ES2256305T3 - Formulaciones de kahalalide f. - Google Patents

Formulaciones de kahalalide f.

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ES2256305T3
ES2256305T3 ES01978654T ES01978654T ES2256305T3 ES 2256305 T3 ES2256305 T3 ES 2256305T3 ES 01978654 T ES01978654 T ES 01978654T ES 01978654 T ES01978654 T ES 01978654T ES 2256305 T3 ES2256305 T3 ES 2256305T3
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kahalalide
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Glynn Thomas Pharmamar Usa Inc. Faircloth
Bastian Cancer Inst./Slotervaart Hospit. Nuyen
Steve Institute For Drug Development Weitman
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Pharmamar SA
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Abstract

Una formulación de Kahalalide F que comprende una mezcla liofilizada de Kahalalide F, un surfactante no iónico, un ácido orgánico y un agente de carga.

Description

Formulación de Kahalalide F.
La presente invención se refiere a Kahalalide F, un péptido que se aisló a partir de una especie marina herbívora de molusco, la Elysia rufescens.
Antecedentes de la invención
Kahalalide F es el sujeto de la Patente Europea 610.078. La patente informa sobre la actividad frente a los cultivos de células in vitro de carcinoma de pulmón humano A-549 y de carcinoma de colon humano HT-29.
Se puede encontrar más información referente a Kahalalide F, por ejemplo, en:
"The absolute stereochemistry of kahalalide F" Goetz, Gilles; Yoshida, Wesley Y.; Scheuer, Paul J. Dep. Chemistry, Univ. Hawaii, Honolulu, HI, USA. Tetrahedron 1999, 55(25), 7739-7746.
[Errata del documento citada en CA131:157974]. Tetrahedron 1999, 55, 11957.
"Kahalalides: bioactive peptides from a marine mollusk Elysia rufescens and its algal diet Bryopsis sp." Hamann, Mark T.; Otto, Clifton S.; Scheuer, Paul J.; Dunbar, D. Chuck. Department of Chemistry, University of Hawaii of Manoa, Honolulu, HI, USA. J. Org. Chem. 1996, 61(19), 6594-6600.
[Errata del documento citada en CA125:190997]. J. Org. Chem. 1998, 63(14), 4856.
"The marine environment: A resource for prototype antimalarial agents" El Sayed, Khalid A.; Dunbar, D. Charles; Goins, D. Keith; Cordova, Cindy, R.; Perry, Tony L.; Wesson, Keena J.; Sanders, Sharon C.; Janus, Scott A.; Hamann, Mark T. Center the Development Natural Products, University Mississippi, University, MS, USA. J. Nat. Toxins 1996, 5 (2), 261-285.
"The antitumoral compound Kahalalide F acts on cell lysosomes" Garcia-Rocha, Mar; Bonay, Pedro; Avila, Jesus. 28049-Madrid, Spain. Cancer Lett. (Shannon, Irel.) 1996, 99 (1), 43-50.
"Kahalalide F: a bioactive depsipeptide from the sacoglossan mollusc Elysia rufescens and the green alga Bryopsis sp." Hamann, Mark T.; Scheuer, Paul J. Dep. Chem., Univ. Hawaii, Honolulu, HI, USA. J. Am. Chem. Soc. (1993), 115(13), 5825-6.
Breve exposición de la invención
Se proporcionan nuevas formulaciones de Kahalalide F y sus usos.
Representaciones preferidas
Una combinación de un surfactante no iónico y un ácido orgánico es adecuada para el uso como un agente de carga para proporcionar una forma liofilizada de Kahalalide F adecuada para la reconstitución. Se efectúa preferiblemente la reconstitución con una mezcla de un solubilizador emulsionante, un alcanol y agua.
La composición liofilizada comprende preferiblemente el agente de carga principalmente, tal como un 90% como mínimo o un 95% como mínimo de agente de carga. Se conocen bien los ejemplos de agente de carga e incluyen la sucrosa y el manitol. Se pueden utilizar otros agentes de carga.
El surfactante no iónico en la composición liofilizada es preferiblemente un éster de sorbitan, más preferiblemente un éster de sorbitan de polietileno, tal como el alcanoato de sorbitan de polioxietileno, especialmente un monooleato de sorbitan de polioxietileno, por ejemplo el polisorbato 80. El surfactante no iónico comprende típicamente un pequeño % de la composición, tal como desde 0 hasta un 5% de la composición, por ejemplo desde un 2 hasta un 3% de la composición.
