CZ200313A3 - Způsob získávání vodných prostředků z aktivní látky citlivé k oxidaci - Google Patents

Způsob získávání vodných prostředků z aktivní látky citlivé k oxidaci Download PDF

Info

Publication number
CZ200313A3
CZ200313A3 CZ200313A CZ200313A CZ200313A3 CZ 200313 A3 CZ200313 A3 CZ 200313A3 CZ 200313 A CZ200313 A CZ 200313A CZ 200313 A CZ200313 A CZ 200313A CZ 200313 A3 CZ200313 A3 CZ 200313A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
solution
inert gas
ppm
paracetamol
Prior art date
Application number
CZ200313A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniéle Fredj
Francois Dietlin
Original Assignee
Pharmatop Scr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8851012&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ200313(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmatop Scr filed Critical Pharmatop Scr
Publication of CZ200313A3 publication Critical patent/CZ200313A3/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D19/00—Degasification of liquids
    • B01D19/0005—Degasification of liquids with one or more auxiliary substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Removal Of Specific Substances (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)

Description

ZPŮSOB ZÍSKÁVÁNÍ VODNÝCH PROSTŘEDKŮ Z AKTIVNÍ LÁTKY CITLIVÉ
K OXIDACI
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu pro výrobu injekčních vodných roztoků s aktivními látkami, konkrétně aktivními látkami, které jsou užitečné k léčení a citlivé na kyslík, a také způsobu přípravy těchto způsobů balení a použití těchto způsobů.
Jeho cílem je přesněji nový způsob získávání vodných prostředků s aktivními látkami citlivými k oxidaci, které mohou být významným způsobem použity při přípravách injekcí stabilních po dlouhou dobu a obsahujících například fenolické nebo polyfenolické látky, aminoalkoholy nebo látky obsahující síru.
Dosavadní stav techniky
Vodné roztoky s aktivními látkami maj í tradičně různá použití, zejména při léčbě, konkrétně ve formě injekčních roztoků určených pro lidi nebo zvířata. Stává se však, že některé z těchto aktivních látek přinášejí problémy se stabilitou roztoku. Tyto problémy mohou být spojeny se skutečností, ze aktivní látky jsou citlivé k oxidaci a tvoří nežádoucí degradacm produkty reakcí s kyslíkem ve vzduchu, nebo především s kyslíkem rozpuštěným ve vodném roztoku. Další aktivní látky jsou nepřímo citlivé na kyslík, tj. když
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 jsou skladovány, mají tendenci tvořit chemickými reakcemi oxidovatelné deriváty. Tyto deriváty reakcí s kyslíkem potom vedou k tvorbě nežádoucích sekundárních produktů. To je konkrétně případ paracetamolu. Žadatelé vlastně ukázali skutečnost, že paracetamol ve vodném roztoku se jedné straně podrobuje hydrolyze, a na druhé straně se degraduje na formu chinoniminu citlivou na polymeraci na dusíkaté polymery. Deriváty vzniklé z těchto reakcí jsou samy o sobě také citlivé k oxidaci a tvoří nežádoucí sekundární produkty.
Sekundární produkty vytvořené reakcí kyslíku s těmito aktivními látkami nebo jejich deriváty vedou k četným nevýhodám, jako například ke ztrátě aktivity produkce alergenních produktů.
Výsledkem degradace oxidací je vlastně výrazně nekontrolovatelně snížen titr aktivní látky ve vodném roztoku a vytváří velký problém, zvláště když se roztoky používají při léčbě, konkrétněji ve formě injekčních roztoků, kdy je důležité, aby byla dávka aktivní látky určena přesně.
Produkty oxidace vedou navíc ke tvorbě zabarvených sloučenin, coz způsobí, ze vodný roztok bude nevhodný pro terapeutické použití.
Navíc tvorba sekundárních produktů může následkem zvýšené teploty dále růst, což může vzápětí způsobit, že je tepelná sterilizace vodných roztoků s těmito aktivními látkami nemožná, nebo přinejmenším obtížná.
Zde a v dále uvedeném testu znamená výraz fenolicky aktivní látka citlivá k oxidaci jakoukoliv složku, která
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
- 3 může nebo nemusí být léčivá, zahrnuje fenolickou strukturu a/nebo funkce doplněné fenolickou strukturou, které snadno reagují s kyslíkem, a která se degraduje za tvorby produktů oxidace, zabarvených nebo bezbarvých, nebo produktů hydrolýzy nebo produktů polymerace.
Aktivní látky citlivé na kyslík jsou v podstatě organické složky nesoucí oxidační funkce, z nichž mohou být jmenovitě uvedeny následující: fenoly, polyfenoly, aminofenoly, fenolické alkoholy a fenolické ketony, stejně jako aromatické aminy nebo konkrétně hydrogenované cyklické struktury, jako jsou deriváty anthrachinonu. Je možno uvést také následující: sloučeniny s enolickou strukturou nebo s aldehydickou funkcí, nebo ketonové funkce nebo alkoholové funkce.
Je možné uvést také aminosidy, na přítomnost kyslíku.
které jsou také citlivé
Mezi snadno oxidovatelnými látkami, které budou začleněny do vodných roztoků podle tohoto vynálezu, mohou být uvedeny konkrétněji následující: fenoly nebo aminofenoly, jako je paracetamol, epinefrin, norepinefrin, adrenalin, isoprenalin, orciprenalin, isoxuprin, fenylefrin nebo dobutamin; jako aromatické aminy budou uvedeny následující: prokain, bupivakain, tetrakain, butoform, L-dopa nebo karbidopa; jako aminoketon bude uveden následující: Propafenon; jako aminoglykosidy budou uvedeny následující: gentamyciny, amikacin, dibekacin, netilmycin, sisomycin, tobramycin, mikronomycin; jako fenothiaziny, promethaziny; jako hydroaromatické molekuly, riboflavin, 5_aminodihydroakridin, dale mohou být uvedeny deriváty kortisonu jako dexamethason, betamethason, triamcinolon,
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 fluocinonid, flunisolid, fluocinolonacetonid, fluocortolon, clobetason a jejich deriváty, beclometason a jeho estery; tetracyklinové deriváty, jako je doxycyklin nebo minocyklin.
Pro účely zlepšení stability takových léčivých aktivních látek, které jsou citlivé na kyslík, a tedy pro předcházení výše popsaných nevýhod, byl již učiněn návrh na prevenci proti působení kyslíku, buď eliminací kyslíku nebo jeho neutralizováním, nebo dále kombinací obou druhů opatření.
Pro tyto účely se používá několik způsobů:
a) eliminace kyslíku zvýšením teploty vodného roztoku, vložením vodného roztoku do vakua nebo probubláváním inertním plynem, jako je dusík, oxid uhličitý nebo argon, roztokem.
Tyto způsoby však mají nevýhodu v tom, že umožňují pouze částečnou a nedostatečnou eliminaci kyslíku nebo vyžadují nezanedbatelné množství času. Probublávání dusíkem, způsob ve farmaceutickém průmyslu nejpoužívanější, umožňuje snížit obsah kyslíku pouze maximálně na hodnotu řádově 2 ppm.
b) neutralizace kyslíku rozpuštěného ve vodném roztoku přidáním antioxidantu do tohoto roztoku, jako například thiolových derivátů a derivátů sirných anhydridů, jako siřičitanů, bisiřičitanů nebo m-bisiřičitanů alkalických kovů.
c) kombinace eliminace kyslíku a přidání antioxidantu.
