CZ20031211A3 - Prostředek kahalalid F, souprava a použití při léčbě karcinomů - Google Patents

Prostředek kahalalid F, souprava a použití při léčbě karcinomů Download PDF

Info

Publication number
CZ20031211A3
CZ20031211A3 CZ20031211A CZ20031211A CZ20031211A3 CZ 20031211 A3 CZ20031211 A3 CZ 20031211A3 CZ 20031211 A CZ20031211 A CZ 20031211A CZ 20031211 A CZ20031211 A CZ 20031211A CZ 20031211 A3 CZ20031211 A3 CZ 20031211A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
kahalalide
cancer
reconstitution
composition
solution
Prior art date
Application number
CZ20031211A
Other languages
English (en)
Inventor
Glynn Thomas Faircloth
Bastian Nuyen
Steve Weitman
Original Assignee
Pharma Mar, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharma Mar, S. A. filed Critical Pharma Mar, S. A.
Publication of CZ20031211A3 publication Critical patent/CZ20031211A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká kakalalidu F, což je peptid izolovaný z býložravého druhu mořského měkkýše Elysia rufescens.
Dosavadní stav techniky
Kahalalid F je předmětem evropské přihlášky vynálezu č. 610 078. V této přihlášce je uváděna aktivita in vitro proti buněčné kultuře lidského plicního karcinomu A-549 a lidského karcinomu tlustého střeva HT-29.
Více informací týkajících se kahalalidu F lze nalézt například v:
The absolute stereochemistry of kahalalid F, Goetz, Gilles; Yoshida, Wesley Y.; Scheur, Paul J. Dep. Chemistry, Univ. Hawaii, Honolulu, ΕΠ, USA. Tetrahedron (1 999), 55(25), 7 739-7 746.
[Erratum to document cited in CA131:157 974], Tetrahedron (1999),
55(40), 11 957.
Kahalalides: bioactive peptides from a marine mollusk Elysia rufescens and its algal diet Bryopsis sp. Hamann, Mark T.; Otto, Clifton S.; Scheuer, Paul J.;Dunbar, D. Chuck. Department of Chemistry, University of Hawaii of Manoa, Honolulu, HI, USA. J. Org. Chem. (1996), 61(19), 6 594-6 600. [Erratum to document cited in CA125:190 997], J. Org. Chem. (1998), 63(14), 4 856.
The marine environment: A resource for prototype antimalarial agents. El Sayed, Khalid A.; D. Charles; Goins, D. Keith; Cordova, Cindy R.; Perry, Tony L.; Wesson, Keena J.; Sanders C.; Janus, Scot A.; Hamann, Mark T. Center the Development Natural Produts, University Mississippi, Univeřsity, MS, USA. J. Nat. Toxins (1996), 5(2), 261-285.
• · · · • · ·· ·· ···· • · · · · · ·· ·
The antitumoral compound Kahalalide F acts on cell lysosomes. GarciaRocha, Mar; Bonay, Pecho; Avila, Jesus. 28 049-Madrid, Spařn. Cancer Letí. (Shannon, Irel.) (1996), 99(1), 43-50.
Kahalalide F: a bioactive depsipeptide fřom the sacoglossan mollusk Elysia Rufescens and the green alga Bryopsis sp. Hamann, Mark T.; Scheuer, Paul J. Dep. Chem., Univ. Hawaii, Honolulu, HI, USA. J. Am. Chem. Soc. (1993),115(13),5 825-6.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zabezpečit nové prostředky a nová využití kahahalalidu F.
Kombinace neiontových povrchově aktivních látek a organických kyselin je vhodná pro použití s plnidlem za účelem získám lyofílizované formy kahalalidu F vhodné pro rekonstituci (převedení zpět do kapalné formy). Rekonstituce se nejlépe provádí smícháním emulgačního rozpouštědla, alkoholu a vody.
Lyofílizovaná směs má přednostně obsahovat hlavně plnidlo, asi tak alespoň 90 % nebo alespoň 95 % plnidla. Příklady takových plnidel jsou dobře známé a zahrnují sacharózu a manitol. Mohou být použita též jiná plnidla.
Neiontovou povrchově aktivní látkou v lyofílizované směsi je sorbitanester, lépe polyeťhylensorbitanester, jako je polyoxyethylensorbitanalkanoát, zvláště pak polyoxyethylensorbitanmonooleat, například polysorbát 80. Neiontové povrchově aktivní látky tvoří jen malé procento směsi, asi tak do 5 % směsi, například 2 až 3 % směsi.
Organická kyselina v lyofílizované směsi je typická alifatická kyselina, nejlépe hydroxykarboxylová, nejvýznamnější je kyselina citrónová. Organická kyselina tvoří typicky jen malé % směsi, asi tak do 5 % směsi, například 2 až 3 % směsi.