El ácido orgánico en la composición liofilizada es típicamente un ácido alifático, preferiblemente un ácido hidroxicarboxílico y más preferiblemente un ácido hidroxipolicarboxílico, notablemente ácido cítrico. El ácido orgánico comprende típicamente un bajo % de la composición, tal como desde 0 hasta un 5% de la composición, por ejemplo desde un 2 hasta un 3% de la composición.
La cantidad de Kahalalide F en la composición liofilizada es típicamente menos que un 1%, o a menudo menos que un 0,1% de la mezcla. Una cantidad adecuada está en el rango desde 50 hasta 200 \mug, es decir aproximadamente 100 \mug aproximadamente, por 100 mg de composición.
El solubilizador emulsionante para el agente reconstituyente comprende adecuadamente un éster de polietilenglicol, notablemente un éster de un ácido graso, más preferiblemente un oleato de PEG tal como el oleato de PEG-35. El solubilizador emulsionante es adecuadamente desde 0 hasta un 10% del agente reconstituyente, típicamente desde un 3 hasta un 7%, es decir un 5% aproximadamente. El alcanol es etanol normalmente, y es adecuadamente desde 0 hasta un 10% del agente reconstituyente, típicamente desde un 3 hasta un 7% aproximadamente, es decir un 5% aproximadamente. Lo restante del agente reconstituyente es agua, y proporciona una solución reconstituida adecuada para la inyección intravenosa.
Una mayor dilución de la solución reconstituida con un 0,9% de salino puede ser apropiada para la infusión de Kahalalide F.
En una representación particularmente preferida, la composición liofilizada comprende 100 \mug de Kahalalide F; desde 75 hasta 125 mg, especialmente 100 mg, de agente de carga; desde 1 hasta 3 mg, especialmente 2 mg de ácido aproximadamente; desde 1 hasta 3 mg, especialmente 2 mg aproximadamente, de surfactante no iónico.
El agente reconstituyente preferido comprende entonces desde un 2 hasta un 7%, es decir un 5% aproximadamente, de solubilizador emulsionante; desde un 2 hasta un 7%, es decir un 5% aproximadamente, de alcohol; y el agua restante.
La invención proporciona adicionalmente kits que comprenden contenedores separados que contienen la composición liofilizada y el agente reconstituyente. También se describen los métodos de reconstitución.
La presente invención además proporciona medios para tratar cualquier mamífero, notablemente un humano, afectado por cáncer donde se administrará al individuo afectado una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de ello que se preparó por reconstitución de una composición liofilizada de esta invención. Se puede utilizar la presente invención particularmente para el tratamiento de los pacientes con cánceres refractarios que no responden favorablemente a otros tratamientos. En particular, se pueden utilizar las composiciones de esta invención después de que se haya intentado otra quimioterapia y no haya funcionado.
En una representación, se prepara la solución reconstituida para la infusión y se administrará durante una infusión de 3 horas en concentraciones de hasta aproximadamente 20 o 25 \mug/ml, típicamente hasta 15 \mug/ml. El equipo de infusión adecuado incluye preferiblemente un contenedor de vidrio, más que uno de polietileno. Los tubos son preferiblemente de silicona.
Otro aspecto de esta invención reside en los usos para la manufactura de un medicamento para el uso frente al cáncer de próstata y en particular el cáncer de próstata andrógeno-independiente, el cáncer de pecho, el cáncer de colon, el cáncer de pulmón de célula no pequeña, el cáncer de ovario y para tratar el neuroblastoma. Kahalalide F también es activa frente a los condrosarcomas y los osteosarcomas dediferenciados y mesenquimales. Se utilizan las nuevas formulaciones reconstituidas proporcionadas por esta invención para este uso.
La administración de los compuestos o las composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier método adecuado, tal como la infusión intravenosa, las preparaciones orales, la administración intraperitoneal y la administración intravenosa. Se prefiere que se utilicen tiempos de infusión de hasta 24 horas, más preferiblemente 2-12 horas, siendo más preferidas 2-6 horas. Son especialmente deseables los tiempos de infusión cortos que permitan que se lleve a cabo el tratamiento sin una estancia durante una noche en el hospital. Sin embargo, la infusión puede ser desde 12 hasta 24 horas o incluso más larga si se requiere. Se puede llevar a cabo la infusión a intervalos adecuados de aproximadamente desde 2 hasta 4 semanas. En un protocolo de dosificación alternativo, se administra Kahalalide F durante aproximadamente 1 hora durante 5 días consecutivos cada 3 semanas. Se pueden inventar otros protocolos como variaciones.
