CZ20031825A3 - Sloučeniny, jejich solváty a soli, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents
Sloučeniny, jejich solváty a soli, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031825A3 CZ20031825A3 CZ20031825A CZ20031825A CZ20031825A3 CZ 20031825 A3 CZ20031825 A3 CZ 20031825A3 CZ 20031825 A CZ20031825 A CZ 20031825A CZ 20031825 A CZ20031825 A CZ 20031825A CZ 20031825 A3 CZ20031825 A3 CZ 20031825A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- compound
- represented
- fluorine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 114
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 193
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 193
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 58
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 45
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 42
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- -1 carboxylic acid steroid Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 18
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 37
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 claims 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 claims 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCBr WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000008187 negative regulation of interleukin-2 production Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- QSVBUQTYFQFEHC-IDIDPBNYSA-N (6s,8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(O)=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O QSVBUQTYFQFEHC-IDIDPBNYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- UMGUNMWNUUADJH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCC(C(O)=O)(C(C(O)=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC UMGUNMWNUUADJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001043827 Mus musculus Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229910017920 NH3OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClCCl.CCN(CC)CC PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000551 effect on thymus Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000003429 steroid acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007971 urates Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Předmětný vynález se vztahuje k novým protizánětlivým sloučeninám, které jsou reprezentovány sloučeninou obecného vzorce I, k jejich solím a solvátům, ke způsobům jejich přípravy a k použití těchto sloučenin při léčbě zánětlivých onemocnění a stavů u lidí a zvířat.
Dosavadní stav techniky
Protizánětlivé léky je možno rozdělit na léky steroidního a nesteroidního typu. Steroidní protizánětlivé sloučeniny jsou stále nejúčinnější při léčbě zánětlivých onemocnění a stavů jako je astma, chronická obstrukční plicní nemoc, zánětlivá onemocnění nosu jako je alergická rinitida, nosní polypy, onemocnění střev jako je Crohnova nemoc, kolitida, ulcerózní kolitida, dermatologické záněty jako jsou ekzém, psoriáza, alergická dermatitida, neurodermatitida, pruritus, konjuktivitida a revmatoidní artritida. Kromě síly a účinnosti vykazují léky tohoto typu také řadu nežádoucích účinků např. na metabolismus sacharidů, resorpci vápníku, sekreci endogenních kortikosteroidů a na fyziologické funkce hypofýzy, kůry nadledvin a štítné žlázy. Hitherto zjistil, že steroidy jsou vysoce účinné proti zánětlivým stavům a procesům proto, že inhibují mnoho zprostředkovatelů zánětu, avšak jejich systemické nežádoucí účinky jsou potlačeny. Patentové přihlášky WO 94/13 690, WO 94/14 834, WO 92/13 873 a WO 92/13 872 odhalují takzvané „měkké“ steroidy nebo hydrolyzovatelné kortikosteroidy, které jsou určeny pro lokální aplikaci na místo zánětu a jejichž systemický nežádoucí účinek je z důvodu nestability „měkkých“ steroidů v séru, kde je aktivní steroid velmi rychle hydrolyzován na inaktivní formu, potlačen. Ideální steroid, který při dlouhodobém a neustálém používání, které je nezbytné při kontrolování nemocí jako jsou např. astma nebo Crohnova nemoc, nevykazuje nežádoucí účinky, nebyl do dnešní doby nalezen a na jeho objevení a na vývoji steroidů se zlepšeným terapeutickým profdem se intenzivně pracuje.
Nesteroidní protizánětlivé léky, které pracují různými mechanismy, působí na konkrétní zprostředkovatele zánětu, čímž poskytují léčebný účinek. Steroidní a nesteroidní léky vykazují vzhledem k různým mechanismům působení a rozdílům v inhibici konkrétních zprostředkovatelů zánětu různé profily protizánětlivých účinků a jsou tudíž v konkrétních stavech používány alternativně nebo preferenčně. Nesteroidní protizánětlivé léky však bohužel nejsou absolutně • · · · specifické a jsou-li použity ve větších koncentracích nebo delší dobu, vykazují nežádoucí účinky. Je známo, že mnoho nesteroidních protizánětlivých léků působí jako inhibitory endogenního enzymu COX-1, který je velmi důležitý při zachování integrity žaludeční sliznice. Proto použití těchto léků způsobuje u řady pacientů poškození žaludeční sliznice a krvácení. U některých protizánětlivých sloučenin (teofylin) je známo, že jejich terapeutický index je velmi nízký, což limituje jejich použití.
Makrolidová antibiotika se hromadí v různých buňkách organismu zejména ve fagocytech jako jsou mononukleámí buňky periferní krevní, peritonální a alveolámí makrofágy a také v tekutině, která obklopuje bronchoalveolámí epitel (Glaude R. P. a kol., Antimicrob. Agents Chemother., 33 1989, 277 až 282; Olsen K. M. a kol., Antimicrob. Agents Chemother., 40 1996, 2 582 až 2 585). Kromě toho jsou v literatuře popsány také poměrně mírné zánětlivé účinky některých makrolidů. Do současné doby byl tedy popsán protizánětlivý účinek erytromycinových derivátů (7. Antimicrob. Chemother., 41, 1998, 37 až 46, WO 00/42 055) a azitromycinových derivátů (EP 0 283 055). Protizánětlivý účinek některých makrolidů je znám také z in vitro a in vivo studií u pokusných zvířat jako např. zimosanem indukovaná peritonitida u myší (J. Antimicrob. Chemother., 30, 1992, 339 až 348) a endotoxinem indukované hromadění neutrofilů v průdušnici krys (J. Immunol. 159, 1997, 3 395 až 4 005). Rovněž je znám modulační účinek makrolidů na cytokiny jako jsou interleukin 8 (IL-8) (Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 156,1997, 266 až 271) nebo interleukin 5 (IL-5) (EP 0 775 489).
Podstata vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce I se od známých sloučenin liší nových mechanismem působení, který je charakterizován selektivním hromaděním v orgánech a buňkách, které se účastní výše uvedených zánětlivých stavů a onemocnění. Toto působení nových sloučenin reprezentovaných sloučeninami obecného vzorce I vychází z makrolidové části M vzhledem k jejím zmíněných specifickým farmakokinetickým vlastnostem. Tyto farmakokinetické vlastnosti umožňují sloučeninám, které jsou reprezentovány sloučeninou obecného vzorce I, působit výhradně v místě zánětu v samotných zánětlivých buňkách tím, že inhibují produkci zprostředkovatelů zánětu. Tímto způsobem je eliminován nežádoucí systemický účinek kortikosteroidů i nesteroidních protizánětlivých sloučenin. Po lokální aplikaci se molekuly rychle hromadí v zánětlivých buňkách, kde působí tak, že inhibují produkci cytokinů, chemokinů i jiných zprostředkovatelů zánětu a tím zánět potlačují. Na základě známých údajů a dosavadního stavu techniky nebyly sloučeniny reprezentované sloučeninou obecného vzorce I, které jsou « · • · · · předmětem vynálezu, jejich farmakologicky přijatelné soli a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny, dosud popsány. Kromě toho žádná ze sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, nebyla popsána ani jako protizánětlivá látka ani jako inhibitor hromadění eosinofilů v zánětlivých tkáních.
Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny, jejich soli a solváty, které jsou reprezentovány sloučeninou obecného vzorce I
kde M představuje makrolidovou podjednotku poskytující schopnost hromadit se v zánětlivých buňkách, A představuje protizánětlivou podjednotku, která může být steroidní nebo nesteroidní a L představuje řetězec spojující M a A, a také zlepšený terapeutický účinek těchto sloučenin při léčbě zánětlivých onemocnění a stavů. Konkrétněji se předmětný vynález vztahuje ke sloučeninám, jejich solím a solvátům reprezentovaných sloučeninou obecného vzorce I, kde M představuje makrolidovou podjednotku obecných vzorců II, III, IV, V, VI, VII
O (II)
Ri je vodík nebo methylová skupina,
R2 a R3 jsou oba vodíky nebo spolu tvoří vazbu, nebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podstrukturou -NR'R kde R'a R mohou být nezávisle na sobě vodík nebo libovolná alkylová nebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že R3 je pak vodík,
R4 je hydroxylová nebo kladinosylová skupina reprezentovaná strukturou • · 4 · 4 · • · <··· 4# 4
R a R5 mohou spolu také tvořit karbonylovou skupinu, avšak s tou podmínkou, že Ri je methylová skupina;
(III) kde
Ri je vodík nebo methylová skupina,
R2 a R3 jsou oba vodíky nebo spolu tvoří vazbu, nebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podstrukturou -NR'R kde R'a R mohou být nezávisle na sobě vodík nebo libovolná alkylová nebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že R3 je pak vodík,
Rt může být libovolná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylová skupina;
kde (IV) • · ·· • · · ···· · · · • ·· ·
Ri je vodík nebo methylová skupina,
R2 a R3 jsou oba vodíky nebo spolu tvoří vazbu, nebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podstrukturou -NR'R kde R' a R mohou být nezávisle na sobě vodík nebo libovoln alkylová nebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že R3 je pak vodík,
R4 je hydroxylová nebo kladinosylová skupina reprezentovaná strukturou
R4 a R5 mohou také spolu tvořit karbonylovou skupinu, avšak za té podmínky, že R] je pak methylová skupina;
(V) kde
Ri je vodík nebo methylová skupina,
R2 a R3 jsou oba vodíky nebo spolu tvoří vazbu, nebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podstrukturou -NR'R kde R' a R mohou být nezávisle na sobě vodík nebo libovolná alkylová nebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že R3 je pak vodík,
R4 je hydroxylová nebo kladinosylová skupina reprezentovaná strukturou • · • ·· ·
kde
Ri je vodík nebo methylová skupina,
R2 a R3 jsou oba vodíky nebo spolu tvoří vazbu, nebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podstrukturou -NR'R kde R'a R mohou být nezávisle na sobě vodík nebo libovolná alkylová nebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že R3 je pak vodík,
R4 je hydroxylová nebo kladinosylová skupina reprezentovaná strukturou
R5 může být libovolná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylová skupina;
kde
9 ·9 9 9 •9 9 · · ·· 9 99 9 9 · · «
9 9 · · 9
9 9 9 9 9 • 9 · 9 · · · · · ·
99999 9 9 ·· ·· · *
Ri je vodík nebo acetylová skupina,
R2 a R3 jsou oba vodíky nebo spolu tvoří vazbu, nebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podstrukturou -NR'R kde R'a R mohou být nezávisle na sobě vodík nebo libovolná alkylová nebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že R3 je pak vodík
R4 je hydroxylová nebo kladinosylová skupina reprezentovaná strukturou
R5 může být libovolná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylová skupina, a A je protizánětlivá podjednotka obecných vzorců VIII, IX, X, XI, XII, ΧΙΠ
(VIII) kde
Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu, Ri je vodík nebo hydroxylová nebo O-acylová nebo O-alkylová skupina,
R2 reprezentuje vodík nebo methylovou skupinu, která může být orientována v a-nebo β-pozici, Xi je vodík nebo halogen,
X2 je vodík nebo halogen, přičemž halogen znamená fluor, chlor nebo brom,
1,2-pozice může představovat dvojnou nebo jednoduchou vazbu uhlík-uhlík;
4 4«
4 «
4· • · 4 · 4 4
4 4 4 kde
(ix)
Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu, Rj je vodík nebo hydroxylová nebo O-acylová nebo O-alkylová skupina,
R2 reprezentuje vodík nebo acylovou skupinu,
Xi je vodík nebo halogen,
X2 je vodík nebo halogen, přičemž halogen znamená fluor, chlor nebo brom;
nebo její stereoizomemí formy, přičemž 1,2-pozice představuje nasycenou nebo nenasycenou dvojnou vazbu, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
Ri je vodík, lineární nebo větvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je vodík, lineární nebo větvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že Ri a R2 nejsou současně vodík,
X] je vodík nebo halogen,
X2 je vodík nebo halogen, přičemž halogen znamená fluor, chlor nebo brom;
·*
4 9 4
9499 • 9
9
9
9 9 9
94
nebo její stereoizomemí formy, přičemž 1,2-pozice představuje nasycenou nebo nenasycenou dvojnou vazbu, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
Ri je vodík, lineární nebo větvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je vodík, lineární nebo větvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že Rj a R2 nejsou současně vodík,
Xi je vodík nebo halogen,
X2 je vodík nebo halogen, přičemž halogen znamená fluor, chlor nebo brom;
nebo její stereoizomemí formy, přičemž 1,2-pozice představuje nasycenou nebo nenasycenou dvojnou vazbu,
R, je vodík, lineární nebo větvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je vodík, lineární nebo větvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že Rj a R2 nejsou současně vodík,
X] je vodík nebo halogen,
X2 je vodík nebo halogen, přičemž halogen znamená fluor, chlor nebo brom, výhodněji fluor;
·» ΑΑ·A ·· Α·ΑΑ
kde
Z je kyslík nebo NH skupina, Rj je vodík nebo hydroxylová skupina s volným vodíkem nebo hydroxylová skupina nebo O-acylová nebo O-alkylová skupina,
R2 je vodík nebo methylová skupina, která může být orientována v a- nebo β-pozici,
R3 je vodík nebo radikál kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku,
Xi je vodík nebo halogen,
X2 je vodík nebo halogen, přičemž halogen znamená fluor, chlor nebo brom, výhodněji fluor,
1,2-pozice může představovat dvojnou nebo jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, a L je řetězec obecného vzorce -CR^ÍCRsR^nCRsRó-, kde Ri, R2, R3, R4, R5, Ró mohou být vodík, Ci až C4 alkylová skupina, arylová skupina, metoxyskupina, halogenová skupina, hydroxylová skupina nebo merkaptoskupina, přičemž n je 1 až 10, a jedna nebo více -CR3R4- skupin mohou být substituovány kyslíkem, sírou, aromatickým jádrem nebo aminoskupinou dále nesoucí vodík nebo Ci až C4 alkylovou nebo arylovou skupinu, nebo Rj, R2, R3, R4, R5, Re mohou spolu také tvořit jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb v řetězci, čímž dojde ke vzniku alkenylu nebo alkynylu, avšak s tou podmínkou, že alespoň jedna methylenová skupina je umístěna na konci spojovací skupiny L.