• ·· ·
Typické množství kahalalidu F v lyofílizované směsi je méně než 1 % nebo častěji méně než 0,1 % směsi. Vhodné množství je v rozsahu 50 až 200 pg, nejlépe okolo 100 pg na 100 mg směsi.
Je vhodné, obsahuje-li emulgaěm rozpouštědlo pro rekonstituční činidlo ester polyethylenglykolu, zvláště ester mastné kyseliny, lépe PEG oleát, jako je PEG-35 oleát. Vhodné množství emulgaěního rozpouštědla je 0 až 10 % rekonstituěního činidla, typicky okolo 3 až 7 %, nejlépe 5 %. Alkoholem je obvykle ethanol a vhodné množství je 0 až 10 % rekonstitučtučního činidla, typicky okolo 3 až 7 %, nejlépe 5 %. Zbytek rekonstitučního činidla je voda a vytváří rekonstituovaný roztok vhodný pro intravenózní injekce.
Další zředění rekonstituovaného roztoku 0,9% ním roztokem chloridu sodného (fyziologický roztok) může být vhodné pro infuzi kahalalidu F.
Ve zvláště preferovaném provedení lyofílizovaná směs obsahuje 100 pg kahalalidu F; 75 až 125 mg, nejlépe 100 mg plnidla; 1 až 3 mg, nejlépe oklolo 2 mg kyseliny a 1 až 3 mg, nejlépe okolo 2 mg neiontové povrchově aktivní látky.
Vhodné rekonstituční činidlo pak obsahuje 2 až 7 %, nejlépe okolo 5 % emulgaěního rozpouštědla; 2 až 7 %, nejlépe 5 % alkoholu a zbytek je voda.
Vynález navíc zabezpečuje dodávání souprav, obsahujících oddělené nádoby obsahující lyofílizovanou směs a rekonstituční činidlo. Jsou též zabezpečeny způsoby rekostituce.
Dále tento vynález zajišťuje způsob ošetření savců, zvláště člověka, postižených karcinomem, které zahrnuje podávání farmaceutického prostředku, připraveného rekonstitucí lyofílizované směsi podle tohoto vynálezu, postiženým jedincům v terapeuticky účinném množství. Tento vynález může být použit zejména pro léčbu pacientů se vzdorujícími nádory, které úspěšně nereagují na jiné způsoby léčení. Prostředky podle tohoto • · · · · · • · · · ·· ··· · • · · · · · ··· ····· · · · · · · · · vynálezu mohou být použity zejména tam, kde byla zkoušena jiná chemoterapie, avšak bez výsledku.
V jednom provedení je připraven roztok pro infuzi a podáván ve 3 hodinových intervalech při koncentraci do asi 20 nebo 25 pg /ml, nejlépe do 15 pg/ml.
Vhodné zařízení pro infuzi by mělo obsahovat skleněnou nádobku, raději než polyethylenovou. Nej vhodnějším materiálem pro hadičky je pak silikon.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou nová použití pro kahalalid F. Zvláště počítáme s jeho použitím proti nádoru prostaty a to zejména u nádorů prostaty nezávislých na androgenech, nádorů prsu, nádorů tlustého střeva, některých plicních nádorů (nemalobuněcných karcinomů plic), nádorů vaječníků a pro léčbu neuroblastomu. Kahalalid F je též účinný proti nediferencovaným a mezenchymálním chondrosarkomům a osteosarkomům. Nové rekonstituované prostředky, které poskytuje tento vynález, mohou být využity pro nová použití, ačkoli je možné použít i jiné sloučeniny.
Příklady farmaceutických prostředků zahrnují jakékoli pevné (tablety, pilulky, kapsle, granule atd.) nebo kapalné (roztoky, suspenze nebo emulze) ve vhodné směsi nebo orální, lokální nebo pro podávání parenterální (mimo zažívací trakt, např. intravenózní) a mohou obsahovat bud’ čistou sloučeninu nebo v kombinaci s jakýmkoli nosičem nebo jinými farmaceuticky účinnými sloučeninami. Pokud mají být tyto prostředky podávány parenterálně, je nezbytné je sterilizovat.
Podávání sloučenin nebo prostředků podle tohoto vynálezu je možné jakýmkoli vhodným způsobem jako jsou intravenózní infuze, orální přípravky, intraperitoneální (do dutiny břišní) a intravenózní podávání. Je vhodné, aby čas průběhu infuze byl do 24 hodin, lépe 2 až 12 hodin, nejlépe 2 až 6 hodin. Obzvlášť žádoucí jsou krátké časy infuze, které umožňují provést léčbu bez noční hospitalizace. Nicméně infuze může probíhat 12 • · • · · · · · ·· · • · ····· ·· · až 24 hodin dokonce i déle, je-li potřeba. Infiize může být prováděna ve vhodných intervalech, a to 2 až 4 týdny. Podle jiného dávkovacího protokolu může být kahalalid F podáván například po dobu 1 hodiny vždy 5 po sobě následujících dní každé 3 týdny. Pro změnu mohou být navrženy jiné dávkovači protokoly.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být dodávány pomocí lipozomové nebo nanosférové enkapsulace v trvale uvolňovaných prostředcích nebo jinými standardními způsoby podávání.
