CZ20031435A3 - Pyridin-substituované deriváty pyrazolopyridinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Pyridin-substituované deriváty pyrazolopyridinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20031435A3
CZ20031435A3 CZ20031435A CZ20031435A CZ20031435A3 CZ 20031435 A3 CZ20031435 A3 CZ 20031435A3 CZ 20031435 A CZ20031435 A CZ 20031435A CZ 20031435 A CZ20031435 A CZ 20031435A CZ 20031435 A3 CZ20031435 A3 CZ 20031435A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
medicament
pyridinyl
pyridine
Prior art date
Application number
CZ20031435A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294648B6 (cs
Inventor
Johannes Peter Stasch
Achim Feurer
Stefan Weigand
Elke Stahl
Dietmar Flubacher
Cristina Alonso-Alija
Frank Wunder
Dieter Lang
Klaus Dembovsky
Alexander Straub
Elisabeth Perzborn
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10131987A external-priority patent/DE10131987A1/de
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ20031435A3 publication Critical patent/CZ20031435A3/cs
Publication of CZ294648B6 publication Critical patent/CZ294648B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)

Description

Pyridin-substituované deriváty pyrazolpyridinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových chemických sloučenin, které stimulují rozpustné guanylátcyklázy, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a jejich použití v léčivech, obzvláště jako léčiv pro ošetření onemocnění srdečního krevního oběhu.
Dosavadní stav techniky
Jedním z nejdůležitějších buněčných přenosových systémů v buňkách savců je cyklický guanosinmonofosfát (cGMP). Společně s oxidem dusnatým (NO), který se uvolňuje z endothelu a přenáší hormonální a mechanické signály, tvoři systém NO/cGMP. Guanylátcyklázy katalyzuj1 biosyntesu cGMP z guanosintrifosfátu (GTP). Dosud známí zástupci této třídy se dají rozdělit jak podle strukturních znaků, tak také podle druhu ligandů na dvě skupiny : partikulární, natriuretickými peptidy stimulovatelné guanylátcyklázy a rozpostné, pomocí NO stimulovatelné guanylátcyklázy. Rozpustné guanylátcyklázy sestávají ze dvou podjednotek a obsahují vysoce pravděpodobně hem pro heterodimer, který je částí regulatorického centra. Tento má centrální význam pro aktivační mechanismus. NO se může vázat na atom železa hernu a tak se může aktivita enzymu významně zvýšit. Preparáty bez hernu se naproti tomu nedají pomocí NO stimulovat. Také oxid uhelnatý je schopen navázání na centrální atom železa hernu, • · ·· · · ·· ·· přičemž stimulace pomoci CO je podstatně nižší, než stimulace pomocí NO .
Tvorbou cGMP a z toho vyplývající regulací fosfodiesteráz, iontových kanálů a proteinkináz hraje guanylátcykláza rozhodující roli při různých fyziologických procesech, obzvláště při relaxaci a proliferaci buněk hladkého svalstva, agregaci a adhesi krevních destiček a přenosu neuronálních signálů, jakož i při onemocněních, která jsou způsobena poruchami výše uvedených pochodů. Za patofyziologických podmínek může být NO/cGMP-systém suprimován, což může vést například k vysokému krevnímu tlaku, aktivaci destiček, zvýšené proliferaci buněk, endoteheliární dysfunkci, atherosklerose, angíně pectoris, srdeční insufficienci, thrombosám, případům mrtvice a infarktu myokardu.
Pro ovlivnění cGMP-signální cesty v organismech zaměřená NO-nezávislá možnost ošetření takovýchto onemocnění je na základě očekávatelné vysoké efficience a nepatrných vedlejších účinků diskutovatelnou otázkou.
Pro terapeutickou stimulaci rozpustné guanylátcyklázy byly dosud používány výhradně sloučeniny, jako jsou organické nitráty, jejichž účinek je založen na NO. Tento se tvoří biokonversí a aktivuje rozpustnou guanylátcyklázu napadením na centrálním atomu železa hernu. Vedle vedlejších účinků patří k rozhodujícím nevýhodám tohoto způsobu ošetření vznik tolerance.
V posledních letech byly popsané látky, které stimuluji rozpustné guanylátcyklázy přímo, to znamená bez předchozího uvolňování NO , jako je například 3-(5’-hydroxymethyl-2’-furyl)-1-benzylindazol (YC-1, Vu a kol., Blood 84 « · • · · · • A « « · · A A · 4 * • ···· · · · · · · A · · (1994), 4226; Múlsch a kol., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), mastné kyseliny (Goldberg a kol., J. Biol. Chem. 252 (1997), 1279), difenyljodonium-hexafluorofosfát (Pettibone a kol., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), isoliquiritigenin (Yu a kol., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), jakož i různé substituované deriváty pyrazolu (VO 98/16223).
Dále jsou ve VO 98/16507, VO 98/23619, VO 00/06567, VO/06568, VO/00/06569 a VO 00/21954 popsané deriváty pyrazolpyridinu jako stimulátory rozpustné guanylátcyklázy.
V těchto patentových přihláškách jsou také popsané pyrazolopyridiny, které mají v poloze 3 pyrimidinový zbytek. Takovéto sloučeniny mají velmi vysokou in vitro aktivitu se zřetelem na stimulaci rozpustné guanylátcyklázy. Ovšem ukázalo se, že tyto sloučeniny vykazuji se zřetelem na své in vivo vlastnosti, jako například při svém chování v játrech, při svém farmakokinetickém chování, při svém vztahu dávka-účinek nebo při metabolické cestě, určité nevýhody.
Úkolem předloženého vynálezu tedy je připravit další deriváty pyrazolpyridinu, které by působily jako stimulátory rozpustné guanylátcyklázy, ale které by nevykazovaly výše uváděné nevýhody sloučenin ze stavu techniky.
Podstata vynálezu
Uvedený úkol byl vyřešen novými deriváty pyrazolpyridinů, které se vyznačují pyrimidinovým zbytkem v poloze 3, který vykazuje určitý substituční vzor, totiž pyridinový zbytek v poloze 5 pyrimidinového kruhu, jakož i aminoskupinu v poloze 4 pyrimidinového kruhu.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou pyridin-sub• · « ·
obecného vzorce I (i)
Rl značí 4-pyridinylovou skupinu nebo 3-pyridinylovu skupinu a
R značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo atom halogenu, jakož i jejich soli, isomery a hydráty.
Podle alternativní formy provedení jsou předmětem předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R^ značí 4-pyridinylovou skupinu nebo 3-pyridinylovou skupinu a
R značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo atom chloru, jakož i jejich soli, isomery a hydráty.
Podle další alternativní formy provedení jsou předmětem předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce I , ve
• φ φ
kterém r! značí 4-pyridinylovou skupinu nebo 3-pyridinylovou skupinu a
R značí vodíkový atom, jakož i jejich soli, isomery a hydráty.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí, Všeobecně je možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou a kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté., jakož i amoniové soli, které jsou odvozené od amoniaku • · a « · • · · · • a · · ··· ··· ·· a • « a a aaaa a a a a aaaa aa aa aaa a a a a aaaa aaaa aaaa a »· a a aa a* nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat v tautomerních formách. Toto je pro odborníky známé a takovéto formy jsou rovněž předmětem předloženého vynálezu.