Způsob tohoto typu je popsán přihláškou na francouzský
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
- 5 -··♦· ··· ·♦ ···· ·· ·· patent 2 751 875.
Všechny výše uvedené způsoby mají určitou účinnost. Kyslík vsak vykazuje velmi vysokou schopnost rozpouštět se ve vodě, takže je nezbytné zajistit, aby jakmile je roztok odkysličený, nepřišel vzápětí do styku s atmosférickým vzduchem, jinak by byla výhoda předtím eliminovaného kyslíku ztracena.
V rámci průmyslové výroby injekčních roztoků je snadné odkysličit roztoky hromadné ve vzduchotěsných nádobách a skladovat je tak v nepřítomnosti vzduchu. Avšak při následných postupech plněni a balení lahví nebo vaků je složité držet roztoky zcela v nepřítomnosti vzduchu. Navzdory opatřením, která mohou být pro tyto účely učiněna, zvláště při plnění a balení lahví s přidáním inertního plynu, jakmile jsou zabaleny, mohou konzervy s roztoky znovu obsahovat nebo přijmout nebo vázat významné množství rozpuštěného kyslíku.
Pokud mají být tyto roztoky sterilizované tepelně, zvláště pri vysokých teplotách okolo 12 0 °C, může zbytkové množství rozpuštěného kyslíku snadno reagovat s aktivní látkou citlivou k oxidaci, což vede k její úplné nebo částečné degradaci.
Prakticky bylo zjištěno, že přítomnost jakéhokoliv kyslíku je škodlivá a že toto infinitesimální množství jsou dostatečná k přivození oxidační reakce, zvláště při teplotě sterilizace. Limitní koncentrace zbytkového kyslíku přítomná v médiu schopná způsobit oxidační efekt je v řádu 2 ppm.
Žadatelé tedy použili způsob stabilizace roztoků
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 f enol i ckych, snadno oxidovatelnych složek, ve kterých bylo předtím provedeno odkyslicení na stupeň, který by zamezil možnosti objevení této degradace.
Dále je známo, že použití výhodné. Použité antioxidanty takže je nezbytné přidávat jich se zajistila dostatečná ochrana antioxidantů není vždy zcela totiž postupně degradují, poměrně vysoká množství, aby aktivní látky.
Je take mozne zkombinovat eliminaci kyslíku s přidáním antioxidantů.
Komplementární testy ukazují, že problém stabilizace přípravku podle tohoto vynalezu byl výrazně složitější, než se předpokládalo, a bylo zvláště zjištěno, že se bez antioxidantů v podstatě odkysliceny roztok po určitém čase v pokojové teplotě zabarvil do růžová. Z tohoto hlediska bylo pozorováno, ze se injekční roztoky, které nejsou zcela odkysličené, výrazně nezabarvují, když se do roztoku předtím prida cc-hydroxypolykaboxylova kyselina, konkrétně přidání kyseliny citrónové nebo alkalického citronanu, nebo jejich směsi, umožňuje zpomalení procesu zabarvení.
Dále se objevilo, že je možné dokončit odkysličení roztoku látky citlivé k oxidaci použitím vakua. Výsledkem je větší stabilita antioxidantů a menší tvorba sekundárních produktů plynoucích z oxidativní degradace, zvláště po několika sterilizačních cyklech.
α-hydroxypolykarboxylové kyseliny a jejich soli hrají důležitou úlohu. Nepůsobí ani stabilizací pH, ani vychytáváním volných radikálu. S výhodou nahrazuj í polyhydroxylované sloučeniny, jako je sorbitol nebo manitol.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
V konkrétním případě paracetamolu je použita přednostně směs citronanu trisodného a kyseliny citrónové v množství dostatečném k získání hodnoty pH řádově 5 až 6 a přednostně 5,5.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je tedy postup přípravy přípravků vodných roztoků s fenolickými aktivními látkami, konkrétně aktivními látkami citlivými k oxidaci, jako paracetamolu, které umožňují dodat vysoký stupeň stability během času.
Dalším předmětem tohoto vynálezu zahrnuje použití těchto přípravků k výrobě injekčních vodných roztoků určených pro člověka nebo zvířata, obsahujících přidanou fenolicky aktivní látku, ke které může/ ale nemusí být přidáno protizánětlivé léčivo a/nebo centrální analgetikum.
Předmětem tohoto vynálezu je konkrétně způsob výroby vodných přípravků obsahujících snadno oxidovatelné fenolické aktivní látky, které jsou stabilní po dlouhý časový úsek, případně obsahujících antioxidanty, vyznačujících se tím, že se získávají podrobemím extrémnímu odkysličení bud' probubláváním inertním plynem, nebo jejich umístěním do vakua, potom jejich ochranou před případnou opětovnou absorpcí kyslíku během výroby tím, že se udržují v atmosféře inertního plynu, jejich zabalením do lahví předem zbavených vzduchu naplněním inertním plynem a zvláště dolitím plynem, který je těžší než vzduch, jako argon, dále tím, že jsou v okamžiku zátkování vystaveny snížení tlaku, takže je
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 dosaženo tlaku, který je nižší než atmosférický, maximálně 65 000 Pa, přednostně od 5 000 do 50 000 Pa, aby se získal vodný roztok s koncentrací kyslíku v roztoku nižší než 2 ppm.
Podle jiného hlediska tohoto vynálezu se vynález skládá ze způsobu přípravy přípravku, jak bylo výše popsáno, který obsahuje následující etapy:
a) vodný roztok s nejméně jednou aktivní látkou podrobí extrémnímu a pokud možno kompletnímu odkysličení,
b) v atmosféře inertního plynu se část nebo všechen odkysličený vodný roztok vpraví do nádoby předem zbavené v ní obsaženého vzduchu,
c) nádoba se uzavře v atmosféře inertního plynu takovým způsobem, aby se uvnitř nádoby vytvořil tlak maximálně
000 Pa.
Vodný roztok se přednostně odkysličí probubláváním inertním plynem, jako je dusík. Proces probublávání může pokračovat, dokud se nedostane obsah nižší než 2 ppm, přednostně obsah 1-0,5 ppm a konkrétně i 0,05 ppm kyslíku ve vodném roztoku. Takto získaný odkysličený roztok se potom muže dale transportovat, zabezpečený před vzduchem, do plnicího stroje k rozlévám do nádob jako jsou flakónky, ampulky nebo lahve.