Správné dávkování sloučenin se bude měnit podle jednotlivých prostředků, techniky použití a podle konkrétního umístění, hostitele a tumoru, který je léčen. V úvahu by se měly vzít i další faktory, jako je věk, tělesná hmotnost, pohlaví, dieta, čas podávání, rychlost vylučování, stav hostitele, kombinace léčiv, reakční citlivost a vážnost choroby. Podávám může být provedeno kontinuálně nebo periodicky s respektováním maximální tolerované dávky.
Sloučeniny a směsi podle tohoto vynálezu mohou být použity s jinými léky za účelem kombinační léčby. Tyto další léky mohou být součástí stejné směsi nebo mohou být dodány v podobě samostatného prostředku pro podávání ve stejném čase nebo v odlišném čase. Totožnost jiných léků není speciálně limitována a vhodné kandidáty zahrnují:
a) léky s antimitotickým účinkem, zvláště ty, které jsou cíleny na cytoskeletámí elementy zahrnující mikrotubulámí modulátory, tak jako taxanové léky (jako jsou taxol, paclitaxel, taxoter, docetaxel), podofílotoxiny nebo alkaloidy z barvínku (vinca alcaloids: vincritine, vinblastine);
b) antimetabólity léků jako jsou 5-fluorouracil, cytarabin, gemcitabin, analogy purinu jako je pentostatin a methotrexat);
c) alkylační činidla jako jsou dusíkaté yperity - nitrogen mustards (jako jsou cyklofosfamid nebo isosfamid);
• · · · • · ···· ·· · • · · ···· .· · · • · ···· · · · · ····< ·· ·· · · · ·
d) léky, které j sou cíleny na DNA jako j sou antracyklinová léčiva adriamycin, doxorubicin, farmorubicin nebo epirubicin;
e) léky, které jsou cílené na topoisomerasy jako je etoposid;
f) hormony a agonisté hormonů nebo antagonisté jako jsou estrogeny, antiestrogeny (tamoxifen a podobné sloučeniny) a androgeny, flutamid, leuprorelin goserelin, cyprotron nebo octreotid;
g) cílené na signální transdukci v tumorových buňkách zahrnující deriváty protilátek jako je herceptin;
h) alkylační léky jako jsou platinová léčiva (cis-platina, karboplatina, oxaliplatina, paraplatina) nebo nitrosomočoviny;
i) léky potenciálně působící na metastázy tumorů jako j sou inhibitory matrice metaloproteinas;
j) genová léčba a činidla ovlivňující vnímání;
k) léčba protilátkami;
l) jiné bioaktivní sloučeniny mořského původu, zvláště didemniny jako jsou aplidin nebo ecteinascidiny jako je Et 743.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální práce, která je podkladem tohoto vynálezu, je popsána v následujících příkladech.
Příklad 1:
Vývoj lyofílizovaného parenterálního farmaceutického prostředku kahalalidu F, KF • 4 ···· 44 ·· ·· ···· ·· 4 4 4 · 4« 4
4 44444 44 4
4 44444444 4
C 4 4444 4 4 4 4
44444 44 44 44 44
Důvodem této studie bylo vyvinout stabilní parenterální prostředek KF, za účelem použití v časných klinických studiích.
Způsoby:
Rozpustnost a stabilita KF byly studovány jako funkce polysorbátu 80 (P80; 0,1 až 0,5 % hmotnostních) monohydrát kyseliny citrónové (tj.CA;
až 15 mM) za použití koncentrací navržených experimentálně navrženého postupu. Byla studována stabilita lyofílizovaných produktů KF obsahujících krystalického (manitol) nebo amorfního (sacharóza) plnidla při +5 °C a +30 °C ve tmě. Lyofílizované produkty byly hodnoceny pomocí infračervené (IR) spektroskopie a diferenční skanovací kalorimetrie. Byly provedeny studie výtěžnosti po rekonstituci KP lyofilizovaného produktu a bylo provedeno další zředění do formy kapaliny pro infuzi za účelem výběru optimálního rekonstitučního ředidla.
