CZ20032143A3 - Pyridinové inhibitory matrixových metaloproteináz - Google Patents

Pyridinové inhibitory matrixových metaloproteináz Download PDF

Info

Publication number
CZ20032143A3
CZ20032143A3 CZ20032143A CZ20032143A CZ20032143A3 CZ 20032143 A3 CZ20032143 A3 CZ 20032143A3 CZ 20032143 A CZ20032143 A CZ 20032143A CZ 20032143 A CZ20032143 A CZ 20032143A CZ 20032143 A3 CZ20032143 A3 CZ 20032143A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridine
bis
dicarboxylic acid
amide
ethyl
Prior art date
Application number
CZ20032143A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicole Chantel Barvian
David Thomas Connor
Brien Patrick Michael O'
Daniel Fred Ortwine
William Chester Patt
Kevon Ray Shuler
Michael William Wilson
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of CZ20032143A3 publication Critical patent/CZ20032143A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Pyridinové inhibitory matrixových metaloproteináz <
1 Oblast techniky
Vynález se týká pyridinových derivátů, které inhibují matrixové metaloproteinázové enzymy a tudíž jsou užitečné pro w léčení nemocí způsobených rozkladem tkáně, například nemoci srdce, roztroušené sklerózy, osteo- a revmatoidní artritidy, aterosklerózy a osteoporózy.
Dosavadní stav techniky
Matrixové metaloproteinázy (někdy označované jako MMP) jsou přírodně se vyskytující enzymy nalezené u většiny savců. Nadměrná exprese a aktivace MMP nebo nerovnováha mezi MMP a inhibitory MMP byly navrženy jako faktory v patogenezi nemocí, pro které je charakteristický rozpad extracelulárního matrixu nebo pojivových tkání.
*
Do rodiny matrixových metaloproteináz (MMP) patří stromelysin-1 a gelatináza A. Další členy zahrnují fibroblastovou kolagenázu (MMP-1), neutrofilní kolagenázu (MMP-8), gelatinázu B (92 kDa, gelatináza) (MMP-9), stromelysin-2 (MMP-10), stromelysin-3 (MMP-11), matrilysin >.· (MMP-7), kolagenázu 3 (MMP-13), enzym přeměňující TNF-alfa (TÁCE) a další nově objevené matrixové metaloproteinázy související s membránou (H. Sáto, T. Takino, Y. Okada, J. Cao, A. Shinagawa, E. Yamamoto a M. Seiki, Nátuře, 1994, 370, 6165) . Prokázala se účast těchto enzymů na řadě nemocí, které vedou k rozpadu pojivových tkání, včetně takových nemocí, jako jsou revmatoidní artritida, osteoartritida, osteoporóze, periodontitida, roztroušená skleróza, gingivitida, korneální, • · • · · · epidermální a gastrická ulcerace, ateroskleróza, neointimální proliferace, která vede k restenóze a ischemické poruše srdce a metastáze nádoru. Dnes uznávaný způsob prevence a léčení těchto a dalších onemocnění vychází z inhibice enzymů & matrixových metaloproteináz, čímž se sníží a/nebo eliminuje rozpad pojivových tkání, ke kterým dochází v chorobných stavech.
Návrhy inhibitorů se typicky soustřeďují katalytického zinku matrixových metaloproteináz. substrátů pomocí zavedení skupin vytvářejících na doménu Modifikací se zinkem cheláty se vyráběly účinné inhibitory, například
Nhydroxyamidy peptidů a peptidy obsahující thiolovou skupinu. N-hydroxyamidy peptidů a přírodní endogenní inhibitory MMP (TIMP) se úspěšně použily pro léčení živočišných modelů rakoviny a zánětu. V patentu Spojených států č. 5,948,780 se inhibitory MMP také použily k prevenci a léčení kongestivního selhání srdce a dalších kardiovaskulárních onemocnění.
Hlavním omezením použití běžně známých inhibitorů MMP je nedostatek jejich selektivity pro jakýkoli jednotlivý enzym. Nejnovější údaje konstatují, že specifické MMP enzymy jsou spojené s některými nemocemi, ale nemají žádný zjevný účinek na jiná onemocnění. Obecně se MMP kategorizují na základě jejich substrátové specifičnosti; . skutečně podskupina kolagenáz MMP-1, MMP-8 a MMP-13 selektivně štěpí původní intersticiální kolageny, a tím jsou. spojeny pouze s nemocemi vztahujícími se k takovým intersticiálním kolagenovým tkáním. Potvrdilo se to posledním objevem, že MMP-13 samotný vykazuje zvýšenou expresi· při karcinomu prsníku, zatímco MMP-1 samotný má zvýšenou expresi při papilárním karcinomu (viz Chen a spol., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 9648-9654).
Zdá se, že se referovalo jen o velmi malém počtu • · • ········· · • · ···· · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· selektivních inhibitorů. Ve výše zmíněné publikaci Chen a spol. se uvádí sloučenina nazvaná WAY-170523 a jen o několika málo dalších sloučeninách referovala PCT mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 01/63244 Al jako o údajných k selektivních inhibitorech MMP-13. Dále patent Spojených států číslo 6,008,243 popisuje inhibitory MMP-13. Avšak žádný selektivní nebo neselektivni inhibitor MMP-13 nebyl schválen a ani se neprodává pro léčení jakékoli nemoci u jakéhokoli
- savce. Pokračuje proto potřeba nalezení nových nízkomolekulárních sloučenin, které jsou účinné a selektivní inhibitory MMP a které mají přijatelný terapeutický index toxicity/účinnosti, aby se staly ^přístupné pro klinické použití při prevenci a léčení propojených chorobných stavů. Jedním předmětem tohoto vynálezu ,je poskytnout skupinu sloučenin selektivně inhibujících; MMP-13, kterou lze charakterizovat jako deriváty kyseliny isoftalové.
Podstata vynálezu
Shrnutí vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob inhibice enzymů matrixových metaloproteináz a zvláště MMP-13 s použitím pyridinové sloučeniny. Zvláštněji se vynález zaměřuje na způsob inhibice MMP enzymů zahrnující podání hostiteli MMP inhibující množství sloučeniny definované vzorcem I
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, skupina halo, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, NO2, NR4R5, CN nebo CF3,
E je nezávisle 0 nebo S,
A a B jsou nezávisle OR4 nebo NR4R5,
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6alkynyl, (CH2)n-aryl, (CH2) „-cykloalkyl, (CH2) „-heteroaryl nebo když se vezmou R4 a R5 společně s dusíkem, ke kterému se připojují, vytvoří 3- až 8-členný kruh obsahující atomy uhlíku a volitelně obsahující heteroatom vybraný z 0, S nebo NH a volitelně substituovaný nebo nesubstituovaný, n je celé číslo od 0 do 6.
Výhodný způsob inhibice MMP enzymů u hostitele zahrnuje podání sloučeniny vzorce II
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde R1 a R2 jsou stejné, jak se definují výše, a každé R4 je nezávisle stejné, jak se definuje výše.
Další výhodný způsob inhibice MMP enzymů zahrnuje podávání sloučeniny vzorce III • · • · · ·
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde R1 a R2 jsou stejné, jak se definují výše, a každé R4 a R5 jsou nezávisle stejné, jak se definují výše.
Zvláště výhodný způsob zahrnuje podávání MMP inhibitorů, které mají vzorec IV
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde n, R1 a R2 jsou stejné, jak se definují výše, a R6, R7, R8 a R9 jsou nezávisle vodík, skupina halo, Ci-Cg-alkyl, Ci-C6-alkoxy, nitro nebo NH2.
Ještě inhibitoru další výhodný vzorce V způsob zahrnuje podávání
MMP
O • · · · · · · · ♦ * ···· ···· ·· ·* ·· ♦· nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli/ kde n, R1 a R2 jsou stejné, jak se definují výše, a každé Ar je nezávisle aryl nebo Het, kde aryl je fenyl nebo substituovaný fenyl a Het je nesubstituovaná nebo substituovaná heteroarylová skupina.
Sloučeniny vzorců I, II, III, IV a V jsou dalším předmětem provedení tohoto vynálezu. Výhodnými sloučeninami jsou amidy vzorce I, kde jeden nebo oba substituenty A a B jsou NR4R5. Výhodnější sloučeniny vynálezu se vyberou z:
3-(4-chlorbenzylamido)-5-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amido]pyridinu,
3-(4-karboxybenzylamido)-5-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amido]-pyridinu,
3-(4-karboxybenzylamido)-5-(4-methoxybenzylamido) -pyridinu,
3-(4-karboxybenzylamido)-5-(3-methoxybenzylamido)-pyridinu,
3-(4-karbomethoxybenzylamido)-5-(3-methoxybenzylamido)pyridinu,
3-(4-karboxybenzylamido)-5-(3-pyridylmethylamido)-pyridinu,
3-(4-karboxybenzylamido)-5-(3-thiofenmethylamido)-pyridinu,
3-[(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-amido]-5-[(1,3benzodioxol-5-ylmethyl)-amido]-pyridinu,
3-[(2,1,3-benzooxadiazol-5-ylmethyl)-amido]-5-[(1,3benzodioxol-5-ylmethyl)-amido]-pyridinu,
3-[(2,1, 3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-amido]-5-(4-methoxybenzylamido) -pyridinu,
3-[(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-amido]-5-(3methoxybenzylamido)-pyridinu, bis-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylátu) pýridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amidu] 2-methoxypyridin-3,5• * • · • ΦΦΦ • · φφφφ · φ · · «··· ···· ·· φφ φφ φφ dikarboxylové kyseliny, bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amidu] 2-ethoxypyridin-3,5I dikarboxylové kyseliny, bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amidu] 2-aminopyridin-3,5t dikarboxylové kyseliny, bis-benzylamidu 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, bis-benzylamidu 2-methoxypyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, terc-butyl esteru kyseliny (3,5-bis-benzylkarbamoyl-pyridin-2yloxy)octové, kyseliny (3,5-bis-benzylkarbamoyl-pyridin-2-yloxy)octové, bis-(3-methoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(2,4-dimethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, γ bis-(4-chlorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-benzylamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(naftalen-l-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-p-tolylethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové ' kyseliny, bis-(4-methoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3-fluorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(benzylethylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(2-fenoxyfenyl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, *
· • 0
0 0 0 · 0 0 0 0 000« «000 0000 00 00 «« ♦* bis-[(4-fenylbutyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(2—fluorfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(3-chlorfenyl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-o-tolylethyl)-amidu] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(4-ethylfenyl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[ (2-fenylpropyl)-amidu] pyridin-2 4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(1,2-difenylethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2,4-dichlorbenzylamidu) pyridin-2;4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(bifenyl-2-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3,4,5-trimethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3-chlorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3, 5-dimethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3,4-dimethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(ethylpyridin-4-ylmethyl-amidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, • · • · it • · · · · ···· ···· ·· «I • · · · » · φ » · · ) · · • · · bis-[(2-pyridin-4-yl-ethyl)-amidu] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amidu] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(pyridin-4-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3,5-bis-trifluormethylbenzylamidu) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(2,3-dimethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3-trifluormethylbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2-trifluormethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3-difluormethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2-difluormethoxybenzylamidu) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-(4-fluor-3-trifluormethylbenzalamidu) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(2-methoxybenzylamidu) pyridin-2,4-Mikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(3-ethoxyfenyl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(3-chlor-4-fluor-benzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2,4-difluorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(4-aminobenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, •« · · · * · · • « · « « · · · · » 9
9 9 · · · 9 9 9
9 99 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 99 99 99 bis-(2-methylbezylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[bis-(4-methoxyfenyl)-methyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(3,3-difenylpropyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(l-methyl-3-fenylpropyl)-amidu] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(3,4-dimethoxyfenyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2-fluorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(3-imidazol-l-yl-propyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2-chlorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2-trifluormethylbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(4-methylbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(3-methoxyfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(1-fenylethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(pyridin-3-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(4-ethoxyfenyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(fenethylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(thiofen-2-ylmethyl)-amidu] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-(4-trifluoromethylbezylamidu) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,411 • 44 · «4 4 4444« dikarboxylové kyseliny, bis-{[1-(4-fluorfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2-aminobenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(1-naftalen-l-yl-ethyl)-amidu] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(4-hydroxyfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(3-trifluormethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[1-(3-methoxyfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(1-fenylpropyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(2-methoxyfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-ethylj-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(indan-l-ylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3,4-dichlorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-ethoxyethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(4-bromfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4-díkarboxylové kyseliny, bis-[(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-thiofen-2-yl-ethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, •φ ΦΦ φ · φφφφ φ • · φ φ · · ·· · φ φφφφφφφφ* · φ · · φ φ · φφφφ φφφφ φφ*φ ·· ·· ·* *· bis-{[2-(5-methoxy-ltf-indol-3-yl)-ethyl]-amidu} pyridin-2, 4dikarboxylové kyseliny,
Φ bis-{ [2-(líf-indol-3-yl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, a
bis-(3, 5-dichlorbezylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny.
