PL207636B1 - Produkt sprzężenia związku makrolidowego specyficznego wobec komórek immunokompetentnych ze związkiem o działaniu przeciwzapalnym i jego zastosowanie - Google Patents
Produkt sprzężenia związku makrolidowego specyficznego wobec komórek immunokompetentnych ze związkiem o działaniu przeciwzapalnym i jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL207636B1 PL207636B1 PL363478A PL36347802A PL207636B1 PL 207636 B1 PL207636 B1 PL 207636B1 PL 363478 A PL363478 A PL 363478A PL 36347802 A PL36347802 A PL 36347802A PL 207636 B1 PL207636 B1 PL 207636B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- fluoro
- carbon
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 91
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 37
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 17
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 title 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 title 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 title 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 201
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 201
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 151
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 111
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 91
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 75
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 70
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 59
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 53
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 52
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 25
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 23
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical group O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 9
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 9
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- -1 straight chain Chemical class 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCBr WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 2
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- UMGUNMWNUUADJH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCC(C(O)=O)(C(C(O)=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC UMGUNMWNUUADJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000014997 Crohn colitis Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000003429 steroid acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest produkt sprzężenia związku makrolidowego specyficznego wobec komórek immunokompetentnych ze związkiem o działaniu przeciwzapalnym i jego zastosowanie w leczeniu chorób zapalnych i stanów chorobowych u ludzi i zwierz ą t.
Lekarstwa przeciwzapalne można podzielić na leki typu steroidowego i niesteroidowego. Przeciwzapalne związki steroidowe w dalszym ciągu są najbardziej skuteczne w leczeniu chorób zapalnych i stanów chorobowych takich jak astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalne choroby nosa takie jak alergiczny nieżyt nosa, polipy nosa, choroby jelitowe takie jak choroba Crohna, zapalenie okrężnicy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, stany zapalne skóry takie jak egzema, łuszczyca, alergiczne stany zapalenie skóry, neurodermit, świąd, zapalenie spojówek i reumatoidalne zapalenie stawów. Oprócz wyjątkowej mocy i skuteczności, lekarstwa tego typu mają również liczne działania niepożądane np. na metabolizm węglowodanów, resorpcję wapnia, sekrecję endogennych kortykosterydów jak również na funkcje fizjologiczne przysadki, kory nadnerczy i grasicy. Obecnie stosowane steroidy są bardzo skuteczne przeciw stanom i procesom zapalnym ponieważ hamują wiele mediatorów stanu zapalnego podczas gdy ich systemowe działania niepożądane są minimalizowane. W międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO 94/13690, WO 94/14834, WO 92/13873 i WO 92/13872 ujawniono tak zwane „miękkie steroidy lub mogące być hydrolizowane kortykosterydy zaprojektowane do zastosowania miejscowego na miejsce zapalenia, podczas gdy ich systemowe działanie niepożądane jest zmniejszone z uwagi na nietrwałość „miękkich steroidów w osoczu, w którym aktywny steroid bardzo szybko hydrolizuje do formy nieaktywnej. Jednakże, w celu leczenia chorób takich jak astma lub choroba Crohna niezbędne jest wynalezienie idealnego steroidu, bez działań niepożądanych w długotrwałym i ciągłym leczeniu i dlatego tez trwały intensywne prace nad wynalezieniem i opracowaniem steroidów o ulepszonych profilach terapeutycznych.
Niesteroidowe lekarstwa przeciwzapalne o różnych sposobach działania oddziałują na poszczególne mediatory stanu zapalnego, wywierając w ten sposób efekt leczniczy. Z uwagi na różne mechanizmy działania i różnice w hamowaniu poszczególnych mediatorów stanu zapalnego, lekarstwa steroidowe i niesteroidowe posiadają różne profile działania przeciwzapalnego, zatem stosuje się je alternatywnie lub preferencyjnie w szczególności w stanach chorobowych. Niestety, niesteroidowe lekarstwa przeciwzapalne nie są absolutnie specyficzne i wykazują działania niepożądane stosowane w większych stężeniach lub przez dłuższy okres czasu. Wiadomo, że wiele niesteroidowych lekarstw przeciwzapalnych działa jako inhibitory endogennego enzymu COX-1, który jest bardzo ważny w utrzymaniu integralnoś ci ś luzówki ż o łądka. Dlatego też , zastosowanie tych lekarstw powoduje u wielu pacjentów uszkodzenia śluzówki żo łądka i krwawienia. W przypadku pewnych związków przeciwzapalnych (teofilina) wiadomo, że ich wskaźnik terapeutyczny jest bardzo niski, co ogranicza ich zastosowanie.
Antybiotyki makrolidowe gromadzą się w różnych komórkach organizmu, szczególnie w fagocytach takich jak jednojądrzaste komórki obwodowe krwi, makrofagi otrzewnowe i pęcherzykowe jak również w płynie otaczającym nabłonek oskrzelowo-płucny (Claude R. P. i in., Antimicrob. Agents Chemother., 33, 1989, 277-282; Olsen K. M. i in., Antimicrob. Agents Chemother., 40, 1996, 2582-2585). Ponadto, w piśmiennictwie opisano także względnie słabe działanie zapalne pewnych makrolidów. W ten sposób, opisano ostatnio dział anie przeciwzapalne pochodnych erytromycyny (J. Antimicrob. Chemother., 41, 1998, 37-46; międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 00/42055) i pochodnych azytromycyny (europejski opis patentowy nr 0283055). Działanie przeciwzapalne niektórych makrolidów znane jest także z badań in vitro i in vivo na zwierzętach eksperymentalnych takich jak wywołanie zymosanem zapalenia otrzewnej u myszy (J. Antimicrob. Chemother. 30, 1992, 339-348) i wywołane endotoksyną gromadzenie się neutrofili w tchawicy szczura (J. Immunol. 159, 1997, 3395-4005). Znane jest także modulowane działanie makrolidów na cytokiny takie jak interleukina 8 (IL-8) (Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 156, 1997, 266-271) lub interleukina 5 (IL-5) (EP 0775489 i EP 0771564).
Związki o wzorze I różnią się od dotychczas znanych nowym mechanizmem działania charakteryzującym się selektywnym gromadzeniem się w narządach i komórkach docelowych w wymienionych powyżej stanach i chorobach zapalnych. Takie działanie nowych związków o wzorze I wynika z makrolidowej części M, z uwagi na opisane specyficzne właściwości farmakokinetyczne. Takie właściwości farmakokinetyczne umożliwiają związkom o wzorze I działanie wyłącznie w miejscu zapalenia w komórkach zapalnych, poprzez hamowanie produkcji mediatorów stanu zapalnego. W ten sposób unika się niepożądanego działania systemowego zarówno kortykosterydów jak i przeciwzapalnych
PL 207 636 B1 związków niesteroidowych. Po podaniu miejscowym cząsteczki szybko gromadzą się w komórkach zapalnych, w którym hamują produkcję cytokin i chemokin jak również innych mediatorów stanu zapalnego i w ten sposób tłumią stan zapalny. Zgodnie ze znanym i ustalonym stanem techniki, nie opisano dotychczas produktów o wzorze I, które są przedmiotem niniejszego wynalazku, ich farmakologicznie dopuszczalnych soli i zawierających je preparatów farmaceutycznych. Ponadto, żadnego z produktów bę d ą cych przedmiotem niniejszego wynalazku nie opisano ani jako substancji przeciwzapalnej ani jako inhibitora gromadzenia eozynofili w tkankach ogarniętych stanem zapalnym.
Przedmiotem wynalazku jest produkt sprzężenia związku makrolidowego specyficznego wobec komórek immunokompetentnych ze związkiem o działaniu przeciwzapalnym, o wzorze I
w którym M oznacza podjednostkę makrolidową wykazującą właściwość gromadzenia się w zapalnych komórkach, wybraną z grupy obejmującej M1, M2, M3, M4, M5 i M6:
(i) w którym
R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, każdy R2 i R3 oznacza atom wodoru lub razem tworzą wiązanie albo R2 oznacza grupę aminową o wzorze
-NR'R, w którym R' i R oznaczają niezależ nie atom wodoru, grupę alkilową albo cykloalkilow ą o 1-6 atomach węgla, z ograniczeniem, że wówczas R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę hydroksylową lub kladynozylową o wzorze
albo R4 i R5 razem tworzą grupę karbonylową, z ograniczeniem, że wówczas R1 oznacza grupę metylową;
PL 207 636 B1
(ii) w którym
R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, każdy R2 i R3 oznacza atom wodoru lub razem tworzą wiązanie lub
R2 oznacza grupę aminową o wzorze
-NR'R, w którym R' i R oznaczają niezależ nie atom wodoru, grupę alkilową albo cykloalkilow ą o 1-6 atomach węgla, z ograniczeniem, że wówczas R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla;
(iii) w którym
R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową.
każdy R2 i R3 oznacza atom wodoru lub razem tworzą wiązanie, lub
R2 oznacza grupę aminową o wzorze
-NR'R, w którym R' i R oznaczają niezależ nie atom wodoru lub grupę alkilową albo cykloalkilow ą o 1-6 atomach węgla, z ograniczeniem, że wówczas R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę hydroksylową lub kladynozylową o wzorze
PL 207 636 B1 albo R4 i R5 razem tworzą grupę karbonylową, z ograniczeniem, że wówczas R1 oznacza grupę metylową;
(iv) w którym
R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, każdy R2 i R3 oznacza atom wodoru lub razem tworzą wiązanie, lub
R2 oznacza grupę aminową o wzorze
-NR'R, w którym R' i R oznaczają niezależ nie atom wodoru, grupę alkilową albo cykloalkilow ą o 1-6 atomach węgla, z ograniczeniem, że wówczas R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę hydroksylową lub kladynozylową o wzorze
(v) w którym
R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, każdy R2 i R3 oznacza atom wodoru lub razem tworzą wiązanie, lub R2 oznacza grupę aminową o wzorze
PL 207 636 B1
-NR'R, w którym R' i R oznaczają niezależ nie atom wodoru, grupę alkilową albo cykloalkilow ą o 1-6 atomach węgla, z ograniczeniem, że wówczas R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę hydroksylową lub kladynozylową o wzorze:
R5 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla;
(vi) w którym
R1 oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, każdy R2 i R3 oznacza atom wodoru lub razem tworzą wiązanie albo
R2 oznacza grupę aminową o wzorze
-NR'R, w którym R' i R oznaczają niezależ nie atom wodoru, grupę alkilową lub cykloalkilową o 1-6 atomach węgla, z ograniczeniem, że wówczas R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę hydroksylową lub kladynozylową o wzorze
R5 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla;
A oznacza steroidową podjednostkę przeciwzapalną wybraną z grupy obejmującej A1, A2, A3,
A4, A5 i A6, oraz ich formy stereoizomeryczne:
PL 207 636 B1
(i) w którym w pozycji 1,2 znajduje się podwójne lub pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel, Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, O-acylową lub O-alkilową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową znajdujące się w pozycji α lub β,
X1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu,
X2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu.