Řetězec kovalentně spojuje podjednotky M a A prostřednictvím funkčních skupin jako jsou amidy, ureáty, karbamáty, étery, estery nebo přes vazby alkyl-alkyl nebo uhlík-uhlík.
Termíny používané v předmětném vynálezu jsou zde definovány, pokud však není stanoveno jinak.
Alkyl znamená monovalentní alkan (uhlovodík), z něhož je odvozen radikál, který může být lineární, větvený, cyklický nebo kombinací lineárního a cyklického uhlovodíku a
Φ· ΦΦΦΦ Φ* Φφ 99 9999 • · · Φ Φ * Φ Φ φ Φ • · Φ Φ ΦΦ Φ · · • 9 99 99 999 9 9
Φ Φ ΦΦΦΦ Φ < Φ Φ
H ···· ' ·· ·· ·· ·· větveného a cyklického uhlovodíku. Mezi výhodnější lineární nebo větvené alkylové řetězce patří methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, sec-butylová a Z-butylová skupina. Mezi výhodnější cykloalkyly patří cyklopentylová a cyklohexylová skupina. Alkyl také reprezentuje lineární nebo větvené alkylové skupiny, které zahrnují nebo které jsou přerušeny cykloalkylovou částí.
Alkenyl znamená uhlovodíkový radikál, který je lineární, větvený, cyklický nebo kombinací lineárního a cyklického uhlovodíku a větveného a cyklického uhlovodíku a obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Tímto jsou myšleny zejména ethenylová, propenylová, butenylová a cyklohexenylová skupina. Jak již bylo zmíněno výše u alkylů, rovněž alkenyly mohou být lineární, větvené nebo cyklické, kde část alkenylové skupiny může zahrnovat dvojné vazby a také mohou být substituovány v případě, že mluvíme o substituované alkenylové skupině. Alkenyl také reprezentuje lineární i větvené alkenylové skupiny , které zahrnují nebo které jsou přerušeny cykloalkenylovou částí.
Alkynyl znamená uhlovodíkový radikál, který je lineární nebo větvený a který zahrnuje alespoň jednu a nejvíce tři trojné vazby uhlík-uhlík. Tímto se rozumí zejména ethynylová, propynylová a butynylová skupina.
Aryl znamená aromatický kruh jako je fenylová skupina, substituovaná fenylová nebo podobná skupina a také kruhy, které jsou fúzovány jako je naftyl apod. Aryly zahrnují alespoň jeden kruh, který má alespoň 6 atomů uhlíku nebo dva kruhy, které mají dohromady 10 atomů uhlíku, čímž vytvářejí příležitostné dvojné (rezonanční) vazby mezi atomy uhlíku (zejména fenylový a naftylový kruh). Arylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty, kterými mohou být halogen (fluor, chlor nebo brom) a hydroxylová, Ci až C7 alkylová, Ci ažC7 alkoxylová nebo aryloxylová skupina, Ci až C7 alkylthioskupina, alkylsulfonylová skupina, kyanoskupina nebo aminoskupina.
Další předmět předmětného vynálezu se vztahuje k způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Tyto sloučeniny mohou být připraveny z příslušné steroidové části reprezentované steroidy obecných vzorců VIII až XIII, přičemž všechny radikály a symboly mají stejný význam, jako je definován pro podstruktury VIII až XIII a z makro lidových meziproduktů reprezentovaných makrolidy obecných vzorců II až VIII a to tak, že jsou spojeny prostřednictvím funkčních skupin L. Analogicky je také možno připravit sloučeniny obecného vzorce I s nesteroidními protizánětlivými podjednotkami a to prostřednictvím jejich volných funkčních skupin vhodných pro vytvořeni vazby.
• · · ·
Sloučenina obecného vzorce I může být připravena z karboxylových kyselin steroidních podjednotek reprezentovaných steroidy obecných vzorců VIII až XI a XIII, které jsou připravovány postupem popsaným v literatuře (Suzuki, T. a kol., Chem Soc., Perkin Trans. 1 1998, 3 831 až 3 836), (McLean, Η. M. a kol., J. Pharm. Sci. 1994, 83, 476 až 480), (Little, R. J. a kol., Pharm. Res. 1999,16, 961 až 967), (Kertesz D. J. a kol., J. Org. Chem. 1986, 51, 2315 až 2328), (Bodor N. S. US patent 4 710 495, 1987), kde je pro tvorbu amidové vazby použita aktivace karboxydiimidem a benzotriazolem (HOBT) v bezvodém dichlormethanu v přítomnosti báze jako je triethylamin při laboratorní teplotě pod argonem (Schéma 1)
Schéma 1
dichlóromethan triethylamin
Je-li
vazba makrolidových podjednotek na steroidní podjednotky uskutečněna prostřednictvím esterové vazby, probíhá syntéza přes makrolidový meziprodukt XIV.
• ·· · • · · · · • ·· • · · ·
Schéma 2
XIV
Esterifikace makrolidu v pozici 2' může být provedena reakcí s kyselinou substituovanou halogenem v bezvodém dichlormethanu v přítomnosti chloridu kyseliny pivalové, triethylaminu a dimethylaminopyridinu (DMAP), čímž dojde k tvorbě meziproduktu XIV potřebného pro spojem s karboxylovými kyselinami podjednotky A (Schéma 2).
Tento meziprodukt může dále reagovat s karboxylovou funkční skupinou podjednotky A v případě steroidní podjednotky jako je podjednotka reprezentovaná steroidy obecných vzorců Vin až XI a XIII.
Reakce probíhá v bezvodém DMF v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný (K2CO3) pod argonem. Výsledkem reakce je vznik draselné soli kyseliny, která při reakci s makrolidovým meziproduktem tvoří sloučeninu I podle předmětného vynálezu (Schéma 3).
Schéma 3 ·· ···· ·· ·· ·· ····
(CH^nBr
XIV
Je-li makrolidovou podjednotkou ΙΠ (makrolid bez kladinosy v pozici 3), je rovněž možno uskutečnit spojení s protizánětlivou podjednotkou A prostřednictvím esterové vazby, kdy je nezbytná příprava meziproduktů XV a XVI (Schéma 4).
• 4 4
4 4
Schéma 4 • · • 4 4 · 4 • · 4 «
4 4 4 4 · 4 «
4444 4 44
Ν'
| \ --1' | HO,. |
| \ ' | -«OH |
| 'OR1 x | >·1Ο^ |
| II. ·. / 0 ) | •ΌΗ |
Ra acetanhydrid
CH2CI2 °r *
HO-/
Λ-q ) -ΌΗ \
XV
Y-(CH2)nBr (CH2)nCOOH
XVI
HO-?
K esterifikaci karboxylovou skupinou podjednotky A dochází selektivně vzhledem ke chráněné 2' hydroxylové skupině makrolidu XVI, která je rovněž reaktivní.
• · • 4 4
Schéma 5
K2CO3
DMF
Syntéza sloučeniny obecného vzorce I z makrolidové podjednotky označené jako II je prováděna z meziproduktu, jehož syntéza je popsána v Agouridas C., J. Med. Chem. 1998, 41, 4 080 až 4 100, a to způsobem a za použití činidel, které jsou popsány v publikaci. Ze zmíněného meziproduktu XVII je reakcí s protizánětlivou podjednotkou A nesoucí karboxylovou íunkční skupinu a za pomoci uhličitanu draselného v bezvodém DMF při laboratorní teplotě syntetizována sloučenina obecného vzorce I (Schéma 6).
• ·
Schéma 6 a ·· · · · ·· • · · ♦ · a a a · · ·
O
Y
XVJJ
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující sloučeninu IV jako makrolidovou jednotku jsou syntetizovány spojením modifikované protizánětlivé jednotky IXX s makrolidem IV, který je připraven již zmíněným postupem (Agouridas C., J. Med. Chem. 1998, 41, 4 080 až 4 100). Protizánětlivý meziprodukt IXX je připraven z kyseliny protizánětlivé sloučeniny a z odpovídajícího chráněného diaminu (Boc-ochrana pouze z jedné strany) v přítomnosti hydroxybenzotriazolu a EDC ve vhodném rozpouštědle, výhodněji dichlormethanu nebo DMF. Po získání příslušného amidu XVIII se provede odblokování koncové aminoskupiny pomocí TFA v dichlormethanu při laboratorní teplotě (Schéma 7).
• 4··
Schéma 7 ·· 4444 • 4··«··· » • · 44 44 444 • ·4 4 4 4 · 4
44 4 4 ··
H2N-(CH^n-NH-Boc-
XVIII
NH-(CH2)n-NH-Boc
NH-(CH2)n-NH2
IXX
Meziprodukt získaný podle Schématu 7 je podroben reakci v acetonitrilu pod dusíkem s makrolidovou podjednotkou XXI, která je aktivována karboxydiimidem a obsahuje chráněné hydroxylové skupiny v pozicích 2'4 (Schéma 8).
4444
4 4 4
Schéma 8 •4 ·»44
Ο HO...
Je-li steroidní podjednotka stejná jako je popsáno v případě steroidu obecného vzorce XII, kde všechny skupiny a radikály znamenají to, co je popsáno ve výše zmíněných definicích, pak je reakce, která spojuje steroid a makrolidovou skupinu provedena prostřednictvím esterifikace meziproduktu XXII získaného podle literatury (HU 55 409) a hydroxylové skupiny makrolidu (Schéma 9).