Předmětem dalšího provedení tohoto vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je přimíšena s farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo ředidlem. Výhodné přípravky obsahují sloučeninu vzorce II, III, IV nebo V nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Výhodnější přípravek obsahuje sloučeninu vybranou z:
3-(4-chlorbenzylamido)-5-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amido]pyridinu,
3-(4-karboxybenzylamido)-5-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amido]-pyridinu,
3-(4-karboxybenzylamido)-5-(4-methoxybenzylamido)-pyridinu,
3-(4-karboxybenzylamido)-5-(3-methoxybenzylamido)-pyridinu,
3-(4-karbomethoxybenzylamido)-5-(3-methoxybenzylamido)pyridinu,
3-(4-karboxybenzylamido)-5-(3-pyridylmethylamido)-pyridinu,
3-(4-karboxybenzylamido)-5-(3-thiofenmethylamido)-pyridinu,
3-[(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-amido]-5-[(1,3benzodioxol-5-ylmethyl)-amido]-pyridinu,
3-[(2,1,3-benzooxadiazol-5-ylmethyl)-amido]-5-[(1,3benzodioxol-5-ylmethyl)-amido]-pyridinu,
3-[(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-amido]-5-(4-methoxybenzylamido) -pyridinu,
ΦΦ φφ «· ♦ · • ΦΦΦ φ φ φ φ • φ φφφφ φ φφφ φ φ ·' φ φ φφφφ φφφφ φφφφ ·· ·· • · φφφφ
3-[(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-amido]-5-(3methoxybenzylamido)-pyridinu, bis-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylátu) pyridin-3, 5-dikarboxylové kyseliny, bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amidu] 2-methoxypyridin-3,5 dikarboxylové kyseliny, bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amidu] 2-ethoxypyridin-3,5dikarboxylové kyseliny, bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amidu] 2-aminopyridin-3,5dikarboxylové kyseliny, bis-benzylamidu 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, bis-benzylamidu 2-methoxypyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, terc-butyl esteru kyseliny (3,5-bis-benzylkarbamoyl-pyridin-2 yloxy)octové, kyseliny (3,5-bis-benzylkarbamoyl-pyridin-2-yloxy)octové, bis-(3-methoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(2, 4-dimethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(4-chlorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-benzylamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(naftalen-l-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-p-tolylethyl)-amidu] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-(4-methoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny bis-(3-fluorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, • A • A
AA ·
AA AA ·«
AAAA AAA· AA A
A · AAAA AA A
A AAAAA AAA A A • · AAAA AAAA
AAAA AAAA AA AA ·· ** bis-(benzylethylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(2-fenoxyfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(4-fenylbutyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bís-{[2-(2-fluorfenyl)-ethyl]-amidu] pýridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(3-chlorfenyl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-o-tolylethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(4-ethylfenyl)-ethyl]-amidu} pýridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-fenylpropyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(1,2-difenylethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2,4-dichlorbenzylamidu) pyridin-2;4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(bifenyl-2-ylmethyl)-amidu] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3, 4,5-trimethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3-chlorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny,
9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 99 9
9 9 9 · 9 9 9 9 9 9
9 9999 999
9 9 9 9 9 9 9 9 · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 99 99 99 bis-(3,5-dimethoxybenzylamidu) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3, 4-dimethoxybenzylamidu) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-(ethylpyridin-4-ylmethyl-amidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-pyridin-4-yl-ethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[ (pyridin-4-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3, 5-bis-trifluormethylbenzylamidu) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(2, 3-dimethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3-trifluormethylbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2-trifluormethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3-difluormethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2-difluormethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(4-fluor-3-trifluormethylbenzalamidu) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(2-methoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(3-ethoxyfenyl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4• 4 «4 «4 ·*
4 4 · ·
4 4 • 4 444· 4444 • 444 4444 ·* 44 ·* ** dikarboxylové kyseliny, bis-(3-ehlor-4-fluor-benzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2,4-difluorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(4-aminobenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2-methylbezylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[bis-(4-methoxyfenyl)-methyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(3, 3-difenylpropyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(l-methyl-3-fenylpropyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(3, 4-dimethoxyfenyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2-fluorbenzylamidu) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(3-imidazol-l-yl-propyl)-amidu] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2-chlorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2-trifluormethylbenzylamidu) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-(4-methylbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(3-methoxyfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(1-fenylethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(pyridin-3-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(4-ethoxyfenyl)-amidu] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, ♦ 0 0 00 0
00 ·* »·
0000 0000 00 0 0 000 00 000 0 000 00 000 0 0 0 0 0000 0000
0000 0000 00 00 00 0* bis-(fenethylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(thiofen-2-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(4-trifluoromethylbezylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-{[1-(4-fluorfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2-aminobenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(1-naftalen-l-yl-ethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(4-hydroxyfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(3-trifluormethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[1-(3-methoxyfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(1-fenylpropyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(2-methoxyfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(indan-l-ylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3, 4-dichlorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, / bis-[(2-ethoxyethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny,
99 • * ··· ·
9
9 9 9999 • ·♦
9 9 9 9 9
99 99 bis-{[2-(4-bromfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-thiofen-2-yl-ethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{ [2- (5-methoxy-líí-indol-3-yl) -ethyl] -amidu} pyridin-2, 4dikarboxylové kyseliny, bis-{ [2- (líf-indol-3-yl) -ethyl] -amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a bis-(3, 5-dichlorbezylamidu) pyridin-2> 4-dikarboxylové kyseliny.
Předmětem dalšího provedení vynálezu je způsob léčení onemocnění zprostředkovaného enzymem MMP-13 zahrnující podávaní pacientovi, který trpí takovým onemocněním, účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Výhodný způsob využívá sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde jeden nebo oba A a B substituenty jsou NR4R5.
Další výhodný způsob léčení podle tohoto vynálezu je léčení nemocí vybraných z rakoviny, zvláště rakoviny prsníku, zánětu a selhání srdce, které zahrpuje podávání sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Specifická onemocnění, která se mají léčit podle /tohoto vynálezu zahrnují osteoartritidu a revmatoidní artritidu.
Předmětem dalšího provedení vynálezu je použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léku pro léčení onemocnění zprostředkovaného enzymem MMP-13. Výhodně se používá sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky *4 «444
4< ·· ·< 44 » » 4 4 4 4 4 ·· 4 • 4 4*«· ··· • 4 4 · 4 4 «44« «444 4444 4« 4« ·« 44 přijatelná sůl, kde jeden nebo oba substituenty A a B jsou NR4R5, kde R4 a R5 jsou stejné, jak se definuje výše. Výhodné je také použiti sloučeniny vzorce II, III, IV a V nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Podrobný popis vynálezu
Vzorec I definuje sloučeniny poskytované tímto vynálezem, aby se použily při způsobu inhibice MMP enzymů. Ve vzorci I zahrnují R1 až R9 skupiny „Ci-C6-alkyl. Jsou to nerozvětvené a rozvětvené uhlíkové řetězce, které mají od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady takových alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, isopropyl, terc-butyl, neopentyl a n-hexyl. Je-li žádoucí, mohou být alkylové skupiny substituovány například skupinami jako jsou hydroxy, amino, alkyl, aryl, dialkylamino, halo, trifluormethyl, karboxy, nitro a kyano.
„Alkenyl znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu, která má od 2 do 6 atomů uhlíku a jednu dvojnou vazbu a zahrnuje ethenyl, 3-buten-l-yl, 2ethenylbutyl, 3-hexen-l-yl a podobně.
„Alkynyl znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu, která má od 2 do 6 atomů uhlíku a jednu trojnou vazbu a zahrnuje ethynyl, 3-butyn-l-yl, propynyl, 2butyn-l-yl, 3-pentyn-l-yl a podobně.
„Cykloalkyl znamená monocykliekou nebo polycyklickou uhlovodíkovou skupinu, například cyklopropyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklobutyl, adamantyl, norpinanyl, dekalinyl, norbornyl, cyklohexyl a cyklopentyl. Takové skupiny mohou být substituovány skupinami, například hydroxy, keto a podobně. Cykloalkylové skupiny mohou také splynout pomocí dvou bodů připojení s další skupinou, například arylovými a
»· o Φ * • φ • · • φ «Φ·Φφφφφ φ φ φ φ «· φφ φφ φφφφ hetoroarylovými skupinami. Zahrnují se zde také kruhy, ve kterých se nahradí atomy uhlíku 1 a 3 heteroatomy. Takovým skupinám se říká „heterocykly, což znamená cykloalkylovou skupinu, která v sobě také zahrnuje přinejmenším jeden heteroatom vybraný z O, S nebo NR2, a jako příklady lze uvést oxiranyl, pyrrolidinyl, piperidyl, tatrahydropyran a morfolin.
Skupinou „alkoxy se myslí výše zmíněné alkylové skupiny, které se vážou přes kyslík, a jejich příklady jsou methoxy, ethoxy, isopropoxy, terc-butoxy a podobně. Navíc se skupinou alkoxy myslí polyethery, například -O-(CH2) 2-O-CH3, a podobně.
Skupina „acyl znamená nějakou R skupinu, kterou může být alkylová nebo arylová (Ar) skupina, která se váže prostřednictvím karbonylové skupiny, ,např. R-C(O)-, kde R je alkyl nebo aryl. Acyl například zahrnuje Ci-C6-alkanoyl, včetně substituovaného alkanoylu, kde alkylová část může být substituována pomocí NR4RS nebo- karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinou. Typické acylové skupiny zahrnují acetyl, benzoyl, isonikotinoyl a podobně.
Výše popsané skupiny alkyl, alkenyl, alkoxy a alkynyl jsou volitelně substituovány, výhodně jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny NR4R5, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl thio-Ci-C6-alkyl, Ci-C6~alkoxy, hydroxy, karboxy, C1-C6alkoxykarbonyl, acyl, halo, nitril, cykioalkyl a 5- nebo 6členným karbocyklickým kruhem nebo heterocyklickým kruhem obsahujícím jeden nebo dva heteroatomy vybrané z dusíku, substituovaného dusíku, kyslíku a síry. Výraz „substituovaný dusík znamená dusík nesoucí Ci-C6-alkyl nebo (CH2)nfenyl, kde n je 1,2 nebo 3. Zahrnuje se také perhalo a polyhalo substituce.
Příklady substituovaných alkylových skupin zahrnují 2aminoethyl, acetylmethyl, pentachlorethyl, trifluormethyl, 244 ··
44 • 4 « ·
4
4444 4444
4 4 4
44 44
4« 44 diethylaminoethyl, 2-dimethylaminopropyl, ethoxykarbonylmethyl, 3-fenylbutyl, methanylsulfanylmethyl, methoxymethyl,
3- hydroxypentyl, 2-karboxybutyl, 4-chlorbutyl, 3-cyklopropylpropyl, pentafluorethyl, 3-morfolinopropyl, piperazinylmethyl,
4- benzoylbutyl a 2-(4-methylpiperazinyl)ethyl.
Příklady substituovaných alkynylových skupin zahrnují 2methoxyethynyl, 2-benzoylethynyl, 2-ethylsulfanylethynyl, 4(1-piperazinyl)-3-(butynyl), 3-fenyl-5-hexynyl, 3-diethylamino-3-butynyl, 4-chlor-3-butynyl, 4-cyklobutyl-4-hexynyl a podobně.
Typické substituované alkoxy skupiny zahrnují aminomethoxy, acetoxymethoxy, trifluormethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-ethoxykarbonylethoxy, 3-hyroxypropoxy, 6-karboxyhexyloxy a podobně.
Příklady substituovaných alkylových, alkenylových a alkynylových skupin dále zahrnují dimethylaminomethyl, karboxymethyl, 4-dimethylamino-3-buten-l-yl, 5-ethylmethylamino-3-pentyn-l-yl, 4-morfolinobutyl, 4-tetrahydropyridylbutyl, 3-imidazolidin-l-ylpropyl, .4-tetrahydrothiazol-3-ylbutyl, fenylmethyl, 3-chlorfenylmethyl a podobně.