(ii) w którym Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, O-acylową lub O-alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę acylową,
X1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu,
X2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu.
(iii) w którym
PL 207 636 B1 w pozycji 1,2 znajduje się podwójne lub pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel,
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy o 1-10 atomach węgla, z ograniczeniem, że R1 i R2 nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru,
X1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu,
X2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu;
(iv) w którym w pozycji 1,2 znajduje się podwójne lub pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel,
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy o 1-10 atomach węgla, z ograniczeniem, że R1 i R2 nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru,
X1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu,
X2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu;
(v) w którym w pozycji 1,2 znajduje się podwójne lub pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel,
R1 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy o 1-10 atomach węgla, z ograniczeniem, że R1 i R2 nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru,
PL 207 636 B1
X1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu, X2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu;
(vi) w którym w pozycji 1,2 znajduje się podwójne lub pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel,
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, O-acylową lub O-alkilową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową znajdujące się w pozycji α lub β,
R3 oznacza atom wodoru lub rodnik kwasu o 1-4 atomach węgla,
X1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu,
X2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu;
L oznacza ł a ń cuch łączą cy podjednostkę M z A o wzorze -CR1R2(CR3R4)nCR5R6-, w którym n oznacza liczbę 1-10
R1, R2, R3, R4, R5 R6 oznaczają atom wodoru, grupę C1-C4 alkilową, arylową, metoksylową, atom fluorowca, grupę hydroksylową lub merkaptanową, oraz jedna lub więcej grup -CR3R4- są opcjonalnie podstawione przez atom tlenu, siarki, pierścień aromatyczny lub grupę aminową ze związanym dodatkowym atomem wodoru lub grupą C1-C4 alkilową albo arylową, lub R1, R2, R3, R4, R5, R6 tworzą razem jedno lub więcej podwójnych lub potrójnych wiązań w łańcuchu, tym samym tworząc alkenyl lub alkinyl, z ograniczeniem, że co najmniej jedna grupa metylenowa znajduje się na końcu grupy wiążącej L;
lub jego sole lub solwaty; przy czym „alkil oznacza jednowartościowy alkan, tworzący rodnik, obejmujący prostołańcuchowy, rozgałęziony, cykliczny węglowodór lub kombinację prostołańcuchowych i cyklicznych węglowodorów i rozgałęzionego łańcucha oraz węglowodory cykliczne;
„alkenyl oznacza rodnik węglowodorowy, który jest prostołańcuchowy, rozgałęziony, cykliczny lub stanowi kombinację prostołańcuchowych i cyklicznych węglowodorów i rozgałęzionego łańcucha oraz cyklicznych węglowodorów i zawiera co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel;
„alkinyl oznacza rodnik węglowodorowy, który jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony i zawiera co najmniej jedno i najwyżej trzy potrójne wiązania węgiel-węgiel;
„aryl oznacza co najmniej jeden pierścień o co najmniej 6 atomach węgla lub dwóch pierścieni o łącznie 10 atomach węgla, posiadają cych naprzemienne podwójne wią zania pomię dzy atomami węgla, które mogą być dodatkowo podstawione przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu, grupę hydroksylową, C1-C7 alkilową, C1-C7 alkoksylową lub arylooksylową, C1-C7 alkilotio lub arylotio, alkilosulfonylową, cyjanową lub aminową.
Korzystnie, podjednostka makrolidowa M oznacza M1, w którym
R1 oznacza grupę metylową,
R2 oznacza grupę dimetyloaminową,
R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę kladynozylową, lub
PL 207 636 B1
R4 i R5 razem tworzą grupę karbonylową;
podjednostka steroidową A jest wybrana z grupy obejmującej:
(i) A1, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza grupę hydroksylową lub O-alkilową o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
X1 oznacza atom wodoru lub fluoru i X2 oznacza atom wodoru;
(ii) A2, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom wodoru;
(iii) A3, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(iv) A4, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(v) A6, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 oznacza grupę hydroksylową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową w pozycji α lub β,
R3 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, i X2 oznacza atom wodoru lub fluoru; oraz
L oznacza -CR1R2(CR3R4)nCR5R6-, w którym n oznacza liczbę 1-10 i każdy R1, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
Korzystnie, podjednostka makrolidowa M oznacza M2, w którym R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza grupę dimetyloaminową,
R3 oznacza atom wodoru i R4 oznacza grupę metylową, podjednostka steroidowa A jest wybrana z grupy obejmującej:
(i) A1, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza grupę hydroksylową lub O-alkilową o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
X1 oznacza atom wodoru lub fluoru, i X2 oznacza atom wodoru;
(ii) A2, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom wodoru;
(iii) A3, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
PL 207 636 B1 w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i
X2 oznacza atom fluoru;
(iv) A4, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(v) A6, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 oznacza grupę hydroksylową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową w pozycji α lub β,
R3 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, i X2 oznacza atom wodoru lub fluoru; oraz
L oznacza -CR1R2(CR3R4)nCR5R6-, w którym n oznacza liczbę 1-10 i każdy R1, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
Korzystnie, podjednostka makrolidowa M oznacza M3, w którym R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza grupę dimetyloaminową,
R3 oznacza atom wodoru i
R4 i R5 razem tworzą grupę karbonylową;
podjednostka steroidową A jest wybrana z grupy obejmującej:
(i) A1, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza grupę hydroksylową lub O-alkilową o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
X1 oznacza atom wodoru lub fluoru, i X2 oznacza atom wodoru;
(ii) A2, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom wodoru;
(iii) A3, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(iv) A4, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(v) A6, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 oznacza grupę hydroksylową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową w pozycji α lub β R3 oznacza atom wodoru,
PL 207 636 B1
X1 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, i X2 oznacza atom wodoru lub fluoru; oraz
L oznacza -CR1R2(CR3R4)nCR5R6-, w którym n oznacza liczbę 1-10 i każdy R1, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
Korzystnie, podjednostka makrolidowa M oznacza M4, w którym.
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza grupę dimetyloaminową,
R3 oznacza atom wodoru i
R4 oznacza grupę kladynozową lub hydroksylową;
podjednostka steroidowa A jest wybrana z grupy obejmującej:
(i) A1, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza grupę hydroksylową lub O-alkilową o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
X1 oznacza atom wodoru lub fluoru, i X2 oznacza atom wodoru;
(ii) A2, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom wodoru;
(iii) A3, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(iv) A4, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(v) A6, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 oznacza grupę hydroksylową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową w pozycji α lub β,
R3 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, i X2 oznacza atom wodoru lub fluoru; oraz
L oznacza -CR1R2(CR3R4)nCR5R6-, w którym n oznacza liczbę 2-10 i każdy R1, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
Korzystnie, podjednostka makrolidowa M oznacza M5, w którym R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza grupę dimetyloaminową,
R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę kladynozową lub hydroksylową, i R5 oznacza grupę metylową;
podjednostka steroidowa A jest wybrana z grupy obejmującej:
(i) A1, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza grupę hydroksylową lub O-alkilową o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
X1 oznacza atom wodoru lub fluoru, i
PL 207 636 B1
X2 oznacza atom wodoru;
(ii) A2, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom wodoru;
(iii) A3, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(iv) A4, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 oznacza grupę hydroksylową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową w pozycji α lub β,
R3 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, i X2 oznacza atom wodoru lub fluoru; oraz
L oznacza -CR1R2(CR3R4)nCR5R6-, w którym n oznacza liczbę 2-10 i każdy R1, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
Korzystnie, podjednostka makrolidowa M oznacza M6, w którym R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza grupę dimetyloaminową,
R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę kladynozową lub hydroksylową, i R5 oznacza grupę metylową;
podjednostka steroidową A jest wybrana z grupy obejmującej:
(i) A1, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza grupę hydroksylową lub O-alkilową o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
X1 oznacza atom wodoru lub fluoru, i X2 oznacza atom wodoru;
(ii) A2, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom wodoru;
(iii) A3, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(iv) A4, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wią zanie wę giel-wę giel,
PL 207 636 B1
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(v) A6, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-wę giel,
R1 oznacza grupę hydroksylową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową w pozycji α lub β,
R3 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, i X2 oznacza atom wodoru lub fluoru; oraz
L oznacza -CR1R2(CR3R4)nCR5R6-, w którym n oznacza liczbę 2-10 i każdy R1, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (1)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (2)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (3)
PL 207 636 B1
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (4)
(4) .
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (5)
PL 207 636 B1
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (6)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (7)
Ρ (7) .
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (8)
PL 207 636 B1
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (9)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (10)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (11)
PL 207 636 B1
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (12)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (13)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (14)
PL 207 636 B1
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (15)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (16)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (17)
PL 207 636 B1
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (18)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (19)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (20)
PL 207 636 B1
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (21)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (22)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (23)
PL 207 636 B1
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (24)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (25)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (26)
PL 207 636 B1
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (27)
Korzystnie, produkt według wynalazku jest związkiem o wzorze (28)
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie produktu według wynalazku lub jego soli lub solwatu do wytwarzania leku do leczenia stanu zapalnego lub choroby wywołanej nadmierną, nieregulowaną produkcją cytokin i mediatorów stanu zapalnego.