Schéma 9 • · ··9 · • ·.
• · · · ··· · • · · · · · * » · • · ···· ·«· • · ··«· · · · · ··· · · ·· ·· · · ··
Další předmět předmětného vynálezu se vztahuje k použití sloučenin obecného vzorce I jako protizánětlivých činidel, činidel proti anafylaktickému šoku a imunomodulačních činidel, která mohou být podle místa zánětu podávána různými způsoby jako např. perkutánně, orálně, bukálně, rektálně, parenterálně nebo pomocí inhalací v případě nutnosti lokální aplikace v dýchacím traktu.
Další předmět předmětného vynálezu se vztahuje k přípravě farmaceutických forem těchto sloučenin s cílem dosáhnout optimální biodostupnosti aktivní sloučeniny I. Pro účely perkutánmho podávání může být sloučenina I připravena ve formě masti nebo krému, gelu nebo mléka. Masti, krémy a gely mohou být formulovány za použití vody nebo olejové báze za současného přídavku vhodného emulgátoru nebo v případě přípravy gelu gelového činidla. Formulace je významná zejména u dýchacích inhalací, kdy může být sloučenina I ve formě ·· ···· ·« ·· • · · · · · · · · · • · ♦ · ·· « · · • · · · · ♦ · · ♦ · ···· · ·· ·· ·· ·· tlakového aerosolu. Pro všechny formy aerosolových formulací se doporučuje sloučeninu I, která byla předtím již homogenizována v laktóze, glukóze, vyšších mastných kyselinách, sodné soli dioktylsulfojantarové kyseliny nebo nejvýhodněji v karboxymethylcelulóze, mikronizovat. Cílem tohoto kroku je dosáhnout u většiny částic velikost 5 pm. Pro inhalační formulace může být aerosol smísen se stlačeným plynem, který slouží k poskytnutí aktivní látky ve formě spreje.
Sloučenina I určená pro aplikaci formou inhalace může být aplikována ve formě suchého prášku s mikročásticemi.
Sloučenina může být začleněna také do formulace pro léčbu Crohnovy nemoci, kdy může být podávána orálně nebo rektálně. Formulace pro orální podávání musí být formulována tak, aby umožnila biodostupnost sloučeniny v zánětlivé části střeva. Tohoto je možno dosáhnout různými kombinacemi pozvolně uvolňujících formulací. Sloučenina I může být použita také při léčbě Crohnovy nemoci a zánětlivých onemocnění střev a to tehdy, je-li sloučenina aplikována ve formě klystýru, který obsahuje vhodnou formulaci.
Příslušné preparáty sloučenin, které jsou předmětem předmětného vynálezu, mohou být použity při prevenci nebo při léčbě různých onemocnění a patologických zánětlivých stavů kam patří astma, chronická obstrukční plicní choroba, zánětlivá onemocnění nosu jako je alergická rinitida, nosní polypy, onemocnění střev jako je Crohnova nemoc, kolitida, zánět střev, ulcerózní kolitida, dermatologické záněty jako ekzém, psoriáza, alergická dermatitida, neurodermatitida, pruritus, konjuktivitida a revmatoidní artritida.
Terapeutický účinek sloučenin podle předmětného vynálezu byl zjištěn v následujících in vitro a in vivo experimentech.
Stanovení vazby na lidský glukokortikoidový receptor
Gen pro alfa izoformu lidského glukokortikoidového receptoru byl klonován pomocí reverzní polymerázové řetězové reakce. Celková RNA byla izolována z lidských lymfocytů periferní krve podle návodů výrobce (Qiagen), byla přepsána do cDNA pomocí AMV reverzní transkriptázy (Roche) a gen byl namnožen pomocí specifických primerů
1) 5 ΆΤ ATGGATCCCTG ATGG ACTCC AAAG AATC ATT AACTCC3 ’
2) 5 'ATATCTCGAGGGCAGTCACTTTTGATGAAACAGAAG3'
Získaný reakční produkt byl klonován do Xhol/BamHI místa plasmidu Bluescript KS (Stratagene), byl podroben sekvenování dideoxyfluorescenčním postupem s primery Ml 3 a ··«· ·· ·· • · · · · · · *· » • · 4··· · · · • · ·····**♦ 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 · ···· · ·· ·· 99 99
M13rev (Mycrosynth) a poté byl klonován do Xhol/BamHI místa pcDNA3.1 hygro(+)plasmidu (Invitrogen). Do destičky s 12 jamkami (Falcon) bylo umístěno 1 x 105 buněk COS-1 v DMEM médiu (Life Technologies) s 10% FBS (Biowhitaker). Kultivace probíhala při 37 °C v atmosféře s 5% CO2 do 70% konfluence. Poté bylo médium odebráno a do každé jamky byl přidán 1 pg DNA, 7 μΐ činidla PLUS a 2 μΐ Lipofectaminu (Life Technologies) v 500 μΐ DMEM. Buňky byly inkubovány při teplotě 37 °C v atmosféře s 5% CO2 a po 5 h byl přidán stejný objem 20% FBS/DMEM. Po 24 h bylo médium zcela vyměněno. 48 h po transfekči byly přidány testované sloučeniny v různých koncentracích a 24 nM [3H] dexamethason (Pharmacia) v DMEM médiu. Buňky byly inkubovány 90 min. při teplotě 37 °C v atmosféře s 5% CO2, poté byly třikrát promyty PBS pufrem (Sigma), ochlazeny na teplotu 4 °C (pH=7,4) a nakonec byly lyžovány v TRIS pufru (pH=8,0) (Sigma) s 0,2 % SDS (Sigma). Po přídavku scintilační kapaliny UltimaGold XR (Packard) byla v β-scintilačním počítacím zařízení Tricarb (Packard) změřena zbytková radioaktivita. Sloučeniny 9, 10 a 27 byly schopny soutěžit s radioaktivním dexamethasonem o vazebné místo na glukokortikoidovém receptorů.
Stanovení začlenění steroidu do buněk ·· ····
CHO a COS-1 buňky byly kultivovány v baňkách o ploše 75 cm2 v médiu Hamm F 12 (Life Technologies) s 10 % FBS (CHO) nebo v médiu DMEM s 10 % FBS (COS-1) do fáze konfluence. K buňkám byla přidána radioaktivní sloučenina 10 v koncentraci 1 μΜ s celkovou aktivitou 2 pCi. Inkubace probíhala 90 min. při teplotě 37 °C v atmosféře s 5% CO2. Buněčný supematant byl oddělen, buňky byly lyžovány a poté byla zjištěna radioaktivita v buněčném lyzátu i v supematantu. Sloučenina 10 byla schopna hromadit se ve vyšší koncentraci v buňkách než v supematantu.
Stanovení inhibice proliferace myšího hybridomu 13 T-buněk jakožto výsledku indukce apoptózy
V destičce s 96 jamkami byla provedena trojnásobná ředění testovaného steroidu v RPMI médiu (Imunološki závod) s 10% PBS. K roztokům sloučenin bylo do každé jamky přidáno 20 000 buněk a inkubace probíhala přes noc při teplotě 37 °C a v atmosféře s 5% CO2. Poté byla přidána aktivita [3H] thymidinu (Pharmacia) 1 pCi a inkubace probíhala další 3 hodiny. Poté byly buňky pomocí vývěvy přes GF/C filtr (Packard) odděleny od supematantu. Do každé jamky bylo přidáno 30 μΐ scintilační kapaliny Microscynt O (Packard) a na β-scintilačním počítacím • rf ···· rfrf · rfrfrfrf rfrf · • rf rfrf rfrf rfrfrf • · rfrfrfrfrfrfrfrf · • · rfrfrfrf rfrfrfrf • rfrfrf rf rfrf rfrf rfrf rfrf zařízení (Packard) byla změřena začleněná radioaktivita. Specifíta indukce apoptózy glukokortikoidy byla prokázána antagonizací inhibice proliferace pomocí mifepristonu (Sigma).
Sloučeniny 8, 9,10 a 27 vykazovaly inhibici proliferace buněčného hybridomu 13.
Stanovení inhibice produkce interleukinu-2
Do destičky s 96 jamkami (Nunc) bylo do každé jamky naneseno 15 ng protilátek 201 (Pharmingen) a destička byla ponechána přes noc při teplotě 4 °C, aby došlo k adsorpci protilátek v PBS pufru (pH=7,4). PBS byl odstraněn, destička byla promyta RPMI médiem, poté bylo do každé jamky přidáno 50 000 buněk a inkubace probíhala v médiu s a bez ředění testovaných sloučenin. Koncentrace IL-2 v supematantu byla měřena pomocí ELISA specifické pro myší IL-2 (R&D Systems).
Sloučeniny 9, 10 a 27 vykazují inhibici produkce interleukinu-2 indukovanou stimulací přes CD3 receptor.
Tabulka 2 rf· rfrfrfrf
| Sloučenina | Vazba na glukokortikoidový receptor | Indukce apoptózy buněk H13 | Inhibice syntézy IL-2 |
| 5 | NS | - | - |
| 8 | + | + | + |
| 9 | + | + | |
| 10 | + | + | + |
| 11 | NS | - | - |
| 27 | + | + | + |
| dexamethason | + | + | 4~ |
NS - nebylo stanoveno «· ««·· ·· ··· · • · 99 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 Λ 9 9 9 9 9 99 99 99 99
Model otoku ucha indukovaného krotonovým olejem
Samci krysy Spraque Dawley o hmotnosti 200 až 250 g byli náhodně rozděleni do skupin, byli označeni a pomocí digitálního měřítka jim byla změřena výchozí tloušťka ucha. Kontrolní skupině bylo aplikováno do ucha 50 μΐ rozpouštědla (aceton, Kemika). Stejným způsobem byla aplikována také testovaná sloučenina v dávce 1 mg/ucho nebo standard (1 mg/ucho dexamethasonu, Krká) rozpuštěné v acetonu. Po třiceti minutách byl 20% krotonovým olejem (Sigma) indukován otok ucha. Maximální intenzity zánětu bylo dosaženo 5 h po aplikaci krotonového oleje. Procento inhibice otoku ucha bylo stanoveno na základě porovnání uší léčených zvířat a kontrolní skupiny. V tomto modelu byla testována sloučenina 10, která vykazovala podobnou aktivitu jako testovaný standard.
Model plicní eosinofilie u myší
Samci myši Balb/C o hmotnosti 20 až 25 g byli náhodně rozděleni do skupin. Aplikací injekce ovalbuminu (OVA, Sigma) i.p. v den 0 a poté den 14 u nich byla vyvolána senzitivita. Dvacátý den byly myši podrobeny provokačnímu testu prostřednictvím i.n. aplikace OVA (pozitivní kontrola nebo testované skupiny) nebo PBS (negativní kontrola). 48 h po i.n. aplikaci OVA byla zvířata podrobena anestézii a pomocí 1 ml PBS jim byl proveden výplach plic. Buňky byly separovány na cytocentrifuze Cytospin 3 (Shandon). Buňky byly fixovány v Diff-Quick (Dade) a na základě počítání alespoň 100 buněk bylo stanoveno procento eosinofilů.
Jako standardní látky pro negativní a pozitivní kontrolu byly použity fluticason a beclomethazon.
Sloučeniny byly podávány denně i.n. nebo i.p. v různých dávkách a to 2 dny před provokačním testem a až do ukončení testu.
Sloučeniny 8, 9 a 10 v porovnání s pozitivní kontrolou statisticky významně (t-test, p<0,05) snižovaly počet eosinofilů ve výplachu plic.