Výrazy „Ar a „aryl se myslí nesubstituované a substituované aromatické skupiny. Heteroarylové (Het) skupiny mají od 4 do 9 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z 0, S a N. Výhodné heteroarylové skupiny mají 1 nebo 2 heteroatomy v 5- nebo 6-členném aromatickém kruhu. V definici arylových a heteroarylových skupin jsou zahrnuty mono- a bicyklické aromatické systémy. Výhodné skupiny substituentů zahrnují alkyl, alkoxy, aryloxy, halo, amino, alkylamino, dialkalamino, CN, CF3, thioalkyl, acyl a hydroxy. Typické arylové a heteroarylové skupiny zahrnují • ·· fenyl, 3-chlorfenyl, 2,6-dibromfenyl, pyridyl, 3-methylpyridyl, benzothienyl, 2,4,6-tri-bromfenyl, 4-ethylbenzothienyl, furanyl, 3,4-diethylfuranyl, naftyl, 4,7-dichlornaftyl, morfolinyl, indolyl, benzotriazolyl, indazolyl, pyrrol, pyrazol, imidazol, thiazol, methylendioxyfenyl, benzo2,1,3-thiadiazol, benzo-2,1,3-oxadiazol a podobně.
Výhodné Ar skupiny jsou fenyl a substituovaný fenyl jednou, dvěmi nebo třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny sestávající ze skupin alkyl, alkoxyl, thio, thioalkyl, halo, hydroxy, -COOR7, trifluormethyl, nitro, amino se vzorcem -NR4R5 a T(CH2)mQR4 nebo T (CH2) mCO2R4, kde m je celé číslo jedna až šest, T je 0, S, NR4, N(0)R4, NR4R6Y nebo CR4R5, Q je 0, S, NR5, N(0)R5 nebo NR5R6Y, kde R4 a R5 jsou stejné, jak se popisuje výše a R7 je vodík, alkyl nebo substituovaný alkyl, například methyl, trichlorethyl, difenylmethyl a podobně. Alkylové a alkoxylové skupiny lze substituovat podle výše uvedené definice. Typické skupiny jsou například karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl,. hydroxyalkyl,. hydroxyalkoxyl a alkoxyalkyl. Typické substituované arylové skupiny zahrnují 2,6-dichlorfenyl, 3-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 4dimethylaminofenyl, 2,4,β-triethoxyfenyl, 3-kyanofenyl, 4methylthiofenyl a 3,5-dinitrofenyl.
Příklady skupin NR4R5 zahrnují skupiny amino, methylamino, di-isopropylamino, acetyl-amino, propionyl-amino, 3-aminopropyl-amino, 3-ethylaminobutyl-amino, 3-di-n-propyl-amino, 4diethylaminobutyl-amino a 3-karboxypropionyl-amino. Skupiny R4 a R5 lze brát společně s dusíkem, ke kterému se připojují, aby vytvořily kruh se 3 až 7 atomy uhlíku a 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybranými ze skupiny sestávající z dusíku, substituovaného dusíku, kyslíku a síry. Příklady takovýchto cyklických NR4R5 skupin zahrnují pyrrolidinyl, peperazinyl, 4methylpiperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, pyridyl, piperidyl, • · ·
pyrazinyl, morfolinyl a podobně.
Skupina „halo zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Výraz „obsahující, který je synonymem k výrazům „zahrnující a „vyznačující se je všeobecný, otevřený výraz a nevylučuje další, nevypočítané prvky nebo kroky způsobu z rámce vynálezu, které následují za tímto výrazem.
Výraz „sestávající z nebo „skládající se z je uzavřený výraz a vylučuje jakýkoli prvek, krok nebo složku, která se nespecifikuje v popisu vynálezu v následujícím výčtu za tímto výrazem.
Slovní obrat „sestávající v podstatě z omezuje rámec vynálezu na vyjmenované specifikované prvky, kroky nebo složky a na ty další prvky, kroky nebo složky, které fyzicky neovlivňují základní a nové charakteristiky vynálezu.
Výraz „pacient znamená savec. Výhodní pacienti zahrnují lidi, kočky, psy, krávy, koně, vepře a ovce.
Výrazem „živočich se myslí savec. Výhodné živočichy zahrnují lidi, krysy, myši, morčata, králíky, opice, kočky, psy, krávy, koně, vepře a ovce.
Slovní obraty „terapeuticky účinné množství a „účinné množství jsou synonyma, pokud se neuvede něco jiného, a znamenají množství sloučeniny předloženého vynálezu, které postačuje ke zlepšení stavu, nemoci nebo potíži, které se mají léčit. Stanovení terapeuticky účinného množství, jakož i dalších faktorů vztahujících se k účinnému podávání sloučeniny předloženého vynálezu pacientovi, který potřebuje léčbu, zahrnujících lékovou formu, cestu podávání a frekvenci podávání, může záviset na podrobnostech stavu, s kterým jsme konfrontováni, včetně pacienta a stavu, který se má léčit, na kritičnosti stavu u jednotlivého pacienta, na použití konkrétní sloučeniny, na použití konkrétní cesty podávání a četnosti podávání a na konkrétně používaném přípravku. Stanovení terapeuticky účinného léčebného režimu u pacienta spadá do úrovně obvyklé zkušenosti v lékařské a veterinární technice. Při klinickém používání se může účinné množství krýt s množství doporučeným Úřadem pro potraviny a léky Spojených států (U.S. Food and Drug Administration) nebo odpovídajícím zahraničním úřadem.
Výraz „přimíšený nebo „v přimíšenině znamená, že složky takto smíchané zahrnují buď homogenní nebo heterogenní směs. Výhodná je homogenní směs.
Slovní obraty „farmaceutický přípravek a „přípravek jsou synonyma, pokud se neuvede něco jiného, a zahrnují přípravu aktivní sloučeniny s opouzdřujícím materiálem jako nosičem poskytujícím schránku, ve které je aktivní složka, v přítomnosti nebo nepřítomnosti dalších nosičů, obklopena nosičem, který je tudíž s ní v kontaktu. Podobně se zahrnují oplatky a pastilky. Farmaceutické přípravky se plně popisují níže.
zastavení nebo u konkrétního
Slovní obrat „účinné množství proti rakovině znamená množství objevené sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které postačuje k inhibici, způsobení zvratu rakoviny, která se léčí pacienta nebo populace pacientů. U lidí a jiných savců se například účinné množství proti rakovině může stanovit experimentálně v laboratorním nebo klinickém prostředí nebo to může být množství požadované direktivami Úřadu pro potraviny a léky Spojených států nebo odpovídajícího zahraničního úřadu.
• ·
Slovní spojení „množství inhibující MMP-13 znamená množství sloučeniny vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, postačující k inhibici enzymu matrixové metaioproteinázy-13, včetně jeho zkrácené formy, včetně jeho katalytické domény u konkrétního živočicha nebo u konkrétní populace živočichů. U lidí a jiných savců se například množství inhibující MMP-13 může stanovit experimentálně v laboratorním nebo klinickém prostředí nebo to může být množství požadované direktivami Úřadu pro potraviny a léky Spojených států nebo odpovídajícího zahraničního úřadu pro konkrétní enzym MMP-13 nebo pacienta,;který se má léčit.
Měli bychom si uvědomovat, že matrixové metaloproteinázy zahrnují následující enzymy:
MMP-1, také známý jako intersticiální kolagenáza, kolagenáza-1 nebo kolagenáza fibroblastového typu,
MMP-2, také známý jako gelatinázá A nebo 72 kDa typ IV kolagenázy,
MMP-3, také známý jako stromelysin nebo stromelysin-1,
MMP-7, také známý jako matrilysin nebo PUMP-1,
MMP-8, také známý jako kolagenáza-2, neutrofilní kolagenáza nebo polymorfonukleární typ („PMN-type) kolagenázy,
MMP-9, také známý jako gelatináza B nebo 92 kDa typ IV kolagenázy,
MMP-10, také známý jako stromelysin-2,
MMP-11, také známý jako stromelysin-3,
MMP-12, také známý jako metaloelastáza,
MMP-13, také známý jako kolagenáza-3,
MMP-14, také známý jako membránový typ („MT) 1-MMP nebo
MT1-MMP, • ·
MMP-15, také známý jako MT2-MMP,
MMP-16, také známý jako MT3-MMP,
» MMP-17, také známý jako MT4-MMP,
MMP-18 a
MMP-19.
Jsou známé další enzymy MMP, včetně MMP-26, který je také známý jako matrilysin-2.
Předmětem předloženého vynálezu je z jedné stránky sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, která je selektivním inhibitorem enzymu MMP-13. Selektivní inhibitor MMP-13, jak se používá v předloženém vynáleze, je sloučenina, která je alespoň pětkrát nebo vícekrát účinnější proti MMP-13 in vitro než vůči alespoň jednomu dalšímu enzymu matrixových metaloproteináz, například MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9 nebo MMP-14, nebo vůči alfa konvertáze faktoru tumorové nekrózy („TÁCE). Výhodnou stránkou předloženého vynálezu je sloučeniny,/ která je selektivním inhibitorem MMP-13 vůči MMP-1.
Předmětem dalších aspektů předloženého vynálezu jsou stále ještě sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou selektivními inhibitory MMP-13 vůči dalším MMP enzymům 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 nebo vůči TÁCE a dalším MMP enzymům 1, 2, 3, 4, 5, 6, nebo 7. Předmětem dalších aspektů předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou alespoň nebo více než desetkrát, dvacetkrát, padesátkrát, stokrát nebo tisíckrát účinnější vůči MMP-13 v porovnání s přinejmenším jedním z jakéhokoli dalšího enzymu MMP nebo TÁCE.
Měli bychom si uvědomit, že určení správné formy podávání, • · ···· ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· množství dávky a cest podávání spadá do úrovně běžné zkušenosti ve farmaceutické a lékařské technice a popisuje se níže.
Výraz „IC50 znamená koncentraci testované sloučeniny, která je potřebná k tomu, aby z 50 % inhibovala aktivitu biologického terče, například receptoru nebo enzymu.
Sousloví „katalytická doména znamená doménu obsahující katalytický kation zinku enzymu MMP, kde enzym MMP obsahuje dvě nebo více domén. Katalytická doména zahrnuje zkrácené formy enzymu, které si udržují alespoň určitou katalytickou aktivitu MMP-13 nebo MMP-13CD. Například pro kolagenázy, mezi které MMP-13 patří, bylo uvedeno, že obsahují signální peptidovou doménu, propeptidovou doménu, katalytickou doménu a doménu podobnou hemopexinu (Ye Qi-Zhuang, D. Hupe, L. Johnson, Current Medicinal Chemistry, 1996, 3, 407-418).
Slovní spojení „způsob inhibice MMP-13 zahrnuje způsoby inhibice MMP-13 s plnou délkou, jeho zkrácených forem, které si udržují katalytickou aktivitu, včetně forem, které obsahují katalytickou doménu MMP-13, jakož i katalytickou doménu samotného MMP-13 a zkrácené formy katalytické domény MMP-13, které si udržují alespoň určitou katalytickou aktivitu.
Měli bychom si být vědomi toho, že ve výše citované práci Ye Qi-Zhuanga a spol. se dříve prokázalo, že aktivita inhibitoru vůči katalytické doméně MMP předpovídá aktivitu inhibitoru vůči příslušnému enzymu s plnou délkou.
Sloučeniny, které se mají použít v předloženém vynálezu mohou existovat v nesolvátových, jakož i solvátovách formách, včetně forem hydrátů. Obecně jsou solvátové formy, včetně hydrátových forem, ekvivalentní formám nesolvátovým a je • ·
• · · · · · · · · ········ ·· ·· · · úmyslem, aby se zahrnuly do rámce předloženého vynálezu.
Sloučeniny vzorce I mohou mít centra chirality, a tudíž mohou existovat jako racemické směsi a jednotlivé enantioméry. Všechny takové isomerické formy lze použít způsobem podle tohoto vynálezu a poskytují se jako nové sloučeniny.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou schopné dalšího formování, jak farmaceuticky přijatelných přípravků obsahujících soli, které zahrnují, ale nejsou omezeny na kyselé adiční a/nebo zásadité soli, solváty, tak N-oxidy sloučenin tohoto vynálezu. Vynález také poskytuje farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu tohoto vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo pomocnou látkou. Všechny tyto formy lze použít způsobem podle předloženého vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin tohoto vynálezu zahrnují soli odvozené z anorganických kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, dusičné, fosforečné, sírové, bromovodíkové, jodovodíkové, fosforité a podobně, jakož i soli odvozené z organických kyselin, například acyklických mono- a dikarboxylových kyselin, fenylem substituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkánových kyselin, alkandiových kyselin, aromatických kyselin, acyklických a aromatických sulfonových kyselin atd. Takové soli tudíž zahrnují síran, dihydrodvojsíran, hydrosíran, siřičitan, hydrosiřičitan, dusičnan, fosforečnan, hydrofosforečnan, dihydrofosforečňan, metafosforěčnan, tetrahydrodvojfosforečnan, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, kaprylát, maleát, mandelát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, tartrát, methansulfonát a podobně. Zamýšlí se také soli aminokyselin, například arginát, glukonát, galakturonát a podobně; viz:například Berge a spol.