Korzystnie, stany zapalne lub choroby wybrane są z grupy obejmującej astmę, przewlekłą obturacyjna chorobę płuc, alergiczny nieżyt nosa, polipy nosa, choroba Crohna, zapalenie okrężnicy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, egzema, łuszczyca, alergiczne stany zapalenie skóry, neurodermit, świąd, zapalenie spojówek i reumatoidalne zapalenie stawów.
Opis wynalazku ujawnia ulepszony efekt terapeutyczny produktów według wynalazku w leczeniu chorób i stanów zapalnych.
Łańcuch kowalencyjny wiąże podjednostki M i A poprzez grupy funkcyjne takie jak amidy, moczniki, karbaminiany, etery, estry lub poprzez wiązania alkil-alkil lub węgiel-węgiel .
W opisie niniejszego wynalazku zastosowano zdefiniowane poniż ej terminy, jeś li nie wyspecyfikowano inaczej.
„Alkil odnosi się do jednowartościowego alkanu (węglowodoru), tworzącego rodnik, obejmującego prostołańcuchowy, rozgałęziony, cykliczny węglowodór lub kombinację prostołańcuchowych i cyklicznych węglowodorów i rozgałęzionego łańcucha oraz węglowodory cykliczne. Korzystne prostołańcuchowe lub rozgałęzione łańcuchy alkilowe obejmują metyl, etyl, propyl, izo-propyl, butyl, sec24
PL 207 636 B1 butyl i t-butyl. Korzystnie cykloalkile obejmują cyklopentyl i cykloheksyl. Alkil obejmuje także zarówno prostołańcuchowy, jak i rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający lub przerwany przez cykloalkil.
„Alkenyl odnosi się do rodnika węglowodorowego, który jest prostołańcuchowy, rozgałęziony, cykliczny lub stanowi kombinację prostołańcuchowych i cyklicznych węglowodorów i rozgałęzionego łańcucha oraz cyklicznych węglowodorów i zawiera co najmniej jedno wiązanie podwójne węgielwęgiel. Tym samym termin obejmuje głównie etenyl, propenyl, butenyl i cykloheksenyl. Podobnie jak wymienione powyżej „alkile, także alkenyle mogą oznaczać prostołańcuchowy, rozgałęziony łańcuch lub cykliczny węglowodór, w którym część alkenylu może obejmować wiązania podwójne i może także być podstawiona gdy uwzględnia się podstawienie alkenylu. Alkenyl obejmuje także zarówno prostołańcuchowy, jak i rozgałęziony łańcuch alkenylowy obejmujący lub przerwany przez cykloalkenyl.
„Alkinyl odnosi się do rodnika węglowodorowego, który jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony i zawiera co najmniej jedno i najwyżej trzy potrójne wiązania węgiel-węgiel. Tym samym termin obejmuje głównie etynyl, propynyl i butynyl.
„Aryl odnosi się do pierścienia aromatycznego takiego jak fenyl, podstawiony fenyl lub podobne grupy, jak również pierścieni skondensowanych takich jak naftyl itp. Aryl składa się z co najmniej jednego pierścienia o co najmniej 6 atomach węgla lub dwóch pierścieni o łącznie 10 atomach węgla, posiadających naprzemienne podwójne wiązania (rezonans) pomiędzy atomami węgla (głównie pierścienie fenylowe i naftylowe). Aryle mogą ponadto być podstawione przez jeden lub dwa podstawniki, które obejmują atom fluorowca (fluor, chlor lub brom) i hydroksyl, C1-C7 alkil, C1-C7 alkoksy lub arylooksyl, C1-C7 alkilotio lub arylotio, alkilosulfonyl, cyjano lub amino.
W opisie wynalazku ujawniono sposób wytwarzania zwią zków o wzorze I.
Związki te można wytworzyć z odpowiednich części steroidowych o wzorach ogólnych A1 do A6, w których wszystkie rodniki i symbole mają znaczenia zdefiniowane dla podstruktur A1 do A6 i makrolidowych zwią zków poś rednich o wzorach ogólnych M1 do M6, przez wią zanie ich poprzez odpowiednie grupy funkcyjne L. Analogicznie, możliwe jest też wytwarzanie związków o wzorze I z zastosowaniem niesteroidowych przeciwzapalnych podjednostek z wykorzystaniem do wiązania ich odpowiednich wolnych grup funkcyjnych.
Z kwasów karboksylowych podjednostek steroidowych o wzorach A1 do A4 i A5, które wytwarza się sposobem opisanym w literaturze (Suzuki, T. i in., Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1998, 3831-3836), (McLean, H. M. i in., J. Pharm. Set. 1994, 83, 476-480), (Little, R. J. i in., Pharm. Res. 1999, 16, 961-967), (Kertesz D. J. i in., J. Org. Chem. 1986, 51, 2315-2328), (Bodor N. S. US Patent 4710495, 1987), można wytworzyć związek o wzorze ogólnym I, przeprowadzając aktywację z zastosowaniem karboksydiimidu i benzotriazolu (HOBT) w bezwodnym dichlorometanie, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, w celu wytworzenia wiązania amidowego (Schemat 1).
PL 207 636 B1
W przypadku, gdy wiązanie podjednostek makrolidowych z podjednostkami steroidowymi zachodzi poprzez wiązanie estrowe, syntezę przeprowadza się poprzez makrolidowy związek pośredni M7.
Schemat 2
Estryfikację w pozycji 2' makrolidu można przeprowadzić na drodze reakcji z kwasem podstawionym atomem fluorowca w suchym dichlorometanie w obecności chlorku piwaloilu, trietyloaminy i dimetyloaminopirydyny (DMAP), prowadzącej do utworzenia związków pośrednich M7 wiążących się z kwasami karboksylowymi podjednostki A (Schemat 2).
Taki związek pośredni może następnie reagować z karboksylowymi grupami funkcyjnymi podjednostki A w przypadku podjednostki steroidowej np. o wzorach A1 do A4 i A6.
PL 207 636 B1
Reakcję przeprowadza się w suchym DMF w obecności zasady takiej jak węglan potasu (K2CO3), w atmosferze argonu, z wytworzeniem soli potasowej kwasu, która według niniejszego wynalazku, w reakcji z makrolidowym związkiem pośrednim daje związek I (Schemat 3).
Schemat 3
Gdy jako podjednostkę makrolidowa stosuje się związek o wzorze M2 (makrolid bez kladynozy w pozycji 3), wówczas możliwe jest też przeprowadzenie sprzęgania z podjednostka przeciwzapalną A poprzez wiązanie estrowe, jeśli konieczne jest wytworzenie związków pośrednich M8 i M9 (Schemat 4).
PL 207 636 B1
Estryfikacja grupy karboksylowej podjednostki A zachodzi selektywnie, z uwagi na zabezpieczoną w pozycji 2' grupę hydroksylową makrolidu M9, która jest także reaktywna.
PL 207 636 B1
Syntezę związku o wzorze I z podjednostki makrolidowej wskazanej jako M1 przeprowadza się wychodząc ze związku pośredniego, którego syntezę opisał Agouridas C., J. Med. chem. 1998, 41, 4080-4100, sposobem i z zastosowaniem opisanych tu reagentów. Z wymienionego związku pośredniego M10, związek o wzorze I syntetyzuje się na drodze reakcji z podjednostką przeciwzapalną A, zawierającą karboksylowe grupy funkcyjne, stosując węglan potasu w suchym DMF w temperaturze pokojowej (Schemat 6).
PL 207 636 B1
Schemat 6
Związki o wzorze ogólnym I zawierające jako makrolidową jednostkę związek M3 syntetyzuje się przez wiązanie zmodyfikowanej przeciwzapalnej jednostki A8 z makrolidem M3, który wytwarza się wymienionym sposobem (Agouridas C., J. Med chem. 1998, 41, 4080-4100). Przeciwzapalny związek pośredni A8 wytwarza się z kwasu związku przeciwzapalnego i odpowiedniej zabezpieczonej diaminy (zabezpieczenie Boc tylko z jednej strony) w obecności hydroksybenzotriazolu i EDC, w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie dichlorometanie lub DMF. Po otrzymaniu odpowiedniego amidu A7, przeprowadza się odbezpieczenie terminalnej grupy aminowej przez zastosowanie TFA w dichlorometanie w temperaturze pokojowej (schemat 7).
PL 207 636 B1
Schemat 7
Związek pośredni otrzymany według Schematu 7 poddaje się reakcji w acetonitrylu w atmosferze azotu z podjednostka makrolidową M12, którą aktywuje się stosując karboksydiimid, i która zawiera zabezpieczone grupy hydroksylowe w pozycjach 2', 4 (Schemat 8).
I
Schemat 8
W przypadku podjednostki steroidowej opisanej wzorem ogólnym A5, w którym wszystkie grupy i rodniki mają znaczenia zdefiniowane powyż ej, reakcję sprzę gania z makrolidem przeprowadza się przez estryfikację związku pośredniego A9 otrzymanego według literatury (HU 55409) z grupą hydroksylową makrolidu (Schemat 9).
PL 207 636 B1
Związki o wzorze ogólnym I można stosować jako środki przeciwzapalne, przeciwanafilaktyczne i ś rodki modulujące działanie układu odpornościowego, które zależnie od miejsca zapalenia, można podawać na różne sposoby np.: przezskórnie, doustnie, podpoliczkowo, doodbytniczo, pozajelitowo lub wziewnie gdy celem są miejscowo drogi oddechowe.