Dále se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu vyskytovat ve formě svých možných hydrátů.
Atom halogenu značí v rámci předloženého vynálezu atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II
ů) se sloučeninou obecného vzorce III >CN (iin
přičemž má výše uvedený význam, ·
• 9 • 1 · 1 11 19 popřípadě v organickém rozpouštědle za zahřátí na sloučeninu obecného vzorce I , nebo
B) se sloučeninou obecného vzorce IV (IV) význam,
v organickém rozpouštědle za zahřátí na sloučeninu obecného vzorce V
přičemž má výše uvedený význam, a potom s halogenačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce VI
značí atom halogenu, a nakonec s vodným roztokem amoniaku za zahřátí a za zvýšeného tlaku.
Sloučenina vzorce ho reakčního schéma :
II se dá vyrobit pomocí následuj ící
NC .0
O
(sodná sůl) >-
• · · · • ♦ · • · · · · · • · · · · « • · · · · · • · · · · *
Sloučeninu vzorce II je možno získat vícestupňovou syntesou ze z literatury známé sodné soli ethylesteru kyseliny kyanobenzhroznové (Borsche a Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97). Její reakcí s 2-fluorbenzylhydrazinem za zahřátí pod ochrannou atmosférou v inertním rozpouštědle, jako je dioxan, se získá ethylester kyseliny 5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-karboxylové, který se cyklisuje reakci s dimethylaminoakroleinem v kyselém mediu pod atmosférou ochranného plynu a za zahřátí na odpovídající derivát pyridinu. Tento derivát pyridinu ethylester kyseliny 1-fluorbenzyl)-ΙΗ-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxylové se vícenásobnou sekvencí, sestávající z převedení esteru s amoniakem na odpovídající amid, dehydratace s vodu odnímajícím činidlem, jako je anhydrid kyseliny trifluoroctové, na odpovídající nitrilový derivát, reakce nitrilového derivátu s methylátem sodným a následující reakce s chloridem amonným, převede na sloučeninu vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrobit z komerčně dostupných sloučenin (například u firmy Aldrich) terč.-butoxy-bis(dimethylamino)methanu a 4-pyridylacetonitrilu, popřípadě 3-pyridylacetonitrilu reakcí těchto reaktandů výhodně v ekvimolárním množství a výhodně za normálního tlaku a za míchání reakčního roztoku po dobu více hodin, například dvou hodin, při zvýšené teplotě, například v rozmezí 60 až 130 °C , výhodně 80 až 120 °C , obzvláště 100 °C .
Reakce sloučenin vzorce II a sloučenin obecného vzorce III na sloučeniny obecného vzorce I se může provádět za použití reaktandů v ekvimolárních množstvích, popřípadě za použití sloučeniny obecného vzorce III v lehkém přebytku, v organickém rozpouštědle, například uhlovodíku, výhodně • · • · · · • · 99 99 aromatickém uhlovodíku a obzvláště xylenu, výhodně za přítomnosti 0,1 až 1 ekvivalentu, obzvláště 0,3 ekvivalentů. Lewisovy kyseliny, jako je například BF^Et2O nebo trimethylsilyltrifluorsulfonát (TMSOTf), výhodně za normálního tlaku a míchání reakčního roztoku, po dobu více hodin, například 12 hodin, za zvýšené teploty, například v rozmezí 80 až 160 °C , výhodně 100 až 150 °C , obzvláště 140 °C .
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou komerčně dostupné (například u firmy Mercachem) nebo se mohou získat způsoby pro odborníky známými.
Reakce sloučeniny vzorce II a obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce V se může provádět za použití reaktandů v ekvimolárním množství, výhodně za použití sloučeniny obecného vzorce IV v lehkém přebytku, v organickém rozpouštědle, například uhlovodíku, výhodně aromatickém uhlovodíku a obzvláště v toluenu, výhodně za normálního tlaku a míchání reakčního roztoku po dobu více hodin, například 12 hodin, za zvýšené teploty, například v rozmezi 80 až 160 °C , výhodně 100 až 150 °C , obzvláště 140 °C .
Reakce sloučenin obecného vzorce V na sloučeniny obecného vzorce VI se může provádět reakcí sloučenin obecného vzorce V s halogenačním činidlem, popřípadě v organickém rozpouštědle, používaném obvykle pro takovéto reakce, jako je například dimethylformamid (DMF), výhodně za normálního tlaku a míchání reakční směsi po dobu více hodin, například 3 hodin, za zvýšené teploty, například v rozmezí 80 až 160 °C , výhodně 100 až 120 °C . Podle předloženého vynálezu se může jako halogenačnl činidlo použít POCl^ .
Reakce sloučenin obecného vzorce VI na sloučeniny • * • 4 ·9· ·
444 · · 4 4 ·
4494 · 4 ·· ·
4 · · ·
obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se může provádět reakcí sloučenin obecného vzorce VI ve vodném roztoku amoniaku, výhodně za zvýšeného tlaku, například provedením reakce v autoklávu tak, že reakce probíhá za vlastního tlaku reakční směsi, a za míchání reakční směsi po dobu více hodin, například 12 hodin, při zvýšené teplotě, například v rozmezí 80 až 160 °C , výhodně 100 až 150 °C , obzvláště 140 °C .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , vykazují nepředpokládatelné, cenné farmakologické spektrum účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , vedou k relaxaci cév, inhibici agregace thrombocytů a ke snížení krevního tlaku, jakož i ke zvýšení koronárního průtoku krve. Tyto účinky jsou zprostředkovány přes přímou stimulaci rozpustné guanylátcyklázy a intracelulární zvýšení cGMP. Kromě toho zesilují sloučeniny podle předloženého vynálezuobecného vzorce I účinek substancí, které zvyšuj í hladinu cGMP, jako jsou například EDRF (endothelium derived relaxing factor), NO-donátory, protoporfyrin IX, kyselina arachidonová nebo deriváty fenylhydrazinu.
Tyto sloučeniny se mohou tedy použít v léčivech pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění, jako například pro ošetření vysokého krevního tlaku a srdeční insuficience, stabilní a instabilni angíny pectoris, periferních a kardiálních cévních onemocnění, arythmií, pro ošetření thromboembolických onemocnění a ischemií, jako je infarkt myokardu, mozkové mrtvice, transistorických a ischemických ataků, poruch periferního prokrvení, potlačení restenos, jako po thrombolysních terapiích, percutání transluminální angio* · · 9 • · ·
9··9 9 9 plastii (PTA), percutání transluminální koronárangioplastii (PTCA) a bypassu, jakož i pro ošetření arteriosklerosy, astmatických onemocnění a nemocí urogenitálního systému, jako je například hypertrofie prostaty, erektilní dysfunkce, ženské sexuální dysfunkce, osteoporosy, gastroparese a inkontinence.