• · • · ···· ···· ·· ·· ·· ·· „Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science,
1977, 66, 1-19.
Kyselé adiční soli základních sloučenin se připravují spojením formy volné zásady s dostatečným množstvím požadované kyseliny, aby se vytvořila sůl obvyklým způsobem. Formu volné báze lze získat spět, když se uvede do kontaktu forma soli se zásadou a izolováním volné báze obvyklým způsobem. Formy volných bází se poněkud odlišují od jejich příslušných forem solí v určitých fyzikálních vlastnostech, například rozpustností v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou pro účely tohoto vynálezu soli ekvivalentní ke svým příslušným volným bázím.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli zásad se tvoří s kovy nebo aminy, například s hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin anebo s organickými aminy. Příklady kovů, které se využívají jako kationy jsou sodík, draslík, hořčík, vápník a podobně. Příklady vhodných aminů jsou N, N'dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain; viz např. citovanou práci Berge a spol., 1977.
Zásadité adiční soli kyselých sloučenin se připravují spojením formy volných kyselin s dostatečným množstvím požadované zásady, aby se vytvořila, sůl obvyklým způsobem. Formu volné kyseliny lze získat spět, když se uvede do kontaktu forma soli s kyselinou a izolováním volné kyseliny obvyklým způsobem. Formy volných kyselin se poněkud odlišují od jejich příslušných forem solí. v určitých fyzikálních vlastnostech, například rozpustností v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou pro účely tohoto vynálezu soli ekvivalentní ke svým příslušným volným kyselinám.
·· ·· ·Μ· ·9 • · · · • Φ • φ • Φ
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ
Sloučeniny předloženého vynálezu lze připravovat a podávat v širokém sortimentu orálních a parenterálních lékových forem, včetně podávání transdermálního a rektálního. Vše, co se požaduje, je, že se MMP inhibitor podává savci trpícímu nemocí v účinném množství, což je množství potřebné pro navození zlepšení onemocnění a/nebo symptomů, které jsou spojené s takovým onemocněním. Odborníci zkušení v technice poznají, že následující lékové formy mohou obsahovat jako aktivní složku buď sloučeninu vynálezu nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny tohoto vynálezu.
Sloučeniny vynálezu se připravují způsoby dobře známými odborníkům v technice organické chemie. Sloučeniny vynálezu se připravují s využitím komerčně dostupných výchozích materiálů nebo reaktantů, které lze snadno připravit standardními technikami organické syntézy. Typické syntézy sloučenin vynálezu vzorce I se představují v níže uvedeném schématu 1. První krok ve schématu 1 zahrnuje reakci dikarboxylové kyseliny s chloračním činidlem, například thionylchloridem nebo oxalylchloridem, v neprotickém rozpouštědle, například v dichlormethanu, za vzniku chloridu dikarboxylové kyseliny. Tento chlorid kyseliny může potom reagovat s přebytkem aminu NHR4R5 nebo s organickou bází, například triethylaminem, za poskytnutí bis-amidu vzorce I. Alternativně může chlorid kyseliny reagovat s alkoholem R4OH v neprotickém rozpouštědle, například dichlormethanu, společně s organickou nebo anorganickou zásadou, například; triethylaminem nebo uhličitanem draselným, aby se získal bis-ester vzorce I. Za určitých okolností může bis-ester reagovat s aminem NHR4R5 za zvýšené teploty za poskytnutí bis-amidu vzorce I. Dikarboxylové kyselina může také reagovat s alkylhalidem v neprotickém rozpouštědle obsahujícím organickou nebo anorganickou bázi za poskytnutí bis-esteru vzorce I. Třetí sekvence zahrnuje reakci dikarboxylové kyseliny s hydroxy-
·· ··· · • · benzotriazolem (HOBt) a dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) a aminem NHR4R5 v rozpouštědle jako dimethylformamid (DMF) nebo dichlormethan (DCM), za poskytnuti bis-amidu vzorce 1.
Sloučeniny vzorce I se také syntetizovaly s použitím kombinatorních technik, schéma 2. Chlorid dikarboxylové kyseliny se naváže na pryskyřici, například Marshallovu pryskyřici, za vzniku vázáného chloridu kyseliny. Ten potom reaguje s aminem NHR4R5 v přítomnosti triethylaminu v rozpouštědle jako DCM za poskytnutí amidu vázáného na pryskyřici. Potom se pryskyřice rozštěpí pomocí reakce s aminem NHR4R5 v dioxanu v přítomnosti organické zásady za poskytnutí bis-amidu vzorce I, kde každé R4 a R5 je nezávisle stejné, jako se definuje výše.
Schéma 1
HOBt, DCC, NHFťR5
«* ·· «· ·<
© · · · · · · • » · · ·♦ • · · * φ >
• · · · · ···♦ ··♦· ·· «·
Schéma 2 ·· ···· • ♦ « ·· ··
Příklady provedení vynálezu
Následující podrobné příklady dále ilustrují syntézy typických sloučenin vynálezu vzorce I. Příklady jsou pouze reprezentativní a nemají se v žádném ohledu interpretovat jako omezení vynálezu.
Příklad 1 bis-(3-methoxy-benzylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
K roztoku pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny (1,0 g, 6,0 mmol) v methylenchloridu (40 mL) se přidal hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) (2,03 g, 15,0 mmol), 3-methoxy-benzylamin (1,53 mL, 12,0 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidu (EDAC) (2,88 g, 15,0 mmol). Roztok se míchal 24 hodin při laboratorní teplotě a potom se odpařil za sníženého tlaku za poskytnutí oleje. Olej se rozdělil mezi horký ethyl-acetát a horkou vodu. Organická fáze se potom promyla nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného, vodou a nakonec solankou. Organická fáze se,potom sušila nad síranem
9999 horečnatým a odpařila se za sníženého tlaku za poskytnutí oranžového oleje. Ten se čistil pomocí MPLC chromatografie s použitím silikagelu a hexan:ethyl-acetátu 1:1. Olejové frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě (TLC) ukazovaly, že obsahují hlavní produkt, se spojily a rozpouštědlo se odstranilo odpařením' za sníženého tlaku za poskytnutí 1,85 g (76 %) titulní sloučeniny jako čirý olej.
MS: M+l = 406, 1; mikroanalýza (C23H23N3O4) : vypočteno (vyp.): C = 68,13, H = 5,97, N = 10,36, nalezeno: C = 68, 05, H = 5,97, N = 10,23.
Příklady 2 až 9 se připravily stejným obecným postupem, jak se podrobně popisuje v příkladu 1.
Příklad 2 bis-(4-chlorbenzylamid) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny bod tání 224 - 225 °C
Příklad 3 bis-(3-chlorbenzylamid) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny bod tání 185 - 186 °C
Příklad 4 bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amid] 2-methoxy-pyridin-3,5dikarboxylové kyseliny
MS: M+l = 464, 1; mikroanalýza (C24H21N3O7) : vyp.: C = 60, 97, H = 4,70, N = 8,89, nalezeno: C = 60,92, H = 4,33, N = 8,83.
Příklad 5 .
bis-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylát) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny bod tání 113 - 114 °C »ř AAAA »· A« A· • A A A A A · · A A · • · AAAA · · · • · AAAA AAAA
AAAA AAAA ·« AA A< AA
Příklad 6 bis-(4-methoxybenzylamid) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny bod tání 224 - 225 °C
Příklad 7 bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amid] pyridin-3,5dikarboxylové kyseliny bod tání 194 - 195 °C
Příklad 8 bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amid] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
MS: M+l = 434,1; mikroanalýza (C23H19N3O6) : vyp.: C = 61,05, H = 4,70, N = 9,29, nalezeno: C = 61,01, H = 4,64, N = 9,39.
Příklad 9 bis-(4-fluorbenzylamid) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny bod tání 216 - 218 °C
Příklad 10 bis-benzylamid 2-oxo-l,2-dihydropyrídin-3,5-dikarboxylové
(a) 5-benzylkarbamoyl-6-hydroxy-nikotinová kyselina
HO
·· ·· ·« ·*
4 t 4 9 · 4 · ·> · 4 • ····· 4 4 4 • 4 4» 44 »44 4 4 • · 4 4 4 4 4444 • 444 4444 44 44 44 44 • 4 ····
K suspenzi methyl esteru kyseliny 5-benzylkabamoyl-6hydroxy-nikotinové v methanolu (20 mL) se přidalo 5,2 mL (5,2 mmol) IN NaOH. Směs se zahřívala na 50 °C a míchala přes noc. Přidal se další IN NaOH (8 mL, 8,0 mmol) . Směs se vařila 6 hodin pod zpětným chladičem. Směs se nechala ochladit a míchala se přes noc. Methanol se odstranil zahuštěním za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustil ve vodě a extrahoval diethyletherem. Vodná vrstva se okyselila 1M HCl a filtrovala. Pevný produkt se promyl vodou a sušil za sníženého tlaku při 55 °C. Výtěžek byl 1,2 g (85 %) .
MS: m/z (APCI, AP+) 373 [M] + . CHN analýza: vyp.: C = 61,76, H = 4,44, N = 10,29, nalezeno: C = 61,41, H = 4,42, N = 9,98.
(b) Methyl ester kyseliny 5-benzylkarbamoyl-6-hydroxy-
Ke směsi 5-methyl esteru kyseliny 2-hydroxy-pyridin-3,5dikarboxylové, hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (EDAC.HCl, 0,49 g, 2,6 mmol), hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (HOBT, 0,35 g( 2,6 mmol) v dimethylformamidu (10 mL) se přidal benzylamin (0,27 g, 2,6 mmol). Směs se míchala přes noc při laboratorní teplotě. Přidala se voda (20 mL) a směs se filtrovala. Pevný produkt se suspendoval v horkém ethyl-acetátu za poskytnutí 0,17 g (28 % výtěžek) titulní sloučeniny.
MS: m/z (APCI, AP+) 287 [M] + . CHN analýza: Ci5H14N2O4 .0,47 H2O, vyp.: C = 61,12, H = 5,11, N = 9,50, nalezeno: C = 61,17, H =
4,81, N = 9,71.
• · • · · · • » • ·
(c) 5-methyl ester kyseliny 2~hydroxy-pyridin-3,5di karboxylové
O
OH
K suspenzi 5,23 g (24,0 mmol) kyseliny 5-brom-2-hydroxynikotinové ve 100 mL methanolu v reaktoru z nerezové oceli utěsněného teflonem o obsahu 300 cm3 se přidal triethylamin (16,6 mL) a po něm paladium-acetát (0,75 g, 3,31 mmol) a difenylfosfino-propan (DPPP, 2,13 g, 5,1 mmol). Reaktor se naplnil oxidem uhelnatým a potom se natlakoval na 500 psi (1 psi = 6, 895 kPa) . Směs se udržovala při 100 °C po dobu 39,5 hodiny. Směs se potom ochladila na: laboratorní teplotu a reakční směs se filtrovala za použití methanolu jako elučního činidla. Filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se roztřepal mezi ethyl-acetát a nasycený vodný roztok kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se ještě jednou extrahovala nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Spojené vodné vrstvy se okyselili pomocí koncentrované HCl, Vzniklá pevná látka se filtrovala, dvakrát promyla vodou, suspendovala v horkém ethyl-acetátu a filtrovala. Produkt se sušil přes noc ve vakuové sušárně při 55 °C. Výtěžek byl 2,8 g, 59 %.
MS: m/z (APCI, AP+) 198 [M] + . CHN analýza: vyp.: C = 48,74, H = 3,58, N = 7,10, nalezeno: C = 48,99, H = 3,45, N = 7,35.
• · • · · ··· · · • ··· · · ··· .
········ *··* *..· *..· (d) 5-brom-2-hydroxy-nikotinová kyselina
K suspenzi kyseliny 2-hydroxynikotinové (5,0 g, 35,9 mmol) v 30 mL kyseliny octové se po kapkách přidal brom (7,5 g, 46,7 mmol). Směs se udržovala přes noc při teplotě 70-80 °C. Směs se ochladila a kyselina octová se odstranila za sníženého tlaku. Přidala se voda (100 mL) a produkt se filtroval a promyl vodou (3 x 100 mL). Pevná látka se sušila ve vakuové sušárně při 65 °C po dobu 48 hodin za poskytnutí 6,1 g (78 % výtěžek) titulní sloučeniny.
MS: m/z (APCI, AP+) 219,0 [M] + . CHN analýza: vyp.: C = 33,06, H = 1,85, N = 6,42, nalezeno: C = 32,91, H = 1,78, N = 6,23.