Dodatkowo opis wynalazku ujawnia sposób wytwarzania takich farmaceutycznych postaci związków, które umożliwiają osiągnięcie optymalnej dostępności biologicznej aktywnego związku I. Do podawania przezskórnego związek I można wytworzyć w postaci maści lub kremu, żelu lub lotionu. Maści, kremy i żele można komponować przez zastosowanie bazy wodnej lub olejowej po dodaniu odpowiedniego emulgatora lub środka żelującego, kiedy pożądane jest otrzymanie postaci żelu. Preparat ma szczególnie znaczenie w przypadku inhalacji, kiedy można stosować związek I w postaci aerozolu pod zwiększonym ciśnieniem. Dla wszystkich postaci preparatów aerozolowych zaleca się zwiększenia rozdrobnienia związku I, który uprzednio homogenizuje się w laktozie, glukozie, wyższych kwasach tłuszczowych, soli sodowej kwasu dioktylo-sulfobursztynowego lub, najkorzystniej, w karboksymetylo-celulozie, w celu uzyskania dla największej liczby cząstek wymiar 5 μm. W preparacie do inhalacji aerozol można mieszać z propelentem służącym do rozpryskiwania substancji czynnej.
Związek I do inhalacji można stosować w postaci suchego proszku o rozdrobnionych cząstkach.
Związek można także wprowadzić do preparatu do leczenia choroby Crohna, do podawania doustnie lub doodbytniczo. Preparat do podawania doustnie musi być tak skomponowany, aby umożliwiać dostępność biologiczną związku w części jelita ogarniętej stanem zapalnym. Można to osiągnąć stosując różne kombinacje preparatów o opóźnionym uwalnianiu. Jeśli związek stosuje się w postaci wlewu doodbytniczego o odpowiednim składzie, wówczas związek I można także stosować w leczeniu choroby Crohna i zapalenia jelit.
PL 207 636 B1
Odpowiednie preparaty produktu według niniejszego wynalazku można stosować w profilaktyce lub leczeniu różnych chorób i patologicznych stanów zapalnych obejmujących astmę, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, zapalne choroby nosa takie jak alergiczny nieżyt nosa, polipy nosa, choroby jelitowe takie jak choroba Crohna, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, stany zapalne skóry takie jak egzema, łuszczyca, alergiczne stany zapalenie skóry, neurodermit, świąd, zapalenie spojówek i reumatoidalne zapalenie stawów.
Efekt terapeutyczny produktów według niniejszego wynalazku określono in vitro i in vivo, w następujących doświadczeniach.
Test wiązania z ludzkim receptorem glikokortykoidowym Gen izoformy alfa ludzkiego receptora glikokortykoidowego sklonowane przy zastosowaniu odwrotnej reakcji łańcuchowej polimerazy. Całkowite RNA wyizolowano z ludzkich limfocytów krwi obwodowej zgodnie z zaleceniami producenta (Qiagen), transkrybowano na cDNA z zastosowaniem odwrotnej transkryptazy AMV(Roche) po czym gen powielano stosując specyficzne startery
1) 5' ATATGGATCCCTGATGGACTCCAAAGAATCATTAACTCC3'
2) 5' ATATCTCGAGGGCAGTCACTTTTGATGAAACAGAAG3'
Otrzymany produkt reakcji sklonowane w miejsce KhoI/BamHI na plazmidzie Bluescript KS (Stratagene), sekwencjonowano stosując metodę dideoksyfluorescencyjną ze starterami M13 i M13rev (Mycrosynth), a następnie sklonowano miejsce XhoI/BamHI plazmidu pcDNA3,1 hygro(+) (Invitrogen). 1x105 komórki COS-1 wysiano na 12-studzienkową płytkę (Falcon) w medium DMEM (Life Technologies) z 10% FBS (Biowhitaker) i hodowano aż do uzyskania 70% zlania w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2. Medium usunięto i do każdej studzienki dodano 1 μg DNA, 7 μΐ odczynnika PLUS i 2 ul Lipofektaminy (Life Technologies) w 500 μl DMEM. Komórki inkubowano w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2 i po upływie 5 godzin dodano taką samą objętość 20% FBS/DMEM. Po upływie 24 godzin medium zmieniono całkowicie. Po 48 godzinach od transfekcji, dodano badane związki w różnych stężeniach i 24 nM [3H] deksametazonu (Pharmacia) w medium DMEM. Komórki inkubowano przez 90 minut w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2, przemyto trzy razy buforem PBS (Sigma), ochłodzono do 4°C (pH=7,4) i następnie lizowano w buforze Tris (pH=8,0) (Sigma) z 0,2% SDS (Sigma). Po dodaniu płynu scyntylacyjnego UltimaGold XR (Packard), odczytano pozostałą radioaktywność stosując licznik β-scyntylacji Tricarb (Packard).
Związki 9, 10 i 27 mają zdolność do współzawodnictwa z radioaktywnym deksametazonem w miejscu wiążącym na receptorze glikokortykoidowym.
Test wprowadzenia steroidu do komórek
Komórki CHO i COS-1 hodowano aż do zlania w kolbach o objętości 75 cm2 w medium Hamm F 12 (Life Technologies) z 10% FBS (CHO) lub w medium DMEM z 10% FBS (COS-1). Komórki potraktowano 1 pM radioaktywnego związku 10 o aktywności całkowitej 2 uCi i inkubowano przez 90 minut w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2. Zebrano ciecz znad osadu komórkowego, komórki lizowano, a następnie w lizacie komórkowym, jak również w cieczy zebranej znad komórek odczytano radioaktywność. Związek 10 wykazał zdolność do gromadzenia się w komórkach w wyższym stężeniu niż w cieczy zebranej znad komórek.
Test hamowania proliferacji hybrydomy 13 mysich komórek T, jako wynik indukcji apoptozy
Test przeprowadzono w 96-studzienkowej płytce w trzech powtórzeniach rozcieńczając steroid w medium RPMI (Imunoloski zavod) z 10% PBS. Do roztworów związków dodano 20000 komórek na studzienkę i inkubowano przez noc w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2, a następnie dodano 1 μ Ci [3H]tymidyny (Pharmacia) i inkubowano przez dodatkowe 3 godziny. Komórki zebrano zasysając je przez filtr GF/C (Packard). Do każdej studzienki dodano 30 ul płynu scyntylacyjnego Mikroscynt O (Packard) i zmierzono radioaktywność wbudowaną stosując licznik β-scyntylacji (Packard). Specyficzność indukcji apoptozy przez glukokortykoidy potwierdzono odwracając efekt hamowania proliferacji przy zastosowaniu mifepristonu (Sigma).
Wykazano, że związki 8, 9, 10 i 27 hamują proliferację komórek hybrydomy 13.
Test hamowania produkcji interleukiny-2
Do 96-studzienkowej płytki (Nunc) dodano przeciwciała 2C11 (Pharmingen) w ilości 15 ng na studzienkę i pozostawiono do adsorbcji w buforze PBS (pH=7,4) przez noc w temperaturze 4°C. PBS usunięto, płytkę przemyto medium RPMI, a następnie dodano 50000 komórek na studzienkę i inkubowano w medium z dodatkiem i bez rozcieńczonych badanych związków. Stężenie IL-2 w cieczy zebranej znad komórek zmierzono metodą ELISA, specyficzną dla mysiej IL-2 (R&D Systems).
Związki 9, 10 i 27 hamują produkcję interleukiny-2 wywołaną stymulacją receptora CDS.
PL 207 636 B1
T a b l i c a 2
| Związek | Wiązanie z receptorem glikokortykoidowym | Indukcja apoptozy komórek H13 | Hamowanie syntezy IL-2 |
| 5 | Nd | - | - |
| 8 | + | + | + |
| 9 | + | + | + |
| 10 | + | + | + |
| 11 | ND | - | - |
| 27 | + | + | + |
| deksametazon | + | + | + |
| ND - nie określono |
Model obrzęku ucha wywołanego olejem krotonowym
Samce szczurów Sprague Dawley o masie ciała 200-250 g podzielono losowo na grupy, oznaczono i zmierzono początkowe grubości uszu stosując cyfrową suwmiarkę.
Grupie kontrolnej podano 50 μΐ rozpuszczalnika (aceton, Kemika) na ucho. W taki sam sposób podano także rozpuszczony w acetonie związek testowy w dawce 1 mg/ucho lub związek odniesienia (1 mg deksametazonu Krka/ucho). Trzydzieści minut później wywołano obrzęk ucha podając 20% olej krotonowy (Sigma). Maksymalna intensywność zapalenia nastąpiła pięć godzin po podaniu oleju krotonowego. Procentowość hamowania obrzęku ucha określono porównując grubość uszu potraktowanych zwierząt i zwierząt kontrolnych. W tym modelu testowano związek 10, który wykazał aktywność podobną do testowanego związku odniesienia.
Model eozynofilii płucnej u myszy
Samce myszy Balb/C o masie ciała 20-25 g podzielono losowo na grupy. W dniu 0 i 14 uczulano je podając dootrzewnowy zastrzyk białka jaja kurzego (OVA, Sigma). W dniu 20 myszy poddano testowi prowokacji podając donosowo OVA (kontrola pozytywna lub grupy testowe) lub PBS (kontrola negatywna). 48 godzin po donosowym podaniu OVA, zwierzęta znieczulono, a ich płuca przepłukano 1 ml PBS. Komórki oddzielono posługując się wirówką Cytospin 3 (Shandon). Komórki barwiono Diff-Quick (Dade) i określono zawartość procentową eozynofili metodą zliczania różnicującego co najmniej 100 komórek.
Jako związek odniesienia zastosowano w kontroli pozytywnej i negatywnej flutikonazon i beklometazon.
Związki podawano codziennie donosowo lub dootrzewnowe w różnych dawkach rozpoczynając podawanie na 2 dni przed testem prowokacji i kontynuując je aż do zakończenia testu.
Związki 8, 9 i 10 w sposób statystycznie znamienny (test t, p<0,05) zmniejszały liczbę eozynofili w popłuczynach płucnych, w porównaniu z kontrolą pozytywną.