La dosificación correcta variará de acuerdo con la formulación particular, el modo de aplicación, y el situs particular, el huésped y el tumor que se está tratando. Se deberán tener en cuenta otros factores como la edad, el peso corporal, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la condición del huésped, las combinaciones de medicamentos, las sensibilidades de reacción y la severidad de la enfermedad. Se puede llevar a cabo la administración continuamente o periódicamente dentro de la dosis máxima tolerada.
Se pueden usar las composiciones de esta invención con otros medicamentos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros medicamentos pueden formar parte de la misma composición, o se pueden proporcionar como una composición separada para la administración al mismo tiempo o a un tiempo diferente. La identidad del otro medicamento no está particularmente limitada, y los candidatos adecuados incluyen:
a) medicamentos con efectos antimitóticos, especialmente aquéllos que se dirigen hacia elementos citoesqueléticos, incluyendo los moduladores de microtúbulos como los medicamentos de tipo taxano (tales como el taxol, el paclitaxel, el taxotere, el docetaxel), las podofilotoxinas o los alcaloides de la yinca (vincristina, vinblastina);
b) medicamentos de tipo antimetabolito tales como el 5-fluorouracilo, la citarabina, la gemcitabina, los análogos de la purina tales como la pentostatina, el metotrexato);
c) agentes alquilantes tales como las mostazas nitrogenadas (tales como la ciclofosfamida o la ifosfamida);
d) medicamentos que se dirigen hacia el ADN tales como los medicamentos de tipo antraciclina como la adriamicina, la doxorubicina, la farmorubicina o la epirubicina;
e) medicamentos que se dirigen hacia las topoisomerasas tales como el etopósido;
f) hormonas y agonistas o antagonistas de hormonas tales como los estrógenos, los antiestrógenos (el tamoxifeno y los compuestos relacionados) y los andrógenos, la flutamida, la leuprorelina, la goserelina, la ciproterona o el octreótido;
g) medicamentos que se dirigen hacia la transducción de señales en células tumorales incluyendo los derivados de anticuerpos tales como la herceptina;
h) medicamentos alquilantes tales como los medicamentos de platino (cis-platino, carbonplatino, oxaliplatino, paraplatino) o las nitrosoureas;
i) medicamentos que afectan potencialmente la metástasis de los tumores tales como los inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz;
j) terapia génica y agentes antisentido;
k) tratamientos terapéuticos con anticuerpos;
l) otros compuestos bioactivos de origen marino, notablemente las dideminas tales como la aplidina o los ecteinascidinos tales como el Et 743.
Ejemplos de la invención
Se describe en los siguientes ejemplos el trabajo experimental que es la base de la presente invención.
Ejemplo 1
Desarrollo de una formulación farmacéutica parenteral, liofilizada, de Kahalalide F, KF
El propósito de este estudio fue desarrollar una formulación parenteral estable de KF para utilizarla en estudios clínicos iniciales.
Métodos. Se estudió la solubilidad y la estabilidad de KF como una función de las concentraciones de polisorbato 80 (P80; 0,1-0,5% peso/volumen) y de ácido cítrico monohidrato (CA; 5-15 mM) usando una aproximación de diseño experimental. Se estudiaron las estabilidades de los productos liofilizados de KF que contenían agentes de carga cristalinos (manitol) o amorfos (sucrosa) a +5ºC y +30ºC en la oscuridad. Se caracterizaron los productos liofilizados por espectroscopia infrarroja (IR) y calorimetría de barrido diferencial. Se llevaron a cabo estudios de recuperación después de la reconstitución del producto liofilizado de KF y una mayor dilución en el fluido de infusión para seleccionar un vehículo de reconstitución óptimo.
Resultados. Se encontró que es necesaria una combinación de P80 y CA para solubilizar KF. Los productos liofilizados eran considerablemente menos estables con concentraciones mayores de P80 y CA, siendo el mayor efector la concentración de P80. Se seleccionó una combinación de P80 l 0,1% peso/volumen y CA 5 mM para una mayor investigación. Los productos liofilizados que contenían sucrosa como agente de carga eran más estables en comparación con los productos que contenían manitol. Se determinó que la temperatura de transición vítrea del producto basado en la sucrosa era +46ºC. Se confirmó el estado amorfo del producto por análisis por IR. Una solución compuesta por Cremophor EL, etanol y Agua para Inyección (CEW al 5/5/90% v/v/v) mantuvo KF en solución después de la reconstitución y de una mayor dilución con NaCl al 0,9% (salino normal) hasta 0,5 \mug/ml.