Sloučeniny, popsané v předloženém vynálezu obecného vzorce I , představuj í také účinné látky pro ošetření onemocnění v centrálním nervovém systému, která se vyznačují poruchami NO/cGMP-systému. Obzvláště jsou vhodné pro zlepšení vnímání, výkonu koncentrace, výkonu učení nebo výkonu paměti po kongitivních poruchách, jaké se vyskytuji obzvláště při syndromech stimulace/nemoc, jako je Mild cognitive impairment, stářím asociované poruchy učení a paměti, stářím asociované ztráty paměti, vaskulární demence, lebeční -mozkové trauma, případy mrtvice, demence, která nastává po případech mrtvice (post stroke dementia), post-traumatické lebeční mozkové trauma, všeobecné poruchy koncentrace, poruchy koncentrace u dětí s problémy učení a pamatování, Alzheimerova choroba, vaskulární demence, demence s Lewyho tělísky, demence s degenerací frontálního lalohu za zahrnutí Pickova syndromu, Parkinsonova choroba, progresivní nukleární ochrnutí, demence s kortikobasální degenerací, amyolaterální sklerosa (ALS), Huntingtonschova choroba, sklerosa multiplex, Thalmiova degenerace, Creutzfeld-Jakobova demence, HlV-demence, schizofrenie s demencí nebo Korsakoffova psychosa. Jsou vhodné také pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a deprese, centrálním nervovým systémem způsobených sexuálních dysfunkcí a poruch spánku, jakož i pro regulaci poruch přijímání potravy, poživatin a návykových látek.
• · • · 0 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 • 0 0 0
Dále jsou účinné látky vhodné také pro regulaci cerebrálního prokrvení a představuj í tedy účinný prostředek pro ošetření migrén.
Také jsou vhodné pro profylaxi a ošetření následků případů mozkových infarktů (Apoplexia cerebri), cerebrálních ischemií a lebečního mozkového trauma. Rovněž se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I použít pro ošetření bolestivých stavů.
K tomu mají sloučeniny podle předloženého vynálezu antiinflamatorický účinek a mohou se tedy použít jako záněty potlačující prostředek.
Kromě toho zahrnuje předložený vynález kombinaci sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I s organickými nitráty a NO-donátory.
Organické nitráty a NO-donátory v rámci předloženého vynálezu jsou všeobecně látky, které svůj terapeutický účinek odvozují přes uvolňování oxidu dusnatého, popřípadě NO-species. Výhodný je nitroprusid sodný, nitroglycerin, isosorbididdinitrát, isosorbididmononitrát, molsidomin a SIN-1.
Kromě toho zahrnuje předložený vynález kombinaci se sloučeninami, které inhibují odbourávání cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). To jsou obzvláště inhibitory fosfodiesteráz 1, 2 a 5 (nomenklatura podle Beava a Reifsyndera (1990) TiPS 11, str. 150 až 155). Touto inhibici se potencuje účinek sloučenin podle předloženého vynálezu a zvyšuje se. požadovaný farmakologický efekt.
• · 0 0 0 0 · 0« 0·
0 0 0 0 · « 0 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 • 00 00 00 00 000 · 0
0 0000 0000 14 - .............
Biologické zkoušky
Cévy relaxující účinek in vitro
Králíci se usmrtí ranou do týlu a odkrví se. Aorta se vyjme, zbaví se přilnuté tkáně a rozdělí se na 1,5 mm široké kroužky jednotlivě se dají při teplotě 37 °C za předpětí do 5 ml orgánové lázně s oxidem uhličitým zaplynovaným
Krebs-Heseleitovým roztokem o složení (mM) : NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H20: 1; MgSO4 x 7 H20: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCOj: 25; glukosa: 10 . Kontrakční síla se zjišťuje pomocí Stahám UC2-Zellen, zesiluje se a pomocí A/D-Vandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munchen) se digitalisuje a paralelně se registruje na čárovém zapisovači. Pro dosažení kontrakce se do lázně přidává kumulativně ve vzestupné koncentraci fenylheparin. Po několika kontrolních cyklech se při každém dalším provedení přidává zkoumaná látka ve vzrůstaj ící dávce a dosažená kontrakce se srovnává s výškou kontrakce, dosažené při posledním provedení.
Z toho se vypočte koncentrace, která je zapotřebí k tomu, aby se kontrakce, dosažená v předchozí kotrole, redukovala na 50 % (IC^q). Standardní aplikační objem činí 5 μΐ, podíl DMSO v roztoku lázně odpovídá 0,1 % ,
Výsledky jsou uvedené v následující tabulce 1 » 9 99 99 * * 9 9 9 9
999 9 9999 9 » ···· 9 9 99 999 ♦ · · · · · > · * · · · · « •9 99 9 9
Tabulka 1
Cévy relaxující účinek in vitro
Příklad č. IC50 [μΜ]
1 0,66
4 1,21
Stanovení clearance jarer in vitro
Krysy se anestetisuji, heparinisují a játra se perfunduji in šitu přes pfortader. Ex vivo se potom z jater získají pomocí roztoku kolagenázy primární krysí hepatocyty. 2.10° hepatocytů pro ml se stejnou koncentrací zkoušené sloučeniny se inkubuje při teplotě 37 °C . Úbytek zkoušeného substrátu během doby se zjišťuje bioanalyticky (HPLC/UV, HPLC/fluorescenčně nebo LC/MSMS) ve vždy 5 časových úsecích 0 až 15 minut po startu inkubace. Z toho se vypočte přes počet buněk a hmotnost jater clearance.
Stanovení clearance plasmy in vivo
Zkoušená substance se aplikuje krysám přes ocasí cévu intravenosně jako roztok. Ve stanoveném časovém okamžiku se krysám odebere krev, tato se heparinisuje a pomocí obvyklé metody se z ní získá plasma. Substance se v plasmě bioanalyticky kvantifikuje. Ze zjištěného průběu koncentrace plasmy-čas se pomocí obvyklých zde používaných nekompartimentálních metod vypočtou farmakokinetické parametry.
Předmětem předloženého vynálezu jsou dále farmaceu00 ··0 ·
- 16 0» ♦ «0 00 • · · »00 »0 0 000 0 0000 0 0 0 000000» »» 00» 0 »
0 »000 0000 • 00» * »0 00 »0 »0 tické prostředky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek, obsahují sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky se mohou popřípadě vyskytovat v jedné nebo více výše uvedených nosných látek také v mikroekapsulované formě.
Terapeuticky účinné sloučeniny obecného vzorce I , by se měly ve výše uvedených farmaceutických prostředcích vyskytovat v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také ve veterinární medicině jako výhodné, aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,1 až asi 700 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, výhodně 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi 0,1 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 0,1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti.
Předložený vynález je v následuájícím blíže objasněn pomocí nijak neomezujících výhodných příkladů provedení. Pokud není uvedeno jinak, týkají se všechny údaje o množství • · »*·»
• · « 9 9 • · • · 9
99 hmotnostních procent.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech provedení se používají tyto zkratky :
RT = teplota místnosti
EE = ethylester kyseliny octové
MCPBA = kyselina m-chlorperoxybenzoová
BABA = n-butylacetát/n-butanol/ledová kyselina octová/fosfátový pufr pH 6 (50:9:25:15; org. fáze)
DMF = Ν,Ν-dimethylformamid
Pohyblivé fáze pro chromatografií na tenké vrstvě :
TI El : toluen - ethylacetát (1 : 1)
TI EtOHl : toluen - ethylalkohol (1 : 1)
Cl El : cyklohexan - ethylacetát (1 : 1)
Cl E2 : cyklohexan - ethylacetát (1:2).