Wpływ związków na masę grasicy
Samce szczurów Sprague Dawley o masie ciała 200 g podzielono losowo na grupy po sześć zwierząt. Znieczulonym zwierzętom implantowano podskórnie zważone w aseptycznych warunkach peletki papieru filtrowego. Peletki w grupie kontrolnej nasycono acetonem, podczas gdy w grupach testowych nasycono je związkiem odniesienia (prednizolon Sigma) lub związkiem 10. Po 7 dniach zwierzęta uśpiono, wyizolowano grasice i je zważono. Działanie systemowe oszacowano porównując masę grasicy w grupach testowych i grupie kontrolnej.
Związek odniesienia w sposób statystycznie znamienny znacznie zmniejszył masę grasicy w porównaniu z grupą kontrolną, podczas gdy związek 10 nie wpłynął na masę grasicy.
Przykłady sposobów wytwarzania
Niniejszy wynalazek ilustrują następujące Przykłady, które nie ograniczają jego zakresu. Przykład 1
Związek pośredni M11, w którym R4 oznacza grupę kladynozową (9-deokso-9a-aza-9a-fy-aminopropylo)-9a-homoerytromycynę A)
Do roztworu 9-deokso-9a-aza-9a-(e-cyjanoetylo)-9a-homoerytromycyny A (3 g; 3,8 mmola) w etanolu (100 ml), dodano 500 mg PtO2. Reakcję prowadzono w autoklawie w czasie 2 dni pod ciśnieniem 40 bar. Później, mieszaninę reakcyjną przesączono i etanol odparowano na wyparce
PL 207 636 B1 obrotowej. Pozostałość oczyszczono w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: CH3OH:CH2CI2:NH4OH=50:30:2). Otrzymano 700 mg czystego produktu. MS(ES+): 793 (MH+)
Związek pośredni M11, w którym R4 oznacza hydroksyl
Związek pośredni M11 wytworzono według sposobu opisanego w Przykładzie 1 z zastosowaniem 3-dekladynozylo-9-deokso-9a-aza-9a(e-cyjanoetylo)-9a-homoerytromycyny A (3,5 g; 5,55 mmola). Otrzymano 985 mg produktu. MS (ES+): 635 (MH+)
Przykład 2
Związek pośredni M7, w którym R4 oznacza grupę kladynozową
Do roztworu kwasu 5-bromowalerianowego (1,282 g; 7,07 mmola) w suchym CH2CI2 (10 ml), dodano 1 ml (7,23 mmola) trietyloaminy, 868 mg (7,10 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i 0,940 ml (7,63 mmola) chlorku piwaloilu. Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu i następnie dodano roztwór azytromycyny (2 g; 2,67 mmola) w 10 ml suchego CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez trzy dni w temperaturze pokojowej. Później, do mieszaniny reakcyjnej dodano 60 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną dwukrotnie ekstrahowano 40 ml H2Cl2. Połączone organiczne ekstrakty przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad K2CO3 i zatężono na wyparce obrotowej. Otrzymany oleisty produkt oczyszczono w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2:CH3OH:NH4OH=90:9:1,5). Otrzymano 511 mg czystego produktu. MS(ES+): 312 (MH+)
Związki pośrednie M7 i M9 wytworzono według sposobu opisanego w Przykładzie 2.
Związek pośredni M7, w którym R4 oznacza hydroksyl
Związek pośredni M7 wytworzono z zastosowaniem
3-dekladynozylu azytromycyny (1 g; 1,71 mmola) i kwasu 5-bromowalerianowego (929 mg; 5,13 mmola). Otrzymano 400 mg produktu. MS(ES+): 754 (MH+)
Związek pośredni M9
Związek pośredni M9 wytworzono z zastosowaniem 2'-acetylo-3-dekladynozylu azytromycyny (1,1 g; 1,70 mmola) i kwasu 5-bromowalerianoweego (921 mg; 5,09 mmola). Otrzymano 329 mg produktu. MS(ES+): 795 (MH+)
Przykład 3 Związek 1
Do zawiesiny kwasu 9a-chloro-6a-fluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dien-17e-karboksylowego (100 mg; 0,29 mmola) w suchym CH2CI2 (5 ml) ochłodzono do temperatury 0°C w atmosferze argonu, po czym dodano 0,380 ml (2,73 mmola) trietyloaminy, 80 mg (0,59 mmola) 1-hydroksybenzotriazolu, 230 mg (0,29 mmola) 9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A i 235 mg (1,23 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, a następnie zatężono do mniejszej objętości na wyparce obrotowej i oczyszczono w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, (eluent: CHCI3:CH3OH:NH4OH=6:1:0,1). Otrzymano 224 mg białych kryształów (Tablica 1).
Związki 2-12 wytworzono stosując 9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycynę A i odpowiednie kwasy steroidowe według sposobu opisanego w Przykładzie 3 i przedstawiono je w Tablicy 1.
Związek 2
W wyniku reakcji 9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A (230 mg; 0,29 mmola) i kwasu 11e,17a-dihydroksyandrosta-1,4-dien-3-on-17e-karboksylowego (100 mg; 0,29 mmola) otrzymano białe kryształy (285 mg).
Związek 3
W wyniku reakcji 9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A (197 mg; 0,25 mmola) i kwasu 11e-hydroksy-17a-metoksyandrost-4-en-3-on-17e-karboksylowego (90 mg; 0,25 mmola) otrzymano białe kryształy (115 mg).
Związek 4
W wyniku reakcji 9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A (174 mg; 0,22 mmola) i kwasu 9a-fluoro-11e-hydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3-on-17e-karboksylowego (80 mg;
0,22 mmola) otrzymano białe kryształy (224 mg).
PL 207 636 B1
Związek 5
W wyniku reakcji 9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A (230 mg; 0,29 mmola) i kwasu 11e-hydroksyandrost-4-en-3-on-17e-karboksylowego (96 mg; 0,29 mmola) otrzymano białe kryształy (238 mg).
Związek 6
W wyniku reakcji 9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A (230 mg; 0,29 mmola) i kwasu 9a-fluoro-11e,17a-dihydroksyandrosta-1,4-dien-3-on-17e-karboksylowego (106 mg; 0,29 mmola) otrzymano białe kryształy (225 mg).
Związek 7
W wyniku reakcji 9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-3a-homoerytromycyny A (230 mg; 0,29 mmola) i kwasu 6a-fluoro-11 e,17a-dihydroksy-16a-metylo-androsta-1,4-dien-3-on-17e-karboksylowego (110 mg; 0,29 mmola) otrzymano białe kryształy (107 mg).
Związek 8
W wyniku reakcji 9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A (230 mg; 0,29 mmola) i kwasu 11e,17a-dihydroksyandrost-4-en-3-on-17e-karboksylowego (100 mg; 0,29 mmola) otrzymano białe kryształy (75 mg).
Związek 9
W wyniku reakcji 9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A (230 mg; 0,29 mmola) i kwasu 6a,9a-difluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3-on-17e-karboksylowego (115 mg; 0,29 mmola) otrzymano białe kryształy (258 mg).
Związek 10
W wyniku reakcji 9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A (230 mg; 0,29 mmola) i kwasu 9a-fluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3-on-17e-karboksylowego (110 mg; 0,29 mmola) otrzymano białe kryształy (224 mg).
Związek 11
W wyniku reakcji 9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A (197 mg; 0,24 mmola) i kwasu 9a-chloro-11e,17a-dihydroksy-16a-memylandrosta-1,4-dien-3-on-17e-karboksylowego (96 mg; 0,24 mmola) otrzymano białe kryształy (170 mg).
Związek 12
W wyniku reakcji 9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A (230 mg; 0,29 mmola) i kwasu 17a-hydroksyandrost-4-en-3,11-dion-17e-karboksylowego (100 mg; 0,29 mmola) otrzymano białe kryształy (247 mg).
Przykład 4 Związek 13
Mieszaninę 16,17-acetonidu kwasu 6a,9a-difluoro-11e,17a-trihydroksy-3-oksoandrosta-1,4-dien-17e-karboksylowego (104 mg; 0,24 mmola), diizopropyloetyloaminy (45 ml, 0,26 mmola), 1-hydroksybenzotriazolu (65 mg; 0,48 mmola), 9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A (190 mg; 0,24 mmola) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (184 mg; 0,96 mmola) w suchym. DMF (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, z mieszaniem w temperaturze 100°C w atmosferze argonu. Później mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszczono w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: CHCI3:CH3OH:NH4OH= 6:1:0,1). Otrzymano 31 mg czystego produktu (Tablica 1).
Związek 14
Związek 14 wytworzono według sposobu opisanego w Przykładzie 4 z zastosowaniem 16,17-acetonidu kwasu 6a,9a-difluoro-11e,16a,17a-trihydroksy-3-oksoandrosta-1,4-dien-17e-karboksylowego (104 mg; 0,24 mmola) i 3-dekladynozylo-9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-9a-homo-erytromycyny A (150 mg; 0,24 mmola). Otrzymano 60 mg produktu (Tablica 1).
Przykład 5 Związek 15
Do zawiesiny kwasu 9a-chloro-6a-fluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4dien-17e-karboksylowego (110 mg; 0,27 mmola) w suchym CH2CI2 (5 ml) ochłodzonej do temperatury 0°C w atmosferze argonu, dodano 0,348 ml (2,5 mmola) trietyloaminy, 73 mg (0,54 mmola) 1-hydroksybenzotriazolu, 169 mg (0,27 mmola) 3-dekladynozylo-9-deokso-9a-aza-9a-(-(Y-aminopropylo)9a-homoerytromycyny A i 215 mg (1,12 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3etylokarbodiimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej,
PL 207 636 B1 zatężono do mniejszej objętości na wyparce obrotowej i oczyszczono w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: CHCI3:CH3OH:NH4OH=6:1:0,1). Otrzymano 235 mg białych kryształów (Tablica 1).
Związki 16-19 wytworzono według sposobu opisanego w Przykładzie 5 i przedstawiono w Tablicy 1. Związek 16
W wyniku reakcji kwasu 6a-fluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dien-17e-karboksylowego (90 mg; 0,24 mmola) i 3-dekladynozylo-9-deokso-9a-aza-9a-((Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A (150 mg; 0,24 mmola) otrzymano białe kryształy (138 mg).
Związek 17
W wyniku reakcji kwasu 6a,9a-difluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dien-17e-karboksylowego (94 mg; 0,24 mmola) i 3-dekladynozylo-9-deokso-9a-aza-9a-((Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A (150 mg; 0,24 mmola) otrzymano białe kryształy (163 mg).
Związek 18
W wyniku reakcji kwasu 11e,17a-dihydroksyandrost-4-en-3-on-17e-karboksylowego (84 mg; 0,24 mmola) i 3-dekladynozylo-9-deokso-9a-aza-9a-((Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A (150 mg; 0,24 mmola) otrzymano białe kryształy (112 mg).
Związek 19
W wyniku reakcji kwasu 9a-fluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dien-17e-karboksylowego (110 mg; 0,29 mmola) i 3-dekladynozylo-9-deokso-9a-aza-9a-((Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A (185 mg; 0,29 mmola) otrzymano białe kryształy (155 mg).
Przykład 6 Związek 20
Do zawiesiny stereoizomerycznego kwasu (20 R,S)-11e,17,20-trihydroksy-3-oksoandrosta-1,4-dien-21-karboksylowego (200 mg; 0,53 mmola) w suchym CH2CI2 (5 ml) w atmosferze argonu, dodano 0,760 ml trietyloaminy, 160 mg (1,2 mmola) 1-hydroksybenzotriazolu, 460 mg (0,58 mmola) 9-deokso-9a-aza-9a-(Y-aminopropylo)-9a-homoerytromycyny A i 470 mg (2,45 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, następnie zatężono do mniejszej objętości na wyparce obrotowej i oczyszczono w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: CHCI3:CH3OH:NH4OH=6:1:0,1). Otrzymano 405 mg produktu (Tablica 1).
Przykład 7 Związek 21
Do roztworu kwasu 9a-fluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dien-17e-karboksylowego (135 mg; 0,35 mmola) w suchym DMF (3 ml) dodano węglan potasu (49 mg; 0,35 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C w atmosferze argonu i następnie dodano do niej roztwór 311 mg (0,39 mmola) związku pośredniego M9 w 4 ml suchego DMF. Po wymieszaniu przez 5 dni w temperaturze pokojowej, DMF odparowano na wyparce obrotowej i pozostałość oczyszczono w kolum.nie wypełnionej żelem krzemionkowym 5 (eluent: CHCI3:CH3OH:NH4OH=10:1:0,1). Otrzymano 53 mg czystego produktu (Tablica 1).
Przykład 8 Związek 22
Do roztworu kwasu 6a,9a-difluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dien-17e-karboksylowego (100 mg; 0,25 mmola) w suchym DMF (3 ml) dodano węglan potasu (35 mg; 0,25 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C w atmosferze argonu i następnie dodano do niej roztwór 252 mg (0,28 mmola) związku pośredniego M7, w którym R4 oznacza grupę kladynozową, w 4 ml suchego DMF. Po wymieszaniu przez 2 dni w temperaturze pokojowej, DMF odparowano na wyparce obrotowej i pozostałość oczyszczono w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: CHCI3:CH3OH:NH4OH=12:1:0,1). Otrzymano 42 mg czystego produktu 20 (Tablica 1).
Związki 23 i 24 wytworzono według sposobu opisanego w Przykładzie 8 i przedstawiono w Tablicy 1.
Związek 23
W wyniku reakcji kwasu 9a-fluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dien-17e-karboksylowego (99 mg; 0,26 mmola) i 285 mg (0,31 mmola) związku pośredniego M7, w którym
R4 oznacza grupę kladynozową, otrzymano białe kryształy (42 mg).
PL 207 636 B1
Związek 24
W wyniku reakcji kwasu 9a-chloro-6a-fluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dien-17e-karboksylowego (81 mg; 0,20 mmola) i 222 mg (0,24 mmola) związku pośredniego M7, w którym R4 oznacza grupę kladynozową, otrzymano białe kryształy (54 mg) (Tablica 1).
Przykład 9 Związek 25
Do roztworu kwasu 9a-fluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dien-17e-karboksylowego (83 mg; 0,22 mmola) w suchym DMF (3 ml) dodano węglan potasu (30 mg; 0,22 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C w atmosferze argonu i następnie dodano do niej roztwór 182 mg (0,24 mmola) związku pośredniego M7, w którym R4 oznacza hydroksyl, w 4 ml suchego DMF. Po wymieszaniu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, DMF odparowano na wyparce obrotowej i pozostałość oczyszczono w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: CHCI3:CH3OH:NH4OH=10:1:0,1). Otrzymano 57 mg czystego produktu. Związki 26 i 27 wytworzono według sposobu opisanego w Przykładzie 9 i przedstawiono w Tablicy 1.
Związek 26
W wyniku reakcji kwasu 6a-fluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dien-17e-karboksylowego (85 mg; 0,22 mmola) i 225 mg (0,25 mmola) związku pośredniego M7, w którym R4 oznacza hydroksyl, otrzymano białe kryształy (20 mg).
Związek 27
W wyniku reakcji kwasu 9a-chloro-6a-fluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dien-17e-karboksylowego (100 mg; 0,24 mmola) i 200 mg (0,26 mmola) związku pośredniego M7, w którym R4 oznacza hydroksyl, otrzymano białe kryształy (59 mg).
Przykład 10 Związek 28
Do roztworu kwasu 9a-fluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dien-17e-karboksylowego (80 mg; 0,21 mmola) w suchym DMF (3 ml) dodano węglan potasu (30 mg; 0,21 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu i następnie dodano do niej roztwór 163 mg (0,23 mmola) 3-O-dekladynozylo-6-O-metylo-3-oksoerytromycyno-9-O-(2-bromoetylo)oksymu w 3 ml suchego DMF. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze 100°C. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano do niej 40 ml mieszaniny octanu etylu i wody (1:1). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym węglanem potasu. Pozostałość oczyszczono w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników chloroform: metanol:amoniak=10:1:0,1. Otrzymano 160 mg białych kryształów (Tablica 1).
PL 207 636 B1
Tablica 1
| Zw | Struktura | Wzór sumaryczny | Temperatura topnienia (°C) | MH + (ES+! | |||||||
| 1 | „ Γ | “Λ | C6lHl0lClFN3O16 | 194-202 | 1187 | ||||||
| . ,rzL | N | -·; HO—Z | \ OH \_ | -Z | ||||||||
| CI1 \......0 | |||||||||||
| h°w /\l | Ϊ....0Η | HO— | |||||||||
| -0 i-o— | < > | —OH | |||||||||
| Cl T | \ | M | U | 0 \ | |||||||
| cr | |||||||||||
| Z, | |||||||||||
| 2 | Γ | c60h101n3°16 | 1121 | ||||||||
| -ho---/ | V | ||||||||||
| N | 1 \ qh y | ||||||||||
| \.......0 | |||||||||||
| ho. | J......OH | HO— | —0 \ 0— | ||||||||
| < > | —OH | ||||||||||
| \ | '0 | ||||||||||
| \ | |||||||||||
| Z | |||||||||||
| 3 | Γ | —\ | c61h105n3°16 | 1137 | |||||||
| • ’ηο—/ | V- | ||||||||||
| O. rt/H | 'N | uHz | |||||||||
| -OH / | |||||||||||
| H0< | 1......OCJ | '^0— | —0 \ 0— | ||||||||
| -< / | ►—OH | ||||||||||
| \ | oz ' | s0 \ | |||||||||
| 0 — | |||||||||||
| -i | |||||||||||
| 4 | ,. / | —\ | c61h102™3°15 | 1137 | |||||||
| ··' HO—/ | V | ||||||||||
| 'N | 1 \ oh y | -c< | |||||||||
| HO. | °γΝΗ | HO*- | L / \.....0 -OH / —o .....\......0— | ||||||||
| -< / | >—OH | ||||||||||
| T | \ | oz ' | S0 \ | ||||||||
| 0^ |
PL 207 636 B1
Claims (8)
1. Produkt sprzężenia związku makrolidowego specyficznego wobec komórek immunokompetentnych ze związkiem o działaniu przeciwzapalnym, o wzorze I w którym M oznacza podjednostkę makrolidowa wykazują c ą wła ś ciwość gromadzenia się w zapalnych komórkach, wybraną z grupy obejmującej M1, M2, M3, M4, M5 i M6:
(i) w którym
R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, każdy R2 i R3 oznacza atom wodoru lub razem tworzą wiązanie albo
R2 oznacza grupę aminową o wzorze
-NR'R'', w którym R' i R oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową albo cykloalkilow ą o 1-6 atomach węgla, z ograniczeniem, że wówczas R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę hydroksylową lub kladynozylową o wzorze albo R4 i R5 razem tworzą grupę karbonylową, z ograniczeniem, że wówczas R1 oznacza grupę metylową;
PL 207 636 B1 (ii) w którym
R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, każdy R2 i R3 oznacza atom wodoru lub razem tworzą wiązanie lub
R2 oznacza grupę aminową o wzorze
-NR'R, w którym R' i R oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową albo cykloalkilową o 1-6 atomach węgla, z ograniczeniem, że wówczas R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla;
(iii) w którym
R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową.
każdy R2 i R3 oznacza atom wodoru lub razem tworzą wiązanie, lub
R2 oznacza grupę aminową o wzorze
-NR'R, w którym R' i R oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową albo cykloalkilową o 1-6 atomach węgla, z ograniczeniem, że wówczas R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę hydroksylową lub kladynozylową o wzorze
PL 207 636 B1 albo R4 i R5 razem tworzą grupę karbonylową, ograniczeniem, że wówczas R1 oznacza grupę metylową;
(iv) w którym
R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, każdy R2 i R3 oznacza atom wodoru lub razem tworzą wiązanie, lub
R2 oznacza grupę aminową o wzorze
-NR'R, w którym R' i R oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową albo cykloalkilową o 1-6 atomach węgla, z ograniczeniem, że wówczas R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę hydroksylową lub kladynozylową o wzorze (v) w którym
R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, każdy R2 i R3 oznacza atom wodoru lub razem tworzą wiązanie, lub R2 oznacza grupę aminową o wzorze
PL 207 636 B1
-NR'R, w którym R' i R oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową albo cykloalkilową o 1-6 atomach węgla, z ograniczeniem, że wówczas R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę hydroksylową lub kladynozylową o wzorze:
R5 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla;
(vi) w którym
R1 oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, każdy R2 i R3 oznacza atom wodoru lub razem tworzą wiązanie albo
R2 oznacza grupę aminową o wzorze
-NR'R, w którym R' i R oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową lub cykloalkilową o 1-6 atomach węgla, z ograniczeniem, że wówczas R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę hydroksylową lub kladynozylową o wzorze
R5 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla;
A oznacza steroidową podjednostkę przeciwzapalną wybraną z grupy obejmującej A1, A2, A3, A4, A5 i A6, oraz ich formy stereoizomeryczne:
PL 207 636 B1 (i) w którym w pozycji 1,2 znajduje się podwójne lub pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel, Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, O-acylową lub O-alkilową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową znajdujące się w pozycji α lub β,
X1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu,
X2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu.