Conclusiones. Se presenta una formulación liofilizada estable que contiene 100 \mug de Kahalalide F, 100 mg de sucrosa, 2,1 mg de CA y 2 mg de P80 para ser reconstituida con un vehículo compuesto por un CEW al 5/5/90% v/v/v, y para ser más diluida usando salino normal.
Ejemplo 2
Compatibilidad y Estabilidad de Kahalalide F en sistemas de infusión
Se formula farmacéuticamente Kahalalide F como productos liofilizados que contienen 50-150 \mug de sustancia activa por unidad de dosis. Antes que en la administración i.v. se reconstituye con una solución compuesta por Cremophor EL, etanol absoluto y Agua para Inyección (CEW, 5/5/90% v/v/v) con una mayor dilución en cloruro de sodio al 0,9% peso/volumen para la infusión. El objetivo de este estudio era investigar la compatibilidad y la estabilidad de Kahalalide F con diferentes sistemas de infusión antes del inicio de las pruebas clínicas. Debido a la presencia del Cremophor EL en la solución de infusión, se encontró lixiviación de dietilhexilftalato a partir de los contenedores de infusión de cloruro de polivinilo (PVC, Add-a-Flex®). Se mostró la pérdida de Kahalalide F como una consecuencia de la sorción sobre las superficies de contacto con un contenedor de infusión compuesto por polietileno de baja densidad (LD-PE, Miniflac®). Se concluyó que se debe administrar Kahalalide F en una infusión de 3 horas en concentraciones desde 0,5 \mug/ml hasta 14,7 \mug/ml usando un equipo de administración que consiste en un contenedor de vidrio y tubos de silicona. El polvo del vial de 150 \mug de Kahalalide F para la infusión reconstituido con CEW al 5/5/90% v/v/v es estable en el contenedor original durante 24 horas como mínimo a temperatura ambiente (+20-25ºC) y condiciones de luz ambiental. Las soluciones de infusión almacenadas en contenedores de infusión de vidrio a temperatura ambiente (+20-25ºC, en la oscuridad) o en condiciones refrigeradas (+2-8ºC, en la oscuridad) son estables durante 5 días como mínimo después de la preparación.
Ejemplo 3
Toxicología de seguridad in vitro de Kahalalide F
Se evaluó que el potencial para la toxicidad de Kahalalide F, un compuesto derivado del molusco hawaiano, Ellysia rubefescens mostró poseer efectos quimiotóxicos potentes frente a las células tumorales de próstata y de pecho neu\sim1 (que sobreexpresa Hcr2).
Usando el ensayo de citotoxicidad in vitro CellTiter 96 (MTS, Promega), la Kahalalide exhibe poca toxicidad frente a las células del músculo cardíaco (H9 c2 (2-1)) o del músculo esquelético (L8) (LD_{50} = 5 mM, 0,6 mM, respectivamente). En contraste, la Kahalalide es citotóxica para las células del hígado (AML-12), y del riñón (NRX-52E) (LD_{50} = 0,17 \muM, 1,6 \muM, respectivamente), y muestra una toxicidad intermedia frente a las células progenitoras mielógenas (FDC-P1, LD_{50} = 14 \muM). Estos datos están en estrecho acuerdo con los datos de toxicidad in vivo.
También se ha encontrado que esta droga es neurotóxica a concentraciones elevadas en el sistema de ensayo y que se correlaciona bien con los datos de animales mostrando neurotoxicidad por encima de la dosis máxima tolerada (MTD). Usando una tinción de viabilidad fluorescente (homodímero de etidio y calccin AM, Sondas Moleculares) acopladas con inmunocitoquímica, se determinó que la Kahalalide \sim10 \muM es tóxica para las neuronas (positivo para los neurofilamentos) del sistema nervioso central (CNS) pero ahorra astrocitos (positivo para la proteína acídica fibrilar glial) así como las neuronas sensoriales (que expresan la sustancia P) y motoras (positivo para la colina acetil transferasa) en la médula espinal.