Vodný roztok se do nádoby vpraví v atmosféře inertního plynu, jako je dusík. Předtím, než se vodný roztok s aktivní látkou vpraví do nádoby, nadoba se zbaví obsaženého vzduchu, například naplněním inertním plynem, přednostně inertním plynem tezsím nez vzduch, jako je argon, takže (plyn) není podle Archimédova zákona okamžitě vytlačen vzduchem.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
Jakmile se nádoby naplní konstantně naplněným inertním plynem, lahve se zazátkují v extrémním vakuu, aby si po zazátkování udržely pod tlakem 65 000 Pa nebo méně, přednostně mezi 5 000 Pa a 50 000 Pa. Pro dosažení tohoto se mohou použít známé prostředky, jako je umístění vakuového krycího zvonu na hrdlo nádoby ihned potom, co se do něj dá zátka. Potom, co se dá do hermetického kontaktu, umístí se vnitřek krycího zvonu do vakua například jeho propojením s nádobou za vakua. Zátka nádoby se zvedne a plyn vznášející se nad roztokem se nasaje. Zátka se poté dá zpátky do nádoby a později se může hermeticky utěsnit, například zasunutím do pouzdra a následným zalisováním. Jakmile je nádoba zazátkována, může být podrobena sterilizačnímu procesu, konkrétné sterilizaci autoklavem nebo ozářením.
Před tím, než je tento roztok naplněn do nádoby, se může vodný roztok obsahující aktivní látku vystavit sterilizaci sterilizací filtrováním. Roztok se poté naplní do nádoby, přednostně v aseptických podmínkách v inertním plynu, přičemž tento plyn je výhodně sterilní.
Inertní plyn, který se ve způsobu podle tohoto vynálezu přednostně používá pro probublávání, je dusík, k doplnění se používá argon, který je těžší než vzduch. Mohou se použít také xenon nebo neon.
Potom, co se láhve naplní roztokem snadno oxidovatelné látky s konstantním zavedením inertního plynu, je láhev v extremním vakuu zazatkovana, aby se v lahvích po zazátkování udržel tlak vetší nez 300 mm rtuťového sloupce (40 000 Pa), nebo maximální tlak 65 000 Pa.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
- 10 ........’ *..........
Podle postupu podle vynálezu napomáhá nízký tlak panující v láhvi eliminaci kyslíku v roztoku stále přítomného, a to představuje zřejmou výhodu.
Tato eliminace umožňuje snížit množství antioxidantu potřebného k ochraně aktivní látky, nebo dokonce jeho přidání činí zbytečným. Také umožňuje tepelnou sterilizaci roztoků, které předtím sterilizovány být nemohly vzhledem k degradaci aktivní látky a/nebo antioxidantu oxidací během tohoto úkonu. Toto snížení množství antioxidantu může také umožnit, aby byly roztoky stabilizovány na delší období.
Francouzský patent 2 751 875 tedy zmiňuje, že vodné roztoky paracetamolu jsou stabilní 48 hodin při pokojové teplotě na světle a při teplotě 70°C ve tmě, pokud se vystaví probublávání dusíkem, plnění pod dusíkovou atmosférou a přidání antioxidantu. Je možné získat stabilitu na delší dobu použitím popsaného postupu, jak je ukázáno v následujících příkladech.
Antioxidant, který muže byt vhodný pro přidání do média, je siricitan nebo siričitanový derivát, thiolová složka, jako například cystein, acetylcystein, dithiothreitol nebo a-thioglycerol, kyselina thiojablečná, thioglycerol, methionin; hydroxylované složky jako kyselina askorbová, kyselina isoaskorbová, mannitol, sorbitol, ethylenem nenasycené složky jako kyselina sorbová, kyselina undecylenová nebo kyselina fumarová nebo kyselina hydroxy polykarboxylová, nebo redukovaný cukr jako trehalulosa, maltulosa nebo isomaltulosa.
Dále se zjistilo, že hydroxypolykarboxylové společně s přidání kyseliny nebo místo kroku
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
odkysličení má za antioxidantu a vede výsledek značné snížení spotřeby ke snížení koncentrace antioxidantu.
Množství antioxidantu, které může být vhodné přidat, je nízké, přednostně v rozsahu od 0,1 mg do 100 0 mg na' litr roztoku a přednostně od 0,2 do 20 mg.
Může být také výhodné přidat činidlo regulující pH, konkrétně pufrační činidlo, zvláště když jsou snadno oxidovatelné fenolové aktivní látky náchylné k degradaci nebo hydrolýze v rámci konkrétních rozsahů pH. Může být tedy na místě nastavit pH roztoků mezi 4 a 8 a konkrétně mezi 4,5 a 6,0, kde bude oxidovatelnost fenolových molekul nižší. Vhodným pufrem bude například směs hydrogenfosforitanu sodného / kyseliny chlorovodíkové, směs hydrogenfosforitanu sodného / hydroxidu sodného, směs fosforitanu sodného / kyseliny fosforité, směs kyseliny octové / octanu sodného, kyseliny citrónové / citronanu sodného, citronanu trisodného / kyseliny chlorovodíkové. Výběr pH bude záviset hlavně na povaze aktivní látky a na jejím charakteru oxidace.
Přípravky podle tohoto vynálezu se používají v oblasti terapeutik v injekční formě aplikované přímo nebo přidávané do infuzního vaku jako analgetické nebo antibiotické nebo jako kardiovaskulární léčivo. Injekční roztok paracetamolu tohoto vynalezu se odlisuje celkem výraznými analgetickymi vlastnostmi. Muže dále obsahovat vasokonst r ikcm látku jako adrenalin nebo centrální analgetikum jako kodein nebo dextropropoxylen nebo protizánětlivé činidlo jako kyselina tiaprofenová nebo jedna z jejích solí.
Příprava takového roztoku se provádí pod dusíkovou atmosférou. Koncentrace rozpuštěného kyslíku je nižší než
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
- 12 0,05 ppm.
Je také možné použít kyselinu hydroxypolykarboxylovou, kyselinu vinnou nebo alkalický monovínan, jako sodná nebo draselná sůl v přítomnosti dimetalického vínanu, aby se získala hodnota pH řádu 5,5. Také bylo poznamenáno, že v přítomnosti kyseliny hydroxypolykarboxylové je pH daleko Stabilnější. To samé platí pro ostatní hydroxypolykarboxylové kyseliny, jako je kyselina glukonová, kyselina cukrová, kyselina citrojablečná nebo kyselina j ablečná.
Je také možné použít soli hydroxypolykarboxylové kyseliny, jako citronan trisodný nebo vínan disodný, a upravit pH mírným přidáním kyseliny chlorovodíkové.
Přidání kyseliny hydroxypolykarboxylové a zvláště kyseliny citrónové v koncentracích, které umožňují dostat hodnotu pH řádu 5,5, hraje významnou roli. Bylo ukázáno, že koncentrace v rozsahu od 5 do 200 mg na 100 ml zajišťují efektivní ochranu proti oxidaci (absence zabarvení) a ochranu před degradací antioxidantu ověřenou nízkým obsahem produktů degradace cysteinu používaného jako antioxidant.
Konkrétně v případě paracetamolu po přidání citronanu trisodného v koncentraci 70 mg / 100 ml roztoku je zbytková koncentrace cysteinu přibližně dvojnásobná, než při přípravě bez citronanu, neobjevilo se žádné zabarvení ani po 7 týdnech při 4 0 °C a nenastala žádná změna v koncentraci paracetamolu.
Na závěr čtyři parametry, jako zásadní pro uchování po které je třeba vzít v úvahu tepelné sterilizaci vodných
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 přípravků s aktivními látkami citlivými k oxidaci, jsou, prováděny zvlášť nebo v kombinaci:
• celkové odkysličení probubláváním inertním plynem pod koncentraci kyslíku nižší než 2 ppm, • dokončené možným přidáním antioxidantu, • přidání kyseliny hydroxypolykarboxylové a • naplnění vodných roztoků v atmosféře inertního plynu, jako je argon, do nádoby, ze které byl předtím odstraněn vzduch.