Methody pro zjištění HPLC-retenčních časů, popřípadě preparativní dělící metody
Metoda A = LC-MS
Eluent : A = acetonitril + 0,1 % kyseliny mravenčí
B = voda +0,1% kyseliny mravenčí tok : 25 ml/min teplota : 40 °C těsnicí materiál : Symetry C 18, 50x2,1 mm, 3,5 gm.
• e
Doba (min) A B
0 10 90
4,0 90 10
6,0 90 10
6,1 10 90
7,5 10 90
Metoda B = preparativní HPLC
Eluent : A = milli-Q-voda + 0,6 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 1 1 H2O
B = acetonitril tok : 50 ml/min teplota : teplota místnosti těsnící materiál : YMC-Gel ODS-AQS 11 pm 250x30 mm ·* · • ♦ · · • · · • · 9 999 • · · · · · • · 9 · · · Φ 9
9· 9
Doba (min) A B
0 90 10
3 90 10
27 2 98
34 2 98
34,01 90 10
38 90 10
Výchozí sloučeniny
I. Syntesa 4-[(dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitrilu (E/Z-směs)
4-pyridylacetonitril 7,52 g (63,7 mmol) a terc.-butoxy-bis(dimethylamino)methan 11,09 g (63,7 mmol) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Při tom se uvolněný dimethylamin a terč.-butanol odvádí pomocí vakuového čerpadla za lehkého podtlaku do atmosféry. Pomocí mžikové chromatografie (dichlormethan/ethylacetát 50 : 1 —> 20 : 1) se získá v názvu uvedená sloučenina.
4 4 · · • · 4 4 4 4 4 • « · · 4 4 4 4 · · · 4 · · 4 * 44 444 ·
Výtěžek: 10,2 g (93 %)
Rf-hodnota: 0,29 (CH2C12/EE 20/1) 1H-NMR: (300 MHz, Dg-DMSO) , δ = 3,25 (s, 6H, 2 x CH3) , 7,25 (d, 2H, Ar-H), 7,80 (s, 1H, Ar-H), 8,33 (d, 2H, Ar-H).
MS: (ESI pos.), m/z = 174 ([M+H]+)
II. Syntesa 3-[(dimethylamino)methylen]-pyridylacetonitrilu (E/Z-směs)
3-pyridylacetonitril 3,00 g (25,4 mmol) a terc.-butoxy-bis(dimethylamino)methan 4,23 g (25,4 mmol) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Při tom se uvolněný dimethylamin a terč.-butanol odvádí pomocí vakuového čerpadla za lehkého podtlaku do atmosféry. Po ochlazeni se filtruje od vysrážené pevné látky, promyje se malým množstvím vody a získá se takto v názvu uvedená sloučenina.
Výtěžek: 4,23 g (96 %) Rf-hodnota: 0,27 (CH2Cl2/MeOH 40/1) 1H-NMR: (300 MHz, Dg-DMSO), δ = 3,08 (s, 3H, CH3), 3,25 (s, 3H, CH3), 7,29 (dd, 1H, Ar-H), 7,57 (s, 1H, =C-H), 7,66 (dt, 1H, Ar-H), 8,26 (d, 1H, Ar-H), 8,54 (d, 1H, Ar-H).
LCMS : Retenční doba: 0,33 min (sloupec: Symetry, C-18, 3,5 μπι, 50x2,1 mm, tok: 0,5 ml/min, 40 °C , gradient:
voda (+ 0,1 % kyseliny mravenčí) : acetonitril (+
0,1 % kyseliny mravenčí při 0 min: 90:10, při 7,5 min : 90;
* · · · ♦ · · • · · » · · · · a • · · a · aaa a · a a ····*· aa a·# a a a a aaaa aaaa • aaa a aa »« aa aa
MS : (ESI pos.), m/z = 174 ([M+H+]).
III. Syntesa 1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxamidinu
IIIA) Ethylester kyseliny 5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-karboxylové
100 g (0,613 mol) sodné soli ethylesteru kyseliny kyanopyrohroznové (příprava podle Borsche a Manteuffela, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) se smísí za dobrého míchání pod argonovou atmosférou ve 2,5 1 dioxanu při teplotě místnosti se 111,75 g (75 ml, 0,98 mol) kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá po dobu 10 minut, přičemž větší část eduktů přejde do roztoku. Potom se přidá 85,93 g (0,613 mol) 2-fluorbenzylhydrazinu a reakční směs se vaří přes noc. Po ochlazení se vysrážené krystaly natriumfluoracetátu odsají, promyjí se dioxanem a surový roztok se nechá dále reagovat.
IIIB) Ethylester kyseliny 1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-karboxylové • · a ·· ·· · · ··« ··· ·· • · · · · · · · · · · ······· ·* ··· · ·
Roztok, získaný ve stupni IIIA), se smísí se 61,25 ml (60,77 g, 0,613 mol) dimethylaminoakroleinu a 56,28 ml (83,88 g, 0,736 mol) kyseliny trifluoroctové a pod argonovou atmosférou se vaří po dobu 3 dnů. Potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří, získaný zbytek se dá do 2 1 vody a třikrát se extrahuje vždy 1 1 ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a odpaří se na rotační odparce. Získaný zbytek se chromatografuj e na 2,5 kg silikagelu a eluuje se gradientem toluen/toluen-ethylacetát =4:1 .
Výtěžek : 91,6 g (49,9 % teorie přes dva stupně)
T.t. : 85 °C
Rf (SiO2, T1E1) : 0,83.
IIIC) 1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxamid
• · » · · · · * · · ·«· · · « • · · · « «· » · · · ·····*· · · e · · · * • « «·>· · · * · ·· · · i 9 9 · · »· ··
10,18 g (34 mmol) esteru, získaného ve stupni IIIB), se předloží do 150 ml methylalkoholu, nasyceného při teplotě 0 až 10 °C amoniakem, načež se reakční směs míchá po dobu dvou dnů při teplotě místnosti a potom se ve vakuu zahustí. Rf (SiO, T1E1) : 0,33
IIID) 3-kyano-1-(2-fluorbenzyl)-ΙΗ-pyrazolo[3,4-b]pyridin
36,1 g (133 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxamidu ze stupně IIIC) se rozpustí ve 330 ml tetrahydrofuranu a smísí se se 27 g (341 mmol) pyridinu. Potom se přidá v průběhu 10 minut 47,76 ml (71,66 g, 341 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové, přičemž teplota stoupne na 40 °C . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se vsázka dá do 1 1 vody a třikrát se extrahuje vždy 0,5 1 ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se na rotační odparce.
Výtěžek: 33,7 g (100 %)
T. t.: 81 “C
Rf (SiO2, T1E1): 0,74 • 4' » · ··· » · · « t · · <
• · · «
IIIE) Methylester kyseliny (2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboximidové
V 1,5 1 methylalkoholu se rozpustí 30,37 g (562 mmol) methylátu sodného a přidá se 36,45 g (144,5 mmol) 3-kyano-1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridinu (ze stupně IIID), načež se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a získaný roztok se přímo použije v následuj ícím stupni.