Vliv sloučenin na hmotnost brzlíku
Samci krysy Sprague Dawley o hmotnosti 200 g byli náhodně rozděleni do skupin po 6 zvířatech. Zvířatům v anestézii byly implantovány s.c. do hřbetu sterilní zvážené kuličky filtračního papíru. Kuličky u kontrolní skupiny byly impregnovány acetonem, zatímco u testovaných skupin byly impregnovány buď standardem (prednisolon, Sigma) nebo testovanou <··· ··»·
9« 94 44 *44
4 94*99494 4
4 9949 444» •4444 44 44 44 44 sloučeninou 10. Po 7 dnech byla zvířata uspána a byl jim odebrán a zvážen brzlík. Systemické účinky byly určeny na základě porovnání hmotnosti brzlíku testované a kontrolní skupiny.
Standard v porovnání s kontrolou statisticky významně snižoval hmotnost brzlíku, zatímco sloučenina 10 neměla na hmotnost brzlíku žádný vliv.
Příklady provedení vynálezu
Předmětný vynález je doložen následujícími příklady, které však nejsou v žádném směru limitující.
Příklad 1 Meziprodukt XX, kde R4 reprezentuje kladinosovou skupinu (9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycin A)
Do roztoku 9-deoxo-9a-aza-9a-(P-kyanoethyl)-9a-homoerytromycinu A (3 g; 3,8 mmol) v ethanolu (100 ml) bylo přidáno 500 mg PtO2. Reakce probíhala v autoklávu 2 dny za tlaku 40 bar. Poté byla reakční směs zfíltrována a ethanol byl odpařen na rotační odparce. Zbytek byl přečištěn na koloně silikagelu (eluent: CH3OH:CH2C12:NH4OH = 50:30:2). Bylo získáno 700 mg čistého produktu. MS(ES+): 793 (MH+)
Meziprodukt XX, kde R4 reprezentuje hydroxylovou skupinu
Meziprodukt XX byl připraven způsobem popsaným v příkladu 1 z 3-dekladinosyl-9-deoxo-9a-aza-9a-(p-kyanoethyl)-9a-homoerytromycinu A (3,5 g; 5,55 mmol). Bylo získáno 985 mg produktu. MS(ES+): 635 (MH+).
Příklad 2 Meziprodukt XIV, kde R4 reprezentuje kladinosovou skupinu
Do roztoku kyseliny 5-bromvalerové (1,282 g; 7,07 mmol) v bezvodém CH2C12 (10 ml) byl přidán 1 ml (7,23 mmol) triethylaminu, 868 mg (7,10 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 0,940 ml (7,63 mmol) chloridu kyseliny pivalové. Roztok byl míchán po dobu 2 h při laboratorní teplotě při průtoku argonu a poté byl přidán roztok azitromycinu (2 g; 2,67 mmol) v 10 ml bezvodého CH2C12. Reakční směs byla míchána tři dny při laboratorní teplotě. Poté bylo do reakční směsi přidáno 60 ml nasyceného roztoku NaHCOi a vytvořené vrstvy byly separovány. Vodná vrstva byla ještě dvakrát extrahována 40 ml CH2C12. Spojené organické extrakty byly «♦ *»«·
·* ·« «« · • · · · 9 · · • * ·· 9 9 9 • ♦ * » t · · 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 promyty nasyceným roztokem NaCI, vysušeny přes K2CO3 a odpařeny na rotační odparce. Získaný olejový produkt byl přečištěn na koloně silikagelu (eluent: CH2Cl2:CH3OH:NH4OH= 90:9:1,5). Bylo získáno 511 mg čistého produktu. MS(ES+): 912 (MH+).
Meziprodukty XIV a XVI byly připraveny postupem popsaným v příkladu 2.
Meziprodukt XIV, kde R4 reprezentuje hydroxylovou skupinu
Meziprodukt XIV byl připraven z 3-dekladinosyl-azitromycinu (1 g; 1,71 mmol) a z kyseliny 5-bromvalerové (929 mg; 5,13 mmol). Bylo získáno 400 mg produktu. MS(ES+): 754 (MH+).
Meziprodukt XVI
Meziprodukt XVI byl připraven z 2'-acetyl-3-dekladinosyl-azitromycinu (1,1 g;
1,70 mmol) a kyseliny 5-bromvalerové (921 mg; 5,09 mmol). Bylo získáno 329 mg produktu. MS(ES+)·· 795 (MH+).
Příklad 3
Sloučenina 1
K suspenzi 9a-chlor-6a-fluor-l lp,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17P-karboxylové kyseliny (100 mg; 0,29 mmol) v bezvodém CH2C12 (5 ml) chlazené pod argonem na teplotu 0 °C bylo přidáno 0,380 ml (2,73 mmol) triethylaminu, 80 mg (0,59 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 230 mg (0,29 mmol) 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A a 235 mg (1,23 mmol) hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidu. Reakční směs byla míchána po dobu 24 h při laboratorní teplotě při průtoku argonu. Poté byla reakční směs odpařena na rotační odparce na menší objem a byla přečištěna na koloně silikagelu (eluent: CHCl3:CH3OH:NH4OH = 6:1:0,1). Bylo získáno 224 mg bílých krystalů (Tabulka 1).
Sloučeniny 2 až 12 byly připraveny z 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A a z příslušných steroidních kyselin způsobem, který je popsán v příkladu 3. Sloučeniny jsou uvedeny v Tabulce 1.
·*· ·* <···*
Sloučenina 2
Reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (230 mg; 0,29 mmol) a lip,17a-dihydroxyandrosta-l,4-dien-3-on-17P-karboxylové kyseliny (100 mg; 0,29 mmol) byly získány bílé krystaly (285 mg).
Sloučenina 3
Reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (197 mg; 0,25 mmol) a lip-hydroxy-17a-methoxyandrosta-4-en-3-on-17P-karboxylové kyseliny (90 mg; 0,25 mmol) byly získány bílé krystaly (115 mg).
Sloučenina 4
Reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (174 mg; 0,22 mmol) a 9oc-fluor-llp-hydroxy-16a-methyl-androsta-l,4-dien-3-on-17p-karboxylové kyseliny (80 mg; 0,22 mmol) byly získány bílé krystaly (224 mg).
Sloučenina 5
Reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (230 mg; 0,29 mmol) a 1 ip-hydroxyandrosta-4-en-3-on-17p-karboxylové kyseliny (96 mg; 0,29 mmol) byly získány bílé krystaly (238 mg).
Sloučenina 6
Reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (230 mg; 0,29 mmol) a 9a-fluor-lip,17a-dihydroxyandrosta-l,4-dien-3-on-17p-karboxylové kyseliny (106 mg; 0,29 mmol) byly získány bílé krystaly (225 mg).
Sloučenina 7
Reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (230 mg; 0,29 mmol) a 6a-fluor-lip,17a-dihydroxy~16a-methyl-androsta-l,4-dien-3-on-17p-karboxylové kyseliny (110 mg; 0,29 mmol) byly získány bílé krystaly (107 mg).
·* ··«« ·»«, «4 4444 *4 * 4 4 4 4 4 f 4 • > t 4 44 4··
4 44444444 4
4 4444 4 * 4 4
4444 4 44 44 44 4<
Sloučenina 8
Reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (230 mg; 0,29 mmol) a lip,17a-dihydroxyandrosta-4-en-3-on-17p-karboxylové kyseliny (100 mg; 0,29 mmol) byly získány bílé krystaly (75 mg).
Sloučenina 9
Reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (230 mg; 0,29 mmol) a 6a,9a-difluor-lip,17a-dihydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-17P-karboxylové kyseliny (115 mg; 0,29 mmol) byly získány bílé krystaly (258 mg).
Sloučenina 10
Reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (230 mg; 0,29 mmol) a 9a-fluor-l ip,17a-dihydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-17p-karboxylové kyseliny (110 mg; 0,29 mmol) byly získány bílé krystaly (224 mg).
Sloučenina 11
Reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (197 mg; 0,24 mmol) a 9a-chlor-llp,17a-dihydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-17p-karboxylové kyseliny (96 mg; 0,24 mmol) byly získány bílé krystaly (170 mg).
Sloučenina 12
Reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (230 mg; 0,29 mmol) a 17a-hydroxyandrosta-4-en-3,ll-dion-17p-karboxylové kyseliny (100 mg; 0,29 mmol) byly získány bílé krystaly (247 mg).
Příklad 4
Sloučenina 13
Směs 6a,9a-difluor-11 β, 16α, 17 a-trihydroxy-3 -oxoandrosta-1,4-dien-17 β-karboxylová kyselina-16,17-acetonidu (104 mg; 0,24 mmol), diizopropylethylaminu (45 ml, 0,26 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (65 mg; 0,48 mmol), 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (190 mg; 0,24 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidu (184 mg; 0,96 mmol) v bezvodém DMF (10 ml) byla zahřívána pod refluxem a při teplotě 100 °C byla v atmosféře argonu míchána. Reakční směs byla poté • · · ·
ochlazena a odpařena na rotační odparce. Zbytek byl přečištěn na koloně silikagelu (eluent:
CHChrCHsOHiNHztOH = 6:1:0,1). Bylo získáno 31 mg čistého produktu (Tabulka 1).
Sloučenina 14
Sloučenina 14 byla připravena způsobem, který je popsán v příkladu 4, a to z 6a,9a-difluor-11 β, 16a, 17a-trihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karboxylová kyselina -16,17acetonidu (104 mg; 0,24 mmol) a 3-dekladinosyl-9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (150 mg; 0,24 mmol). Bylo získáno 60 mg produktu (Tabulka 1).
Příklad 5
Sloučenina 15
K suspenzi 9a-chlor-6a-fluor-11 β, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-^-karboxylové kyseliny (110 mg; 0,27 mmol) v bezvodém CH2CI2 (5 ml) ochlazené na teplotu 0 °C v průtoku argonu bylo přidáno 0,348 ml (2,5 mmol) triethylaminu, 73 mg (0,54 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 169 mg (0,27 mmol) 3-dekladinosyl-9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A a 215 mg (1,12 mmol) hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidu. Směs byla míchána 24 h při laboratorní teplotě, odpařena na rotační odparce na menší objem a poté byla přečištěna na koloně silikagelu (eluent: CHCl3:CH3OH:NH4OH = 6:1:0,1). Bylo získáno 235 mg bílých krystalů (Tabulka 1).
Sloučeniny 16 až 19 byly připraveny způsobem, který je popsán v příkladu 5 a jsou uvedeny v Tabulce 1.
Sloučenina 16
Reakcí 6a-fluor-11 β, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-l 7 β-karboxylové kyseliny (90 mg; 0,24 mmol) a 3-dekladinosyl-9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (150 mg; 0,24 mmol) byly získány bílé krystaly (138 mg).
Sloučenina 17
Reakcí 6a, 9a-difluor-11 β, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karboxylové kyseliny (94 mg; 0,24 mmol) a 3-dekladinosyl-9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (150 mg; 0,24 mmol) byly získány bílé krystaly (163 mg).
• · · · • · • · · · · · · • · ·· · · 9 • · · ··· · ·
Sloučenina 18
Reakcí lip,17a-dihydroxyandrosta-4-en-3-on-17p-karboxylové kyseliny (84 mg; 0,24 mmol) a 3-dekladinosyl-9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (150 mg; 0,24 mmol) byly získány bílé krystaly (112 mg).
Sloučenina 19
Reakcí 9a-fluor-11 β, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karboxylové kyseliny (110 mg; 0,29 mmol) a 3-dekladinosyl-9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A (185 mg; 0,29 mmol) byly získány bílé krystaly (155 mg).
Příklad 6
Sloučenina 20
K suspenzi stereoisomemí kyseliny (20 R5)-l^,17,20-trihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-21-karboxylové kyseliny (200 mg; 0,53 mmol) vbezvodém CH2CI2 (5 ml) pod argonem bylo přidáno 0,760 ml triethylaminu, 160 mg (1,2 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 460 mg (0,58 mmol) 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycinu A a 470 mg (2,45 mmol) hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidu. Směs byla míchána 24 h při laboratorní teplotě, poté byla odpařena na rotační odparce na menší objem a byla přečištěna na koloně silikagelu (eluent: CHCl3:CH3OH:NH4OH = 6:1:0,1). Bylo získáno 405 mg produktu (Tabulka 1).