Za těchto podmínek nepodstoupí koncentrace aktivních látek žádnou změnu a absence oxidace může být dosaženo udržením bezbarvého roztoku pro delší časové období.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD I
Výroba vodné sloučeniny paracetamolu
Roztok paracetamolu se připraví ve vodě v koncentraci v rozsahu od 2 do 50 mg/1. Extrémní odkysličení na méně než 2 ppm bylo provedeno probubláváním inertního plynu, poté umístěním láhví do inertního plynu a ve vakuu (méně než 65 000 Pa zbytkového tlaku) . V roztoku je tak udržována koncentrace zbytkového kyslíku menší než 2 ppm a přednostně pod 1 ppm.
Hodnota pH roztoku je mezi 4 a 8 a přednostně od 4,5 do 6,0. Pro tyto účely se přidá pufrovací systém pravený na hodnotu pH 5,5.
Přidání antioxidantu přispívá ke stabilitě roztoku.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
- 14 Upřednostňované antioxidanty jsou: kyselina askorbová, askorbat, thiol, polyol nebo hydroxypolykarboxylová kyselina. Upřednostňovaný antioxidant směs cysteinu a citronanu sodného.
Do roztoku se může přidat isotonizující činidlo.
PŘÍKLAD 2
Výroba vodné sloučeniny paracetamolu bez antioxidantu (příklad pro srovnání)
Připraví se vodný roztok paracetamolu v koncentraci 10 mg/ml. Úprava na hodnotu pH 5,5 se provede přidáním kyseliny chlorovodíkové a pufrování přidáním hydrogenfosforitanu sodného.
Odkysličení se poté provede probubláváním dusíkem, dokud nezískáme zbytkový obsah kyslíku přibližně 0,2 ppm. Potom, co se při prodlouženém probublávání dusíkem láhve naplní roztokem, se sterilizují 15 minut při teplotě 121 °C.
Potom, co je skladován po 6 měsíců při teplotě 25 °C, je roztok stále bezbarvý, není žádná změna v obsahu paracetamolu a obsah produktů degradace paracetamolu určený pomocí HPLC zůstává nižší než 0,015% paracetamolu.
V jiném testu byl roztok paracetamolu, po vystavení probublávání dusíkem, balen pod dusíkovou atmosférou. Jamile jsou láhve s roztokem zazátkovány, použije se vakuum, aby se získal zbytkový tlak menší než 10 000 Pa. Zbytkový obsah rozpuštěného kyslíku byl 0,16 ppm. Po sterilizaci 15 minut
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 při teplotě 121 °C a po 8 dnech skladování při teplotě 30 °C zůstal roztok bezbarvý.
Zdá se tedy, že klíčovým prostředkem je odkysličení pod zbytkovou koncentraci řádu 0,2 ppm a tento prostředek umožňuje získat celkové zachování na delší dobu. Případná přítomnost antioxidantu dokončí účinky odkysličení, ale nenahradí j e.
PŘÍKLAD III
Výroba vodného roztoku paracetamolu obsahující ionty c i tronanové
Bylo zjištěno, že vodné roztoky paracetamolu obsahující mírně vyšší zbytkové koncentrace kyslíku, tj . řádu 0,3 až 0,4 ppm, se uchovávají méně dobře vzhledem ke skutečnosti, že paracetamol může reagovat s velmi malými množstvími kyslíku a muže tvořit zabarvené sloučeniny.
Roztok paracetamolu 10 mg/ml nastaveného kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,5 bylo tedy vystaveno probublávání dusíkem, dokud se nezískal obsah kyslíku přibližně 0,4 ppm. Láhve byly sterilizovány 15 minut při 121°C a skladovány při pokojové teplotě.
Po 8 dnech skladování bylo v roztoku paracetamolu pozorováno žlutě růžové zabarvení.
Naopak, když se ke stejné směsi jako je výše uvedeno přidá stabilizující činidlo ve formě směsi kyseliny citrónové a citronanu sodného nastává úprava na hodnotu pH 5,5 spontánně a není třeba přidávat kyselinu
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 chlorovodíkovou. Po probublávání dusíkem je zbytkový obsah kyslíku v řádu 0,4 ppm. Potom se roztok zabalí ve vakuu do láhví a sterilizuje 15 minut při teplotě 121 °C. Láhve jsou skladovány 67 dní při pokojové teplotě. Roztok zůstává zcela bezbarvý.
Tento výsledek je neočekávaný, jelikož působení citronanového iontu nemůže být připisováno ani komplexním vlastnostem antioxidantu, ani jejich posilujícím vlastnostem. Co více, konkrétní působení citronanového iontu nemůže být připisováno antioxidačnímu působení.
PŘÍKLAD IV
Stabilizace částečně odkysličených vodních roztoků paracetamolu
Pro větší zbytkové obsahy
1,5 ppm, se upřednostňuje stabilizujícího činidla s kyslík, které mohou dosahovat uchýlit se k přidání mocnějšími antioxidačními vlastnostmi, jako je siřičitan, deriváty thiolu nebo askorban.
Vodný roztok paracetamolu 10 mg/ml nastavený na pH 5,5 hydroxidem sodným a pufrovaný na tuto hodnotu octanem sodným byl izotonizován dostatečným množstvím chloridu sodného, potom se k němu přidal antioxidant, v tomto případě 0,20 mg/ml chlorhydrátu cysteinu. Tento roztok se vystavil probublávání dusíkem, potom se před zazátkováním láhví umístil do vakua (nízký tlak přibližně 550 mm Hg (73 3 00 Pa) ) . Obsah zbytkového kyslíku představoval přibližně 1,5 ppm rozpuštěného kyslíku. Po sterilizaci byly
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 ·· ···· ·· ·· ·♦ ···· • ::.. : : : : .·
- 17 .......* *··* ···· *··***** lahve obsahující tento roztok skl3.dov3.11y 24 mosícu. při 2 5 °C. Po této době zůstaly láhve bezbarvé, obsah paracetamolu byl 100 % původní hodnoty a produkty degradace paracetamolu naměřené pomocí HPLC představovaly obsah menší než 0,02 % obsahu paracetamolu.
Přítomnost antioxidantu tedy sehrála důležitou roli. V roztoku paracetamolu reaguje antioxidant jako cystein s rozpuštěným kyslíkem tím, že zaujme místo fenolové molekuly, která má být chráněna.
Avšak po skladování cystein téměř úplně zmizel a vytvořil se cystin, který je hlavním oxidačním produktem cysteinu.
PŘÍKLAD V
Pufrované a stabilizované vodné roztoky paracetamolu
Na základě znalosti, že citronanové ionty mají na paracetamol stabilizující účinek, bylo žádoucí prověřit, jestli by mohl být tento účinek vysvětlen ochranným působením vůči antioxidantu, jako je cystein.
Vodný roztok cysteinu 0,25 mg/ml byl upraven na hodnotu pH 5,5, izotonizován chloridem sodným a pufrován použitím pufrovacího činidla: dehydrovaný citronan sodný (0,70 mg/ml), octan sodný, hydrogenfosforitan sodný, v ekvimolárním množství, jako citronan.