Výsledky:
Bylo zjištěno, že kombinace P80 a CA je nutná pro rozpuštění KF. Lyofílizované produkty byly podstatně méně stabilní se zvýšenými koncentracemi P80 a CA, přičemž koncentrace P80 byla hlavním činitelem. Pro další výzkum byla vybrána kombinace 0,1 % (hmotnostních) P80 a 5 nM CA. Lyofílizované produkty obsahující jako plnidlo sacharózu byly stabilnější ve srovnání s produkty obsahujícími manitol. Teplota zesklovatění produktu na bázi sacharózy byla stanovena +46 °C. Amorfní stav produktu byl potvrzen IR analýzou. Roztokem složeným z Cremophor EL, ethanolu a vody pro injekční použití (5/5/90 % v/v/v CEW) byl uchován KF v roztoku po rekonstituci a dalším zředění pomocí 0,9% NaCI (normální fyziologický roztok až na koncentraci 0,5 pg/ml.
Závěr:
Stabilní lyofílizovaný prostředek představuje obsah 100 Lig kahalalidu F, 100 mg sacharózy, 2,1 mg CA a 2,0 mg P80 pro rekonstituci ředidlem ná·· ··· · • · · · · · · ·· ·· · · · · sledujícího složení: 5/5/90% v/v/v CEW a pro další zředění normálním fyziologickým roztokem.
Příklad 2:
Kompatibilita a stabilita kahalalidu F v zařízeních pro infuzi
Kalialalid F je farmaceuticky definován jakožto lyofilizované produkty obsahující 50 až 150 Lig aktivní substance na jednotku dávky. Před intravenózním podáváním je rekonstituován roztokem obsahujícím Cremophor EL, absolutní ethanol a vodu pro injekční použití (CEW, 5/5/90% v/v/v/) s dalším ředěním v 0,9% (hmotnostních) chloridu sodného pro infuze. Cílem této studie bylo zkoumat kompatibilitu a stabilitu kahalalidu F s různými iníuzními systémy před započetím klinických zkoušek. V závislosti na přítomnosti Cremophr El v infuzním roztoku, bylo objeveno uvolňování diethylhexylftalátu z polyvinylchloridových lahví pro infuzi (PVC, Add-a Flex®). Úbytek kahalalidu F jako následek sorpce ke kontaktním povrchům se projevila u iníuzní lahve složené z polyethylenu s nízkou hustotou (LD-PE, Miniflac®). Došli jsme k závěru, že kahalalid F je nutné podávat v 3 hodinových infuzích v koncentraci 0,5 pg/ml až 14,7 pg/ml za použití skleněných lahví a silikonových hadiček. Ampulka kahalalidu F se 150 pg KF prášku pro infuze rekonstituovaná s 5/5/90% v/v/v CEW je stabilní v původním obalu po dobu alespoň 24 hodin při teplotě místnosti (+20 až 25 °C) a světelných podmínek okolí. Iníuzní roztoky uchovávané ve skleněných infuzníeh lahvích buď při teplotě místností (+20 až 25 °C, ve tmě) nebo v ledničce (+2 až 8 °C, ve tmě) jsou stabilní podobu alespoň 5 dnů po přípravě.
·· φφφφ • φ ···· φφ φ φ • Φ φφφφ φφ φ φ · φφφφφ φφ φ • · φ φ · φ φφφφ φφφφφ φφ φφ φφ φφ
Příklad 3:
In vitro bezpečnost toxikologie kahalalidu F
Hodnotili jsme možnost toxicity Kahalalidu F, sloučeniny získané z havajského měkkýše, Ellysia rubefescens vykazující potenciální chemotoxický účinek proti buňkám tumoru prostaty a tumoru prsu typu neul (Hcr2 ovcrcxpressing).
Za použití metody stanovení toxicity in vitro CellTiter96 (MTS, Promega) projevuje kahalalid F malou toxicitu proti srdečním (H9 c2(2-l)) nebo kosterním svalovým (L8) buňkám (LD50= 5 mM, respektive 0,6 mM). Naproti tomu je kahalalid cytotoxický vůči jatemím (AML-12) a ledvinovým (NRX - 52E) buňkám (LD5o=O,17 μΜ, respektive 1,6 μΜ) a vykazuje střední toxicitu vůči myelogenním kmenovým buňkám (FDC-P1, LD5o=14 μΜ). Tyto údaje jsou v těsné shodě s údaji toxicity in vivo.
Zjistili jsme též, že tento lék je ve vysokých koncentracích našeho systému stanovení neurotoxický, což je v souladu s údaji pokusů na zvířatech vykazujících neurtoxicitu nad maximální tolerovanou dávkou (MTD - maximum tolerated dose). Za použití fluorescenčního barviva pro živé tkáně (ethidium homodimer a calccin AM, Molecular Probes) spojeného s imunochemií, jsme určili, že ~10 μΜ kahalalidu je toxických vůči neuronům centrálního nervového systému (CNS) (neurofílament pozitivní), ale šetří astrocyty (gliální fibrilámí kyselý protein pozitivní) stejně jako senzorické (exprese substance P) motorické (cholinacetyltransferasa pozitivní) neurony v míše.