Příklad 7
Sloučenina 21
Do roztoku 9a-fluor-l ^,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-^-karboxylové kyseliny (135 mg; 0,35 mmol) vbezvodém DMF (3 ml) byl přidán uhličitan draselný (49 mg; 0,35 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C při průtoku argonu a poté byl přidán roztok 311 mg (0,39 mmol) meziproduktu XVI ve 4 ml bezvodého DMF. Směs byla míchána 5 dní při laboratorní teplotě a poté byl DMF odpařen na rotační odparce. Zbytek byl přečištěn na koloně silikagelu (eluent: CHC13:CH3OH:NH4OH = 10:1:0,1). Bylo získáno 53 mg čistého produktu (Tabulka 1).
·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· · · · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · ··
Příklad 8
Sloučenina 22
Do roztoku 6a,9oc-difluor-l ip,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17p-karboxylové kyseliny (100 mg; 0,25 mmol) v bezvodém DMF (3 ml) byl přidán uhličitan draselný (35 mg; 0,25 mmol). Reakční směs byla míchána teplotě 0 °C při průtoku argonu a poté byl přidán roztok 252 mg (0,28 mmol) meziproduktu XIV, kde R4 představuje kladinosu, ve 4 ml bezvodého DMF. Směs byla míchána 2 dny při laboratorní teplotě, poté byl DMF odpařen na rotační odparce a zbytek byl přečištěn na koloně silikagelu (eluent: CHC13:CH3OH:NH4OH = 12:1:0,1). Bylo získáno 42 mg čistého produktu (Tabulka 1).
Sloučeniny 23 až 24 byly připraveny způsobem, který je popsán v příkladu 8 a jsou uvedeny v Tabulce 1.
Sloučenina 23
Reakcí 9a-fluor-11 β, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l ,4-dien-17β-karboxylové kyseliny (99 mg; 0,26 mmol) a 258 mg (0,31 mmol) meziproduktu XIV, kde R4 reprezentuje kladinosu, byly získány bílé krystaly (42 mg).
Sloučenina 24
Reakcí 9a-chlor-6a-fluor-11 β, 17a-dihydroxy-16oc-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 β -karboxylové kyseliny (81 mg; 0,2 mmol) a 222 mg (0,24 mmol) meziproduktu XIV, kde R4 reprezentuje kladinosu, byly získány bílé krystaly (54 mg) (Tabulka 1).
Příklad 9
Sloučenina 25
Do roztoku 9a-fluor-l ^,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-^-karboxylové kyseliny (83 mg; 0,22 mmol) v bezvodém DMF (3 ml) byl přidán uhličitan draselný (30 mg; 0,22 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C při průtoku argonu a poté byl přidán roztok 182 mg (0,24 mmol) meziproduktu XIV, kde R4 představuje hydroxylovou skupinu, ve 4 ml bezvodého DMF. Směs byla míchána 24 h při laboratorní teplotě, poté byl DMF odpařen na rotační odparce a zbytek byl přečištěn na koloně silikagelu (eluent: CHC13:CH3OH:NH4OH = 10:1:0,1). Bylo získáno 57 mg čistého produktu.
• · · · • ·
Sloučeniny 26 až 27 byly připraveny způsobem, který je popsán v příkladu 9 a jsou uvedeny v Tabulce 1.
Sloučenina 26
Reakcí 6a-fluor-11 β, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 β-karboxylové kyseliny (85 mg; 0,22 mmol) a 225 mg (0,25 mmol) meziproduktu XIV, kde R4 reprezentuje hydroxylovou skupinu, byly získány bílé krystaly (20 mg).
Sloučenina 27
Reakcí 9a-chlor-6a-fluor-11 β, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karboxylové kyseliny (100 mg; 0,24 mmol) a 200 mg (0,26 mmol) meziproduktu XIV, kde R4 reprezentuje hydroxylovou skupinu, byly získány bílé krystaly (59 mg).
Příklad 10
Sloučenina 27
Do roztoku 9a-fluor-l 1β,17α-ύί1ιγύΓθχγ-16α-ιηεί1ιγ1-3-οχο8ηύΓθ8ί8-1,4-ύΪ6η-17β4«ιΛοxylové kyseliny (80 mg; 0,21 mmol) v bezvodém DMF (3 ml) byl přidán uhličitan draselný (30 mg; 0,21 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 1 h při laboratorní teplotě při průtoku argonu a poté byl přidán roztok 163 mg (0,23 mmol) 3-O-dekladinosyl-6-O-methyl-3-oxoerytromycin-9-O-(2-bromethyl)oximu ve 3 ml bezvodého DMF. Reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 4 h. Poté byla ochlazena na laboratorní teplotu a bylo přidáno 40 ml roztoku ethylacetátu a vody (1:1). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a vysušena přes bezvodý uhličitan draselný. Zbytek byl přečištěn na koloně silikagelu s použitím systému rozpouštědel chloroform.methanokamoniak = 10:1:0,1. Bylo získáno 160 mg bílých krystalů (Tabulka 1).
4 • · 4 ·
Tabulka 1
| slouč. | struktura | vzorec molekuly | t.t. (°C) | ΜΙΓ .ÍES\. . |
| 1 | F | C61H101CIFN3O16 | 194-202 | 1187 · |
| 2 | ^,-ΉσΧύ— h<x/JX°h hD“°?7 p-C -TC0 Χ“<0···-·°Λ_χοΗ nÁ_XF \ o* ' | ^60^101^3θ16 | 1121 | |
| 3 | 4 | ^6ΐΗΐ05^3θ16 | l | 1137 |
| 4 | --T Xί / · gg g <y OXAF__ϊ_°-:- | ^61^102^^3θ15 | 1137 |
• ··· · · ^60^103^3^15
Π06
. ·' HO/- / '-OH )— O “\_oh\..-o , ΗΟΤ\_ο\λ. -O-ýO^ý-OH \ g\ -· °\
1139
.„•pr.
ř ./.O
-ο^θ·
C60H100FN3O16 ^61^102^^30^ 175-178
1153
HO·/V. OH /—O ~-r-o ; \
OH l!l . .. • Ho /r-yNH L\°« /'θ “M-o/·· o/j-OH ^60^103^30-)0 144
1123
| HO-( | |
| .OH > | |
| OH | yo |
| O | \..-O- |
| O |
-OH '°X νυύ .Hd^o
·.. .OH O
J,
^61^10^2^30-)5 169
C6iH102FN3O16 170-175
ΟβΐΙΙΐ02θ^3θ16
1171
1153
1169
• · · ·
| 12 i | %,NH > IV* Z“0 | θεοΠιοι^Οΐβ 1 ! ‘ | 1121 í | |
| 13 | Η \ θ' F | ! C63H103F2N3O17 i | z | 178 | 1212 |
| 14 | H ho^-JJ· . o-rCV °” y ° ^UyX~h'' íioTv/jV · OH θίΑτΑ/ O F | ¢55^39^2^3014 | 1055 | |
| 15 | ui ^-_''na'·/ )— Q P f' zOH λ-O 7p^HH^°Ď··''0 F | ¢53^070^^013 | 130-132 | 1086 |
| 16 | ,·:Ησ O- LL°h η°υ^Ρ\°ηηΣζ*°η-/' ° F | ¢53^88^^30-,3 | 202-204 | 995 |
| 17 | Z N /x H°”ť Ο<^ΝΗ _? LsDH >-O jf jt F | C53H07F2N3O13 | 182 s | 1013 |
9 * « 9« • 99 9
| 18 | /--/Ήσ \ )— η ν Ρ Υ-,σΗ >-ο | θ52^89^3θ13 '» | 160-161 | 965 » |
| 260-265 | 995 | |||
| 19 | —--------------- ζ\___.·'' Hd · ( \— ο·ί\/χΖ ο-----~—_— | C53H88FN3O13 / | ||
| θ6ΐΗ103Ν3Ο17 | 1151 | |||
| 20 | - / \— ΟΗ λ-” ? MQHC ι / Ο·“-ί Ά \ -η*«Ο«-Ζ }— ΟΗ '^V\ λ3 | |||
| 21 | OH I ο^°. °»/ -:./¾¼ | ^58^93^^2^ 16 | 174-175 | 1094 |
| 22 | ><~ο λ °» >λΑ’ «Χο {'''''/λ?' ηο^χ-^^οη ~~ýy°Hý^^~— ÚjýY ηο7\_^ ° | Cg4H1(WF 2^θ18 | 159-160 ι | 1228 |
| 23 | >· -. ΟΗ | C^HiosFN^e | íbi-itjá | 1210 |
• » • · • · ··*· • ·· ·
| 24 | cz | HQ | /^Λ°γ z5 í^- Ον,Ο /V \ / | 104CIFN 2018 í | 91-99 | 1244 í | ||
| JJLoh | —N OH.·· V HO | |||||||
| ί^ί' | cíT F | |||||||
| 25 | V ζΎ | θ56^91^^2θ15 | 170 | 1052 | ||||
| ζ-Λ°Ρη$ | ||||||||
| „ Z | J /χ'/'-Λ *°H | |||||||
| Oí^o | f \z \ : | / | ||||||
| ΗΟ | xLJ<>qh Γ Y'»i | |||||||
| f j | HO - | ... | ||||||
| 26 | ^56^91^^2^15 | 145-151 | 1052 | |||||
| < | z θ o /S: OH.' | |||||||
| 0γθ | -·ΟΗ | |||||||
| Η<Χ | X>“ | -N OH·- | ||||||
| λ | -Aa | |||||||
| ο | J | HO ' | ||||||
| ό' | ||||||||
| 27 | r< | C56H90CIFN2O15 | 130-132 | lUtto | ||||
| cQ° | ||||||||
| ' ph | ||||||||
| o. d | S\s | |||||||
| HQ ť^T | cti | xíj· IOH i > — · | —N OH/ \_ Hvv | |||||
| HO - | ||||||||
| σ' | ||||||||
| 28 | “Vy | θ53^83^^2θ15 | 1007 | |||||
| Hd-V | ||||||||
| ( .. ,OCH<<5 | ||||||||
| ΟχζΟκ^χ | ||||||||
| HO. | ^JJz-*oh | /Vz0”.- V° | V | |||||
| F ] | HO | |||||||
| cr | \ ° . |
·· ····
Claims (30)
1. Sloučeniny, jejich soli a solváty vyznačující se í í m, že jsou reprezentované sloučeninou obecného vzorce I pro kterou je charakteristické to, že M reprezentuje makrolidovou podjednotku, jejíž vlastností je schopnost hromadit se v zánětlivých buňkách, A reprezentuje protizánětlivou podjednotku, která může být steroidní nebo nesteroidní a L reprezentuje řetězec, který spojuje M a A, a zlepšený terapeutický účinek těchto sloučenin při léčbě zánětlivých onemocnění a stavů.