Tyto roztoky, které neprošly ani probublávání dusíkem, ani nebyly umístěny do vakua, obsahovaly přibližně 7 ppm
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 rozpuštěného kyslíku. Byly uschovávány 3 dny ve tmě při
25° C.
Provedená dávkování ukázala, že nejnižší zbytkový obsah cysteinu se nachází buď v nepufrovaných roztocích (15 %) , nebo v přítomnosti citronanu. Naopak v přítomnosti octanu (18 %) nebo hydrogenfosforitanu (21 %) je vyšší.
Z toho vyplývá, že citronanové ionty nemají žádný konkrétní účinek vůči antioxidantu, jako je cystein.
PŘÍKLAD VI
Příprava pufrovaných roztoků paracetamolu
V tomto testu byly dány dohromady paracetamol, cystein a pufr. Určité množství citronanu sodného (ve formě dihydrátu citronanu disodného) bylo přidáno do vodných roztoků paracetamolu 10 mg/ml, které byly izotnizovány chloridem sodným a stabilizovány přidáním hydrochloridu cysteinu (0,25 mg/ml) vhodného k úpravě pH na hodnotu 5,5. Určité množství citronanu řádu 0,7 mg/ml je dostačující. Porovnávací roztoky byly připraveny bez citronanu sodného nebo nahrazením citronanových iontů ekvimolárními množstvími, jako citronanu, buď octanu sodného, nebo hydrogenfosforitanu sodného; ve všech případech byla hodnota pH upravena na hodnotu 5,5 přidáním hydroxidu sodného nebo kyseliny chlorovodíkové.
Roztoky nebyly vystaveny probublávání inertním plynem (dusíkem) a byly skladovány 3 dny ve tmě při 25°C.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
Přítomnosti zbytkového cysteinu je tak dosaženo ve vzrůstajících množstvích, v nepufrovaném roztoku (42 %), v přítomnosti octanu sodného (17 %), v přítomnosti hydrogenfosforitanu sodného (21 %) , v přítomnosti citronanu (22 %) , v tomto pořadí.
Po skladování po 2 0 dní byly všechny roztoky silně zabarveny s výjimkou roztoku obsahujícího citronanové ionty, který zůstal bezbarvý. Bylo zjištěno, že v přítomnosti paracetamolu je cystein chráněn přítomností citronanu, zatímco pri absenci citronanu nemá cystein žádný ochranný účinek.
Tabulka 1 níže znázorňuje výše naznačené závěry:
Experimenty dokazuj í interakce v přítomnosti různých obsahů kyslíku.
Roztok Obsah kyslíku Výsledky
Samotný paracetamol 0,2 ppm Žádná degradace paracetamolu
Paracetamol + citronan 0,4 ppm Žádná degradace paracetamolu
Paracetamol + cystein 1,5 ppm Žádná degradace paracetamolu
Cystein + citronan 7 ppm Žádná ochrana cysteinu
Paracetamol + cystein + citronan 7 ppm Ochrana paracetamolu a cysteinu
Neočekávaně bylo nej lepších konzervačních vlastností dosazeno kombinací paracetamolu, cysteinu a citronanu, jak pro cystein, tak pro paracetamol i při přítomnosti kyslíku.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
- 20 *......
Stejné testy pokračovaly s více koncentrovanými roztoky paracetamolu.
Složka Samotný paracetamol (P)
Paracetamol i g
Citronan sodný 0
Chlorhydrát cysteinu 0
Naci 0,09
HC1 nebo NaOH qsp pH 5,5
Inertní plyn qsp 02 cca 0,5 ppm
Voda qsp 100 ml
Paracetamol + citronan (PC) Paracetamol + citronan + cystein (PCC)
i g i g
0,070 g qsp pH 5,5 (tj . 0,07 g citronanu)
0 0,0Ž5 g
0,09 0,09 g
qsp pH 5,5 0
qsp 02 cca 0,5 ppm qsp O2 cca 0,5 ppm
qsp 100 ml qsp 100 ml
Balení: pod dusíkovou atmosférou (A) nebo pod zbytkovým tlakem přibližně 10 000 Pa.
Sterilizace 15 minut při 121°C.
Výsledky (po sterilizaci):
a) roztoky P: PV (ve vakuu) a PA (v dusíku) jsou růžové
b) roztoky PC: PCV (citronan) jsou bezbarvé a PCA (v dusíku) j e růžový
c) roztoky PCC: PCCV a PCCA jsou bezbarvé, ale zbytkový obsah cysteinu je vyšší, než když je použito PCV
Závěr
Pro zbytkové obsahy kyslíku řádu 0,5 ppm vakuum samo o sobě nedostačuje k zajištění stability paracetamolu.
Na druhé straně působí synergicky s citronanem vzhledem k udržení vlastností jak paracetamolu, tak cysteinu.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
PŘÍKLAD VII
Stabilita roztoku paracetamolu a roztoku paracetamolu, ke kterému byl přidán citronan sodný za přítomnosti dusíku nebo dusíku ve vakuu
Příprava roztoků
Složka Paracetamol (P) Paracetamol - citronan (PC)
Paracetamol (mg) 1000 1000
Citronan trisodný, 2H2O (mg) 70
NaCl (mg) 700 700
HC1 q.s.p. pH 5,50 5,50
H2O q.s.p. (ml) 100 100
Roztoky jsou vyrobeny pod dusíkovou atmosférou (<0,50 ppm). Plnění se odehrává v dusíkové atmosféře o objemech 80 ml do 100 ml láhví. Před zazátkováním je láhvemi probubláván dusík po dobu 30 sekund.
Polovina láhví před zazátkováním je umístěna do extrémního vakua.
Roztoky jsou tepelně sterilizovány 15 minut při teplotě + 120 °C.
Roztoky jsou stabilizovány při + 25 °C a při +40 °C.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
- 22 Analýza při T=0.
Roztok Kyslík (ppm) Zbytkový pH
tlak v Pa
Paracetamol/dusík, nesterilizováno 0,40 5,92
Paracetamol/dusík, sterilizováno 0,34 - 6,03
Paracetamol/vakuum, nesterilizováno 0,55 < 10 000 5,98
Paracetamol/vakuum, sterilizováno 0,50 < 10 000 6,28
Paracetamol/citronan/dusík, nesterilizováno 0,50 - 5,50
Paracetamol/citronan/dusík, sterilizováno 0,60 - 5,53
Paracetamol/citronan/vakuum, nesterilizováno 0,36 < 10 000 5,50
Paracetamol/citronan/vakuum, sterilizováno 0,40 < 10 000 5,54
HPLC analýza neukazuje přítomnost píků odpovídajících produktům degradace (<0,01%).
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
Vzhled roztoků po skladování 2 měsíce ve tmě při 25°C
Roztok zabarvení po 9 dnech zabarvení po 13 dnech zabarvení po 21 dnech zabarvení po 26 dnech zabarvení po 1 měs. zabarvení po 2 měs.
