍부한 jak 억제제를 제조하는 방법 | |
| JP2021517573A (ja) | 二つの４−｛［（２ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２ｈ）−イル｝ブタノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド誘導体の調製方法 | |
| KR102797099B1 (ko) | 2-[(3r)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1h-피라졸-5-일)-8-(1h-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘의 제조 방법 | |
| EP3507282B1 (en) | Process for preparing indole carboxamide compounds | |
| US20190367509A1 (en) | Dimer impurities of apixaban and method to remove them | |
| JPH03271269A (ja) | カルシウム管遮断剤の製造に用いるキラル中間体の分割法 | |
| EA002438B1 (ru) | Способ получения производных 2-азадигидроксибицикло[2.2.1]гептана и l-виннокислой соли производного | |
| EP1692137B1 (en) | Process for the preparation of tubulin inhibitors | |
| PL202400B1 (pl) | Sposób wytwarzania 9-aminopodstawionych 9,10-dihydropirolo-[2,1-b] [1,3] benzotiazepin | |
| SU1246895A3 (ru) | Способ получени производных /1,2,4/ триазол/4,3-а/хиноксалин-4-амина или их солей | |
| CN114085185B (zh) | 制备贝达喹啉及其药学上可接受的盐的方法 | |
| RU2802512C2 (ru) | Способ получения 2-[(3r)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1-метил-1h-пиразол-5-ил)-8-(1h-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридина | |
| EP4345102A1 (en) | Improved synthesis of otviciclib | |
| HK1059775B (en) | Process for the preparation of 9-amino substituted 9,10-dihydropyrrolo [2,1-b][1,3] benzotiazepines | |
| AU2001277687A1 (en) | Process for the preparation of 9-amino substituted 9,10-dihydropyrrolo [2,1-B][1,3]benzotiazepines | |
| AU2024316640A1 (en) | Process of making 2-[(3r)-2-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy- phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4- methyl-4[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]-pent-2-enenitrile and solvate forms thereof | |
| EP0430031A2 (en) | Process for benzazepine intermediates | |
| HK40011685A (en) | Resolution of optically active diazaspiro[4.5]decane derivatives | |
| HK1090377B (en) | Process for the preparation of tubulin inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110720 |