(ii) w którym Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, O-acylową lub O-alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę acylową,
X1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu,
X2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu.
(iii) w którym
PL 207 636 B1 w pozycji 1,2 znajduje się podwójne lub pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel,
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy o 1-10 atomach węgla, z ograniczeniem, że R1 i R2 nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru,
X1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu,
X2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu;
(iv) w którym w pozycji 1,2 znajduje się podwójne lub pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel,
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy o 1-10 atomach węgla, z ograniczeniem, że R1 i R2 nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru,
X1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu,
X2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu;
(v) w którym w pozycji 1,2 znajduje się podwójne lub pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel,
R1 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy o 1-10 atomach węgla, z ograniczeniem, że R1 i R2 nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru,
PL 207 636 B1
X1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu, X2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu;
(vi) w którym w pozycji 1,2 znajduje się podwójne lub pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel,
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, O-acylową lub O-alkilową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową znajdujące się w pozycji α lub β,
R3 oznacza atom wodoru lub rodnik kwasu o 1-4 atomach węgla,
X1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu,
X2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu;
L oznacza łańcuch łączący podjednostkę M z A o wzorze -CR1R2(CR3R4)nCR5R6-, w którym n oznacza liczbę 1-10
R1, R2, R3, R4, R5, R6 oznaczają atom wodoru, grupę C1-C4 alkilową, arylową, metoksylową, atom fluorowca, grupę hydroksylową lub merkaptanową, oraz jedna lub więcej grup -CR3R4- są opcjonalnie podstawione przez atom tlenu, siarki, pierścień aromatyczny lub grupę aminową ze związanym dodatkowym atomem wodoru lub grupą C1-C4 alkilową albo arylową, lub R1, R2, R3, R4, R5, R6 tworzą razem jedno lub więcej podwójnych lub potrójnych wiązań w łańcuchu, tym samym tworząc alkenyl lub alkinyl, z ograniczeniem, że co najmniej jedna grupa metylenowa znajduje się na końcu grupy wiążącej L;
lub jego sole lub solwaty; przy czym „alkil oznacza jednowartościowy alkan, tworzący rodnik, obejmujący prostołańcuchowy, rozgałęziony, cykliczny węglowodór lub kombinację prostołańcuchowych i cyklicznych węglowodorów i rozgałęzionego łańcucha oraz węglowodory cykliczne;
„alkenyl oznacza rodnik węglowodorowy, który jest prostołańcuchowy, rozgałęziony, cykliczny lub stanowi kombinację prostołańcuchowych i cyklicznych węglowodorów i rozgałęzionego łańcucha oraz cyklicznych węglowodorów i zawiera co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel;
„alkinyl oznacza rodnik węglowodorowy, który jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony i zawiera co najmniej jedno i najwyżej trzy potrójne wiązania węgiel-węgiel;
„aryl oznacza co najmniej jeden pierścień o co najmniej 6 atomach węgla lub dwóch pierścieni o łącznie 10 atomach węgla, posiadających naprzemienne podwójne wiązania pomiędzy atomami węgla, które mogą być dodatkowo podstawione przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu, grupę hydroksylową, C1-C7 alkilową, C1-C7 alkoksylową lub arylooksylową, C1-C7 alkilotio lub arylotio, alkilosulfonylową, cyjanową lub aminową.
2. Produkt według zastrz. 1, w którym podjednostka makrolidowa M oznacza M1, w którym
R1 oznacza grupę metylową,
R2 oznacza grupę dimetyloaminową,
R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę kladynozylową, lub
PL 207 636 B1
R4 i R5 razem tworzą grupę karbonylową;
podjednostka steroidową A jest wybrana z grupy obejmującej:
(i) A1, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza grupę hydroksylową lub O-alkilową o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
X1 oznacza atom wodoru lub fluoru i X2 oznacza atom wodoru;
(ii) A2, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom wodoru;
(iii) A3, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(iv) A4, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(v) A6, w którym.
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 oznacza grupę hydroksylową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową w pozycji α lub β,
R3 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, i X2 oznacza atom wodoru lub fluoru; oraz
L oznacza -CR1R2(CR3R4)nCR5R6-, w którym n oznacza liczbę 1-10 i każdy R1, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
3. Produkt według zastrz. 1, w którym podjednostka makrolidowa M oznacza M2, w którym R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza grupę dimetyloaminową,
R3 oznacza atom wodoru i R4 oznacza grupę metylową, podjednostka steroidowa A jest wybrana z grupy obejmującej:
(i) A1, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza grupę hydroksylową lub O-alkilową o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
X1 oznacza atom wodoru lub fluoru, i X2 oznacza atom wodoru;
(ii) A2, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom wodoru;
(iii) A3, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
PL 207 636 B1 w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(iv) A4, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(v) A6, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 oznacza grupę hydroksylową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową w pozycji α lub β,
R3 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, i X2 oznacza atom wodoru lub fluoru; oraz
L oznacza -CR1R2(CR3R4)nCR5R6-, w którym n oznacza liczbę 1-10 i każdy R1, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
4. Produkt według zastrz. 1, w którym podjednostka makrolidowa M oznacza M3, w którym R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza grupę dimetyloaminową,
R3 oznacza atom wodoru i
R4 i R5 razem tworzą grupę karbonylową;
podjednostka steroidową A jest wybrana z grupy obejmującej:
(i) A1, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza grupę hydroksylową lub O-alkilową o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
X1 oznacza atom wodoru lub fluoru, i X2 oznacza atom wodoru;
(ii) A2, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom wodoru;
(iii) A3, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(iv) A4, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(v) A6, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 oznacza grupę hydroksylową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową w pozycji α lub β,
R3 oznacza atom wodoru,
PL 207 636 B1
X1 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, i X2 oznacza atom wodoru lub fluoru; oraz
L oznacza -CR1R2(CR3R4)nCR5R6-, w którym n oznacza liczbę 1-10 i każdy R1, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
5. Produkt według zastrz. 1, w którym podjednostka makrolidowa M oznacza M4, w którym R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza grupę dimetyloaminową,
R3 oznacza atom wodoru i
R4 oznacza grupę kladynozową lub hydroksylową;
podjednostka steroidową A jest wybrana z grupy obejmującej:
(i) A1, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza grupę hydroksylową lub O-alkilową o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
X1 oznacza atom wodoru lub fluoru, i X2 oznacza atom wodoru;
(ii) A2, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom wodoru;
(iii) A3, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(iv) A4, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(v) A6, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 oznacza grupę hydroksylową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową w pozycji α lub β,
R3 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, i X2 oznacza atom wodoru lub fluoru; oraz
L oznacza -CR1R2(CR3R4)nCR5R6-, w którym n oznacza liczbę 2-10 i każdy R1, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
6. Produkt według zastrz. 1, w którym podjednostka makrolidowa M oznacza M5, w którym R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza grupę dimetyloaminową,
R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę kladynozową lub hydroksylową, i R5 oznacza grupę metylową;
podjednostka steroidowi A jest wybrana z grupy obejmującej:
(i) A1, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza grupę hydroksylową lub O-alkilową o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
X1 oznacza atom wodoru lub fluoru, i X2 oznacza atom wodoru;
PL 207 636 B1 (ii) A2, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom wodoru;
(iii) A3, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(iv) A4, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(v) A6, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 oznacza grupę hydroksylową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową w pozycji α lub β,
R3 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, i X2 oznacza atom wodoru lub fluoru; oraz
L oznacza -CR1R2(CR3R4)nCR5R6-, w którym n oznacza liczbę 2-10 i każdy R1, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
7. Produkt według zastrz. 1, w którym podjednostka makrolidowa M oznacza M6, w którym R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza grupę dimetyloaminową,
R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę kladynozową lub hydroksylową, i R5 oznacza grupę metylową; podjednostka steroidową A jest wybrana z grupy obejmującej:
(i) A1, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza grupę hydroksylową lub O-alkilową o 1-4 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
X1 oznacza atom wodoru lub fluoru, i X2 oznacza atom wodoru;
(ii) A2, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom wodoru;
(iii) A3, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(iv) A4, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
PL 207 636 B1
X1 oznacza atom fluoru i X2 oznacza atom fluoru;
(v) A6, w którym
Z oznacza atom tlenu lub grupę NH, w pozycji 1,2 znajduje się podwójne wiązanie węgiel-wę giel,
R1 oznacza grupę hydroksylową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową w pozycji α lub β,
R3 oznacza atom wodoru,
X1 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, i X2 oznacza atom wodoru lub fluoru; oraz
L oznacza -CR1R2(CR3R4)nCRsRg-, w którym n oznacza liczbę 2-10 i każdy R1, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
8. Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (1)
PL 207 636 B1
Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (3)
Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (4) (4) .
Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (5)
PL 207 636 B1
Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (6)
Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (7)
Ρ (7) .
Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (8)
PL 207 636 B1
16. Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (9)
17. Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (10)
18. Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (11)
PL 207 636 B1
Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (12)
PL 207 636 B1
22. Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (15)
23. Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (16)
24. Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (17)
PL 207 636 B1
26. Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (19)
27. Produkt według zastrz. 1 albo 5, o wzorze (20) (20) .
PL 207 636 B1
28. Produkt według zastrz. 1 albo 3, o wzorze (21)
29. Produkt według zastrz. 1 albo 6, o wzorze (22)
Ρ ¢22)
PL 207 636 B1
30. Produkt według zastrz. 1 albo 6, o wzorze (23)
31. Produkt według zastrz. 1 albo 6, o wzorze (24)
32. Produkt według zastrz. 1 albo 6, o wzorze (25)
PL 207 636 B1
PL 207 636 B1
36. Zastosowanie produktu jak określono w którymkolwiek z zastrz. 1-35 lub jego soli lub solwatu do wytwarzania leku do leczenia stanu zapalnego lub choroby wywołanej nadmierną, nieregulowaną produkcją cytokin i mediatorów stanu zapalnego.
37. Zastosowanie według zastrz. 36, znamienne tym, że stany zapalne lub choroby wybrane są z grupy obejmującej astmę, przewlekłą obturacyjna chorobę płuc, alergiczny nieżyt nosa, polipy nosa, choroba Crohna, zapalenie okrężnicy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, egzema, łuszczyca, alergiczne stany zapalenie skóry, neurodermit, świąd, zapalenie spojówek i reumatoidalne zapalenie stawów.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20010018A HRP20010018A2 (en) | 2001-01-09 | 2001-01-09 | Novel anti-inflammatory compounds |
| PCT/HR2002/000001 WO2002055531A1 (en) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL363478A1 PL363478A1 (pl) | 2004-11-15 |
| PL207636B1 true PL207636B1 (pl) | 2011-01-31 |
Family
ID=10947235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL363478A PL207636B1 (pl) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Produkt sprzężenia związku makrolidowego specyficznego wobec komórek immunokompetentnych ze związkiem o działaniu przeciwzapalnym i jego zastosowanie |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7446097B2 (pl) |
| EP (1) | EP1351973B1 (pl) |
| JP (1) | JP4474101B2 (pl) |
| CN (1) | CN1269836C (pl) |
| AR (1) | AR035727A1 (pl) |
| AT (1) | ATE462713T1 (pl) |
| BG (1) | BG108073A (pl) |
| BR (1) | BR0206347A (pl) |
| CA (1) | CA2434009C (pl) |
| CZ (1) | CZ20031825A3 (pl) |
| DE (1) | DE60235794D1 (pl) |
| EA (1) | EA007061B1 (pl) |
| EE (1) | EE05333B1 (pl) |
| ES (1) | ES2342364T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20053607B (pl) |
| HR (1) | HRP20010018A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0500180A3 (pl) |
| IL (1) | IL156673A0 (pl) |
| PL (1) | PL207636B1 (pl) |
| RS (1) | RS51308B (pl) |
| SK (1) | SK9792003A3 (pl) |
| UA (1) | UA77166C2 (pl) |
| WO (1) | WO2002055531A1 (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002109169A (ja) * | 2000-09-29 | 2002-04-12 | Hitachi Ltd | 作業支援方法並びにシステム及び作業支援方法を記録した記録媒体 |
| AU2003219770B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-10-09 | Merckle Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| US7271154B2 (en) | 2002-02-15 | 2007-09-18 | Merckle Gmbh | Antibiotic conjugates |
| EP1483579A4 (en) | 2002-02-15 | 2006-07-12 | Merckle Gmbh | CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND USE, FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS THEREOF |
| EP1521763A2 (en) * | 2002-07-08 | 2005-04-13 | Pliva - Istrazivacki Institut d.o.o. | Novel nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use |
| AU2003264917A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-23 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Hybrid molecules of macrolides with steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules |
| RS20050008A (sr) * | 2002-07-08 | 2007-06-04 | Pliva-Istraživački Institut D.O.O., | Nova jedinjenja,kompozicije i metode za lečenje inflamatornih oboljenja i stanja |
| HRP20030324A2 (en) | 2003-04-24 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Compounds of antiinflammatory effect |
| WO2005030227A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES |
| JP4737495B2 (ja) * | 2004-01-14 | 2011-08-03 | 塩野義製薬株式会社 | エリスロマイシン誘導体 |
| KR20070046917A (ko) * | 2004-08-12 | 2007-05-03 | 글락소스미쓰클라인 이스트라지바치키 센타 자그레브 디.오.오. | 위장관의 염증성 질환의 치료를 위한 세포-특이적컨쥬게이트의 용도 |
| US20060183696A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-08-17 | Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. | Use of immune cell specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of gastrointestinal tract |
| US7402568B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-07-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic 9a-azalide derivatives |
| ES2337915T3 (es) * | 2004-10-27 | 2010-04-30 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Conjugados con adtividad antiinflamatoria. |
| US7271155B2 (en) | 2005-01-07 | 2007-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US20080249034A1 (en) * | 2005-03-21 | 2008-10-09 | Zambon S.P.A. | Use of Macrolides for Treating Intestinal Inflammation |
| WO2011116312A1 (en) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid macrolide derivatives and their uses |
| EP2948152A4 (en) * | 2013-01-23 | 2016-12-14 | Sphaera Pharma Private Ltd | NOVEL COMPOUNDS OF 11-BETA HYDROXY-STEROIDS FOR USE IN MITOCHONDRIA BIOGENESIS AND DISEASES RELATED TO MITOCHONDRIA DYSFUNCTION OR ADDITIONAL |
| WO2016013030A2 (en) | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Sphaera Pharma Pvt. Ltd. | Hydroxysteroid compounds, their intermediates, process of preparation, composition and uses thereof |
| GB201520419D0 (en) | 2015-11-19 | 2016-01-06 | Epi Endo Pharmaceuticals Ehf | Compounds |
| WO2023248010A2 (en) * | 2022-06-23 | 2023-12-28 | Synovo Gmbh | Targeted modulators of jak3 for treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4710495A (en) | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| HU198913B (en) | 1987-09-03 | 1989-12-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for producing 10-dihydro-10-deoxo-11-aza-erythronolide a-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| JPH01163124A (ja) * | 1987-12-21 | 1989-06-27 | Yamayuu Seikatsushiya:Kk | 外用鎮痛消炎消腫消膿剤 |
| SE9100342D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
| SE9100341D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
| GB9225923D0 (en) | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
| DE69311742T2 (de) | 1992-12-24 | 1998-01-08 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Neue steroide |
| AU3192695A (en) | 1994-08-12 | 1996-03-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Interleukin-5 production inhibitor |
| WO1996004919A1 (en) | 1994-08-12 | 1996-02-22 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Interleukin-5 production inhibitor |
| DE19542949A1 (de) | 1995-11-17 | 1997-07-17 | Hilti Ag | Bolzen zum Eintreiben in harte Aufnahmewerkstoffe |
| CA2252886C (en) | 1996-04-26 | 2008-02-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Three-hybrid screening assay |
| FR2776927B1 (fr) * | 1998-04-07 | 2002-07-05 | Univ Paris Curie | Compositions pour la vectorisation de molecules |
| US6288234B1 (en) * | 1998-06-08 | 2001-09-11 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
| WO1999064040A1 (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Advanced Medicine, Inc. | Novel polyene macrolide compounds and uses |
| IT1306205B1 (it) | 1999-01-15 | 2001-05-30 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| AU2003219770B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-10-09 | Merckle Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
-
2001
- 2001-01-09 HR HR20010018A patent/HRP20010018A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-03 EP EP02729470A patent/EP1351973B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-03 HU HU0500180A patent/HUP0500180A3/hu unknown
- 2002-01-03 PL PL363478A patent/PL207636B1/pl unknown
- 2002-01-03 DE DE60235794T patent/DE60235794D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-03 JP JP2002556599A patent/JP4474101B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-03 EE EEP200300293A patent/EE05333B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-03 AT AT02729470T patent/ATE462713T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-03 US US10/250,934 patent/US7446097B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-03 IL IL15667302A patent/IL156673A0/xx unknown
- 2002-01-03 SK SK979-2003A patent/SK9792003A3/sk unknown
- 2002-01-03 EA EA200300781A patent/EA007061B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-03 CN CNB02804715XA patent/CN1269836C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-03 BR BR0206347-6A patent/BR0206347A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-01-03 CZ CZ20031825A patent/CZ20031825A3/cs unknown
- 2002-01-03 ES ES02729470T patent/ES2342364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-03 CA CA002434009A patent/CA2434009C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-03 GE GE5260A patent/GEP20053607B/en unknown
- 2002-01-03 RS YUP-552/03A patent/RS51308B/sr unknown
- 2002-01-03 WO PCT/HR2002/000001 patent/WO2002055531A1/en not_active Ceased
- 2002-01-08 AR ARP020100040A patent/AR035727A1/es active IP Right Grant
- 2002-03-01 UA UA2003076135A patent/UA77166C2/uk unknown
-
2003
- 2003-08-07 BG BG108073A patent/BG108073A/bg unknown
-
2008
- 2008-09-16 US US12/211,213 patent/US7928078B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7928078B2 (en) | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy | |
| EP1551865B1 (en) | Hybrid molecules of macrolides with steroidal/non-steroidal anti-inflammatory molecules | |
| US7091187B2 (en) | Compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions | |
| ES2330109T3 (es) | Conjugados de macrolidos con actividad antiinflmatoria. | |
| ES2337915T3 (es) | Conjugados con adtividad antiinflamatoria. |