Paracetamol/d usík steril. bezbarvý bezbarvý žlutý odstín žlutý odstín žlutý + žlutý +
Paracetamol umístěný ve vakuu r steril. bez- barvý bez- barvý bez- barvý bezbarvý bez- barvý žlutý odstín
Paracetamol /citronan /dusík, steril. bez- barvý bez- barvý bez- barvý žlutý odstín Paraceta mol/dusí k žlutý odstín žlutý +
Paracetamol /citronan ./umístěný ve vakuu, steril. bez- barvý bezbarvý bez- barvý bez- barvý bez- barvý bez- barvý
Závěr
Celkovou konzervaci paracetamolu zaručuje pouze kombinace citronanu a vakua.
PŘÍKLAD VIII
Stabilita roztoků paracetamolu chráněného citronanem sodným a cysteinem pro koncentrace kyslíku přibližně 1 ppm
Složení roztoku
Složka Množství
Paracetamol (g) 1
Cyslein HC1, H2O (mg) 25
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
Citronan sodný, H2O (mg) 70
Clorid sodný (mg) 700
Vodou doplněno na 100 ml
Příprava roztoku probíhá za stálého probublávání dusíkem. Naplní se pod dusíkovou atmosférou do 100 ml lahví, dokud se nezíská roztok obsahující od 0,7 do 1,0 ppm kyslíku.
Lahve se potom zazátkují v atmosféře dusíku nebo ve vakuu (přibližně 10 000 Pa) . Po sterilizaci při 121°C po dobu 15 minut se lahve skladují ve tmě při 4 0°C. Zabarvení, pH, obsah kyslíku a obsah zbytkového cysteinu se vyhodnotí ihned po sterilizaci, potom po 14 dnech skladování.
Výsledky
Roztok Zabarvení pst Kyslík (ppm) Zbytkový cystein (%)
Roztok v dusíku, po sterilizaci bezbarvý 5,53 0,85 75
Roztok ve vakuu, po sterilizaci bezbarvý 5,51 0,90 85
Roztok v dusíku, po 14 dnech při 40°C žluté 5,58 0,60 27
Roztok ve vakuu, po 14 dnech při 4 0°C bezbarvý 5,59 0,90 85
Závěr
Skladování ve vakuu má na paracetamol a cystein ochranný účinek, když se roztok skladuje v podmínkách zrychlené degradace. Naopak konzervace je v dusíku nedostatečná. Zdá se, že vakuum inhibuje oxidační reakce paracetamolu a cysteinu, což potvrzuje snížení zbytkového kyslíku v dusíku, když ho porovnáme s udrženým zbytkovým
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
- 2 5”-......
kyslíkem ve vakuu.
PŘÍKLAD IX
Roztok 1% síranu dobutaminu
Roztok síranu dobutaminu se připraví rozpuštěním dobutaminu v 50 ml vody a přidá se 19 ml roztoku 0,10 % askorbanu sodného za stalého probublavání dusíkem. Potom se přidá 25 mg hydratovaného chlorhydrátu cysteinu a 70 mg hydratovaného citronanu sodného, dále 700 mg chloridu sodného k zajištění izotonicity. Roztok se doplní na 100 ml přidáním destilované vody pro injekční přípravky.
Naplní se v dusíku do 100 ml lahví, dokud není obsah zbytkového kyslíku pod 0,8 ppm. Lahve se potom zazátkují ve vakuu (přibližné 10 000 Pa) a sterilizují 20 minut při 121 °C.
Po odstraněni z autoklavu se lahve skladují ve tmě v termostatu při 50 °C.
Jako indikace oxidace, obsahu zbytkového kyslíku a obsahu zbytkového cysteinu se provede stanovení druhotných produktu absorpci na 308 nm ihned po sterilizaci, poté se 14 dnů skladuje při 50 °C.
Výsledky
V teple se nevyskytuje žádná degradace dobutaminu.
Použitím kapalinové chromátografie se zjistí přítomnost sekundárních píků za detekce absorpce při 308 nm, jejíž hodnota klesá se vzrůstající hodnotou pH. Zabarvení zůstává
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
mírné a snižuje se se vzrůstající hodnotou pH.
Zastupuj e:
Dr. Petr Kalenský v.r
jtMVM ίΛ,ΙΛ fA/OV,β T?<? ff?
í lCí\K jí.A..(V·' ’’ í í A
A PARTNER!
120 00 Praha 2, Haikova 2
Česká republika
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 £-00^15
JUDr. Petr Kalenský advokát 120 00 Praha 2, Hálkova 2

Claims (23)

1 - vodný roztok obsahující nejméně jednu fenolicky aktivní látku, ke které se případně přidaly antioxidant a hydroxypolykarboxylová kyselina, se vystaví extrémnímu odkysličení,
27 85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
1. Způsob přípravy vodného roztoku s aktivní látkou fenolové povahy citlivé k oxidaci, která se uchovává po delší dobu, vyznačující se tím, že se využívá odkysličení roztoku probubláváním alespoň jedním inertním plynem a/nebo umístěním do vakua, dokud není obsah kyslíku pod 2 ppm, vodný roztok se případně doplní atmosférou inertního plynu a umístí do uzavřené nádoby, ve které je převážně tlak maximálně 65 000 Pa, obsah kyslíku je ve vodném roztoku menší nebo roven 2 ppm a účinek odkysličení roztoku se dokončí přidáním antioxidantu.
2 - se v atmosféře inertního plynu, jako je argon, část nebo všechen odkysliěený vodný roztok naplní do nádoby předem zbavené v ní obsaženého vzduchu,
2. Způsob přípravy přípravku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se účinek odkysličení roztoku dokončí přidáním kyseliny hydroxypolykarboxylové.
3 - nádoba se zazátkuje v atmosféře inertního plynu, Dako je argon, takovým způsobem, aby se v uzavřené nádobě vytvořil tlak maximálně 65 000 Pa,
3. Způsob přípravy přípravku podle jednoho z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že fenolicky aktivní látkou je paracetamol.
4 - získá se vodný roztok s fenolicky aktivní látkou umístěný v uzavřené nádobě, ve které je obsah kyslíku menší nebo roven 2 ppm.
4. Způsob přípravy přípravku podle nároku1, vyznačující se tím, že obsah zbytkového kyslíkuve vodném roztoku je pod 1 ppm.
5. Způsob přípravy přípravku podle nároku1, vyznačující se tím, že obsah zbytkového kyslíkuve vodném roztoku je roven 0,5 ppm nebo je pod touto hodnotou.
6. Způsob přípravy přípravku podle jednoho z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se
27 85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
- 28··-...........
hydroxypolykarboxylová kyselina vybere z kyseliny citrónové, kyseliny vinné, kyseliny glukonove, kyseliny cukrové, kyseliny citrojablečné a kyseliny jablečné.
7. Způsob přípravy přípravku podle z předcházejících nároků, vyznačující j ednoho tím, že hydroxypolykarboxylová kyselina je kyselina nebo její sůl.
8. Způsob přípravy přípravku podle jednoho z nároků 1^· až 9, vyznačující se tím, že koncentrace kyseliny hydroxypolykarboxylová a/nebo jejích solí je v rozsahu od 5 do 200 mg / 100 ml vodného roztoku.
9. Způsob přípravy přípravku podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se antioxidant vybere z thiolu, derivátu kyseliny askorbové a redukujících cukrů.