Usuzujeme, že kahalalid F je nadějným lékem pro léčení rakoviny prostaty, protože jeho neurotoxicita při nebo pod hladinami MTD je relativně mírná. Dále předběžné výsledky ukazují, že kahalalid F může být zkoušen jako ideální lék pro léčbu neuroblastomu, pokud by byl doručitelný, vzhle44 4444
4 44 44 4444
444« 44 ·
44 444 444 · 44444444 4
4444 4444
444 44 44 44 44 dem ke své CNS neuronální selektivitě.
Příklad 4:
Selektivní antitumorová aktivita kahalalidu F
KahalalidF je lysozomální jed se selektivitou in vitro pro tumory prostaty nezávislé na hormonální aktivitě, neu+ (Her2 overexpressing) buňky tumoru prsu a neuroblastomů. Rozsáhlá MoA zahrnuje inhibici erbB2 a blokování EGF receptoru stejně jako inhibici TGF genové exprese. Předklinické modely in vivo potvrdily selektivitu na hormonálně nezávislé tumory prostaty (PC-3 a DU-145) s MTD (maximální tolerovanou dávkou) u hlodavců 300 iig/kg tělesné hmotnosti. Antiproliferativní (proti množení tumoru) studie in vitro ukazují shody hodnoty aktivit IC5o mezi určitými tumory prostaty (0,27 μΜ PC-3; 0,25μΜ DU-145; 0,73 μΜ T-10; 0,24 μΜ DHM a 0,19 μΜ RB), avšak poněkud slabší aktivity IC50 vůči neu+ buňkám tumoru prsu (2,5 μΜ SK-BR-3: 2 μΜ BT-474) a vůči buněčné linii neuroblastomu (1 μΜ BE(2)c). Expoziční studie in vitro ukazují, že působení KF není závislé na přesném časovém rozpisu. Minimální expozice 1 hodiny je v mnoha případech stejně účinná jako 48 hodinová. Navíc, okamžitý i zpožděný účinek cytotoxicity mají stejnou farmakodynamiku a nezvýší se délkou léčby. Brzy bude vyhodnocena fáze 1 zkoušek KF jako působivého chemoterapeutického prostředku proti závažným tumorům, která zahrnuje pět denních časů a týdenní časový rozvrh.
Příklad 5:
Výzkum účinků kahalalidu F (PM92102) na vzorky lidských tumorů získaných odběrem přímo od pacientů.
9··9 • 9 ···♦ ·· 99
9999 99 9
9 9999· 99 9
9 9999 9999
9999 9 99 99 99 99
Π
Studie in vitro vykazují aktivitu KF způsobujícího bobtnání nádorových buněk a nakonec jejich smrt (Garcia-Rocha, et a., Can. Letters 99:4350). V této studii byly čerstvé vzorky lidských tumorů ošetřeny KF za účelem určení aktivity použitím Human Tumor Cloiiing Asay (stanovení lidských tumorů klonováním). Tisíc pět set vzorků lidských tumorů bylo ošetřeno KF za nepřetržité 14 denní expozice při koncentracích 0,01; 0,1 a 1,0 μΜ. Vzorky byly inkubovány v měkkém agarovém klonovacím systému se dvěma vrstvami při 37 °C byly odebrány 14. den za účelem počítání kolonií. Kolonie vzniklé na ošetřených destičkách byly srovnány s počtem kolonií vytvořených na neošetřených kontrolních destičkách a bylo vypočteno procento přeživších kolonií při každé koncentraci. Pozitivní kontrolní destičky obsahovaly buněčný jed vanadičnan orthosodný (orthosodium vanadate) (200 pg/ml). Mezi těmito vzorky bylo možné přibližně 30 % hodnotit s příslušnými negativními a pozitivními kontrolami. Byly sledovány odezvy in vitro (inhibiční účinek byl udáván při 50 % přežití) v 16 % (5/31), 19 % (6/31) a 81 % (25/31) vzorků při 0,01; 0,1 a 1,0 pg/M. Byl nalezen pozitivní vztah mezi koncentrací a odezvou na KF, s významnou odezvou (81 %) při vyšší zkoušené koncentraci (l,0>0,l > 0,01). Význačné odezvy byly patrné u vzorků karcinomu prsu (100 %), tlustého střeva (75 %), buněk plic (100 %) a vaječníků (91 %). KF je nadějným protirakovinným prostředkem, na nějž má odezvu široké spektrum tumorů.