Se concluye que Kahalalide F es un medicamento prometedor para el tratamiento del cáncer de próstata ya que su neurotoxicidad es relativamente suave a los niveles de MTD o por debajo. Además, los datos preliminares indican que Kahalalide F puede demostrar ser un medicamento ideal para tratar el neuroblastoma, si se puede liberar, debido a su selectividad para las neuronas del CNS.
Ejemplo 4 Actividad antitumoral selectiva de Kahalalide F
Kahalalide F es un veneno lisosomal con selectividad in vitro para los tumores de próstata independientes de las hormonas, células tumorales de pecho neu^{+} (que sobreexpresan Her2) y neuroblastomas. Un MoA extendido incluye la inhibición del erbB2 y el bloqueo del receptor de EGF así como la inhibición del TGF como una expresión genética. Los modelos preclínicos in vivo han confirmado la selectividad y la sensibilidad de los tumores de próstata independientes de las hormonas (PC-3 y DU-145) con un MTD de roedor de 300 \mug/kg de BW. Los estudios antiproliferativos in vitro muestran actividades de IC_{50} equivalentes entre ciertos tumores de próstata (PC-3 0,27 \muM; DU-145 0,25 \muM; T-10 0,73 \muM, DHM 0,24 \muM y RB 0,19 \muM), pero ninguna actividad frente al LnCAP sensible a hormonas. Otros estudios muestran actividades de IC_{50} selectivas, pero ligeramente menos potentes frente a las células tumorales de pecho neu^{+} (SK-BR-3 2,5 \muM: BT-474 2 \muM) y a una línea celular de neuroblastoma (BE(2)C 1 \muM). Los estudios de exposición in vitro demuestran que KF no es dependiente del horario. Una exposición mínima de 1 hora es tan potente como 48 horas, en la mayoría de los casos. Además, los efectos inmediatos y retrasados de citotoxicidad poseen la misma farmacodinámica y no aumentan con la duración del tratamiento.
Las pruebas de la fase 1 que incorporan un horario de cinco veces diarias, semanalmente, comenzarán pronto en la evaluación de KF como agente quimioterapéutico potencial frente a los tumores sólidos.
Ejemplo 5
Investigación de los efectos de Kahalalide F (PM92102) frente a especímenes de tumores humanos tomados directamente de los pacientes
Los estudios in vitro han mostrado que la actividad de KF causa la inflamación de las células y finalmente la muerte (Garcia-Rocha et al., Can. Letters 99:43-50). En el presente estudio, se trataron especímenes frescos de tumores humanos con KF para determinar la actividad, utilizando el Ensayo de la Clonación del Tumor Humano. Se trataron ciento cuatro especímenes de tumores de pacientes con KF bajo una exposición continua de 14 días a 0,01, 0,1, y 1,0 \muM. Se incubaron los especímenes en un sistema de clonación de agar dulce de 2 láminas a 37ºC y se sacaron el Día 14 para el recuento de las colonias. Se compararon las colonias que se formaron en las placas tratadas con el número de colonias que se formaron en las placas de control sin tratar, y se calculó el porcentaje de colonias que sobrevivieron a cada concentración. Las placas de control positivo contenían el veneno celular vanadato de ortosodio (200 \mug/ml). Entre estos especímenes, aproximadamente un 30% era evaluable con controles negativos y positivos apropiados. Se observaron las respuestas in vitro (respuesta inhibitoria indicada por un 50% de supervivencia) en un 16% (5/31), un 19% (6/31), y un 81% (25/31) de los especímenes a 0,01, 0,1, y 1,0 \mug/M, respectivamente. Existía una relación positiva entre la concentración y la respuesta a KF, con una respuesta significativa (81%) a la mayor concentración que se ensayó (1,0>0,1>0,01). Se observaron respuestas notables en los especímenes de cáncer de pecho (100%), de colon (75%), de pulmón de célula no pequeña (100%), y de ovario. KF es un agente anticancerígeno prometedor, al que respondió un amplio espectro de tumores.
Ejemplo 6
Fase I y estudio farmacocinético de Kahalalide F en pacientes con un cáncer de próstata refractario andrógeno avanzado
KF muestra tanto in vitro como in vivo actividad antitumoral en varios modelos de tumores sólidos que incluyen el cáncer de pecho, de colon, de pulmón de célula no pequeña, y en particular de próstata. En base a su selectividad, ahora se desarrolla más ampliamente KF como agente anticancerígeno potencial frente a los tumores de próstata independientes andrógenos.
Objetivos: se investiga en el presente estudio clínico de fase I y farmacocinético (PK) la PK de los perfiles de toxicidad y la actividad antitumoral de KF.