2. Sloučeniny, jejich soli a solváty vyznačující se tím, že jsou reprezentované sloučeninou obecného vzorce I které jsou charakterizovány tím, že M reprezentuje makrolidovou podjednotku obecných vzorců ΙΠ, IV, V, VI, VII
O
II • · rfrfrfrf • · rfrfrfrf rfrf rfrfrfrfrf·· · • rf rfrf rfrf rfrfrf rf · rfrfrf····· · rfrf rf rfrfrfrfrfrfrf jy ···· · ·· ·· ·· ·· kde
Ri je vodík nebo methylová skupina,
R? a R3 jsou oba vodíky nebo spolu tvoří vazbu, nebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podstrukturou -NR'R kde R'a R mohou být nezávisle na sobě vodík nebo libovolná alkylová nebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že R3 je pak vodík,
Říje hydroxy lová nebo kladinosy lová skupina reprezentovaná strukturou
Rí a R5 mohou spolu také tvořit karbonylovou skupinu, avšak s tou podmínkou, že Ri je pak methylová skupina;
III kde
Rí je vodík nebo methylová skupina,
R2 a R3 jsou oba vodíky nebo spolu tvoří vazbu, nebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podstrukturou -NR'R kde R'a R mohou být nezávisle na sobě vodík nebo libovolná alkylová nebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že R3 je pak vodík,
Rí může být libovolná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylová skupina;
•4 4444
Ρ2 ο
44 4 4
44 4 4 4 « 4 44 4
44 44 44 444
4 4 4444 4444
4444 4 44 44 44 44
44 4444 kde
Ri je vodík nebo methylová skupina,
IV
R2 a R3 jsou oba vodíky nebo spolu tvoří vazbu, nebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podstrukturou -NR'R kde Ra R mohou být nezávisle na sobě vodík nebo libovolná alkylová nebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že R3 je pak vodík,
R4 je hydroxylová nebo kladinosylová skupina reprezentovaná strukturou
R4 a Rs mohou spolu také tvořit karbonylovou skupinu, avšak s tou podmínkou, že Ri je kde
Ri je vodík nebo methylová skupina,
V
49 *···
A 1 “T x
444*
44 94
9 4444 49 4
4 4 4 44 4 4 4
4 49 44 444 4 4
4 4949 9949
9 94 49 94 44
44 ·4«4
R2 a R3 jsou oba vodíky nebo spolu tvoří vazbu, nebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podstrukturou -NR'R kde R a R mohou být nezávisle na sobě vodík nebo libovolná alkylová nebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že R3 je pak vodík,
R4 je hydroxylová nebo kíadinosylová skupina reprezentovaná strukturou
VI kde
Ri je vodík nebo methylová skupina,
R2 a R3 jsou oba vodíky nebo spolu tvoří vazbu, nebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podstrukturou -NR'R kde R a R mohou být nezávisle na sobě vodík nebo libovolná alkylová nebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že R? je pak vodík,
R4 je hydroxylová nebo kíadinosylová skupina reprezentovaná strukturou ·· »··· *· ·♦<* ··· · ·♦ • · · * · «· * • 9 9 99 9 9 9
9 99 99 999 · 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 99 99
R.5 může být libovolná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylová skupina;
vn kde
Ri je vodík nebo acetylová skupina,
R2 a R3 jsou oba vodíky nebo spolu tvoří vazbu, nebo
Říje aminoskupina reprezentovaná podstrukturou -NRR kde R a R'' mohou být nezávisle na sobě vodík nebo libovolná alkylová nebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že R3 je pak vodík,
R4 je hydroxylová nebo kladinosylová skupina reprezentovaná strukturou
R5 může být libovolná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylová skupina, a A představuje protizánětlivou podjednotku obecných vzorců Vffl, IX, X, XI, XII, ΧΙΠ »t ·««· «· ··· · • · · * • ·····»« · 9 9 9 9 99 999 vm kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu, Ri je vodík nebo hydroxylová nebo O-acylová nebo O-alkylová skupina,
R2 reprezentuje vodík nebo methylovou skupinu, která může být orientována v a- nebo β-pozici,
Xi je vodík nebo halogen,
X2 je vodík nebo halogen, přičemž halogen znamená fluor, chlor nebo brom,
1,2 pozice může být reprezentovaná dvojnou nebo jednoduchou vazbou uhlík-uhlík;
kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu, Ri je vodík nebo hydroxylová nebo O-acylová nebo O-alkylová skupina,
R2 reprezentuje vodík nebo acylovou skupinu,
Xi je vodík nebo halogen,
X2 je vodík nebo halogen, přičemž halogen znamená fluor, chlor nebo brom;
·· 9999 99 99 99 9999 • Φ · 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 99 999 « · * * Φ 9 9 9 9 9
9999 9 99 99 99 99 nebo její stereoisomerní formy, kde 1,2-pozice reprezentuje nasycenou nebo nenasycenou dvojnou vazbu, přičemž Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
R! reprezentuje vodík, lineární nebo větvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, Rž reprezentuje vodík, lineární nebo větvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku s tím, že Ri a R2 nejsou současně vodík,
Xi je vodík nebo halogen,
X2 je vodík nebo halogen, přičemž halogen znamená fluor, chlor nebo brom;
Ck 7^\ nebo její stereoisomerní formy, kde 1,2-pozice reprezentuje nasycenou nebo nenasycenou dvojnou vazbu, přičemž Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
Ri reprezentuje vodík, lineární nebo větvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 reprezentuje vodík, lineární nebo větvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že Ri a R2 nejsou současně vodík,
Xi je vodík nebo halogen,
X2 je vodík nebo halogen, přičemž halogen znamená fluor, chlor nebo brom;
·· «·«· ti • · · ··«· · · ♦ • * ·?·« « · · • · ·<··«··· ♦ • · » · · · · ♦ · · ··· · · ·· tt 99 99 • » ·*· · nebo její stereoisomerní formy, kde 1,2-pozice reprezentuje nasycenou nebo nenasycenou dvojnou vazbu
Ri reprezentuje vodík, lineární nebo větvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 reprezentuje vodík, lineární nebo větvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku, avšak s tou podmínkou, že Rj a R2 nejsou současně vodík,
Xi je vodík nebo halogen,
X2 je vodík nebo halogen, přičemž halogen znamená fluor, chlor nebo brom;
XIII kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu, Ri je vodík nebo hydroxylová skupina s volným vodíkem nebo hydroxylová skupina nebo O-acylová nebo O-alkylová skupina,
R2 reprezentuje vodík nebo methylovou skupinu, která může být orientována v a- nebo β-pozici,
R3 reprezentuje vodík nebo radikál kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku,
Xi je vodík nebo halogen,
X2 je vodík nebo halogen, přičemž halogen znamená fluor, chlor nebo brom,
1,2 pozice může reprezentovat dvojnou nebo jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, • rf «··· • rf » β · 9 rfrf rf* • « ··**··· rf • rf rfrfrf* rfrfrf rf > rfrfrfrfrf··· rf • rf rf··· rfrfrfrf • rfrfrf ♦ rfrf rfrf rfrf rfrf a L reprezentuje řetězec obecného vzorce -CR,R2(CR3R4)nCR5R6-, kde Rb R2, R3, R4, R5, Ró mohou být vodík, Ci až C4 alkylová skupina, arylová skupina, methoxyskupina, halogen, hydroxyskupina nebo merkaptoskupina, přičemž n je 1 až 10 a jedna nebo více skupin -CR3R4- mohou být substituovány kyslíkem, sírou, aromatickým jádrem nebo aminoskupinou dále nesoucí vodík nebo Ci až C4 alkylovou nebo arylovou skupinu, avšak s tou podmínkou, že se alespoň jedna methylenová skupina nachází na konci připojení L skupiny.
3. Sloučenina a sůl podle nároku la2vyznačující se tím, zeje charakterizována tím, že makrolidová podjednotka M ze struktury I je reprezentována obecným vzorcem II, kde Ri je methylová skupina,
R2 je dimethylaminová skupina, s tou podmínkou, že R3 je pak vodík,
Říje kladinosa,
R4 a R5 mohou spolu tvořit karbonylovou skupinu, a steroidní podjednotka struktury I je reprezentována jednou ze sloučenin VIII až XI a XIII, kde VIII je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
Ri je hydroxylová skupina, která může mít volný vodík nebo je dále alkylována alkylovou skupinou R' s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylovou skupinou,
R2 je vodík nebo methylová skupina,
Xi je vodík nebo fluor,
X2 je vodík, kde IX je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
Ri je vodík,
R2 je vodík,
Xi je fluor φφ Φ··· ·· Φ···
Φ φ φ φ φ φ φ • φ φφφφ φ φφ φφ φ φ φ · φ · φφ φ φ · φ φ · · φ • φ φφ * φ φ φφφ φφφ φ ♦ φ · φ φφ φφ
Χ2 je vodík, kde X je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2 pozice je nenasycená,
Ri a R2 jsou methylové skupiny,
X] je fluor,
X2 je fluor, kde XI je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2 pozice je nenasycená,
Ri a R2 jsou methylové skupiny,
Xi je fluor,
X2 je fluor, kde XIII je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2 pozice je dvojná vazba uhlík-uhlík,
Ri je hydroxylová skupina,
R2 je vodík nebo methylová skupina v pozici a- nebo β-, výhodněji v a-pozici,
R3 je vodík,
Xi je vodík, fluor nebo chlor,
X2 je vodík nebo fluor, kde řetězec L je definován v nároku 2, kde Ri až R4 jsou vodík a n je 1 až 10.
4. Sloučenina a sůl podle nároku la2vyznačující se tím, že je charakterizována tím, že makrolidová podjednotka M ze struktury I je reprezentována obecným vzorcem III, kde Ri je vodík,
R2 je dimethylaminová skupina, s tou podmínkou, že R3 je pak vodík, • · • ·
R4 je methylová skupina, a steroidní podjednotka ze struktury I je reprezentována jednou ze sloučenin VIII až XI a XIII, kde VIII je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
Ri je hydroxylová skupina, která může mít volný vodík nebo je dále alkylována alkylovou skupinou R's 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylovou skupinou,
R2 je vodík nebo methylová skupina,
Xi je vodík nebo fluor,
X2 je vodík, kde IX je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
Ri je vodík,
R2 je vodík,
Xi je fluor,
X2 je vodík, kde X je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2-pozice je nenasycená,
Ri a R2 jsou methylové skupiny,
Xi je fluor,
X2 je fluor, kde XI je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2-pozice je nenasycená,
Ri a R2 jsou methylové skupiny,
Xi je fluor,
X2 je fluor, kde XIII je definována v nárocích 1 a 2, • ·· · • · ♦······ · ’ kde Z reprezentuje kyslík nebo ΝΉ skupinu,
1,2-pozice je dvojná vazba uhlík-uhlík,
Ri je hydroxylová skupina,
R2 je vodík nebo methylová skupina v pozici a- nebo β-, výhodněji v a-pozici,
R3 je vodík,
Xi je vodík, fluor nebo chlor,
X2 je hydro gen nebo fluor, kde řetězec L je naznačen v nároku 2, kde Ri až R4 jsou vodík a n je 1 až 10.
5. Sloučenina a sůl podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že je charakterizována tím, že makrolidová podjednotka M struktury I je reprezentována obecným vzorcem IV, kde Ri je vodík,
R2 je dimethylaminová skupina, s tou podmínkou, že R3 je pak vodík,
R» a R5 mohou spolu vytvářet karbonylovou skupinu, a steroidní podjednotka struktury I je reprezentována jednou ze sloučenin VIII až XI a XIII, kde VIII je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
Ri je hydroxylová skupina, která může mít volný vodík nebo je dále alkylována alkylovou skupinou R's 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylovou skupinou,
R2 je vodík nebo methylová skupina,
Xi je vodík nebo fluor,
X2 je vodík, kde IX je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
Ri je vodík,
R2 je vodík,
Xi je fluor,
X2 je vodík, kde X je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2-pozice je nenasycená,
Ri a R2 jsou methylové skupiny,
Xi je fluor,
X2 je fluor, kde XI je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2-pozice je nenasycená,
Ri a R2 jsou methylové skupiny,
Xi je fluor,
X2 je fluor, kde XIII je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2-pozice je dvojná vazba uhlík-uhlík,
Ri je hydroxylová skupina,
R2 je vodík nebo methylová skupina v pozici a- nebo β-, výhodněji v a-pozici,
R3 je vodík,
Xi je vodík, fluor nebo chlor,
X2 je vodík nebo fluor, kde řetězec L je definován v nároku 2 kde Ri až R4 jsou vodík a n je 1 až 10.