10. Způsob přípravy přípravku podle jednoho z předcházej icich nároku, vyznačující se tím, že se antioxidant vybere z kyseliny askorbové a kyseliny isoaskorbové.
11 až 16, použitým pro
11. Způsob přípravy přípravku podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se antioxidant vytvoří ze směsi citronanu sodného cysteinu.
12. Způsob přípravy přípravku podle jednoho z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že:
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že odkysličení se dosáhne probubláváním inertním plynem.
14 .
tím, že
Způsob podle nároku 12, vyznačující odkysličení se dosáhne použitím vakua.
15. Způsob podle jednoho z nároků 11 až 14, vyznačující se tím, že po zazátkování se roztok vystaví sterilizaci, konkrétně autoklávem nebo ozářením.
16. Způsob vy z n a č u j í c í oxidovatelnou podle jednoho z se tím, že aktivní látkou nároků 11 až 15, se vodný roztok s podrobí sterilizaci sterilizováním filtrací v inertním plynu.
17. Způsob podle jednoho z nároků vyznačující se tím, že inertním plynem probublávání je dusík.
18. Způsob podle jednoho z nároků 11 až 17, vyznačující se tím, že inertní plyn na doplnění je těžší než vzduch, jako je argon.
27 85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
19. Způsob podle jednoho z nároků 11 až 18, vyznačující se tím, že se nádoba zbaví v ní obsazeného vzduchu naplněním inertním plynem.
20. Využití přípravku připraveného podle jednoho z nároků 1 až 11, obsahujícího fenolicky aktivní látku, zamýšlené pro přípravu injekčního roztoku pro podávání lidem nebo zvířatům, v
21. Využití podle nároku 20, vyznačující tím , ze aktivní látkou je paracetamol.
22. Využití podle nároku 20 a/nebo 21, vyznačující se tím, že se k paracetamolu přidá protizánětlivé léčivo nebo centrální analgetikum.
23. Injekční vodné roztoky obsahující jako aktivní přísadu látku fenolové povahy citlivou k oxidaci, jejich konzervace, konzervace po delší dobu, pokud jsou získány podle způsobu podle nároku 1.
CZ200313A 2000-06-06 2001-06-06 Způsob získávání vodných prostředků z aktivní látky citlivé k oxidaci CZ200313A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0007231A FR2809619B1 (fr) 2000-06-06 2000-06-06 Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200313A3 true CZ200313A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=8851012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200313A CZ200313A3 (cs) 2000-06-06 2001-06-06 Způsob získávání vodných prostředků z aktivní látky citlivé k oxidaci

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6992218B2 (cs)
CN (1) CN1556694A (cs)
AP (1) AP1880A (cs)
AU (1) AU2001266120A1 (cs)
CA (1) CA2415403C (cs)
CZ (1) CZ200313A3 (cs)
DZ (1) DZ3384A1 (cs)
FR (1) FR2809619B1 (cs)
MA (1) MA26926A1 (cs)
MX (1) MXPA03000001A (cs)
NZ (1) NZ523458A (cs)
PE (1) PE20030508A1 (cs)
RU (1) RU2003100090A (cs)
TW (1) TWI237570B (cs)
WO (1) WO2001093830A1 (cs)
YU (1) YU103A (cs)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2809619B1 (fr) * 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
ITMI20012135A1 (it) 2001-10-16 2003-04-16 Bioren S A Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo
FR2832063B1 (fr) * 2001-11-15 2004-08-27 Aguettant Lab Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant
FR2851164B1 (fr) 2003-02-14 2005-04-22 Xuan Tho Nguyen Formulation liquide injectable de paracetamol
US20050020554A1 (en) * 2003-06-06 2005-01-27 Ahmed Salah U. Stability of hormone formulations
JP2007505932A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 マクサイト， インコーポレイテッド 経強膜送達
FR2880807B1 (fr) * 2005-01-19 2007-04-13 Aguettant Sa Lab Composition pharmaceutique injectable
CA2597590A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Formulations for ocular treatment
DE102005037653A1 (de) * 2005-08-05 2007-02-15 Theraselect Gmbh Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol
US20070077303A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Azaam Alli Methods for providing oxidatively stable ophthalmic compositions
FR2894154B1 (fr) * 2005-12-06 2008-03-14 Pharmatop Scr Nouveau procede de stabilisation de substances minerales ou organiques sensibles a l'oxydation.
KR101478164B1 (ko) 2006-02-09 2014-12-31 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 안정한 제제와 그 제조 및 사용 방법
AU2007230964B2 (en) 2006-03-23 2012-07-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions
US10022339B2 (en) 2006-04-21 2018-07-17 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
US20070249727A1 (en) 2006-04-21 2007-10-25 The Proctor & Gamble Company Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness
RU2419421C2 (ru) 2006-07-18 2011-05-27 Хенфарма Лабораторио С.Л. Инъецируемая жидкая композиция парацетамола
EP1992334A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-19 Docpharma NV/SA Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation
DE102007026975A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Antioxidationsmittel für Lebensmittel
AR067047A1 (es) * 2007-06-18 2009-09-30 Combino Pharm Sl Formulaciones acuosas de acetaminofen para inyeccion.
AR067048A1 (es) * 2007-06-18 2009-09-30 Combino Pharm Sl Formulaciones acuosas de acetaminofen para inyeccion.