IIIF) 1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxamidin
Roztok methylesteru kyseliny (2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboximidové v methylalkoholu, získaný ve stupni IIIE), se smísí se 33,76 g (32,19 ml, 562 mmol) ledové kyseliny octové a 9,28 g (173 mmol) chloridu amonného « · • · · · • » · ·· · • * * · • · · · · * • ··«· · · * • · 0 · ·· · 9 • · · « » · · ·
9· 9 9 9 9 99 a reakční směs se míchá přes noc za varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se potom dobře rozetře s acetonem a vysrážená pevná látka se odsaje.
1H-NMR (dg-DMSO, 200 MHz,): δ = 5,93 (s, 2H), 7,1 - 7,5 (m, 4H), 7,55 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 9,5 (bs, 4H-vyměnitelný) ppm.
MS (El): m/z = 270,2 (M-HC1)
IV. Syntesa 2-[1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- 5-(4-pyridinyl)-4,6-pyrimidindiolu
3,27 g (12,1 mmol) 1-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboximidamidu z příkladu III se suspenduje ve 40 ml toluenu, smísí se se 2,88 g (12,1 mmol) diethyl-2-(4-pyridinyl)malonátu (komerčně dostupný u firmy Mercachem) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě 140 °C . Pro zpracování se odsaje vysrážená pevná látka a za vysokého vakua se usuší.
2,43 g (43 %)
Rt = 2,69 min (metoda A).
Výtěžek: LC-MS:
MS (ESI pos.), m/z = 415 ([M+H]+).
V. Syntesa 3-[4,6-dichlor-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridinu
M
2,39 g (5,77 mmol) 2-[1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-pyridinyl)-4,6-pyrimidindiolu z příkladu IV se rozpustí v 10 ml fosforylchloridu, přidají se 3 kapky dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin za varu pod zpětným chladičem. Pro zpracování se reakční roztok zahustí a za vysokého vakua se usuší.
Výtěžek: 0,67 g (24 %) LC-MS: Rt = 4,34 min (metoda A).
MS (ESI pos.), m/z = 451 ([M+H]+, Cl4).
Příklad
2-[1-[(2-fluorfenyl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin •4 4444
0,50 g (1,9 mmol) l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboximidamidu z příkladu III a 0,32 g (1,9 mmol) [(dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitrilu z přikladu I se suspenduje v xylenu a smísí se s BF2*OEt2 (71 μΐ, 79 mg, 0,56 mmol, 0,3 ekvivalentu). Po 19 hodinách při teplotě 140 °C se nechá reakční směs ochladit na teplotu místnosti a ve vakuu se zahustí. V názvu uvedená sloučenina se může čistit pomocí mžikové chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol 20:1) a následujícím rozmícháním v acetonitrilu.
Výtěžek: 0,24 g (33 %) Rf-hodnota: 0,17 (EE/MeOH 20:1)
T. t.: 254 °C
Retenční doba: 2,7 min (sloupec: Symetry, C-18, 3,5 gm,
50x2,1 mm, tok: 0,5 ml/min, 40 °C , gradient: voda (+ 0,1 % kyseliny mravenčí) : acetonitril (+ 0,1 % kyseliny mravenčí při 0 min: 90:10, pří 7,5 min 10 : 90;
1H-NMR: (300 MHz, Dg-DMSO), δ = 5,81 (s, 2H, CH2), 7,0 - 7,6 (m, 9H, Ar-H, ΝΗ?), 8,64 (mc, 3H, Ar-H), 9,05 (d, ÍH, Ar-H).
398 ([M+H]+),
396 ([M-H]+)
MS: (ESI pos.), m/z (ESI neg.), m/z
Příklad 2
2-[1-[(2-fluorfenyl)methyl]-ΙΗ-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin
w
4,00 g (14,9 mmol) l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboximidamidu z příkladu III a, 57 g (14,9 mmol) 3-[(dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitrilu z příkladu II se suspenduje v xylenu a po 12 hodinách při teplotě 120 °C se nechá směs ochladit na teplotu místnosti a odfiltruje se vytvořená sraženina. Matečný roztok se čistí pomocí preparativní HPLC (sloupec: Cromsil 120 ODS, C-18, 10 gm, 250x30 mm, tok 50 ml/min, teplota místnosti, gradient: voda/acetonitril při 0 min: 90:10, při 28 min: 5:95). Proces čištění se musí opakovat.
Výtěžek: 0,024 g (0,4 %)
Rf-hodnota: 0,17 (EE/MeOH 20:1) 1H-NMR: (200 MHz, Dg-DMSO) , δ = 5,81 (s, 2H, 0CIi2) , 6,95 7,6 (m, 8H, Ar-H, NH2), 7,92 (dt, ÍH, Ar-H), 8,21 (s, ÍH, Ar.-H) , 8,6 - 8,75 (m, 2H, Ar-H), 9,03 (dd, ÍH, Ar-H).
·· **♦·
LCMS : Retenční doba: 2,66 min (sloupec: Symetry, C-18, 3,5 μπι, 50x2,1 mm, tok: 0,5 ml/min, 40 °C , gradient: voda (+ 0,1 % kyseliny mravenčí) : acetonitril (+
0,1 % kyseliny mravenčí při 0 min: 90:10, při 7,5 min 10 : 90;
MS : (ESI pos.), m/z = 398 ([M+H+]), (ESI neg.), m/z = 396 ([M-H]+).
Příklad 3
6-chlor-2-[1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinylamin
200 mg (0,443 mmol) 3-[4,6-dichlor-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridinu z příkladu V se suspenduje v 5 ml 25% vodného roztoku amoniaku a míchá se přes noc v autoklávu při teplotě 140 °C za vlastního tlaku. Reakční směs se třikrát extrahuje dichlormethanem, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se do sucha, načež se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu pomocí směsi dichlormethanu a methylalkoholu 30:1. Pro další zpracování se surový produkt čistí pomocí preparativní HPLC (metoda B).
• Φ ««< · • ···· · φ φ • φφ · · φ φ φ φ φφ φ φ φφ φ • · · · φφ φφ
Výtěžek: 34 mg (15 %) R^-hodnota: 0,45 (G^C^/MeOH 20:1) 1H-NMR: (300 MHz, Dg-DMSO), δ = 5,85 (s, 2H, CH2), 7,10 7,48 (m, 9H, 7Ar-H a NH?), 8,61 - 8,75 (m, 3H, Ar-H), 8,99 (dd, 1H, Ar-H).
LC-MS: Rt = 3,55 min (metoda A).
MS (ESI pos.) m/z = 432,3 ([M+H]+),
885,2 ([2M+Na]+).
Příklad 4
2-[1-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- 5 -(4-pyridinyl)-4,6-pyrimidindiamin
200 mg (0,443 mmol) 3-[4,6-dichlor-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidiny1]-1-(2-fluorobenzyl)-ΙΗ-pyrazolo[3,4-b]pyridinu z příkladu V se suspenduje v 5 ml 25% vodného roztoku amoniaku a míchá se přes noc v autoklávu při teplotě 140 °C za vlastního tlaku. Reakční směs se třikrát extrahuje dichlormethanem, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se do sucha, načež se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu pomocí směsi dichlormethanu a methylalkoholu 30:1. Pro další zpracování se
0000
000 0»·· • 00 · 0 0 0· ·
0·· 0 0000 « 0 0
0000*0 *0 · · 0 0 * « 0 0000 · 0 0 0 _ 31 - ....... *· ·* “ surový produkt čistí pomocí preparativní HPLC (metoda B).