(e) bis-benzylamid 2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-3, 5dikarboxylové kyseliny
K suspenzi kyseliny 5-benzylkarbamoyl-6-hydroxy-nikotinové (1,0 g, 3,67 mmol), EDAC.HC1 (0,84 g, 4,4 mmol), HOBT (0,59 g, 4,4 mmol) v dimethylformamidu (20 mL) se přidal bezylamin (0,47 g, 4,4 mmol). Směs se míchala přes noc při laboratorní teplotě. Přidala se voda (20 mL) a reakční směs se filtrovala. Pevný produkt se potom suspendoval v horkém ethyl-acetátu. Výtěžek 1,1 g (81 %) .
MS: m/z (APCI, AP+) 362,2 [M] + . CHN analýza: vyp.: C = 69, 79, H = 5,30, N = 11,63, nalezeno: C = 69, 49, H = 5,38, N = 11,64.
φφφφ
• · · · • φ · φ • * · · • · φ φ φ • φ φ ·
Příklad 11 bis-benzylamid 2-methoxypyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
K roztoku bis-benzylamidu 2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3,5dikarboxylové kyseliny (0,5 g, 1,4 mmol) v 10 mL N, N-dimethylformamidu (DMF) se přidal diisopropylethylamin (0,25 g, 1,9 mmol) a po něm jodmethan (0,19 g, 1,4 mmol). Výsledná směs se míchala přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs se zředila vodou á extrahovala ethyl-acetátem (2 x 20 mL). Spojené organické extrakty se promyly nasycený vodným roztokem NaCl a sušily se nad síranem hořečnatým. Produkt se krystalizoval z ethyl-acetátu za poskytnutí 0,24 g (46 % výtěžek) titulní sloučeniny.
MS: m/z (APCI, AP+) 376,3 [M] + . CHN analýza: vyp.: C = 70, 38, H = 5,64, N = 11,19, nalezeno: C = 70, 05, H = 5,49, N = 10,89.
Příklad 12 terc-butyl ester kyseliny (3,5-bis-benzylkarbamoyl-pyridin-2yloxy)octové
K roztoku bis-benzylamidu 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3,5dikarboxylové kyseliny (0,5 g, 1,4 mmol) v 10 mL DMF se přidal diisopropylethylamin (0,25 g, 1,9 mmol) a po něm terc-butylbrom-acetát. Výsledná směs se míchala přes noc při laboratorní teplotě, potom se zředila vodou a extrahovala ethyl-acetátem (2 x 20 mL). Spojené organické extrakty se promyly nasyceným » vodným roztokem NaCl a sušily se nad síranem hořečnatým.
Produkt se krystalizoval z ethyl-acetátu za poskytnutí 0,37 g (56 % výtěžek) titulní sloučeniny.
MS: m/z (APCI, AP+) 476, 3 [M] + . CHN analýza: vyp.: C = 68,20, H x = 6,15, N = 8,84, nalezeno: C = 67,81, H = 6,18, N = 8,69.
Příklad 13 kyselina (3,5-bis-benzylkarbamoyl-pyridin-2-yloxy)-octová
Roztok terc-butyl esteru kyseliny (3, 5-bis-benzylkarbamoyl-pyridin.-2-yloxy)-octové (0,25 g, 0,53 mmol) v 10 mL 50 % kyseliny trifluoroctové v CHCI3 se míchal 3 hodiny při laboratorní teplotě. Reakční směs se potom zahustila za sníženého tlaku za získání pevné látky. Pevná látka se suspendovala v ethyl-acetátu, filtrovala, promyla ethylacetátem a sušila přes noc za sníženého tlaku při 55 °C. Výtěžek byl 0,15 g (68 %) titulní sloučeniny.
MS: m/z (APCI, AP+) 420 [M]+. CHN analýza: vyp.: C = 65,86, H = 5,05, N = 10,02, nalezeno: C = 65,13, H = 5,08, N = 9,86.
Příklad 14
Obecné postupy pro přípravu sloučenin vynálezu v kombinatorní řadě
Naplnění pryskyřice
Marshallová pryskyřice {15,2 g. 21,25 mmol) se nechala nabobtnat v dichlormethanu (DCM, 300 mL) v pryskyřicové trubici s objemem 500 mL. Tento proces je poněkud exotermický a způsobuje téměř var DCM. Jakmile se směs ochladila, trubice se uzavřela a 5 minut se pomalu protřepávala s častým otevíráním. DCM se potom slil. Toto promývání se opakovalo ještě dvakrát. Pryskyřice se potom znovu suspendovala v DCM (300 mL) a pomalu se přidal triethylamin (TEA, 3,2 g, 32 mmol, 1,5 ekvivalentu). Vzniklá směs se protřepávala 5 minut a potom se v jedné dávce přidal dichlorid kyseliny isoftalové (17,2 g, 85 mmol, 4 ekvivalenty). Pryskyřicová trubice se uzavřela a opatrně se upevnila do kloubové třepačky, ve které se nechala převracet 36 hodin.
Po 36 hodinách lze pozorovat jemné ztmavnutí pryskyřice. Reakční rozpouštědlo se odčerpalo a pryskyřice se třikrát promyla DCM (200 mL) a dvakrát diethyletherem (200 mL) . Pryskyřice se sušila ve vakuu po dobu 24 hodin. Naplnění sé sledovalo jak přírůstkem hmotnosti, tak stanovením celkového obsahu chloru. (Obsah dusíku byl itenší než 0,05 %, což naznačuje nepřítomnost TEA.Cl) . Typické naplnění bylo 1,1 mmo1/g.
Rozdělení pryskyřice
Miniblokový zásobník pryskyřice se kalibroval pro každou pryskyřici použitou v protokolu. Zvýšení hmotnosti pryskyřice v miligramech na zdroj se zaznamenávalo a vypočítal se počet milimolů na zdroj dichloridu kyseliny isoftalové. S použitím této kalibrace a nanesení na každou pryskyřici se rozdělilo po 0,15 mmol na pryskyřici vázaného dichloridu kyseliny isoftalové do každé reakční trubice. Potom se uzavřel kohoutek bloku.
Příprava roztoku aminu
Sada aminu „A (NHR4R5) se zředila na 0,5 M roztok v DCM. Připravil se 0,2 M roztok TEA v DCM (1,5 mL na reakci) . Připravil se také 0,2 M roztok TEA v dioxanu (1,5 mL na reakci). Sada aminu „B (NHR4R5) se zředila na 0,5 M v dioxanu.
Přídavek aminu „A
Do každé reakční trubice se přidal roztok obsahující TEA v DCM (1,5 mL) . Následně s použitím mapy minibloku jako vodítka se přidal příslušný roztok aminu „A (315 pL, 1,05 ekvivalentu). Blok se protřepával 24. hodin, potom se umístnil na filtrační místo bez sběrného bloku a odčerpal. Kohout se zavřel a přidaly se 2 mL DCM. Blok se protřepával 2 minuty a opět odčerpal. Reakční blok se před použitím uchovával ve vakuu.
Přídavek aminu „B a rozložení pryskyřice
Roztok TEA/dioxan (1,5 mL) se přidal do každé reakční trubice. Následovně se s použitím mapy minibloku jako průvodce rozdělil příslušný roztok aminu „B (300 pL, 1,05 ekvivalentu). Reakční blok se protřepával 72 hodin, potom se umístnil na filtrační místo se značeným sběrným blokem a odčerpal. Kohout se potom uzavřel a přidaly se 2 mL DCM. Reakční blok se protřepával 2 minuty, potom se odčerpal do sběrných trubiček.
• ·
.....
Analýza
Produkty v trubičkách lze identifikovat pomocí hmotového spektrometru se smyčkou poté, co se nejdříve odpaří DCM z MS vzorků.
Zahuštění
Surové vzorky se za zahustily v zařízení Genevac.
Podle výše popsaného protokolu kombinatorní syntézy se připravily níže uvedené sloučeniny příkladů 14,1 až 14,80, které byly potvrzeny hmotnostní spektrometrii:
14.1 bis-(3-methoxybenzylamid) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 406,452
14.2 bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 434,418
14.3 bis-(2,4-dimethoxybenzylamid) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 466,503
14.4 bis-(4-chlorbenzylamid) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 415,29
14.5 bis-benzylamid pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI(MS+1) 346,4
14.6 bis-[(naftalen-l-ylmethyl)-amid] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 446,52
14.7 bis-[(2-p-tolylethyl)-amid] pyrídin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 402,507
14.8 bis-(4-methoxybenzylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 406,452
14.9 bis-(3-fluorbenzylamid) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 382,38 ·· ·· • · · • ·
··
14.10
14.11
14.12
14.13
14.14
14.15
14.16
14.17
14.18
14.19
14.20
14.21
14.22
14.23
14.24 bis-(benzylethylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 402,507 bis-{[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-amid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 494,557 bis-{[2-(2-fenoxyfenyl)-ethyl]-amid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 558,647 bis-[(4-fenylbutyl)-amid] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 430,561 bis-{[2-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-amid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 434,505 bis-{[2-(2-fluorfenyl)-ethyl]-amid] dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) pyridin-2,4410,434 bis-{[2-(3-chlorfenyl)-ethyl]-amid] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1)443,344 bis-{[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethyl]-amid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 430,561 bis-[(2-o-tolylethyl)-amid] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1)402,507 bis-{[2-(4-ethylfenyl)-ethyl]-amid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 430,561 bis-[(2-fenylpropyl)-amid] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, 402,507 bis-[(1,2-difenylethyl)-amid] pyfidin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 526,649 bis-(2,4-dichlorbenzylamid) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 484,181 bis-[(bifenyl-2-ylmethyl)-amid]:pyridin-2, 4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 498,595 bis-(3,4,5-trimethoxybenzylamid) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 526,555 • ·
14.25 bis-(3-chlorbenzylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 415,29
14.26 bis-(3, 5-dimethoxybenzylamid) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 466,503
14.27 bis-(3, 4-dimethoxybenzylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 466,503
14.28 bis-(ethylpyridin-4-ylmethyl-amid) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 404,483
14.29 bis-[(2-pyridin-4-yl-ethyl)-amid] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 376,43
14.30 bis-[(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 376,43
14.31 bis-{[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-amid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 443,344
14.32 bis-[(pyridin-4-ylmethyl)-amid] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 348,376
14.33 bis-(3,5-bis-trifluormethylbenzylamid) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 618,389
14.34 bis-(2,3-dimethoxybenzylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 466,503
14.35 bis-(3-trifluormethylbenzylamid) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 482,394
14.36 bis-(2-trifluormethoxybenzylamid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MStl) 514,392
14.37 bis-(3-difluormethoxybenzylamid) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 478,412
14.38 bis-(2-difluormethoxybenzylamid) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 478,412
14.39 bis-(4-fluor-3-trifluormethylbeňzalamid) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 518,375 ·9 • 9 9
•999 999
14.40
14.41
14.42
14.43
14, 44
14,45
14, 46
14, 47
14.48
14.49
14.50
14.51
14.52
14.53
14.54 bis-(2-methoxybenzylamid) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 406,452 bis-{[2-(3-ethoxyfenyl)-ethyl]-amid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 462,559 bis-(3-chlor-4-fluorbenzylamid) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 451,27 bis-(2,4-difluorbenzylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 418,361 bis-(4-aminobenzylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 376,43 bis-(2-methylbezylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MStl) 374,454 bis-{[bis-(4-methoxyfenyl)-methyl]-amid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 618,698 bis-[(3,3-difenylpropyl)-amid] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 554,702 bis-[(l-methyl-3-fenylpropyl)-amid] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 430,561 bis-[(3,4-dimethoxyfenyl)-amid] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 438,45 bis-(2-fluorbenzylamid) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 382,38 bis-[(3-imidazol-l-yl-propyl)-amid] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 382,438 bis-(2-chlorbenzylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 415,29 bis-(2-trifluormethylbenzylamid) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 482,394 bis-(4-methylbenzylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 374,454
Φφ φφ • φ φ φ • φ φ · • φ •φφφ φφφφ ·· φφφφ
14.55 bis-{[2-(3-methoxyfenyl)-ethyl]-amid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 434,505
14.56 bis-[(1-fenylethyl)-amid] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 374,454
14.57 bis-[(pyridin-3-ylmethyl)-amid] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 348,376
14.58 bis-[(4-ethoxyfenyl)-amid] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 406,452
14.59 bis-(fenethylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 374,454
14.60 bis-[(thiofen-2-ylmethyl)-amid] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MStl) 358,456
14.61 bis-(4-trifluoromethylbezylamid) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 482,394
14.62 bis-[(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-amid] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 354,376
14.63 bis-{[1-(4-fluorfenyl)-ethyl]-amid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 410,434
14.64 bis-(2-aminobenzylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 376,43
14.65 bis-[(1-naftalen-l-yl-ethyl)-amid] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 474,573
14.66 bis-{[2-(4-hydroxyfenyl)-ethyl]-amid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MSfl) 406,452
14.67 bis-(3-trifluormethoxybenzylamid) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MŠ+1) 514,392
14.68 bis-{[1-(3-methoxyfenyl)-ethyl]-amid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 434,505
14.69 bis-[(1-fenylpropyl)-amid] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 402,507 • 4
14.70 bis-{[2-(2-methoxyfenyl)-ethyl]-amid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 434,505
14.71 bis-{[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-amid} pyridin2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 510,448
14.72 bis-(indan-l-ylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 398,476
14.73 bis-(3,4-dichlorbenzylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 484,18
14.74 bis-[(2-ethoxyethyl)-amid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 310,364
14.75 bis-{[2-(4-bromfenyl)-ethyl]-amid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 532,246
14.76 bis-[(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amid] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 376,43
14.77 bis-[(2-thiofen-2-yl-ethyl)-amid] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 386,51 %
14.78 bis-{[2-(5-methoxy-ltf-indol-3-yl)-ethyl]-amid} pyridin2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 512,579
14.79 bis-{ [2- (líř-indol-3-yl) -ethyl] -amid} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 452,527
14.80 bis-(3,5-dichlorbezylamid) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, APCI-(MS+1) 484,18.