Příklad 6:
Fáze I a farmakokinetická studie kahalahdu F u pacientů s pokročilým androgenní léčbě vzdorujícímu karcinomu prostaty
4···
4444
4 4444 4444
4444 4 44 44 44 44
KF vykazuje aktivitu proti tumorům jak in vitro tak i in vivo u různých modelů závažných tumorů zahrnujících karcinomy prsu, tlustého střeva, nemalobuněčné nádory plic a zejména karcinomu prostaty. Na základě své selektivity je KF dále vyvíjen jako nadějný protirakovinný prostředek působící na tumory prostaty nezávislé na androgenní léčbě.
Cíl:
N této fázi I klinické a farmakokinetické (PK- pharmacokinetic) studie jsou zkoumány PK profily toxicity a protitumorové aktivity KF. Způsoby.
KF je podáván formou nitrožilní infuze po dobu jedné hodiny během pěti za sebou následujících dnů každé tři týdny pacientům s pokročilým nebo metastazujícím androgenní léčbě vzdorujícím karcinomem prostaty.
Na základě hodnot MTD definovaných u myší byla zvolena startovací dávka 20 pg/m2/den, která je ekvivalentní vůči celkové dávce 100 pg/m2. Během prvního průběhu byla sledována farmakokinetika KF v plazmě. Bioanalytická stanovení byla provedena pomocí LC-MS/MS. U každého pacienta byly též stanovovány během studie hladiny LDH, AF a zejména PSA, za účelem určení aktivity KF.
Výsledky a diskuse '.
V současné době je registrováno sedm pa-cientů. Pacienti měli střední věk 66 let (v rozmezí 54 až 75 let). Každý pacient vstoupil do experimentu pri jedné hladině a to 20,40, 80 a 160 pg/m2/den. V závislosti na vyhodnocení transaminázy vstoupili 4 pacienti na běžnou hladinu dávky 320 pg/ m2/den. První pacient této studie byl převeden znovu na tuto hladinu dávkování. Pozorované nepříznivé reakce byly rychle ustupující mírné bolesti hlavy, únava, bolest a lokální edem. Toxicita spojená pouze s léčivem byla rychlého reverzibilního CTC stupně 3 ASAT, která se projevila pri 320 pg/m2 /den. Farmakokinetika (PK) ukázala lineární vztah mezi dávkováním a AUC v celém rozsahu dávek. Úplná clearance plazmy byla 267 ml/ ··«· • · 4444 44 4 • 4 44444 44 4 • 4 44«· ···· **** * *· ’* ** ·* min (±115) a mezní poločas rozpadu intravenózního KF byl u těchto pacientů 0,46 h ( ±0,13). Maximální koncentrace v plazmě dosažené při běžné hladině dávkování (35 až 50 ng/ml) jsou potenciálně aktivní u karcinomu prostaty při klonogenické zkoušce tumoru (aktivita od 15 ng/ml). Potud je časový rozpis dobře tolerován. Jeden pacient vykazoval význačné snížení hladiny PSA (>50 %) spojenému s klinickým zlepšením (pacientovi se ulevilo). U dvou pacientů došlo k menšímu snížení PSA, ujednoho stále pokračujícímu po dvou cyklech. Maximální tolerované dávky nebylo ještě dosaženo a studie dále pokračuje.
Příklad 7:
Kahalalid F je cytotoxický vůči nediferencovaným a mezenchymálním chondrosarkortiům (CHSA) a osteosarkomům (OSA), stejně jako k buňkám karcinomu jater a prostaty. Neinhiboval význačně růst CHSA a OSA buněk a byl schopen vzbudit cytotoxický účinek dokonce působil-li na buňky po tak krátkou dobu jako je 10 minut.
•4 4 494
4 9 9 4 • 4 «4
4 9994 44 9
4 94449 44 9
9 9944 9449
49944 44 44 49 44 14 fáxx- fap

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prostředek kahalalid F vyznačující se tím, že obsahuje lyofilizovanou směs kahalalidu F a neiontovou povrchově aktivní látku, organickou kysehnu a plnidlo.
  2. 2. Souprava vyznačující se tím, že obsahuje prostředek podle nároku 1, spolu s návodem pro ředění s rekonstitučním roztokem směsi emulgačního rozpouštědla, alkoholu a vody.
  3. 3. Souprava podle nároku 2, vyznačující se tím, že je dodávána spolu s rekonstitučním roztokem.
  4. 4. Rekonstituovaný roztok vyznačující se tím, že je připravený z prostředku podle nároku 1 nebo soupravy podle nároku 2 nebo 3.
  5. 5. Rekonstituovaný roztok podle nároku 4 vyznačující se tím, že pro rerekonstituci byl použit rekonstituční roztok směsi emulgačního rozpouštědla, alkoholu a vody.
  6. 6. Zředěný rekonstituovaný roztok vyznačující se tím, že obsahuje rekonstituovaný roztok podle nároku 4 nebo 5 zředěný 0,9% ním fyziologickým roztokem na koncentraci vhodnou pro infuzi kahalalidu F.