JP5909750B2 (ja) 2007-11-13 2016-04-27 マリンクロット アイピー 低用量静脈内アセトアミノフェン
WO2009098716A2 (en) * 2008-01-17 2009-08-13 Aptuit Laurus Private Limited Stable pharmaceutical aqueous compositions
FR2926992B1 (fr) * 2008-02-06 2011-01-14 Moly Pharma Formulation d'une solution de paracetamol injectable,procede de preparation et de conditionnement d'une telle solution et dispositif de conditionnement d'une telle solution
US20110097470A1 (en) * 2008-06-11 2011-04-28 Joerg Kowalczyk Highly active antioxidant based on trehalulose
EP2243477A1 (de) 2009-04-22 2010-10-27 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Paracetamol zur parenteralen Verabreichung
EP2464332B2 (en) 2009-08-13 2025-10-15 Neogen N.V. Method for producing a storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
US8404748B2 (en) * 2009-08-13 2013-03-26 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
JP5603873B2 (ja) * 2009-09-24 2014-10-08 株式会社東芝 炭酸ガス吸収液
WO2011071400A1 (en) 2009-12-10 2011-06-16 Tecnimede - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. Method and composition for preparing stable liquid formulations of paracetamol
US20110207824A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Moly Pharma Formulation of an injectable paracetamol solution, method for preparing and packaging such a solution and device for packaging such a solution
US9089477B2 (en) 2011-02-10 2015-07-28 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
EP3685827A1 (en) 2011-03-04 2020-07-29 Grünenthal GmbH Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
ES2414557B1 (es) * 2012-01-16 2014-06-10 Novocat Farma, S.A. Composición acuosa de paracetamol para inyección
ITMI20121154A1 (it) 2012-06-29 2013-12-30 Sint Sa Soluzione iniettabile di acetaminofene per la somministrazione spinale
CN103006550A (zh) * 2012-12-11 2013-04-03 哈药集团三精制药股份有限公司 一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法
US20140303254A1 (en) * 2013-04-08 2014-10-09 InnoPharma Licensing LLC Process Of Manufacturing A Stable, Ready To Use Infusion Bag For An Oxidation Sensitive Formulation
UY35988A (es) * 2014-02-27 2015-09-30 Sint Sa Proceso para la producción de una solución inyectable de noradrenalina de baja concentración
BR102014005885B1 (pt) 2014-03-13 2021-04-13 Biotec Biológica Indústria Farmacêutica Ltda E.P.P Formulação farmacêutica líquida injetável estável de paracetamol em bolsa plástica pronta para uso
WO2016008546A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Everbright Pharmaceuticals S.A.R.L. Aqueous formulation comprising paracetamol and ibuprofen
CN104288099B (zh) * 2014-09-25 2017-02-15 西安仁仁药业有限公司 一种布洛芬注射液的制备方法
JP6923447B2 (ja) * 2015-03-27 2021-08-18 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールの非経口投与のための安定な製剤
CU24523B1 (es) 2015-06-18 2021-06-08 Estetra Sprl Unidad de dosificación orodispersable que contiene un componente estetrol
EP3701944B1 (en) 2015-06-18 2021-12-08 Estetra SRL Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
EP3120837A1 (de) 2015-07-22 2017-01-25 Stada Arzneimittel Ag Verfahren zur herstellung einer bortezomibester-lösung
SG11201806091YA (en) 2016-02-05 2018-08-30 Innopharma Inc Process of manufacturing a stable, ready to use infusion bag for an oxidation sensitive formulation
EP3515412B1 (en) 2016-09-23 2025-04-23 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
WO2018140894A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Nevakar, Inc Norepinephrine compositions and methods therefor
US20250177328A1 (en) 2017-01-30 2025-06-05 Nevakar Injectables Inc. Norepinephrine compositions and methods therefor
WO2018192664A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Hyloris Developments Sa METHOD FOR PREPARING A COMPOSITION WITH A LOW DISSOLVED OXYGEN CONTENT, COMPRISING ACETAMINOPHEN, AND OPTIONALLY ONE OR MORE NSAIDs, AND A COMPOSITION OBTAINED THEREOF
WO2019150381A1 (en) * 2018-02-01 2019-08-08 Joshi Mahendra R A stable pharmaceutical composition and process for production of isoproterenol hydrochloride injection
EP3781171B1 (en) 2018-04-19 2022-02-09 Estetra SRL Compounds and their uses for alleviating menopause-associated symptoms
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
CR20200552A (es) 2018-05-16 2021-05-13 Bayer Healthcare Llc Fórmula de suspención de alta concentración para medicamentos en cápsula de gel blanda paae resfriado y gripe
WO2020074419A1 (en) * 2018-10-08 2020-04-16 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neurotoxin prefilled vial
US10478453B1 (en) 2019-01-15 2019-11-19 Exela Pharma Sciences, LLC Stable, highly pure L-cysteine compositions for injection and methods of use
CA3174640A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Baxter International Inc. Packaged, sealed container system for stable storage of an oxygen sensitive pharmaceutical formulation
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物
CN113105040A (zh) * 2021-04-02 2021-07-13 武汉工控工业技术研究院有限公司 一种自然水体无菌处理及长期保存技术
CN116803376B (zh) * 2023-08-04 2024-02-13 广州白云山星群(药业)股份有限公司 一种复方愈创木酚磺酸钾口服溶液的制备方法
CN119745847A (zh) * 2025-01-10 2025-04-04 上海上药第一生化药业有限公司 一种盐酸多巴酚丁胺药组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3443004A (en) * 1965-04-08 1969-05-06 Ciba Geigy Corp Injectable solution containing 6-chloroor 6-trifluoromethyl-7-sulfamyl - 1,2,4-benzothiodiazine-1,1-dioxide diuretic
DD153578A1 (de) * 1980-10-22 1982-01-20 Hans Meffert Stabilisierung von oxydationsempfindlichen wirkstoffen,vorrangig dithranol in arzneizubereitungen
RO93391B (ro) * 1984-12-20 1988-03-31 Eli Lilly And Company Procedeu pentru prepararea unor saruri de dobutamina
WO1994008602A1 (en) * 1992-10-21 1994-04-28 Alcon Laboratories, Inc. Composition for irrigating intraocular tissues and maintaining mydriasis during intraocular surgery
WO1994013274A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-23 Abbott Laboratories Stabilized catecholamine solutions
FR2740338B1 (fr) * 1995-12-01 1997-12-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions pharmaceutiques stabilisees contenant de la dobutamine
FR2751875B1 (fr) * 1996-08-05 1998-12-24 Scr Newpharm Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
FR2809619B1 (fr) * 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention

Also Published As

Publication number Publication date
FR2809619B1 (fr) 2004-09-24
US20040054012A1 (en) 2004-03-18
CA2415403A1 (fr) 2001-12-13
FR2809619A1 (fr) 2001-12-07
WO2001093830A1 (fr) 2001-12-13
RU2003100090A (ru) 2004-05-10
MA26926A1 (fr) 2004-12-20
US6992218B2 (en) 2006-01-31
YU103A (sh) 2006-05-25
AP1880A (en) 2008-08-19
TWI237570B (en) 2005-08-11
CN1556694A (zh) 2004-12-22
NZ523458A (en) 2005-08-26
PE20030508A1 (es) 2003-06-25
MXPA03000001A (es) 2004-03-19
AU2001266120A1 (en) 2001-12-17
CA2415403C (fr) 2011-05-24
AP2002002711A0 (en) 2002-12-31
DZ3384A1 (fr) 2001-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6992218B2 (en) Method for obtaining aqueous formulations of oxidation-sensitive active principles
CN102711726A (zh) 用于制备扑热息痛稳定液体制剂的方法和组合物
OA10678A (fr) Nouvelles formulations liquides stables à base de paracétamol et leur mode de préparation
EP1443902A2 (fr) Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant
UA104381C2 (uk) Стабільна готова до застосування композиція парацетамолу для ін&#39;єкцій
IL270035B1 (en) A method for preparing a composition with a low amount of dissolved oxygen, containing acetaminophen, and optionally one or more nasids and a composition obtained therefrom
JP4929352B2 (ja) 注入可能なパラセタモール液剤
RU2271800C2 (ru) Новые препараты альфа-2,4-дисульфофенил-n-трет-бутилнитрона
AU2006203741B2 (en) Method for obtaining aqueous formulations with active principles susceptible to oxidation and the aqueous solutions thus obtained
WO2009081283A2 (en) Aqueous formulations of acetaminophen for injection
US12551454B2 (en) Isoproterenol compositions and methods
EP4470566A1 (en) Room temperature stable formulation of norepinephrine
EP2343048B1 (en) Stabilized and preserved ketotifen ophthalmic compositions
CN121465995A (zh) 一种稳定的乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法
TH62757A (th) วิธีการใหม่สำหรับเตรียมสารผสมตามสูตรในน้ำที่มีสารออกฤทธิ์ที่ไวต่อการออกซิไดซ์ และสารละลายในน้ำที่เตรียมได้นั้น
HK1036012B (en) Stable mitoxantron solutions
HK1036012A1 (en) Stable mitoxantron solutions