Výtěžek: 45 mg (20 %) R^-hodnota: 0,30 (CH2Cl2/MeOH 20:1) 1H-NMR: (300 MHz, Dg-DMSO), δ = 5,82 (s, 2H, CH2), 6,02 (br.s, 4H, NH2), 7,08 - 7,48 (m, 7H, Ar-H), 8,57 - 8,68 (m, 3H, Ar-H), 9,13 (dd, 1H, Ar-H).
LC-MS: Rt = 2,55 min (metoda A).
MS (ESI pos.) m/z = 413,3 ([M+H]+),
847,8 ([2M+Na]+).

Claims (16)

1. Pyridin-substituované deriváty pyrazolpyridinu obecného vzorce I ve kterém
Rl značí 4-pyridinylovou skupinu nebo 3-pyridinylovu skupinu a
R značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo atom halogenu, jakož i jejich soli, isomery a hydráty.
2. Pyridin-substituované deriváty pyrazolpyridinu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
R1 značí 4-pyridinylovou skupinu nebo 3-pyridinylovou skupinu a značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo atom chloru, ·· · ·· ··· · ··· ·♦· ·· · 9 9 9 9 9999 9 9 9
9 9999 9 9 99 999 · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 99 99 99 jakož i jejich soli, isomery a hydráty.
3. Pyridin-substituované deriváty pyrazolpyridinu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí 4-pyridinylovou skupinu nebo 3-pyridinylovou skupinu a
2 v
R značí vodíkový atom, jakož i jejich soli, isomery a hydráty.
4. Způsob výroby pyridin-substituovaných derivátů pyrazolpyridinu obecného vzorce I , vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II
NH
A) se sloučeninou obecného vzorce III přičemž
R1 (!!!) má výše uvedený význam, popřípadě v organickém rozpouštědle za zahřátí na sloučeninu obecného vzorce I , nebo
B) se sloučeninou obecného vzorce IV přičemž R1 má výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle za zahřátí na sloučeninu obecného vzorce V přičemž
RJ má výše uvedený význam, a potom s halogenačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce VI (V!) ·· ··« · přičemž má výše uvedený význam a
O
R značí atom halogenu, a nakonec s vodným roztokem amoniaku za zahřátí a za zvýšeného tlaku.
5. Sloučenina obecného vzorce I pro ošetření nemocí.
6. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 .
7. Způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 převede, popřípadě s obvyklými pomocnými látkami a přísadami na vhodnou aplikační formu.
8. Léčivo obsahující sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s organickými nitráty nebo NO-donátory.
9. Léčivo obsahující sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci se sloučeninami, které inhibují odbourávání cyklických guanosinmonofosfátů (cGMP).
*4 4 4 4 4 ·· 4 4 4 4 4 ·
444 44444 44 4
4 4 4« · * 44 444 4 4
4 4444 4444 • * 44 44 «4 44
10. Použití sloučeniny obecného vzorce pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění ho systému.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce pro výrobu léčiv pro ošetření hypertonie
I podle nároku 1 srdečního oběhovéI podle nároku 1
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření thromboembolických onemocnění a ischemií.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření sexuelních dysfunkcí.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv s antiinflamatorickými vlastnostmi.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
16. Použití podle některého z nároků 8 až 13 , přičemž se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 použije v kombinaci s organickými nitráty nebo NO-donátory nebo v kombinaci se sloučeninami, které inhibují odbourávání cyklických guanosinmonofosfátů (cGMP).
CZ20031435A 2000-11-22 2001-11-09 Pyridin-substituované deriváty pyrazolpyridinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití CZ294648B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10057753 2000-11-22
DE10131987A DE10131987A1 (de) 2000-11-22 2001-07-02 Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031435A3 true CZ20031435A3 (cs) 2003-10-15
CZ294648B6 CZ294648B6 (cs) 2005-02-16

Family

ID=26007730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031435A CZ294648B6 (cs) 2000-11-22 2001-11-09 Pyridin-substituované deriváty pyrazolpyridinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6693102B2 (cs)
EP (1) EP1343786B1 (cs)
JP (1) JP4246991B2 (cs)
CN (1) CN1555374A (cs)
AR (1) AR031176A1 (cs)
AT (1) ATE298752T1 (cs)
AU (1) AU2002220692A1 (cs)
BG (1) BG107804A (cs)
BR (1) BR0115477A (cs)
CA (1) CA2429312C (cs)
CZ (1) CZ294648B6 (cs)
DK (1) DK1343786T3 (cs)
EE (1) EE200300243A (cs)
ES (1) ES2243598T3 (cs)
HR (1) HRP20030489A2 (cs)
HU (1) HUP0303283A2 (cs)
IL (1) IL155974A0 (cs)
MA (1) MA26060A1 (cs)
MX (1) MXPA03004500A (cs)
NO (1) NO20032299L (cs)
NZ (1) NZ525963A (cs)
PL (1) PL366090A1 (cs)
PT (1) PT1343786E (cs)
SI (1) SI1343786T1 (cs)
SK (1) SK5912003A3 (cs)
TW (1) TW582998B (cs)
UY (1) UY27029A1 (cs)
WO (1) WO2002042301A1 (cs)

Families Citing this family (235)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
US7049334B2 (en) * 2001-09-14 2006-05-23 Carlsbad Technology, Inc. Enhancement of learning and memory and treatment of amnesia
DE10216145A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom
DE10217799A1 (de) * 2002-04-22 2003-11-06 Bayer Ag Stents
DE10220570A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10222550A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
WO2004002531A1 (ja) * 2002-06-26 2004-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 血管の収縮または拡張による疾患治療剤
DE10232571A1 (de) * 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate
DE10232572A1 (de) * 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag Neue 2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate
DE10242941A1 (de) * 2002-09-16 2004-03-18 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
DE10244810A1 (de) 2002-09-26 2004-04-08 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate
NZ541836A (en) * 2003-02-27 2008-12-24 Palau Pharma Sa Pyrazolopyridine derivatives
TW200618800A (en) * 2004-08-03 2006-06-16 Uriach Y Compania S A J Heterocyclic compounds
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
DE102004044829A1 (de) * 2004-09-16 2006-04-06 Bayer Cropscience Ag 5-Heterocyclylpyrimidine
CA2583073A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Bayer Healthcare Ag A guanylane cyclase stimulator and nitric oxide for treating bronchoconstriction and pulmonary vasoconstriction
DE102005031576A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden
DE102005031575A1 (de) 2005-07-06 2007-01-11 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung
DE102005047945A1 (de) * 2005-07-16 2007-01-18 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen
CA2615426A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Novel use of activators and stimulators of soluble guanylate cyclase for the prevention or treatment of renal disorders
DE102005047946A1 (de) * 2005-10-06 2007-05-03 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006044696A1 (de) * 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006054757A1 (de) * 2006-11-21 2008-05-29 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
AU2008250643A1 (en) * 2007-05-12 2008-11-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft sGC stimulators, sGC activators and combinations for the treatment of urological disorders
DE102007026392A1 (de) * 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008018675A1 (de) 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
MX2010012228A (es) * 2008-05-10 2010-12-07 Bayer Schering Pharma Ag Estimuladores de sgc, activadores de sgc y combinaciones de los mismos para el tratamiento de la deficiencia auditiva.