  7. 7. Použití zředěného rekonstituovaného roztoku podle nároku 6 při léčení karcinomu.
  8. 8. Použití kahalalidu F proti karcinomuu prostaty, karcinomu prsu, karcinomu tlustého střeva, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu vaječníků,pro léčení neuroblastomu nebo proti nediferencovaným nebo mezenchymálním chondrosarkomům nebo osteosarkomům.
  9. 9. Použití podle nároku 7 nebo 8, v němž je kahalalid F podáván pomocí asi 1 hodinové infuze po dobu 5 za sebou následujících dnů každé 3 týdny.
  10. 10. Použití podle nároku 7, 8 nebo 9, v němž je kahalalid F podáván v kombinaci s jiným lékem.
    99 ·♦·$ ·*· »» <9 999
    99 9999 9 9 9
    9 9 99999 99 9
    9 9 9999 999 9 9
    9 9 9999 9999
    99999 99 99 99 99
  11. 11. Použití podle nároků 7 až 10, v němž je kahalalid F podáván pacientům se vzdorujícími nádory.
CZ20031211A 2000-10-31 2001-10-31 Prostředek kahalalid F, souprava a použití při léčbě karcinomů CZ20031211A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24447100P 2000-10-31 2000-10-31
US24622900P 2000-11-06 2000-11-06
US34844901P 2001-10-19 2001-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031211A3 true CZ20031211A3 (cs) 2003-09-17

Family

ID=27399760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031211A CZ20031211A3 (cs) 2000-10-31 2001-10-31 Prostředek kahalalid F, souprava a použití při léčbě karcinomů

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7473681B2 (cs)
EP (1) EP1330258B1 (cs)
JP (2) JP2004512370A (cs)
KR (1) KR100834138B1 (cs)
CN (1) CN1568192A (cs)
AT (1) ATE314084T1 (cs)
AU (2) AU1074902A (cs)
BR (1) BR0114912A (cs)
CA (1) CA2425627A1 (cs)
CY (1) CY1105009T1 (cs)
CZ (1) CZ20031211A3 (cs)
DE (1) DE60116359T2 (cs)
DK (1) DK1330258T3 (cs)
ES (1) ES2256305T3 (cs)
HK (1) HK1054192B (cs)
HU (1) HUP0600031A3 (cs)
IL (2) IL155297A0 (cs)
MX (1) MXPA03003704A (cs)
NO (1) NO331082B1 (cs)
NZ (1) NZ525243A (cs)
SK (1) SK286421B6 (cs)
WO (1) WO2002036145A2 (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0002952D0 (en) 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
US20050054555A1 (en) * 2001-10-19 2005-03-10 Jose Jimeno Kahalalide compounds for use in cancer therapy
EP1435990A1 (en) * 2001-10-19 2004-07-14 Pharma Mar, S.A. Kahalalide compounds for use in cancer therapy
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
KR101149095B1 (ko) * 2002-10-18 2012-05-30 파르마 마르 에스.에이.유. 4-메틸헥사노 카할라리드 ｆ 화합물
EP1572726B1 (en) * 2002-10-18 2010-12-08 Pharma Mar, S.A.U. 4-methylhexanoic kahalalide f compound
US7507708B2 (en) * 2003-02-26 2009-03-24 Pharma Mar, S.A.U. Antitumoral compounds
DE10329847A1 (de) * 2003-07-02 2005-01-20 Toximed Gmbh Pharmazeutischer Wirkstoff gegen Prostatakarzinome
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
GB0408958D0 (en) * 2004-04-22 2004-05-26 Pharma Mar Sa Convergent synthesis for kahalalide compounds
EP1827500B1 (en) * 2004-10-26 2009-05-06 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Pegylated liposomal doxorubicin in combination with ecteinescidin 743
ATE368461T1 (de) * 2004-10-29 2007-08-15 Pharma Mar Sa Zusammensetzungen enthaltend ecteinascidin und einen disaccharide
GB0522082D0 (en) * 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
WO2009052379A2 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
EP2252315A1 (en) * 2008-01-30 2010-11-24 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
EP2262522A1 (en) * 2008-03-07 2010-12-22 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
WO2009135939A2 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Pharma Mar, S.A. Depsipeptide for use in cancer therapy
KR102491180B1 (ko) 2017-04-27 2023-01-20 파르마 마르 에스.에이. 항종양 화합물

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5037644A (en) * 1986-10-27 1991-08-06 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation processes
JP2799483B2 (ja) 1988-03-09 1998-09-17 大塚製薬株式会社 インターロイキン−１β組成物の安定化方法