Métodos: se administra KF como una infusión intravenosa durante una hora, durante cinco días consecutivos cada tres semanas en pacientes con cáncer de próstata refractario andrógeno metastático o avanzado. En base a los valores de MTD que se definieron en ratones, se seleccionó una dosis inicial de 20 \mug/m^{2}/día, que es equivalente a una dosis total de 100 \mug/m^{2}. Se determinaron los PK de KF en plasma durante el primer curso. Se realizó el bioanálisis de KF por LC-MS/MS. También se evaluaron los niveles de LDH, AF y especialmente PSA de cada paciente durante el estudio para determinar la actividad de KF.
Resultados y discusión: en la actualidad se han registrado 7 pacientes. Los pacientes tenían una edad media de 66 años (rango de 54-75). Se introdujo un paciente por nivel a 20, 40, 80 y 160 \mug/m^{2}/día. Debido a la elevación de la transaminasa se introdujo un número de 4 pacientes al nivel de dosis actual, 320 \mug/m^{2}/día. Se reintrodujo el primer paciente de este estudio a este nivel de dosis. Los eventos adversos observados fueron un dolor de cabeza ligero rápidamente reversible, fatiga, dolor y edema local. La única toxicidad relacionada con un medicamento hasta la fecha era un ASAT de grado 3 de CTC rápidamente reversible que ocurrió a 320 \mug/m^{2}/día. El PK reveló una relación lineal entre la dosis y el AUC durante el rango de dosis completo. El margen de plasma total era de 267 ml/min (\pm 115) y la semivida terminal de KF intravenoso en estos pacientes fue de 0,46 h (\pm 0,13). Las concentraciones de plasma máximas que se alcanzaron con el nivel de dosis actual (35-50 ng/ml) eran potencialmente activas para el cáncer de próstata en el ensayo del tumor clonogénico (actividad a partir de 15 ng/ml). Así hasta este punto, el esquema está bien tolerado. Un paciente mostró un descenso significativo en el nivel de PSA (>50%) asociado a la mejora clínica (alivio del paciente). Dos pacientes adicionales experimentaron reducciones del PSA menores, continuando una todavía después de dos ciclos. No se ha alcanzado todavía la dosis máxima tolerada y el estudio continúa.
Ejemplo 7
Kahalalide F es citotóxica para los condrosarcomas dediferenciados y mesenquimales, CHSAs, y los osteosarcomas, OSAs, así como para las células de carcinomas de próstata y hepatocelulares. No inhibió significativamente el crecimiento de las células de CHSA y OSA, y era capaz de provocar un efecto citotóxico incluso cuando se expuso a las células durante un tiempo tan corto como 10 minutos.

Claims (10)

1. Una formulación de Kahalalide F que comprende una mezcla liofilizada de Kahalalide F, un surfactante no iónico, un ácido orgánico y un agente de carga.
2. Un kit que comprende una formulación de la reivindicación 1, junto con una solución de reconstitución de una mezcla de un solubilizador emulsionante, alcanol y agua.
3. Una solución reconstituida que se preparó a partir de una formulación de la reivindicación 1 o un kit de la reivindicación 2.
4. Una solución reconstituida de acuerdo con la reivindicación 3, cuando se reconstituyó usando una solución de reconstitución de una mezcla de un solubilizador emulsionante, alcanol y agua.
5. Una solución reconstituida diluida que comprende una solución reconstituida de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4 cuando se diluyó con salino al 0,9% hasta una concentración adecuada para la infusión de Kahalalide F.
6. El uso de una solución reconstituida diluida de acuerdo con la reivindicación 5 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
7. El uso de una formulación de la reivindicación 1, un kit de la reivindicación 2 o una solución de la reivindicación 3 para la manufactura de un medicamento para el uso contra el cáncer de próstata, el cáncer de pecho, el cáncer de colon, el cáncer de pulmón de célula no pequeña, el cáncer de ovario, para tratar el neuroblastoma, o contra los condrosarcomas o los osteosarcomas dediferenciados o mesenquimales.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, donde se administrará Kahalalide F por infusión durante aproximadamente 1 hora durante 5 días consecutivos cada 3 semanas.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, 7 u 8, donde se administrará Kahalalide F en combinación con otro medicamento.
10. El uso de acuerdo con la reivindicaciones desde la 6 hasta la 9, donde se administrará Kahalalide F a un paciente refractario.
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