US8791146B2 (en) * 2008-05-29 2014-07-29 Bayer Intellectual Property Gmbh 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and their use
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
US8741910B2 (en) * 2008-11-25 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
BRPI1006869A2 (pt) * 2009-01-17 2016-03-15 Bayer Schering Pharma Ag estimuladores de sgc ou ativadores da sgc em combinação com inibidores da pde5 para o tratamento de disfunção erétil
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
PL2604608T3 (pl) 2009-11-27 2016-02-29 Adverio Pharma Gmbh Sposób wytwarzania {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]pirymidyn-5-ylo}metylokarbaminianu metylu
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
KR101793304B1 (ko) * 2010-02-05 2017-11-02 아드베리오 파마 게엠베하 낭성 섬유증의 치료를 위한, 단독으로의 및 ＰＤＥ5 억제제와 조합된 ｓＧＣ 자극제 또는 ｓＧＣ 활성화제
WO2011095553A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
PL2539326T3 (pl) 2010-02-27 2017-10-31 Bayer Ip Gmbh Połączone bis-arylem arylotriazolony i ich zastosowanie
WO2011119518A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
CN103038232B (zh) 2010-05-26 2016-01-20 阿德弗里奥药品有限责任公司 单独的和与PDE5抑制剂相组合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于治疗系统性硬化症(SSc)的用途
MA34330B1 (fr) 2010-05-27 2013-06-01 Merck Sharp & Dohme Activateurs de guanylate cyclase soluble
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
EP2585055A1 (de) 2010-06-25 2013-05-01 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
RS55856B1 (sr) 2010-07-14 2017-08-31 Novartis Ag Heterociklična jedinjenja agonisti ip receptora
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102010062544A1 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102011006974A1 (de) 2011-04-07 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
SG190296A1 (en) 2010-12-07 2013-06-28 Bayer Ip Gmbh Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxlic acids and use thereof
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
US9382305B2 (en) 2011-07-01 2016-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Relaxin fusion polypeptides and uses thereof
WO2013007563A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
UA120278C2 (uk) 2011-11-25 2019-11-11 Адверіо Фарма Гмбх Заміщені 5-фтор-1н-піразолопіридини в кристалічній формі
CN102491974B (zh) 2011-12-12 2013-08-07 南京药石药物研发有限公司 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
DE102012200352A1 (de) * 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
WO2013105063A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
EP2802585A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
US20140357641A1 (en) 2012-01-13 2014-12-04 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
CN104053659B (zh) 2012-01-13 2016-11-09 诺华股份有限公司 用于治疗肺动脉高压(pah)及相关病症的作为ip 受体激动剂的稠合的吡咯类
EP2802581A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
ES2561353T3 (es) 2012-01-13 2016-02-25 Novartis Ag Sales de un agonista del receptor IP
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
DK2875003T3 (en) 2012-07-20 2017-02-20 Bayer Pharma AG NEW 5-AMINOTETRAHYDROQUINOLINE-2-CARBOXYLIC ACIDS AND THE USE OF IT
HK1211282A1 (en) 2012-07-20 2016-05-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoindane-and aminotetralincarboxylic acids and use thereof
NZ703989A (en) 2012-09-07 2017-04-28 Boehringer Ingelheim Int Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators
EP2956455B1 (en) 2013-02-13 2017-05-17 Novartis AG Ip receptor agonist heterocyclic compounds
AP2015008670A0 (en) 2013-02-21 2015-08-31 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl} methyl carbamate
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
SI2970243T1 (sl) * 2013-03-15 2020-04-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. SGC stimulatorji
US10265314B2 (en) 2013-07-25 2019-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SGC stimulators in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
EP3046912A1 (de) 2013-09-16 2016-07-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
AP2016009128A0 (en) 2013-10-07 2016-04-30 Bayer Pharma AG Cyclic thienouracil-carboxamides and use thereof
US9695131B2 (en) 2013-11-08 2017-07-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
EP3066098A1 (de) 2013-11-08 2016-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte uracile und ihre verwendung
EP3092231B1 (en) * 2013-12-11 2018-06-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2015091415A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten
KR20160098424A (ko) 2013-12-19 2016-08-18 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 치환된 피페리디닐-테트라히드로퀴놀린
WO2015091414A2 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte piperidinyl-tetrahydrochinoline
EP3083610A1 (de) 2013-12-19 2016-10-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten
WO2015150350A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
CN106458938A (zh) 2014-04-03 2017-02-22 拜耳制药股份公司 手性2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物及其用途
US10112926B2 (en) 2014-04-24 2018-10-30 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
PL3134395T3 (pl) 2014-04-24 2018-07-31 Novartis Ag Pochodne pirazyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
EP3134397A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis AG Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2015295376C1 (en) 2014-08-01 2020-07-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
JP6618530B2 (ja) 2014-09-09 2019-12-11 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換ｎ，２−ジアリールキノリン−４−カルボキサミドおよび抗炎症剤としてのその使用
WO2016046157A1 (de) 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Faktor xia hemmende pyridobenzazepin- und pyridobenzazocin-derivate
KR20170081178A (ko) 2014-11-03 2017-07-11 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 히드록시알킬-치환된 페닐트리아졸 유도체 및 그의 용도
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
UY36586A (es) 2015-03-26 2016-10-31 Bayer Pharma AG Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos
US20180169095A1 (en) 2015-05-06 2018-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
CN113750102A (zh) 2015-07-23 2021-12-07 拜耳制药股份公司 可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂及其用途
SG11201801110TA (en) 2015-08-21 2018-03-28 Bayer Pharma AG Method for the preparation of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
CN105237531A (zh) * 2015-10-15 2016-01-13 湖南华腾制药有限公司 一种利奥西呱中间体的制备方法及其中间体化合物
US20190008867A1 (en) 2015-11-13 2019-01-10 Ph Pharma Co., Ltd. 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
CN108699084A (zh) 2015-12-10 2018-10-23 拜耳制药股份公司 取代全氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
MX2018007040A (es) 2015-12-10 2018-08-15 Bayer Pharma AG Derivados de 2-fenil-3-(piperazinometil) imidazo[1,2-a] piridina como bloqueadores de los canales task-1 y task-2 para el tratamiento de trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
JP2019502686A (ja) 2015-12-14 2019-01-31 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 消化管括約筋機能障害の治療へのｓＧＣ刺激薬の使用
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
AR108263A1 (es) 2016-05-03 2018-08-01 Bayer Pharma AG Procedimiento para la preparación de derivados de 1-fenilo-1,2,4-triazol sustituidos por 5-hidroxialquilo
EP3452469A1 (en) 2016-05-03 2019-03-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
EP3452472A1 (en) 2016-05-03 2019-03-13 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
JP6911052B2 (ja) 2016-05-03 2021-07-28 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト オキソアルキル置換フェニルトリアゾール誘導体およびその使用
JOP20170113B1 (ar) 2016-05-09 2023-03-28 Bayer Pharma AG مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها
CN109689654A (zh) 2016-07-11 2019-04-26 拜耳医药股份有限公司 7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途
JOP20190005A1 (ar) 2016-07-20 2019-01-20 Bayer Ag مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
EP3515919A1 (de) 2016-09-23 2019-07-31 Bayer Aktiengesellschaft N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung
JP7101688B2 (ja) 2016-10-11 2022-07-15 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ｓＧＣ刺激薬とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬とを含む組み合わせ
WO2018069148A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
JOP20190080A1 (ar) 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
WO2018073144A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
US20190381039A1 (en) 2016-12-13 2019-12-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS
JOP20190148A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-18 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
JOP20190141A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-12 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي
US10266578B2 (en) 2017-02-08 2019-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
CN110730776A (zh) 2017-04-10 2020-01-24 拜耳股份公司 取代的n-芳基乙基-2-芳基喹啉-4-甲酰胺及其用途
JP7090639B2 (ja) 2017-04-11 2022-06-24 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド フッ素置換されたインダゾール化合物及びその使用
JOP20190284A1 (ar) 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
WO2019081307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
MX2020004190A (es) 2017-10-24 2020-08-03 Bayer Ag Amidas de imidazopiridina sustituidas y su uso.