Sloučeniny vynálezu vzorce I se hodnotily standardními zkouškami z hlediska jejich schopnosti inhibovat katalytickou aktivitu různých MMP enzymů. Zkoušky, které se použily pro vyhodnocení biologické aktivity sloučenin vynálezu jsou dobře známé a rutinně užívané odborníky se zkušeností při studiu MMP inhibitorů a s jejich použitím k léčení klinických stavů.
Zkoušky měří množství testované sloučeniny, které snižuje • · ·· ··*· ·♦ ·« • · • · • · · • · ·*· ·· hydrolýzu thiopeptolidového substrátu katalyzovanou enzymem matrixové metaloproteinázy. Takové zkoušky podrobně popisují Ye a spol. v Biochemistry, 1992, 31 (45), 11231-11235. Tato práce se zde zahrnuje jako odkaz.
Thiopeptolidové substráty nevykazuje prakticky žádný rozklad nebo hydrolýzu v nepřítomnosti enzymu matrixové melaloproteinázy při pH neutrálním nebo nižším. Typický thiopeptolidový substrát obyčejně užívaný pro zkoušky je AcPro-Leu-Gly-thioester-Leu-Leu-Gly-OEt. 100 pL zkouškové směsi bude obsahovat 50 mM pufru kyseliny N-2-hydroxyethylpiperazinΔΓ-2-ethansulfonové („HEPES) s pH 7,0, 10 mM CaCl2, 100 μΜ thiopeptolidového substrátu a 1 mM 5,5'-dithio-bis-(2-nitrobenzoové kyseliny) (DTNB). Koncentrace thiopeptolidového substrátu se může měnit, například od 10 do 800 pM, pro získání Km a Kcat hodnot. Změna absorbance při 405 nm se monitoruje na Thermo Max mikrodestičkovém odečítacím zařízení (Molecular Devices, Menlo Park, GA) při laboratorní teplotě (22 °C). Výpočet množství hydrolyzovaného thiopeptolidového substrátu je založen na E412 = 13600 M-1cm-1 pro 3-karboxy-4nitrothiofenoxidový produkt odvozený z DTNB. Zkoušky se prováděly v přítomnosti a v nepřítomnosti sloučenin inhibujících matrixovou metaloproteinázu a rozsah hydrolýzy se porovnal pro stanovení inhibiční aktivity testovaných sloučenin.
Reprezentativní sloučeniny se hodnotily z hlediska jejich schopnosti inhibovat různé enzymy matrixových mataloproteináz. Výsledky sumarizují níže uvedené tabulky 1 a 2. Níže uvedená tabulka 1 představuje inhibiční aktivity pro sloučeniny z rozličných tříd. Tabulka 2 sumarizuje údaje pro sloučeniny připravené podle kombinatorního protokolu popsaného v příkladu 14. V tabulkách se MMP-1 vztahuje k-íntersticiální kolagenáze s plnou délkou, MMP-3 ke katalytické doméně stromelysinu-1, ·♦ · · » ·
• · • · · • · ····«···
MMP-13 ke katalytické doméně kolagenázy 3. Testované sloučeniny se hodnotily při různých koncentracích, aby se stanovily jejich příslušné hodnoty IC50· V tabulce 1 jsou hodnoty IC50 v nanomolárních a v tabulce 2 v mikromolárních koncentracích a představují množství sloučeniny potřebné na způsobení 50 % inhibice hydrolytické aktivity příslušného enzymu.
Tabulka 1
Příklad č. MMP-1 MMP-3 MMP-13
IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM)
1 Nt Nt 35
2 Nt Nt 100 000
3 Nt Nt 30 000
4 Nt Nt 230
5 Nt Nt 470
6 Nt Nt 8 700
7 30 000 100 000 2 300
8 Nt Nt 14
9 Nt Nt 100 000
Nt = netestováno
Tabulka 2
Sloučeniny značené podle čísla příkladu s odpovídajícími hodnotami IC50
Příklad číslo MMP-13 IC50 CD/lidský (μΜ)
14,1 0,038
14,2 0,033
14,3 100
14, 4 0, 3
14,5 0,29
*A AAAA *· ·♦ • A A A
A A • 9
A A
AA
A » A
A A « · A A • A A
A·
A
AA
Tabulka 2 (pokračování)
Sloučeniny značené podle čísla příkladu s odpovídaj ícími hodnotami IC50
Příklad číslo MMP-13 IC50 CD/lidský (μΜ)
14, 6 30
14,7 100
14,8 0, 13
14,9 0, 18
14,10 100
14,11 100
14,12 30
14, 13 100
14,14 100
14, 15 100
14,16 100
14,17 100
14,18 100
14,19 30
14,20 100
14,21 30
14,22 30
14,23 30
14,24 100
14,25 0, 074
14,26 100
14,27 100
14,28 100
14,29 100
14, 30 100
14, 31 100
14,32 2
14,33 100
·· ···· «
• · ·· ·» ·» * ·« · ······ . . · » ·» . · · «· · · .
β ·« * · · ·« *· »»······
Tabulka 2 (pokračování)
Sloučeniny značené podle čísla příkladu s odpovídaj ícími hodnotami IC50
Příklad číslo MMP-13 IC50 CD/lidský (μΜ)
14,34 100
14,35 0,31
14, 36 100
14, 37 0,26
14,38 100
14, 39 0,28
14, 40 100
14,41 100
14,42 0,04
14, 43 100
14,44 70
14,45 100
14,46 30
14,47 30
14,48 100
14,49 100
14, 50 84
14,51 100
14,52 100
14,53 100
14,54 1,5
14,55 100
14,56 100
14,57 34
14, 58 100
14, 59 100
14, 60 13
14, 61 30
• · • » t
Tabulka 2 (pokračování)
Sloučeniny značené podle čísla příkladu s odpovídajícími hodnotami IC50
Příklad číslo MMP-13 IC50 CD/lidský (μΜ)
14, 62 88
14, 63 100
14, 64 100
14,65 30
14, 66 30
14, 67 4
14, 68 100
14, 69 100
14,71 100
14,72 100
14,73 0,44
14, 74 100
14, 75 100
14, 76 100
14,77 100
14, 78 30
14,79 30
14, 80 30
Výše uvedené údaje naznačují, že objevené sloučeniny vynálezu jsou účinné inhibitory MMP enzymů a zvláště jsou užitečné vzhledem ke své selektivní inhibici MMP-13. Díky této účinné a selektivní inhibiční aktivitě jsou objevené sloučeniny zvláště užitečné pro léčení onemocnění zprostředkovaných enzymy MMP a obzvláště těmi, které zprostředkovává MMP-13.
Podávání objevené sloučeniny vzorce 1 nebo její • · • · · · • · » · · <
► · · 4 ·· ·· farmaceuticky přijatelné soli savci pro léčení onemocnění zprostředkovaných enzymy MMP se výhodně, i když nikoli nutně, uskutečňuje podáváním sloučeniny nebo její soli ve farmaceutické lékové formě.
Sloučeniny předloženého vynálezu lze připravovat a podávat v širokém sortimentu orálních a parenterálních lékových forem. Sloučeniny předloženého vynálezu lze tudíž podávat pomocí injekce, to znamená intravenózně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně, intraduendálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny předloženého vynálezu lze podávat inhalačně, například intranasálně. Navíc lze sloučeniny předloženého vynálezu podávat transdermálně. Odborníkům v technice bude zřejmé, že následující lékové formy mohou obsahovat jako aktivní složku buď sloučeninu vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny vzorce I. Aktivní sloučenina je obecně přítomná v koncentraci od asi 5 % do asi 95 % hmotnosti přípravku.
Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin předloženého vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné látky nebo kapaliny. Pevné formy přípravků zahrnují prášky, tabletky, pilulky, oplatky, tobolky, čípky a dispergovatelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více substancí, které mohou také působit jako ředidla, příchutě, sulubilizační činidla, maziva, suspendující činidla, pojivá, konzervační látky, činidla pro desintegraci tablet nebo opouzdřující látky.
V prášcích je nosičem jemně rozemletá pevná látka, která je ve směsi s jemně rozemletou aktivní složkou.
V tabletách se aktivní složka mísí ve vhodném poměru s nosičem, který má potřebné pojivové vlastnosti a lisuje se • · • .· ···· ·· · • ·······♦· 4 • · · · · · · · · <
········ ·· ·· ·. .· na požadovaný tvar a velikost.
Prášky a tablety výhodně obsahují od 5 % nebo 10 % do asi 70 % aktivní sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan horečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, nízko tající vosk, kakaové máslo a podobně. Výraz „příprava se myslí tak, aby zahrnoval vytvoření aktivní sloučeniny s opouzdřujícím materiálem jako nosičem za poskytnutí kapsle, ve které je aktivní složka, ať už s dalšími nosiči nebo nikoli, obklopena nosičem, který je tímto s ní spojen. Podobně se zahrnují tobolky a zdravotní bonbóny. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, tobolky a zdravotní bonbóny lze využít jako pevné lékové formy vhodné pro orální podávání.
Pro přípravu čípků se nejdříve roztaví vosk s nízkým bodem tání, například směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo a aktivní složka se do něj homogenně disperguje, například mícháním. Roztavená homogenní směs se potom nalije do forem s konvenční velikostí, nechá se ochladit a tím se stane pevnou látkou.
Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například roztoky vody nebo vodného propylenglykolu. Pro parenterální injekce lze kapalinové přípravky připravovat v roztoku ve vodném polyethylenglykolu.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití lze připravit rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přídavkem vhodných barviv, příchutí, stabilizačních a zahušťujících činidel podle potřeby.
Vodné suspenze vhodné pro orální použití lze připravit • · • · • · · ·
·· ·Φ • * · · · · · • · · · ♦ · · · · · • · · · ·
..........
dispergací jemně rozemleté aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, například přírodními nebo syntetickými gumami, pryskyřicemi, methylcelulózou, natriumkarboxycelulózou a dalšími dobře známými suspendujícími činidly.
Zahrnují se také přípravky v pevném stavu, které se mají přeměnit krátce před použitím na přípravky v kapalné formě pro orální podávání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě aktivní složky, barviva, příchutě, stabilizátory, pufrující činidla, umělá nebo přirozená sladidla, dispergační činidla, zahušťovací a solubilizačné činidla a podobně.
Farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové dávkovači formě. V takové formě je přípravek rozdělen na jednotkové dávky obsahující přiměřené množství aktivní složky. Jednotkové dávkové formy mohou být baleným přípravkem, kde balení obsahuje samostatné množství přípravku, například balené tabletky, tobolky a prášky ve fiólkách nebo v ampulích. Jednotkovou dávkovou formou mohou být také kapsle, tabletky, tobolky nebo zdravotní bonbóny samotné nebo může být v balené formě vhodný počet jakékoli z těchto forem.