6. Sloučenina a sůl podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že je charakterizována tím, že makrolidová podjednotka M ze struktury I je reprezentována obecným vzorcem V, kde Ri je vodík,
R2 je dimethylaminová skupina, s tou pdmínkou, že R3 je pak vodík, • · • ·
R4 je kladinosa nebo hydroxylová skupina, a steroidní podjednotka struktury I je reprezentována jednou ze sloučenin VIII až XI a XIII, kde VIII je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
R] je hydroxylová skupina, která může mít volný vodík nebo je dále alkylována alkylovou skupinou R's 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylovou skupinou,
R2 je vodík nebo methylová skupina,
Xi je vodík nebo fluor,
X2 je vodík, kde IX je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
Ri je vodík,
R2 je vodík,
X) je fluor,
X2 je vodík, kde X je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2-pozice je nenasycená,
Ri a R2 jsou methylové skupiny,
X) je fluor,
X2 je fluor, kde XI je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2-pozice je nenasycená,
Ri a R2 jsou methylové skupiny,
Xi je fluor,
X2 je fluor, kde XIII je definována v nárocích 1 a 2,
4 44 4
4*· ·· *
4 4 44 4 4 4
4 44 944 4 4
4 44 4 4 44 4
44 44 44 44 kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2-pozice je dvojná vazba uhlík-uhlík,
Ri je hydroxylová skupina,
R2 je vodík nebo methylová skupina v pozici a- nebo β-, výhodněji v a-pozici, R3 je vodík,
Xi je vodík, fluor nebo chlor,
X2 je vodík nebo fluor, kde řetězec L je definován v nároku 2, kde Ri až R4 jsou vodík a n je 2 až 10.
7. Sloučenina a sůl podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že je charakterizována tím, že makrolidová podjednotka M struktury I je reprezentována obecným vzorcem VI, kde Ri je vodík,
R2 je dimethylaminová skupina, s tou podmínkou, že R3 je pak vodík,
R4 je kladinosa nebo hydroxylová skupina,
R5 je methylová skupina, a steroidní podjednotka struktury I je reprezentována jednou ze sloučenin VIII až XI a XIII, kde VIII je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
Ri je hydroxylová skupina, která může mít volný vodík nebo je dále alkylována alkylovou skupinou R's 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylovou skupinou,
R2 je vodík nebo methylová skupina,
Xi je vodík nebo fluor,
X2 je vodík, kde IX je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
Ri je vodík,
R2 je vodík, « · ·· · · ·
Xi je fluor,
X2 je vodík, kde X je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2-pozice je nenasycená,
Ri a R2 jsou methylové skupiny,
Xi je fluor,
X2 je fluor, kde XI je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2-pozice je nenasycená,
Ri a R2 jsou methylové skupiny,
Xi je fluor,
X2 je fluor, kde A6 je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2-pozice je dvojná vazba uhlík-uhlík,
Ri je hydroxylová skupina,
R2 je vodík nebo methylová skupina v pozici a- nebo β-, výhodněji v a-pozici,
R3 je vodík,
Xi je vodík, fluor nebo chlor,
X2 je vodík nebo fluor, kde řetězec L je definován v nároku 2, kde Rj až R4 jsou vodík a n je 2 až 10.
8. Sloučenina a sůl podle nároku la2vyznačující se tím, že je charakterizována tím, že makrolidová podjednotka M struktury I je reprezentována obecným vzorcem VII, kde Ri je vodík,
R2 je dimethylaminová skupina, • ·
9999 • ·· ·
9 9 9 9 • · · · · · ·
99 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 9 99 99 s tou podmínkou, že R3 je pak vodík,
R4 je kladinosa nebo hydroxylová skupina,
R5 je methylová skupina, a steroidní podjednotka struktury I je reprezentována jednou z výhodných sloučenin VIII až XI a XIII, kde VIII je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
Ri je hydroxylová skupina, která může mít volný vodík nebo je dále alkylována alkylovou skupinou R's 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylovou skupinou,
R2 je vodík nebo methylová skupina,
Xi je vodík nebo fluor,
X2 je vodík, kde IX je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
Ri je vodík,
R2 je vodík,
Xi je fluor,
X2 je vodík, kde X je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2-pozice j e nenasycená,
Ri a R2 jsou methylové skupiny,
X] je fluor,
X2 je fluor, kde XI je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2-pozice je nenasycená,
Ri a R2 jsou methylové skupiny,
X] je fluor,
X2 je fluor, ti ···· ·· ···· ·· kde XIII je definována v nárocích 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík nebo NH skupinu,
1,2 pozice je dvojná vazba uhlík-uhlík,
Ri je hydroxylová skupina
Rj je vodík nebo methylová skupina v pozici «- nebo β-, výhodněji v «-pozici,
R3je vodík,
Xi je vodík, fluor nebo chlor,
X2 je hydrogen nebo fluor, kde řetězec L je definován v nároku 2 kde Ri až R4 j sou vodík a n je 2 až 10.
9. Sloučenina 1 podle nároků l,2a6vyznačující se tím, že je charakterizována vzorcem o
OH
F
10. Sloučenina 2 podle nároků l,2a6vyznačující se tím, že je charakterizována vzorcem o
•A AAAA
11. Sloučenina 3 podle nároků 1, 2 a 6 v y z n a č u j í c í se t í m, že je charakterizována vzorcem
AA AAAA
AAAA A
AA AA
A A 9 ·
A AAA
A A A A A
A A A A
AA 9 A
12. Sloučenina 4 podle nároků l,2a6 vyznačující se tím, že je charakterizována vzorcem
13. Sloučenina 5 podle nároků 1, 2 a 6 v y z n a č u j i c i se t i m, že je charakterizována vzorcem
14. Sloučenina 6 podle nároků l,2a6vyznačující se tím, že je charakterizována vzorcem
HO.
o ^7
15.
44 4444
44 44
44 4 4444 44 4
9 9 44 44 444
9 9 44444444 4 * · »444 4444
4444 4 ·4 44 44 44
4 · 4 44 4
Sloučenina 7 podle nároků l,2a6 vyznačující se tím, že je charakterizována vzorcem
16. Sloučenina 8 podle nároků l,2a6vyznačující se tím, že je charakterizována vzorcem
17.
Sloučenina 9 podle nároků l,2a6vyznačující se tím, že je charakterizována vzorcem
18. Sloučenina 10 podle nároků l,2a6vyznačující se tím, že je charakterizována vzorcem
HCi
O'
OH
19. Sloučenina 11 podle nároků 1, 2 a 6 v y z η a č u j ί c ί se t í m, že je charakterizována vzorcem ·· *·φ·
9 99 9
9 9 ♦·♦·♦··· « · · · ·♦ · · * φ φ ········ · • · · · · ♦ · · · ·
9999 9 99 9· ·· ··
20. Sloučenina 12 podle nároků l,2a6vyznačující se tím, zeje charakterizována vzorcem
21. Sloučenina 13 podle nároků l,2aóvyznačující se tím, že je charakterizována vzorcem
22. Sloučenina 14 podle nároků 1, 2a6vyznačující se tím, že je charakterizována vzorcem oh ° ,-OH o
' ηο-ΛΛ—
4 4 4 4 • · 4 4 4
4 · · 4
4 4· ·
4 4 4 4 ·
4 4 4 4
44 « • * 4
23. Sloučenina 15 podle nároků 1, 2 a 6 v y z n a č u j í c í se t í m, že je charakterizována vzorcem
24.
• 444 4 44
Sloučenina 16 podle nároků l,2a6 vyznačující se tím, že je charakterizována vzorcem
25. Sloučenina 17 podle nároků 1, 2a6vyznačující se tím, že je charakterizována vzorcem
26. Sloučenina 18 podle nároků l,2a6vyznačující se tím, že je charakterizována vzorcem o
···· ·· ·♦ • · · • · ··
27. Sloučenina 19 podle nároků l,2a6vyznačující se tím, že je charakterizována vzorcem ·· *·« · • · ·
99 99
28. Sloučenina 20 podle nároků l,2a6vyznačující se tím, že je charakterizována vzorcem
29.
Sloučenina 21 podle nároků 1, 2 a 4 v y z n a č u j i c i se t i m, že je charakterizována vzorcem _ OH
30.
Sloučenina 22 podle nároků 1, 2 a 7 v y z n a č u j í c í se t i m, ze je charakterizovaná vzorcem o
32.
• · ··« ·
Sloučenina 24 podle nároku l,2a7 vyznačující se tí m, ze je charakterizovaná vzorcem
Sloučenina 25 podle nároků 1, 2 a 7 v y z n a e u j í c í se t í m, že je charakterizována vzorcem
Sloučenina 26 podle nároků 1, 2 a 7 v y z n a č u j í c i se t i m, že je charakterizována vzorcem o·
34.
» · · · · · · » · · · · · · «· ·· ·« · oiuuvciiiílti i pvuiv íiaivKU i5x,a/Yyz.navujivi » v i i in, ZO jC Cnai aKtcfiZOVaHa vzorcem
Sloučenina 28 podle nároku Í,2a3 vyznačující se ti m, ze je charakterizovaná vzorcem
37. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I v y z n a c uj i c i se ti m, ze všechny symboly a radikály mají takový vyznám, jako j© definován v nárocích 1 a 2 a který je charakterizován tím, ze sloučeniny mohou byt připraveny z pnslusne steroidní časti reprezentován© strukturami VIII az XI a XIII, kde všechny radikály a symboly mají stejný vyznám jako je definován pro podstruktury Vlil az XI a XIII a z makrolidoveho meziproduktu reprezentovaného strukturou XX a to jejich spojením prostřednictvím řetězců reprezentovaných strukturou L, kde je pro vytvoření amidové vazby z karboxylovych kyselin steroidmch podjednotek naznačených pomocí vzorců VIII az XI a XIH použita aktivace karboxydíímideni a benzotnazolem (HQBT) v bezvodem dichlorméthanu v přítomnosti baze jako je ínethylamin při laboratorní teplote pod průtokem vhodného inertního plynu.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I vyznačující se ti m, ze všechny symboly a radikály mají takový vyznám, jako je definován v nárocích 1 a 2 a který je charakterizován tím, ze sloučeniny mohou byt připraveny z pnslusne steroidní časti reprezentované strukturami VIII az XI a XIII, pneemz všechny radikály a symboly mají stejný vyznám jako je definován pro podstruktury Vílí az XI a XíH a z makrolidového meziproduktu reprezentovaného strukturou XIV a to jejich spojením prostřednictvím • 9 9 ·
9 9 9*
4 ♦ • · 4» * řetězců reprezentovaných strukturou L, kde je pro vytvoření esterové vazby z karboxylových kyselin steroidních podjednotek naznačených pomocí vzorců VIII až XI a XIII použita reakce s K2CO3 v bezvodém dimethylformamidu při průtoku vhodného inertního plynu.
39. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ivyznačující se tím, že všechny symboly a radikály mají takový význam, jako je definován v nárocích 1 a 2 a který je charakterizován tím, že sloučeniny mohou být připraveny z příslušné steroidní části reprezentované strukturami VIII až XI a XIII, přičemž všechny radikály a symboly mají stejný význam jako je definován pro podstruktury VIII až XI a XIII a z makrolidového meziproduktu reprezentovaného strukturou XVI a to jejich spojením prostřednictvím řetězců reprezentovaných strukturou L, kde je pro vytvoření esterové vazby z karboxylových kyselin steroidních podjednotek naznačených pomocí vzorců VIII až XI a XIII použita reakce s K2CO3 v bezvodém dimethylformamidu při průtoku vhodného inertního plynu.
40. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ivyznačující se tím, že všechny symboly a radikály mají takový význam, jako je definován v nárocích 1 a 2 a který je charakterizován tím, že sloučeniny mohou být připraveny z příslušné steroidní části reprezentované strukturami VIII až XI a XIII, přičemž všechny radikály a symboly mají stejný význam jako je definován pro podstruktury VIII až XI a XIII a z makrolidového meziproduktu reprezentovaného strukturou XVII a to jejich spojením prostřednictvím řetězců reprezentovaných strukturou L, kde je pro vytvoření esterové vazby z karboxylových kyselin steroidních podjednotek naznačených pomocí vzorců VIII až XI a XIII použita reakce s K2CO3 v bezvodém dimethylformamidu při průtoku vhodného inertního plynu.
41. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ivyznačující se tím, že všechny symboly a radikály mají takový význam, jako je definován v nárocích 1 a 2 a který je charakterizován tím, že sloučeniny mohou být připraveny z příslušné steroidní části reprezentované strukturami VIII až XI a XIII, přičemž všechny radikály a symboly mají stejný význam jako je definován pro podstruktury VIII až XI a XIII, přičemž syntéza je prováděna tak, že je smíchán steroidní meziprodukt IXX a makrolidový meziprodukt ♦ · »* fe fe · fe « · «« ·* ·*·» * ♦
43.
44.
45.
46.
43.
44.
45.
46.
reprezentovaný strukturou XXI v acetonitrilu při teplotě od 20 do 60 °C při průtoku vhodného inertního plynu.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I v y z n a č u j í c í se t í m, že všechny symboly a radikály mají takový význam, jako je definován v nárocích 1 a 2 a který je charakterizován tím, že sloučeniny mohou být připraveny z příslušné steroidní části reprezentované strukturami VIII až XI a XIII, přičemž všechny radikály a symboly mají stejný význam jako je definován pro podstruktury VIII až XI a XIII, přičemž esterifikace je prováděna pomocí steroidního meziproduktu XXII a makro lidu svolnou reaktivní hydroxylovou skupinou a jejich smícháním s chloridem kyseliny pivalové jako aktivátorem při laboratorní teplotě v přítomnosti báze jako je triethylamin a při průtoku vhodného inertního plynu.
Použití sloučenin podle nároků 1 až 36 v humánním nebo veterinárním lékařství.
Použití sloučenin podle nároků 1 až 36 v terapii u pacientů se zánětlivými stavy a onemocněními.
Použití sloučenin podle nároků 1 až 36 v terapii u pacientů s astmatem, alergickou rinitidou, nosními polypy, onemocněními střev jako je Krohnova choroba, kolitidou, ulcerózní kolitidou, dermatologickými záněty jako je ekzém, psoriáza, alergická dermatitida, neurodermatitida, pruritus, konjuktivitida a revmatoidní artritida.
Použití sloučenin podle nároků 1 až 36 při léčbě a prevenci zánětlivých stavů a onemocnění, které jsou indukovány nadměrnou neregulovanou produkcí cytokinů a zprostředkovatelů zánětu, kdy mohou být vhodné farmaceutické prostředky podávány lokálně, parenterálně nebo orálně.
Použití sloučenin podle nároků 1 až 36 jako aktivních látek ve farmaceutických prostředcích určených pro orální, rektální, parenterální, perkutánní a inhalační aplikaci u lidí a zvířat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20010018A HRP20010018A2 (en) | 2001-01-09 | 2001-01-09 | Novel anti-inflammatory compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031825A3 true CZ20031825A3 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=10947235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031825A CZ20031825A3 (cs) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Sloučeniny, jejich solváty a soli, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7446097B2 (cs) |
| EP (1) | EP1351973B1 (cs) |
| JP (1) | JP4474101B2 (cs) |
| CN (1) | CN1269836C (cs) |
| AR (1) | AR035727A1 (cs) |
| AT (1) | ATE462713T1 (cs) |
| BG (1) | BG108073A (cs) |
| BR (1) | BR0206347A (cs) |
| CA (1) | CA2434009C (cs) |
| CZ (1) | CZ20031825A3 (cs) |
| DE (1) | DE60235794D1 (cs) |
| EA (1) | EA007061B1 (cs) |
| EE (1) | EE05333B1 (cs) |
| ES (1) | ES2342364T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20053607B (cs) |
| HR (1) | HRP20010018A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0500180A3 (cs) |
| IL (1) | IL156673A0 (cs) |
| PL (1) | PL207636B1 (cs) |
| RS (1) | RS51308B (cs) |
| SK (1) | SK9792003A3 (cs) |
| UA (1) | UA77166C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002055531A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002109169A (ja) * | 2000-09-29 | 2002-04-12 | Hitachi Ltd | 作業支援方法並びにシステム及び作業支援方法を記録した記録媒体 |
| AU2003219770B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-10-09 | Merckle Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| US7271154B2 (en) | 2002-02-15 | 2007-09-18 | Merckle Gmbh | Antibiotic conjugates |
| EP1483579A4 (en) | 2002-02-15 | 2006-07-12 | Merckle Gmbh | CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND USE, FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS THEREOF |
| EP1521763A2 (en) * | 2002-07-08 | 2005-04-13 | Pliva - Istrazivacki Institut d.o.o. | Novel nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use |
| AU2003264917A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-23 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Hybrid molecules of macrolides with steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules |
| RS20050008A (sr) * | 2002-07-08 | 2007-06-04 | Pliva-Istraživački Institut D.O.O., | Nova jedinjenja,kompozicije i metode za lečenje inflamatornih oboljenja i stanja |
| HRP20030324A2 (en) | 2003-04-24 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Compounds of antiinflammatory effect |
| WO2005030227A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES |
| JP4737495B2 (ja) * | 2004-01-14 | 2011-08-03 | 塩野義製薬株式会社 | エリスロマイシン誘導体 |
| KR20070046917A (ko) * | 2004-08-12 | 2007-05-03 | 글락소스미쓰클라인 이스트라지바치키 센타 자그레브 디.오.오. | 위장관의 염증성 질환의 치료를 위한 세포-특이적컨쥬게이트의 용도 |
| US20060183696A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-08-17 | Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. | Use of immune cell specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of gastrointestinal tract |
| US7402568B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-07-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic 9a-azalide derivatives |
| ES2337915T3 (es) * | 2004-10-27 | 2010-04-30 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Conjugados con adtividad antiinflamatoria. |
| US7271155B2 (en) | 2005-01-07 | 2007-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US20080249034A1 (en) * | 2005-03-21 | 2008-10-09 | Zambon S.P.A. | Use of Macrolides for Treating Intestinal Inflammation |
| WO2011116312A1 (en) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid macrolide derivatives and their uses |
| EP2948152A4 (en) * | 2013-01-23 | 2016-12-14 | Sphaera Pharma Private Ltd | NOVEL COMPOUNDS OF 11-BETA HYDROXY-STEROIDS FOR USE IN MITOCHONDRIA BIOGENESIS AND DISEASES RELATED TO MITOCHONDRIA DYSFUNCTION OR ADDITIONAL |
| WO2016013030A2 (en) | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Sphaera Pharma Pvt. Ltd. | Hydroxysteroid compounds, their intermediates, process of preparation, composition and uses thereof |
| GB201520419D0 (en) | 2015-11-19 | 2016-01-06 | Epi Endo Pharmaceuticals Ehf | Compounds |
| WO2023248010A2 (en) * | 2022-06-23 | 2023-12-28 | Synovo Gmbh | Targeted modulators of jak3 for treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4710495A (en) | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| HU198913B (en) | 1987-09-03 | 1989-12-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for producing 10-dihydro-10-deoxo-11-aza-erythronolide a-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| JPH01163124A (ja) * | 1987-12-21 | 1989-06-27 | Yamayuu Seikatsushiya:Kk | 外用鎮痛消炎消腫消膿剤 |
| SE9100342D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
| SE9100341D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
| GB9225923D0 (en) | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
| DE69311742T2 (de) | 1992-12-24 | 1998-01-08 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Neue steroide |
| AU3192695A (en) | 1994-08-12 | 1996-03-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Interleukin-5 production inhibitor |
| WO1996004919A1 (en) | 1994-08-12 | 1996-02-22 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Interleukin-5 production inhibitor |
| DE19542949A1 (de) | 1995-11-17 | 1997-07-17 | Hilti Ag | Bolzen zum Eintreiben in harte Aufnahmewerkstoffe |
| CA2252886C (en) | 1996-04-26 | 2008-02-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Three-hybrid screening assay |
| FR2776927B1 (fr) * | 1998-04-07 | 2002-07-05 | Univ Paris Curie | Compositions pour la vectorisation de molecules |
| US6288234B1 (en) * | 1998-06-08 | 2001-09-11 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
| WO1999064040A1 (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Advanced Medicine, Inc. | Novel polyene macrolide compounds and uses |
| IT1306205B1 (it) | 1999-01-15 | 2001-05-30 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| AU2003219770B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-10-09 | Merckle Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
-
2001
- 2001-01-09 HR HR20010018A patent/HRP20010018A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-03 EP EP02729470A patent/EP1351973B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-03 HU HU0500180A patent/HUP0500180A3/hu unknown
- 2002-01-03 PL PL363478A patent/PL207636B1/pl unknown
- 2002-01-03 DE DE60235794T patent/DE60235794D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-03 JP JP2002556599A patent/JP4474101B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-03 EE EEP200300293A patent/EE05333B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-03 AT AT02729470T patent/ATE462713T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-03 US US10/250,934 patent/US7446097B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-03 IL IL15667302A patent/IL156673A0/xx unknown
- 2002-01-03 SK SK979-2003A patent/SK9792003A3/sk unknown
- 2002-01-03 EA EA200300781A patent/EA007061B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-03 CN CNB02804715XA patent/CN1269836C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-03 BR BR0206347-6A patent/BR0206347A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-01-03 CZ CZ20031825A patent/CZ20031825A3/cs unknown
- 2002-01-03 ES ES02729470T patent/ES2342364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-03 CA CA002434009A patent/CA2434009C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-03 GE GE5260A patent/GEP20053607B/en unknown
- 2002-01-03 RS YUP-552/03A patent/RS51308B/sr unknown
- 2002-01-03 WO PCT/HR2002/000001 patent/WO2002055531A1/en not_active Ceased
- 2002-01-08 AR ARP020100040A patent/AR035727A1/es active IP Right Grant
- 2002-03-01 UA UA2003076135A patent/UA77166C2/uk unknown
-
2003
- 2003-08-07 BG BG108073A patent/BG108073A/bg unknown
-
2008
- 2008-09-16 US US12/211,213 patent/US7928078B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031825A3 (cs) | Sloučeniny, jejich solváty a soli, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
| JP5097129B2 (ja) | 新規１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン | |
| US7091187B2 (en) | Compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions | |
| EP0533703B1 (en) | Use of steroids for the inhibition of angiogenesis | |
| EP1551865B1 (en) | Hybrid molecules of macrolides with steroidal/non-steroidal anti-inflammatory molecules | |
| CZ302513B6 (cs) | Steroid, farmaceutická kompozice tento steroid obsahující, zpusob prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob | |
| JP4613366B2 (ja) | 抗炎症活性を有するマクロライドコンジュゲート | |
| RU2462472C2 (ru) | Химические соединения | |
| CA1087168A (en) | 17-ESTERS OF 17.alpha.-HYDROXY GESTOGENS, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND METHODS FOR TREATMENT THEREWITH | |
| JP2008517993A (ja) | 抗炎症作用を有するコンジュゲート | |
| HK1086842B (en) | Macrolide-conjugates with anti-inflammatory activity | |
| JPS6112698A (ja) | １７‐（置換チオ）‐１７‐（置換ジチオ）アンドロステン類 | |
| HK1013078B (en) | Use of steroids for the inhibiton of angiogenesis |