US11230540B2 (en) 2017-10-24 2022-01-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
WO2019081303A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
EP3700897A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
EP3700896A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
LT3700913T (lt) 2017-10-24 2022-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Pakeistojo triazolo darinių provaistai ir jų naudojimas
EP3707141B1 (de) 2017-11-07 2021-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
US10770354B2 (en) 2017-11-15 2020-09-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Method of forming integrated circuit with low-k sidewall spacers for gate stacks
US11332435B2 (en) 2017-12-01 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing (3S)-3-(4-chloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient
EP3553082A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553079A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553081A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
JP2021523201A (ja) 2018-05-15 2021-09-02 バイエル アクチェンゲゼルシャフトＢａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 神経線維感作に関連する疾患を治療するための１，３−チアゾール−２−イル置換ベンズアミド
BR112020021612A2 (pt) 2018-05-17 2021-01-26 Bayer Aktiengesellschaft derivados substituídos de di-hidropirazolo pirazina carboxamida
JP7457658B2 (ja) 2018-05-22 2024-03-28 ▲広▼▲東▼▲東▼▲陽▼光▲薬▼▲業▼有限公司 フェニル置換ジヒドロナフチリジン化合物及びその使用
JP7542518B2 (ja) 2018-07-11 2024-08-30 ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド ミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｏｎｒｉａｌ）障害の処置のためのｓＧＣ刺激剤の使用
WO2020020790A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
AU2019311234A1 (en) 2018-07-24 2021-02-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dosage form which can be administered orally and has modified release
EP3886806A1 (de) 2018-11-27 2021-10-06 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
CN114585637B (zh) 2019-05-07 2025-04-15 拜耳公司 Masp抑制化合物及其用途
TW202112359A (zh) 2019-06-07 2021-04-01 德商拜耳廠股份有限公司 sGC活化劑於治療眼科疾病之用途
CN112707854B (zh) 2019-10-25 2022-03-15 年衍药业(珠海)有限公司 吡咯酰胺类化合物及其用途
CN114929694B (zh) 2019-11-06 2025-02-07 拜耳公司 肾上腺素能受体adrac2拮抗剂
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
CA3170507A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
WO2021172982A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
EP4011904A1 (en) 2020-12-14 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
EP4240750A1 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
AU2021398486A1 (en) 2020-12-10 2023-06-22 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
EP4259618B1 (en) 2020-12-10 2025-01-01 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011874A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
ES2997117T3 (en) 2020-12-10 2025-02-14 Bayer Ag Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4457215A1 (en) 2021-12-29 2024-11-06 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing (5s)-{[2-(4-carboxyphenyl)ethyl] 2-(2-{ 3-chloro-4'-(trifluoromethyl)biphenyl-4- yl]methoxy}phenyl)ethyl]aminol-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid and its crystalline forms for use as pharmaceutically active compound
CA3244896A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dry powder inhalation formulation
KR20240144178A (ko) 2021-12-29 2024-10-02 바이엘 악티엔게젤샤프트 심폐 장애의 치료
CA3258617A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE ACTIVATORS FOR USE IN THE TREATMENT OF HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION IN WOMEN
WO2024022481A1 (zh) 2022-07-29 2024-02-01 苏中药业集团股份有限公司 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其制备与用途
CN115140558B (zh) * 2022-08-25 2024-05-03 湖南核三力技术工程有限公司 基于管道内风力流层交换的低造碎气力输送方法与装置
CN115947689B (zh) * 2022-09-23 2025-08-29 湖南华腾制药有限公司 一种连续流微反应器合成利奥西呱中间体的方法
WO2024097316A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Soluble guanylate cyclase activators for treating systemic sclerosis
WO2025068514A1 (en) 2023-09-28 2025-04-03 Bayer Aktiengesellschaft Substituted heterocyclic carboxamindes and use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
DE59713007D1 (de) 1996-10-14 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
DE19920352A1 (de) 1999-05-04 2000-11-09 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
DE10021069A1 (de) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20030489A2 (en) 2005-06-30
ATE298752T1 (de) 2005-07-15
NZ525963A (en) 2006-09-29
EP1343786A1 (de) 2003-09-17
EE200300243A (et) 2003-10-15
MXPA03004500A (es) 2004-05-14
AR031176A1 (es) 2003-09-10
NO20032299D0 (no) 2003-05-21
MA26060A1 (fr) 2004-04-01
JP4246991B2 (ja) 2009-04-02
SI1343786T1 (sl) 2005-12-31
PL366090A1 (en) 2005-01-24
CZ294648B6 (cs) 2005-02-16
WO2002042301A1 (de) 2002-05-30
CN1555374A (zh) 2004-12-15
AU2002220692A1 (en) 2002-06-03
SK5912003A3 (en) 2003-10-07
NO20032299L (no) 2003-07-02
US20020173514A1 (en) 2002-11-21
PT1343786E (pt) 2005-11-30
US6693102B2 (en) 2004-02-17
ES2243598T3 (es) 2005-12-01
EP1343786B1 (de) 2005-06-29
JP2004521872A (ja) 2004-07-22
BR0115477A (pt) 2003-08-19
HUP0303283A2 (hu) 2004-01-28
BG107804A (bg) 2004-02-27
DK1343786T3 (da) 2005-09-12
CA2429312C (en) 2011-01-04
TW582998B (en) 2004-04-11
IL155974A0 (en) 2003-12-23
CA2429312A1 (en) 2002-05-30
UY27029A1 (es) 2002-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6693102B2 (en) Pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives
CA2446812C (en) Novel sulfonate-substituted pyrazolopyridine derivatives
JP4589720B2 (ja) ２−（１−ベンジル−１ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン−３−イル）−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン誘導体およびグアニル酸シクラーゼ刺激因子としてのそれらの使用
EP1506193B1 (de) Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
JP4309653B2 (ja) 新規なスルホンアミド置換ピラゾロピリジン誘導体
CA2452590A1 (en) Morpholine-bridged pyrazolopyridine derivatives
ZA200303887B (en) Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives.
HK1071894A (en) Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20071109