Množství aktivní složky v jednotkovém dávkovém přípravku se může měnit nebo být nastaven od 1 do 1000 mg, výhodně od 10 do 100 mg podle jednotlivé aplikace a účinnosti aktivní složky. Přípravek, pokud je to žádoucí, může také obsahovat další slučitelná terapeutická činidla./
Při terapeutickém použití jako činidel k inhibici enzymu matrixové metaloproteinázy pro léčení trhliny v tkáni aterosklerotického povlaku, aneuryzmatu aorty, selhání srdce, restenózy, periodontálního onemocnění, korneální ulcerace, metastáze rakoviny, angiogeneze tumoru, artritidy nebo dalších • · autoimunitních nebo zánětlivých potíží závislých na porušení pojivové tkáně, sloučeniny využité ve farmaceutickém způsobu tohoto vynálezu se podávají v dávkách, které jsou účinné pro inhibici hydrolytické aktivity jednoho nebo více enzymů matrixových metaloproteináz. Počáteční dávkování kolem 1 mg/kg do asi 100 mg/kg denně bude účinné. Výhodná je denní dávka v rozmezí od asi 25 mg/kg do 75 mg/kg. Dávka se však může měnit v závislosti na požadavcích pacienta, na kritičnosti stavu, který se má léčit, a na použité sloučenině. Stanovení správné dávky v konkrétní situaci patří do zkušenosti v technice. Obecně se léčba začíná s menšími dávkami, které jsou nižší než optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka po malých přídavcích zvyšuje, až do dosažení optimálního účinku v dosažených podmínkách. Je-li to žádoucí, může se z praktického důvodu celková denní dávka rozdělit a podávat po částech během dne. Typické dávky budou od asi 0,1 mg/kg do asi 500 mg/kg a ideálně od asi 25 mg/kg do asi 250 mg/kg, takové, aby to bylo množství účinné pro léčení konkrétního onemocnění, kterému se má předejít nebo které se má dostat pod kontrolu.
Následující příklady ilustrují typické farmaceutické přípravky poskytované tímto vynálezem.
Příklad přípravku 1
Tabulka složení
Složka Množství (mg)
Sloučenina příkladu 1 25
Laktóza 50
Kukuřičný škrob (pro smísení) 10
Kukuřičný škrob (pasta) 10
Stearát hořečnatý (1 %) 5
Celkem 100
· • ·
Amid pyridinu příkladu 1, laktóza a kukuřičný škrob (pro smísení) se rovnoměrně rozmíchají. Kukuřičný škrob (pasta) se suspenduje v 200 mL vody a zahřívá se za míchání, aby vytvořil', pastu. Pasta se použije na granulaci smíšených prášků. Mokré granule se protlačí ručním sítem č. 8 a suší se. při 80 °C. Suché granule se pomažou 1 % stearátem hořečnatým a lisují se do tablet.
Příklad přípravku 2
Přípravek pro orální roztok
Složka Množství
Sloučenina příkladu 4 400 mg
Roztok sorbitolu (70 % N.F.) 40 mL
Benzoát sodný 20 mg
Sacharin 5 mg
Červené barvivo 10 mg
Třešňová příchuť . 20 mg
Destilovaná voda q. s. 100 mL
Roztok sorbitolu se přidá do 40 mL destilované vody a amid pyridinu příkladu 4 se rozpustí v tomto roztoku. Přidá se sacharin, benzoát sodný, příchuť a barvivo a rozpustí se. Objem se doplní do 100 mL destilovanou vodou. Každý mililitr sirupu obsahuje 4 mg objevené sloučeniny.
Příklad přípravku 3
Parenterální roztok
V roztoku 700 mL propylen-glykolu a 200 mL vody pro injekce se suspenduje 20 g sloučeniny příkladu 9. Po ukončení suspendace se nastaví pH na hodnotu 6,5 pomocí 1 N hydroxidu sodného a objem se doplní na 1000.' mL vodou pro injekce. Přípravek se sterilizuje, plní do 5,0 mL ampulí, z nichž každá • · • · • · · ·
obsahuje 2,0 mL a které se zataví pod dusíkem.
Jako inhibitory matrixové metaloproteinázy jsou sloučeniny vynálezu užitečné jako činidla pro léčení roztroušené sklerózy. Jsou také užitečné jako činidla pro léčení trhliny v tkáni aterosklerotického povlaku, restenózy, periodontálního onemocnění, korneální ulcerace, léčení popálenin, ohnisek proleženin, hojení ran, selhání srdce, metastáze rakoviny, angiogeneze tumoru, artritidy nebo dalších zánětlivých potíží závislých na záplavě tkáně leukocyty.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob inhibice enzymů matrixových metaloproteináz u savců vyznačující se tím, že zahrnuje podávání MMP inhibujícího množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
    R1 a R2 * jsou nezávisle vodík, skupina halo, hydroxy, C1-C6alkyl, Ci-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, N02, NR4R5, CN nebo CF3,
    E je nezávisle 0 nebo S,
    A a B jsou nezávisle OR4 nebo NR4R5,
    R4 a R5 jsou nezávisle vodík, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, (CHJ „-aryl, (CHJ „-cykloalkyl, (CHJ„heteroaryl nebo když se vezmou R4 a R5 společně s dusíkem, ke kterému se připojují, vytvoří 3- až 8členný kruh obsahující atomy uhlíku a volitelně obsahující heteroatom vybraný z O, S nebo NH a volitelně substituovaný nebo nesubstituovaný, n je celé číslo od 0 do 6.
  2. 2. Způsob inhibice enzymů matrixových metaloproteináz u savců vyznačující se tím, že zahrnuje podávání MMP inhibujícího množství sloučeniny vzorce II • 9 9 99 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde R1 a R2 jsou nezávisle vodík, skupina halo, hydroxy, Ci-C6-alkyl, Ci-C6~alkoxy, C2-C6~alkenyl, C2-C6~ alkynyl, N02, NR4R5, CN nebo CF3 a
    R4 je nezávisle vodík, Ci-C6-alkyl, C2-C6~alkenyl, C2-C6alkynyl, (CH2)„-aryl, (CH2) „-cykloalkyl, (CH2)„heteroaryl a n je celé číslo od 0 do 6, anebo způsob inhibice enzymů matrixových metaloproteináz u savců vyznačující se tím, že zahrnuje podávání MMP inhibujícího množství sloučeniny vzorce III
    N—R4R5
    III nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde R1 a R2 jsou nezávisle vodík, skupina halo, hydroxy, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6alkynyl, N02, NR4R5, CN nebo CF3 a
    R4 a R5 jsou nezávisle vodík, Ci-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, (CH2)n-aryl, (CH2) „-cykloalkyl, (CH2)„heteroaryl, kde každá CH2 skupina je volitelně substituována jedním nebo více Ci-Cs-alkyly, nebo když se vezmou R4 a R5 společně s dusíkem, ke kterému se připojují, vytvoří 3- až 8-členný kruh obsahující atomy uhlíku a volitelně obsahující heteroatom vybraný z 0, S nebo NH a volitelně substituovaný nebo nesubstituovaný, n je celé číslo od 0 do 6, anebo způsob inhibice enzymů matrixových metaloproteináz u savců vyznačující se tím, že zahrnuje podávání MMP inhibujícího množství sloučeniny vzorec IV ·· ·· ««
    4 · 9 9 9
    9 9 9 9 999 99 9 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde n je celé číslo od 0 do 6,
    R1 a R2 jsou nezávisle vodík, skupina halo, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, N02, NR4R5, CN nebo CF3 a R6, R7, R8 a R9 jsou nezávisle vodík, skupina halo, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, nitro nebo NH2, anebo způsob inhibice enzymů matrixových metaloproteináz u savců v y z n a č u j i c i se tím, že zahrnuje podávání MMP inhibujícího množství sloučeniny vzorce V • 4
    4 44 4 kde n je celé číslo od 0 do 6,
    R1 a R2 jsou nezávisle vodík, skupina halo, hydroxy, Ci~C6~ alkyl, Ci-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, N02, NR4R5, CN nebo CF3,
    R3 je vodík nebo Ci-C6-alkyl, každé Ar je nezávisle aryl nebo Het, kde aryl je fenyl nebo substituovaný fenyl a Het je nesubstituovaná nebo substituovaná heteroarylová skupina.
  3. 3. Sloučenina vybraná z:
    bis- (3-methoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(4-chlorbenzylamidu) pyridin-3, 5-dikarboxylové kyseliny, bis-(3-chlorbenzylamidu) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amidu] 2-methoxypyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, bis-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylátu) pyridin-3,5dikarboxylové kyseliny, bis-(4-methoxybenzylamidu) pyridin-3, 5-dikarboxylové kyseliny, bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amidu] pyridin-3,5dikarboxylové kyseliny, bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(4-fluorbenzylamidu) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny,
    3-(4-chlorbenzylamido)-5-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amido]-pyridinu,
    3-(4-karboxybenzylamido)-5-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)• · · · · · · · · · ···· 99·9 ·* ·· ·· ·« amido]-pyridinu,
    3-(4-karboxybenzylamido)-5-(4-methoxybenzylamido)pyridinu,
    3-(4-karboxybenzylamido)-5-(3-methoxybenzylamido)pyridinu,
    3-(4-karbomethoxybenzylamido)-5-(3-methoxybenzylamido)pyridinu,
    3-(4-karboxybenzylamido)-5-(3-pyridylmethylamido)pyridinu,
    3-(4-karboxybenzylamido)-5-(3-thiofenmethylamido)pyridinu,
    3-[(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-amido]-5-[(1,3benzodioxol-5-ylmethyl)-amido]-pyridinu,
    3-[(2,1,3-benzooxadiazol-5-ylmethyl)-amido]-5-[(1,3benzodioxol-5-ylmethyl)-amido]-pyridinu,
    3-[(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-amido]-5-(4methoxy-benzylamido)-pyridinu,
    3-[(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-amido]-5-(3methoxybenzylamido)-pyridinu, bis-(1, 3-benzodioxol-5-ylmethylátu) pyridin-3,5dikarboxylové kyseliny, bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amidu] 2-methoxypyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amidu] 2-ethoxypyridin3,5-dikarboxylové kyseliny, bis-benzylamidu 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3,5dikarboxylové kyseliny, bis-benzylamidu 2-methoxypyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, terc-butyl esteru kyseliny (3,5-bis-benzylkarbamoyl·· ·*·· • 9 ·« • · · · • · • · · · · · · • · ·« · · · • ·· · · · · · • 9 ·· ·· · · pyridin-2-yloxy)octové, kyseliny (3,5-bis-benzylkarbamoyl-pyridin-2-yloxy)octové, bis-[ (1,3-benzodioxoÍ-5-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarbóxylové kyseliny, bis-(2,4-dimethoxy-benzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(4-chlorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-benzylamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(naftalen-l-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-p-tolyl-ethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(4-methoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3-fluorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(benzylethylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(2-fenoxyfenyl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(4-fenylbutyl)-amidu] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(2-fluorfenyl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, ·· 00 • 9 9 0 • 0 9 9
    9 ·
    9999 9999 • 9 9 · ♦ 0 00 bis-{[2-(3-chlorfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-o-tolyl-ethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(4-ethylfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-fenylpropyl)-amidz] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(1, 2-difenylethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2,4-dichlorbenzylamidu) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(bifenyl-2-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(3,4,5-trimethoxybenzylamidu) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(3-chlorbenzylamidu) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3, 5-dimethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3, 4-dimethoxybenzylamidu) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-(ethylpyridin-4-ylmethyl-amidu) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-pyridin-4-yl-ethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarbóxylové kyseliny, bis-[(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, • · ♦ · ·* « * ♦ ·«··»·..· • · ·»«· · * « ,, ·♦·· ........ ·· bis-{[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2, 4dikarboxylové kyseliny, bis-[(pyridin-4-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(3,5-bis-trifluormethylbenzylamidu) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(2,3-dimethoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3-trifluormethyl-benzylamidu) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(2-trifluormethoxy-benzylamidu) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(3-difluormethoxybenzylamidu) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(2-difluormethoxybenzylamidu) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(4-fluor-3-trifluormethyl-benzalamidu) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(2-methoxybenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(3-ethoxyfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(3-chlor-4-fluorbenzylamidu) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(2,4-difluorbenzylamidu) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-(4-aminobenzylamidu) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2-methylbezylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny.
    ·· ·♦ ·· ·♦ ·» 9 99 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 •999 9999 99 99 99 99 bis-{[bis-(4-methoxyfenyl)-methyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(3,3-difenylpropyl)-amidu] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(l-methyl-3-fenylpropyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(3,4-dimethoxyfenyl)-amidu] pyridin-2,4dlkarboxylové kyseliny, bis-(2-fluořbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(3-imidazol-l-yl-propyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(2-chlorbenzylamidu) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-(2-trifluormethylbenzylamidu) pyridin-2,4dikarbúxylové kyseliny, bis-(4-methylbenzylamidu) pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(3-methoxyfenyl)-ethyl]-amidu) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(1-fenylethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(pyridin-3-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(4-ethoxyfenyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(fenethylamidu) pyridin-2,4-díkarboxylové kyseliny, bis-[(thiofen-2-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(4-trifluoromethylbezylamidu) pyridin-2,4• · ·» · • ·· dikarboxylové kyseliny, bis-[(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-{[1-(4-fluorfenyl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(2-aminobenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(1-naftalen-l-yl-ethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(4-hydroxyfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(3-trifluormethoxybenzylamidu) pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-{[1-(3-methoxyfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(1-fenylpropyl)-amidu] pyridin-2, 4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(2-methoxyfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-amidu} pyridin2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(indan-l-ylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-(3,4-dichlorbenzylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-ethoxyethyl)-amidu] pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(4-bromfenyl)-ethyl]-amidu} pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-[(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny,
    9 99 ·*
    99 999 bis-[(2-thiofen-2-yl-ethyl)-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis- { [2- (5-methoxy-líř-indol-3-yl) -ethyl] -amidu} pyridin2.4- dikarboxylové kyseliny, bis-{[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-amidu] pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny, bis-(3,5-dichlorbezylamidu) pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a bis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amidu] 2-amino-pyridin3.5- dikarboxylové kyseliny.