GB8819607D0 (en) * 1988-08-17 1988-09-21 Wellcome Found Novel combination
IE64738B1 (en) 1990-03-20 1995-09-06 Akzo Nv Stabilized gonadotropin containing preparations
JP2971680B2 (ja) 1991-10-02 1999-11-08 山之内製薬株式会社 組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物
JPH0597703A (ja) 1991-10-04 1993-04-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 改変型組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物
US5550124A (en) 1991-12-10 1996-08-27 University Of Southern California Use of peripheral-type benzodiazpine sites for treatment of CNS trauma or disease
US5849704A (en) * 1991-12-20 1998-12-15 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
GB9302046D0 (en) * 1993-02-03 1993-03-24 Pharma Mar Sa Antiumoral compound-v
US6274551B1 (en) * 1994-02-03 2001-08-14 Pharmamar, S.A. Cytotoxic and antiviral compound
JP3927248B2 (ja) * 1995-07-11 2007-06-06 第一製薬株式会社 Ｈｇｆ凍結乾燥製剤
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH1014581A (ja) 1996-07-08 1998-01-20 Morinaga Milk Ind Co Ltd ウサギ型マクロファージ・コロニー刺激因子及びこれをコードするｄｎａ断片
JP4025394B2 (ja) * 1996-09-06 2007-12-19 財団法人化学及血清療法研究所 組織プラスミノーゲン活性化因子医薬組成物
DK0827751T3 (da) 1996-09-06 2003-03-31 Chemo Sero Therapeut Res Inst Medicinsk præparat indeholdende vævsplasminogenaktivator og nicotinamid
GB9803448D0 (en) * 1998-02-18 1998-04-15 Pharma Mar Sa Pharmaceutical formulation
GB9807639D0 (en) 1998-04-14 1998-06-10 Kennedy Rheumatology Inst Anti-inflammatory agents
WO2000016794A1 (en) 1998-09-23 2000-03-30 Marcus Keep Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection
GB0002952D0 (en) 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
US20050054555A1 (en) * 2001-10-19 2005-03-10 Jose Jimeno Kahalalide compounds for use in cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
HK1054192B (en) 2006-09-08
KR20030044005A (ko) 2003-06-02
NO331082B1 (no) 2011-10-03
AU1074902A (en) 2002-05-15
SK286421B6 (sk) 2008-09-05
KR100834138B1 (ko) 2008-06-02
DE60116359T2 (de) 2006-09-28
AU2002210749B2 (en) 2006-12-21
WO2002036145A2 (en) 2002-05-10
NZ525243A (en) 2005-01-28
EP1330258A2 (en) 2003-07-30
SK5022003A3 (en) 2003-12-02
ATE314084T1 (de) 2006-01-15
EP1330258B1 (en) 2005-12-28
BR0114912A (pt) 2003-10-14
US7473681B2 (en) 2009-01-06
JP2010047601A (ja) 2010-03-04
CN1568192A (zh) 2005-01-19
WO2002036145A8 (en) 2003-10-23
HK1054192A1 (en) 2003-11-21
HUP0600031A2 (en) 2006-05-29
WO2002036145A3 (en) 2002-10-17
NO20031860L (no) 2003-06-30
PL360848A1 (en) 2004-09-20
ES2256305T3 (es) 2006-07-16
CA2425627A1 (en) 2002-05-10
CY1105009T1 (el) 2010-03-03
IL155297A (en) 2010-05-31
NO20031860D0 (no) 2003-04-25
HUP0600031A3 (en) 2012-02-28
DE60116359D1 (de) 2006-02-02
DK1330258T3 (da) 2006-05-22
MXPA03003704A (es) 2004-05-04
US20040067895A1 (en) 2004-04-08
IL155297A0 (en) 2003-11-23
JP2004512370A (ja) 2004-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031211A3 (cs) Prostředek kahalalid F, souprava a použití při léčbě karcinomů
US12268783B2 (en) Platform drug delivery system utilizing crystal engineering and theanine dissolution
ES2808726T3 (es) Inmunotoxinas de unión a CD20 para inducir la internalización celular y procedimientos que usan las mismas
AU2002210749A1 (en) Kahalalide F formulation
Pfeiffer et al. Opportunities and challenges of RiPP-based therapeutics
US20110182978A1 (en) Activated nitric oxide donors and methods of making and using thereof
JP2004512370A5 (cs)
US20050054555A1 (en) Kahalalide compounds for use in cancer therapy
AU2002334203C1 (en) Kahalalide compounds for use in cancer therapy
AU2002334203A1 (en) Kahalalide compounds for use in cancer therapy
RU2292216C2 (ru) Кахалалид f
KR20220124765A (ko) 신생물 병변의 치료용 펩타이드 함유 조성물
US20250041234A1 (en) Use of thermostable exoshells for lyophilization of labile substrates
US20250011366A1 (en) Prodrugs of Antibiotic Teixobactin
PL203676B1 (pl) Liofilizowany preparat kahalalidu F, zestaw, odtworzony roztwór i zastosowanie