  4. 4. Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu podle nároku 3 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo pomocnou látkou.
    Způsob inhibice vyznačující se živočichovi, který množství sloučeniny přijatelné soli.
    to vzorce enzymu tím, potřebuj e,
    MMP-13 v živočichovi že zahrnuje podávání MMP-13 inhibující její farmaceuticky nebo
  5. 6. Způsob léčení rakoviny vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má rakovinu a potřebuje léčení, protirakoviňově účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné / soli, nebo způsob léčení osteoartritidy vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který potřebuje léčbu, účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo
    ΦΦ «φ ··*· ΦΦΦΦ Φ φ φ • ♦ ♦ * ·« * ««*···**· φ * Φ 9·«φ ΦΦΦΦ
    ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ φφ φφ φφ způsob léčení revmatoidní artritidy vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který potřebuje léčbu, účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo způsob léčení zánětu vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který potřebuje léčbu, účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo způsob léčení srdečního selhání vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který potřebuje léčbu, účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 7. Použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léků pro léčení onemocnění zprostředkovaného enzymem MMP-13, nebo použití sloučeniny vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léků pro léčení onemocnění i zprostředkovaného enzymem MMP-13, nebo použití sloučeniny vzorce III nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léků pro léčení onemocnění , zprostředkovaného enzymem MMP-13, nebo f použití sloučeniny vzorce IV nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léků pro léčení onemocnění zprostředkovaného enzymem MMP-13, nebo použití sloučeniny vzorce V nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léků pro léčení onemocnění zprostředkovaného enzymem MMP-13.
CZ20032143A 2001-02-14 2002-02-04 Pyridinové inhibitory matrixových metaloproteináz CZ20032143A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26878101P 2001-02-14 2001-02-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032143A3 true CZ20032143A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=23024446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032143A CZ20032143A3 (cs) 2001-02-14 2002-02-04 Pyridinové inhibitory matrixových metaloproteináz

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6881743B2 (cs)
EP (1) EP1362033B1 (cs)
JP (1) JP4249981B2 (cs)
KR (1) KR20030075196A (cs)
CN (1) CN1537101A (cs)
AP (1) AP2003002840A0 (cs)
AR (1) AR035936A1 (cs)
AT (1) ATE358667T1 (cs)
BG (1) BG108089A (cs)
BR (1) BR0207863A (cs)
CA (1) CA2434982A1 (cs)
CR (1) CR7048A (cs)
CZ (1) CZ20032143A3 (cs)
DE (1) DE60219286T2 (cs)
DO (1) DOP2002000332A (cs)
EA (1) EA200300763A1 (cs)
EC (1) ECSP034691A (cs)
EE (1) EE200300391A (cs)
ES (1) ES2283540T3 (cs)
GT (1) GT200200014A (cs)
HN (2) HN2002000025A (cs)
HU (1) HUP0303152A2 (cs)
IL (1) IL156912A0 (cs)
IS (1) IS6871A (cs)
MA (1) MA26989A1 (cs)
MX (1) MXPA03006204A (cs)
NO (1) NO20033570L (cs)
OA (1) OA12544A (cs)
PA (1) PA8538201A1 (cs)
PE (1) PE20020995A1 (cs)
PL (1) PL365098A1 (cs)
SK (1) SK10022003A3 (cs)
TN (1) TNSN02012A1 (cs)
UY (1) UY27167A1 (cs)
WO (1) WO2002064568A1 (cs)
ZA (1) ZA200306041B (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1368323B1 (en) 2001-02-14 2010-06-30 Warner-Lambert Company LLC Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
EP1434585A1 (en) 2001-10-12 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6933298B2 (en) 2001-12-08 2005-08-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
DE10160357A1 (de) * 2001-12-08 2003-06-18 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US6747147B2 (en) 2002-03-08 2004-06-08 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US20040006077A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-08 Bernard Gaudilliere Thiazine and oxazine derivatives as MMP-13 inhibitors
WO2004006913A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib
BR0312943A (pt) * 2002-07-17 2005-07-12 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alostérico de matriz metaloproteinase-13 com um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2 que não é celecoxib ou valdecoxib
AU2003281169A1 (en) * 2002-07-17 2004-02-02 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib
BR0312708A (pt) * 2002-07-17 2005-04-26 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alcina alostérico de metaloproteinase-13 de matriz com celecoxib ou valdecoxib
CA2497658A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
ES2283851T3 (es) 2002-08-13 2007-11-01 Warner-Lambert Company Llc Derivados de pirimidin-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
WO2004014375A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
BR0313727A (pt) * 2002-08-13 2005-07-12 Warner Lambert Co Derivados de isoquinolina como inibidores de metaloproteinase da matriz
WO2004014923A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
AU2003253186A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249477A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
MXPA05001603A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados monociclicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
BR0313724A (pt) 2002-08-13 2005-06-28 Warner Lambert Co Derivados de azaisoquinolina como inibidores de metaloproteinase de matriz
AU2003250482A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014378A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
AU2003249535A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 1,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014869A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused 3,4-dihydropyrimidine-2-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249539A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
PA8578101A1 (es) * 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
AU2003253165A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
ES2298621T3 (es) * 2002-11-02 2008-05-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nuevas diamidas del acido pirimidin-4,6-dicarboxilico para la inhibicion selectiva de colagenasas.
US20040142950A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA06003951A (es) 2003-10-07 2006-06-27 Renovis Inc Derivados de amida como ligandos del canal de ion y composiciones farmaceuticas y sus metodos de uso.
US20060247231A1 (en) * 2003-12-18 2006-11-02 Warner-Lambert Company Llc Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
BR122015015718B1 (pt) 2004-01-28 2016-05-10 Mitsui Chemicals Inc derivados de amida
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
CA2658362A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors
US20110105602A2 (en) 2007-03-08 2011-05-05 Daria Mochly-Rosen Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase-2 Modulators and Methods of Use Thereof
US8354435B2 (en) * 2008-09-08 2013-01-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof
JP5657201B2 (ja) * 2008-09-30 2015-01-21 サンメディカル株式会社 酵素阻害作用または酵素阻害作用と抗菌作用とを有する歯科用組成物
CN102202669A (zh) 2008-10-28 2011-09-28 利兰·斯坦福青年大学托管委员会 醛脱氢酶调节剂及其使用方法
TWI405565B (zh) * 2009-04-01 2013-08-21 Colgate Palmolive Co 口腔用組成物之抗－骨質流失及抗－牙周附連喪失之功效
GB201021103D0 (en) 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
US10457659B2 (en) 2011-04-29 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
WO2014160185A2 (en) 2013-03-14 2014-10-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
JP6885968B2 (ja) * 2016-05-24 2021-06-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ ブロモドメイン阻害薬としてのピリジンジカルボキサミド誘導体
GB201703282D0 (en) * 2017-03-01 2017-04-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Compounds
GB201908453D0 (en) * 2019-06-12 2019-07-24 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds for treating respiratory disease

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1149356B (de) * 1955-03-24 1963-05-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Thiosaeureamiden
US4971986A (en) * 1988-03-25 1990-11-20 Ciba-Geigy Corporation Arylhydrazones useful as SAMDC inhibitors
US5219847A (en) * 1989-06-12 1993-06-15 Shiseido Company, Ltd. Antipruritic composition
US5425289A (en) * 1993-10-21 1995-06-20 Snap-On Incorporated Bung tool
DE3924093A1 (de) * 1989-07-20 1991-02-07 Hoechst Ag N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE3931432A1 (de) * 1989-09-21 1991-04-04 Hoechst Ag Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE4020570A1 (de) * 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5260323A (en) * 1990-06-28 1993-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
PL171921B1 (pl) * 1991-05-22 1997-06-30 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny PL PL PL PL PL
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
EP0541042A1 (de) * 1991-11-05 1993-05-12 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
WO1998021207A1 (de) * 1996-11-12 1998-05-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazole als phosphodiesterasehemmer
KR20000057444A (ko) 1996-12-09 2000-09-15 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 심기능부전 및 심실확장의 치료 및 예방 방법
JPH11199512A (ja) 1997-10-24 1999-07-27 Pfizer Prod Inc 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用
UA59453C2 (uk) 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6307049B1 (en) * 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) * 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
CA2368703A1 (en) * 1999-03-31 2000-10-12 Basf Aktiengesellschaft Substituted aniline compounds
PA8498701A1 (es) 1999-08-12 2002-08-26 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
US6307490B1 (en) * 1999-09-30 2001-10-23 The Engineering Consortium, Inc. Digital to analog converter trim apparatus and method
US6934639B1 (en) 2000-02-25 2005-08-23 Wyeth Methods for designing agents that interact with MMP-13
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6916846B2 (en) * 2000-05-12 2005-07-12 Merck & Co. Inc. Coumermycin analogs as chemical dimerizers of chimeric proteins
IL154946A0 (en) 2000-10-26 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
BR0114913A (pt) 2000-10-26 2003-07-01 Pfizer Prod Inc Inibidores de metaloproteinase de espiro-pirimidina-2,4,6-triona
PA8539301A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz
EP1368323B1 (en) 2001-02-14 2010-06-30 Warner-Lambert Company LLC Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
US6924276B2 (en) * 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6933298B2 (en) * 2001-12-08 2005-08-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
DE10160357A1 (de) 2001-12-08 2003-06-18 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
US20050004111A1 (en) * 2003-01-03 2005-01-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Selective MMP-13 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE60219286D1 (de) 2007-05-16
ATE358667T1 (de) 2007-04-15
SK10022003A3 (sk) 2004-06-08
US20040209922A1 (en) 2004-10-21
IL156912A0 (en) 2004-02-08
CN1537101A (zh) 2004-10-13
DE60219286T2 (de) 2008-01-03
UY27167A1 (es) 2002-09-30
ECSP034691A (es) 2003-08-29
TNSN02012A1 (fr) 2005-12-23
PL365098A1 (en) 2004-12-27
HUP0303152A2 (hu) 2003-12-29
DOP2002000332A (es) 2002-08-30
PA8538201A1 (es) 2003-06-30
EP1362033B1 (en) 2007-04-04
AR035936A1 (es) 2004-07-28
US20020161000A1 (en) 2002-10-31
EA200300763A1 (ru) 2004-02-26
ES2283540T3 (es) 2007-11-01
NO20033570D0 (no) 2003-08-12
HN2002000028A (es) 2002-04-22
IS6871A (is) 2003-07-10
MA26989A1 (fr) 2004-12-20
EP1362033A1 (en) 2003-11-19
KR20030075196A (ko) 2003-09-22
CA2434982A1 (en) 2002-08-22
BR0207863A (pt) 2004-04-27
HN2002000025A (es) 2002-04-22
NO20033570L (no) 2003-08-12
EE200300391A (et) 2003-12-15
MXPA03006204A (es) 2004-12-03
JP2004529878A (ja) 2004-09-30
PE20020995A1 (es) 2002-11-01
WO2002064568A1 (en) 2002-08-22
ZA200306041B (en) 2004-11-05
JP4249981B2 (ja) 2009-04-08
US7015237B2 (en) 2006-03-21
OA12544A (en) 2006-06-05
AP2003002840A0 (en) 2003-09-30
BG108089A (en) 2005-01-31
CR7048A (es) 2004-04-22
US6881743B2 (en) 2005-04-19
GT200200014A (es) 2002-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032143A3 (cs) Pyridinové inhibitory matrixových metaloproteináz
CA2433772C (en) Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
US6995151B2 (en) Isophthalic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6849648B2 (en) Phenylene alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
JP2004518726A (ja) ベンゾチアジアジンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
US6686355B2 (en) Biphenyl sulfonamides useful as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1233017B1 (en) Tricyclic sulfonamides useful as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2002226642A1 (en) Pyridine matrix metalloproteinase inhibitors
US20020156071A1 (en) Tricyclic biphenyl sulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors