ES2283540T3 - Inhibidores de tipo piridina de metaloproteinasas de la matriz. - Google Patents

Inhibidores de tipo piridina de metaloproteinasas de la matriz. Download PDF

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ES2283540T3 ES02716263T ES02716263T ES2283540T3 ES 2283540 T3 ES2283540 T3 ES 2283540T3 ES 02716263 T ES02716263 T ES 02716263T ES 02716263 T ES02716263 T ES 02716263T ES 2283540 T3 ES2283540 T3 ES 2283540T3
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David Thomas Connor
Patrick Michael Ann Arbor Laboratories O'BRIEN
Daniel Fred Ann Arbor Laboratories ORTWINE
William Chester Ann Arbor Laboratories PATT
Kevon Ray Shuler
Michael William Wilson
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Abstract

Un compuesto seleccionado de: bis-[(1, 3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2, 4-dicarboxílico; bis-(2, 4-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2, 4-dicarboxílico; bis-(4-cloro-bencilamida) de ácido piridina-2, 4-dicarboxílico; bis-bencilamida de ácido piridina-2, 4-dicarboxílico.

Description

Inhibidores de tipo piridina de metaloproteinasas de la matriz.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a derivados de piridina que inhiben las enzimas metaloproteinasas de la matriz y, así, son útiles para tratar enfermedades que resultan de la disgregación de tejidos tales como enfermedades del corazón, esclerosis múltiple, osteoartritis y artritis reumatoide, aterosclerosis y osteoporosis.
Antecedentes de la invención
Metaloproteinasas de la matriz (a las que a veces se alude como MMPs) son enzimas que se producen en la naturaleza encontradas en la mayoría de los mamíferos. La sobre-expresión y la activación de MMPs o un desequilibrio entre MMPs e inhibidores de MMPs han sido sugeridos como factores en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por la disgregación de la matriz extracelular o tejidos conjuntivos.
Estromelisina-1 y gelatinasa A son miembros de la familia de metaloproteinasas de la matriz (MMP). Otros miembros incluyen colagenasa de fibroblastos (MMP-1), colagenasa de neutrófilos (MMP-8), gelatinasa B (gelatinasa de 92 kDa) (MMP-9), estromelisina-2 (MMP-10), estromelisina-3 (MMP-11), matrilisina (MMP-7), colagenasa 3 (MMP-13), enzima convertidora de TNF-alfa (TACE), y otras metaloproteinasas de la matriz asociadas a la membrana recientemente descubiertas (Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., y Seiki M., Nature, 1994; 370: 61-65). Estas enzimas han estado implicadas con un cierto número de enfermedades que resultan de una disgregación del tejido conjuntivo, incluidas enfermedades tales como artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, periodontitis, esclerosis múltiple, gingivitis, ulceración epidérmica de la córnea y gástrica, aterosclerosis, proliferación neoíntima que conduce a restenosis y fallo del corazón isquémico, y metástasis de tumores. Se ha reconocido ahora que un método para prevenir y tratar estas y otras enfermedades consiste en inhibir las enzimas metaloproteinasas de la matriz, reduciendo y/o eliminando con ello la disgregación de tejidos conjuntivos que da como resultado los estados patológicos.
Existe un dominio de zinc catalítico en metaloproteinasas de la matriz, que es típicamente el punto focal para el diseño de inhibidor. La modificación de sustratos introduciendo grupos quelantes de zinc ha generado potentes inhibidores tales como hidroxiamatos de péptidos y péptidos con contenido en tiol. Los hidroxamatos de péptidos y los inhibidores endógenos naturales de MMPs (TIMPs) han sido utilizados con éxito para tratar modelos de cáncer e inflamaciones con animales. Inhibidores de MMP también han sido utilizados para prevenir y tratar el fallo cardíaco congestivo y otras enfermedades cardiovasculares, patente de Estados Unidos número 5.948.780.
Una limitación principal del uso de los inhibidores de MMP actualmente conocidos es su carencia de especificidad para cualquier enzima particular. Datos recientes han establecido que enzimas MMP específicas están asociadas con algunas enfermedades, pero no tienen ningún efecto aparente sobre otras enfermedades. Las MMPs se clasifican generalmente en base a su especificidad por el sustrato; de hecho, la subfamilia de MMP-1, MMP-8 y MMP-13 de colagenasa escinde selectivamente los colágenos intersticiales nativos y, así, están asociadas únicamente con enfermedades ligadas a tejido de colágeno intersticial de este tipo. Esto se evidencia por el reciente descubrimiento de que MMP-13 sola está sobre-expresada en carcinoma de mama, mientras que MMP-1 sola está sobre-expresada en carcinoma papilar (véase Chen et al., J. Am. Chem. Soc., 2000; 122: 9648-9654).
Parece que existen unos pocos inhibidores selectivos de MMP-13 reseñados. Un compuesto nombrado WAY-170523 ha sido reseñado por Chen et al., supra., 2000, y otros pocos compuestos están reseñados en la publicación de la solicitud internacional PCT número WO 01/63244 A1, en calidad de, según se afirma, inhibidores selectivos de MMP-13. Además, la patente de Estados Unidos número 6.008.243 describe inhibidores de MMP-13. Sin embargo, ningún inhibidor selectivo o no selectivo de MMP-13 ha sido aprobado y comercializado para el tratamiento de cualquier enfermedad en cualquier mamífero. Por consiguiente, continúa la necesidad de encontrar nuevos compuestos de bajo peso molecular que sean potentes y selectivos inhibidores de MMP y que tengan un índice terapéutico aceptable de toxicidad/potencia para hacerlos tratables para uso clínico en la prevención y el tratamiento de los estados patológicos asociados. Un objeto de esta invención consiste en proporcionar un grupo de compuestos inhibidores de MMP-13 selectivos caracterizados por ser derivados de ácido isoftálico.
Sumario de la invención
Esta invención proporciona un método para inhibir enzimas metaloproteinasas de la matriz y, especialmente, MMP-13, utilizando un compuesto de piridina.
Se proporcionan compuestos como una realización adicional de esta invención. Compuestos preferidos de la invención son:
Un compuesto seleccionado de:
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,4-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-cloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-bencilamida de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-p-tolil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-fluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(bencil-etil-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2-fenoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(4-fenil-butil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2,4-dimetil-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-o-tolil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(4-etil-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,4-dicloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(bifenil-2-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,4,5-trimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,5-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,4-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(etil-piridin-4-ilmetil-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-piridin-4-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-piridin-3-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(piridin-4-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,5-bis-trifluorometil)-bencilamida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,3-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-trifluorometoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-difluorometoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-difluorometoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3-etoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-cloro-4-fluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,4-difluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-amino-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-metil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(3,4-dimetoxi-fenil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-fluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(3-imidazol-1-il-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-cloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(piridin-3-ilmetil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(4-etoxi-fenil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(fenetil-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(tiofen-2-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-amino-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-trifluorometoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,4-dicloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[[2-(4-bromo-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-piridin-2-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-tiofen-2-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico; y
bis-(3,5-dicloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se dirige a un compuesto seleccionado de
bis-(4-cloro-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-(3-cloro-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido 2-metoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
éster bis-(1,3-benzodioxol-5-ilmetílico) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-(4-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
\global\parskip0.950000\baselineskip
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-(4-fluoro-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-cloro-bencilamida), [(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida), [(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida), (4-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida), (3-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxietoxi-bencilamida), (3-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida), (3-piridilmetilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida), (3-tiofenemetilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetilamida), [(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzooxadiazol-5-ilmetilamida), [(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetilamida), (4-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetilamida), (3-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
éster bis-(1,3-benzodioxol-5-ilmetílico) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido 2-metoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido 2-etoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-bencilamida de ácido 2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-bencilamida de ácido 2-metoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
éster terc.-butílico de ácido (3,5-bis-bencilcarbamoil-piridin-2-iloxi)-acético;
ácido (3,5-bis-bencilcarbamoil-piridin-2-iloxi)-acético;
bis-[(naftalen-1-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-fenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1,2-difenil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2,3-difenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-metil-3-fenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-fenil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-naftalen-1-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-fenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-indan-1-ilamida de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-indan-1-ilamida de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-etoxi-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido 2-amino-piridina-3,5-dicarboxílico.
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Una realización adicional es un método para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP-13, que comprende administrar a un paciente que sufre una enfermedad de este tipo una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un método preferido utiliza un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno o los dos de A y B es NR^{4}R^{5}.
Un método de tratamiento preferido adicional de acuerdo con esta invención es el tratamiento de una enfermedad seleccionada del cáncer, especialmente carcinoma de mama, inflamación y fallo cardíaco, que comprende administrar un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Enfermedades específicas a tratar de acuerdo con esta invención incluyen osteoartritis y artritis reumatoide.
Una realización adicional es el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MMP-13.
Descripción detallada de la invención
En la presente memoria descriptiva grupos "alquilo C_{1}-C_{6}" son cadenas de carbonos lineales y ramificadas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de este tipo incluyen metilo, etilo, isopropilo, terc.-butilo, neopentilo y n-hexilo. Si se desea, los grupos alquilo pueden estar sustituidos, por ejemplo, con grupos tales como hidroxi, amino, alquilo, arilo y dialquilamino, halo, trifluorometilo, carboxi, nitro y ciano.
"Alquenilo" significa radicales hidrocarbonados lineales y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y un doble enlace, e incluye etenilo, 3-buten-1-ilo, 2-etenilbutilo, 3-hexen-1-ilo y similares.
"Alquinilo" significa radicales hidrocarbonados lineales y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y un triple enlace, e incluye etinilo, 3-butin-1-ilo, propinilo, 2-butin-1-ilo, 3-pentin-1-ilo y similares.
"Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbilo monocíclico o policíclico tal como ciclopropilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo, norpinanilo, decalinilo, norbornilo, ciclohexilo y ciclopentilo. Grupos de este tipo pueden estar sustituidos con grupos tales como hidroxi, ceto y similares. Grupos cicloalquilo también pueden estar fusionados por dos puntos de fijación a otros grupos tales como grupos arilo y heteroarilo. Se incluyen también anillos en los que 1 a 3 heteroátomos reemplazan a carbonos. Grupos de este tipo se denominan "heterociclilo", lo que significa un grupo cicloalquilo que porta también al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o NR^{2}, siendo ejemplos oxiranilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropirano y morfolina.
"Alcoxi" se refiere a los grupos alquilo mencionados anteriormente unidos a través de oxígeno, ejemplos de los cuales incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, terc.-butoxi y similares. Además, alcoxi se refiere a poliéteres tales como -O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{3} y similares.
"Acilo" significa un grupo R que es un grupo alquilo o arilo (Ar) unido a través de un grupo carbonilo, es decir R-C(O)-, en donde R es alquilo o arilo. Por ejemplo, acilo incluye un alcanoílo C_{1}-C_{6}, incluido alcanoílo sustituido, en donde la parte de alquilo puede estar sustituida con NR^{4}R^{5} o un grupo carboxílico o heterocíclico. Grupos acilo típicos incluyen acetilo, benzoílo, isonicotinoílo y similares.
Los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi y alquinilo antes descritos están opcionalmente sustituidos, preferiblemente con 1 a 3 grupos seleccionados de NR^{4}R^{5}, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, tioalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, acilo, halo, nitrilo, cicloalquilo y un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre. "Nitrógeno sustituido" significa nitrógeno que porta alquilo C_{1}-C_{6} o (CH_{2})_{n}Ph, en que n es 1, 2 ó 3. También queda abarcada la sustitución perhalo y polihalo.
Ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen 2-aminoetilo, acetilmetilo, pentacloroetilo, trifluorometilo, 2-dietilaminoetilo, 2-dimetilaminopropilo, etoxicarbonilmetilo, 3-fenilbutilo, metanilsulfanilmetilo, metoximetilo, 3-hidroxipentilo, 2-carboxibutilo, 4-clorobutilo, 3-ciclopropilpropilo, pentafluoroetilo, 3-morfolinopropilo, piperazinilmetilo, 4-benzoilbutilo y 2-(4-metilpiperazinil)etilo.
Ejemplos de grupos alquinilo sustituidos incluyen 2-metoxietinilo, 2-benzoiletinilo, 2-etilsulfaniletinilo, 4-(1-piperazinil)-3-(butinilo), 3-fenil-5-hexinilo, 3-dietilamino-3-butinilo, 4-cloro-3-butinilo, 4-ciclobutil-4-hexenilo y similares.
Grupos alcoxi sustituidos típicos incluyen aminometoxi, acetoximetoxi, trifluorometoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-etoxicarboniletoxi, 3-hidroxipropoxi, 6-carboxihexiloxi y similares.
Además, ejemplos de grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos incluyen dimetilaminometilo, carboximetilo, 4-dimetilamino-3-buten-1-ilo, 5-etilmetilamino-3-pentin-1-ilo, 4-morfolinobutilo, 4-tetrahidropiridinilbutilo, 3-imidazolidin-1-ilpropilo, 4-tetrahidrotiazol-3-il-butilo, fenilmetilo, 3-clorofenilmetilo y similares.
\newpage
Los términos "Ar" y "arilo" se refieren a grupos aromáticos no sustituidos y sustituidos. Grupos heteroarilo (Het) tienen de 4 a 9 átomos del anillo, de los cuales 1 a 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S y N. Grupos heteroarilo preferidos tienen 1 ó 2 heteroátomos en un anillo aromático de 5 ó 6 miembros. Sistemas de anillo aromático monocíclicos y bicíclicos están incluidos en la definición de arilo y heteroarilo. Grupos sustituyentes preferidos incluyen alquilo, alcoxi, ariloxi, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, CN, CF_{3}, tioalquilo, acilo e hidroxi. Grupos arilo y heteroarilo típicos incluyen fenilo, 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo, piridilo, 3-metilpiridilo, benzotienilo, 2,4,6-tribromofenilo, 4-etilbenzotienilo, furanilo, 3,4-dietilfuranilo, naftilo, 4,7-dicloronaftilo, morfolinilo, indolilo, benzotriazolilo, indazolilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, metilendioxifenilo, benzo-2,1,3-tiadiazol, benzo-2,1,3-oxadiazol y similares.
Grupos Ar preferidos son fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, tio, tioalquilo, halo, hidroxi, -COOR^{7}, trifluorometilo, nitro, amino de la fórmula -NR^{4}R^{5} y T(CH_{2})_{m}QR4 o T(CH_{2})_{m}CO_{2}R^{4}, en donde m es 1 a 6, T es O, S, NR^{4}, N(O)R^{4}, NR^{4}R^{6}Y o CR^{4}R^{5}, Q e s O, S, NR^{5}, N(0)R^{5} o NR^{5}R^{6}Y, en donde R^{4} y R^{5} son como se describen anteriormente y R^{7} es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo metilo, tricloroetilo, difenilmetilo y similares. Los grupos alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos como se define anteriormente. Por ejemplo, grupos típicos son carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi y alcoxialquilo. Grupos arilo sustituidos típicos incluyen 2,6-diclorofenilo, 3-hidroxifenilo, 1,3-benzodioxolilo, 4-dimetilaminofenilo, 2,4,6-trietoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-metiltiofenilo y 3,5-dinitro-
fenilo.
Ejemplos de grupos NR^{4}R^{5} incluyen amino, metilamino, di-isopropilamino, acetil-amino, propionil-amino, 3-aminopropil-amino, 3-etilaminobutil-amino, 3-di-n-propilamino-propilo, 4-dietilaminobutilamino y 3-carboxipropionilamino. R^{4} y R^{5} se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo con 3 a 7 átomos de carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos NR^{4}R^{5} cíclicos de este tipo incluyen pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-bencilpiperazinilo, piridinilo, piperidinilo, pirazinilo, morfolinilo y similares.
"Halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
La expresión "que comprende", que es sinónima a las expresiones "que incluye", "que contiene" o "caracterizado por", es inclusiva o de extremos abiertos y no excluye elementos adicionales no reseñados ni etapas del método a partir del alcance de la invención que se describe después de la expresión.
La frase "consistente en" es de extremos cerrados y excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en la descripción de la invención que sigue a la frase.
La frase "que consiste esencialmente en" limita el alcance de la invención que sigue a los elementos, etapas o ingredientes especificados, y a los elementos, etapas o ingredientes adicionales que no afectan materialmente a las características básicas y nuevas de la invención.
El término "paciente" significa un mamífero. Pacientes preferidos incluyen seres humanos, gatos, perros, vacas, caballos, cerdos y ovejas.
El término "animal" significa un mamífero. Animales preferidos incluyen seres humanos, ratas, ratones, cobayas, conejos, monos, gatos, perros, vacas, caballos, cerdos y ovejas.
Las frases "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" son sinónimas a menos que se indique de otro modo, y significan una cantidad de un compuesto de la presente invención que es suficiente para mejorar el estado, enfermedad o trastorno que está siendo tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz, así como de otros factores relacionados con la administración eficaz de un compuesto de la presente invención a un paciente que necesita tratamiento, incluidas formas de dosificación, vías de administración y frecuencia de dosificación, pueden depender de las particularidades del estado con el que se tope, incluido el paciente y el estado que esté siendo tratado, la gravedad del estado en un paciente particular, el compuesto particular que está siendo empleado, la vía particular de administración que está siendo empleada, la frecuencia de dosificación y la formulación particular que está siendo empleada. La determinación de un régimen de tratamiento terapéuticamente eficaz para un paciente está dentro del nivel de un experto ordinario en la técnica médica o veterinaria. En el uso clínico, una cantidad eficaz puede ser la cantidad que es la recomendada por la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos, o una agencia extranjera equivalente.
La frase "mezclado" o "en mezcla" significa que los ingredientes, así mezclados, comprenden una mezcla heterogénea u homogénea. Se prefiere una mezcla homogénea.
Las frases "preparación farmacéutica" y "preparación" son sinónimas a menos que se indique de otro modo, e incluyen la formulación del compuesto activo con un material encapsulante en calidad de vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo que, así, está asociado con el mismo. De manera similar, se incluyen sellos y pastillas. Preparaciones farmacéuticas se describen plenamente en lo que sigue.
La frase "cantidad eficaz anticancerígena" significa una cantidad del compuesto de la invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para inhibir, detener o provocar la regresión del cáncer que está siendo tratado en un paciente o población de pacientes particular. Por ejemplo, en seres humanos u otros mamíferos, una cantidad eficaz anticancerígena se puede determinar experimentalmente en un laboratorio o disposición clínica, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos, o una agencia extranjera equivalente, para el cáncer particular y los pacientes que están siendo tratados.
La frase "cantidad inhibidora de MMP-13" significa una cantidad de compuesto de la invención o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables suficiente para inhibir una metaloproteinasa-13 de la matriz de la enzima que incluye una de sus formas truncadas, incluido un dominio catalítico de la misma, en un animal o población animal particular. Por ejemplo, en un ser humano u otro mamífero, una cantidad inhibidora de MMP-13 se puede determinar experimentalmente en un laboratorio o disposición clínica, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos o un agencia extranjera equivalente para la enzima MMP-13 particular y el paciente que está siendo tratado.
Debería apreciarse que las metaloproteinasas de la matriz incluyen las siguientes enzimas:
MMP-1, también conocida como colagenasa intersticial, colagenasa-1 o colagenasa de tipo fibroblasto;
MMP-2, también conocida como gelatinasa A o colagenasa tipo IV de 72 kDa;
MMP-3, también conocida como estromelisina o estromelisina-1;
MMP-7, también conocida como matrilisina o PUMP-1;
MMP-8, también conocida como colagenasa-2, colagenasa de neutrófilos o colagenasa de tipo polimorfonuclear ("tipo PMN");
MMP-9, también conocida como gelatinasa B o colagenasa tipo IV de 92 kDa;
MMP-10, también conocida como estromelisina-2;
MMP-11, también conocida como estromelinasa-3;
MMP-12, también conocida como metaloelastasa;
MMP-13, también conocida como colagenasa-3;
MMP-14, también conocida como ("MT") 1-MMP o MT1-MMP de tipo membrana;
MMP-15, también conocida como MT2-MMP;
MMP-16, también conocida como MT3-MMP;
MMP-17, también conocida como MT4-MMP;
MMP-18; y
MMP-19.
Se conocen otras MMPs, incluida MMP-26, que también se conoce como matrilisina-2.
Un aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un inhibidor selectivo de la enzima MMP-13. Un inhibidor selectivo de MMP-13, tal como se utiliza en la presente invención, es un compuesto que es \geq 5 veces más potente in vitro frente a MMP-13 que frente a al menos otra enzima metaloproteinasa de la matriz tal como, por ejemplo, MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9 o MMP-14, o frente a alfa-convertasa del factor de necrosis de tumores ("TACS"). Un aspecto preferido de la presente invención es un compuesto que es un inhibidor selectivo de MMP-13 frente a MMP-1.
Todavía otros aspectos de la presente invención son compuestos de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que son inhibidores selectivos de MMP-13 frente a otras 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 enzimas MMP, o frente a TACE y otras 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 enzimas MMP. Otros aspectos de la presente invención son compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son \geq 10 veces, \geq 20 veces, \geq 50 veces, \geq 100 veces o \geq 1000 veces más potentes frente a MMP-13 que frente al menos una de cualquier otra enzima MMP o TACE.
Debería apreciarse que la determinación de formas de dosificación, cantidades de dosificación y vías de administración adecuadas está dentro del nivel de conocimiento ordinario en la técnica farmacéutica y médica, y se describe a continuación.
El término "CI_{50}" significa la concentración de compuesto de ensayo requerida para inhibir la actividad de una diana biológica, tal como un receptor o enzima, en un 50%.
La frase "dominio catalítico" significa el dominio que contiene un catión zinc catalítico de la enzima MMP, en donde la enzima MMP contiene 2 o más dominios. Un dominio catalítico incluye formas truncadas del mismo que conservan al menos algo de la actividad catalítica de MMP-13 o MMP-13CD. Por ejemplo, se ha reseñado que las colagenasas, de las que MMP-13 es un miembro, contienen un dominio de péptido señal, un dominio de propéptido, un dominio catalítico y un dominio similar a hemopexina (Ye Qi-Zhuang, Hupe D., Johnson L., Current Medicinal Chemistry, 1996: 3: 407 - 418).
La frase "un método para inhibir MMP-13" incluye métodos para inhibir MMP-13 de longitud completa, formas truncadas de la misma que conservan una actividad catalítica, incluidas formas que contienen el dominio catalítico de MMP-13, así como el dominio catalítico de MMP-13 sola, y formas truncadas del dominio catalítico de MMP-13 que conservan al menos una cierta actividad catalítica.
Debería apreciarse que se ha demostrado previamente (Ye Qi-Zhuang, et al., 1996, supra) que una actividad inhibidora frente a un dominio catalítico de una MMP es predictiva de la actividad inhibidora frente a la respectiva enzima de longitud completa.
Los compuestos a utilizar en la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluidas formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluidas formas hidratadas, son equivalentes a formas no solvatadas y pretenden estar abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener centros quirales y, así, pueden existir como mezclas racémicas y enantiómeros individuales. Todas las formas isómeras de este tipo se pueden utilizar en el método de esta invención y se proporcionan como compuestos nuevos.
Los compuestos de la invención son capaces de formar adicionalmente tanto formulaciones farmacéuticamente aceptables que comprenden sales, incluidas pero no limitadas a sales por adición de ácidos y/o sales de bases, disolventes y N-óxidos de un compuesto de la invención. Esta invención proporciona también formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención junto con un vehículo, diluyente o excipiente para el mismo farmacéuticamente aceptable. Todas estas formas se pueden utilizar en el método de la presente invención.
Sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos tales como ácidos monocarboxílicos y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxi-alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Sales de este tipo incluyen, así, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galactouronato, y similares; véase, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19.
Las sales por adición de ácidos de los compuestos de carácter básico se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de una manera convencional. La forma de base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas salinas de alguna manera en determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares pero, por lo demás, las sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para los fines de la presente invención.
Sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas tales como hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, o de aminas orgánicas. Ejemplos de metales utilizados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Ejemplos de aminas adecuados son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína; véase, por ejemplo, Berge et al., supra, 1977.
Las sales por adición de bases de compuestos de carácter ácido se preparan poniendo en contacto la forma ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de una manera convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de una manera convencional. Las formas de ácido libre difieren de sus respectivas formas de sal en cierta medida en determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares pero, por lo demás, las sales son equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los fines de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular y administrar en una amplia diversidad de formas de dosificación orales y parenterales, incluidas la administración transdermal y rectal. Todo lo que se requiere es que un inhibidor de MMP se administre a un mamífero que padece una enfermedad en una cantidad eficaz, que es la cantidad requerida para provocar una mejora en la enfermedad y/o en los síntomas asociados con tal enfermedad. Se reconocerá por los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, en calidad de componente activo, un compuesto de la invención o una correspondiente sal farmacéuticamente aceptable o solvato de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención se preparan por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de la Química Orgánica. Los compuestos de la invención se preparan utilizando materiales de partida comercialmente disponibles o reaccionantes que se preparan fácilmente mediante técnicas de síntesis orgánica convencionales. Una síntesis típica de los compuestos de la invención de la fórmula I se muestra en el Esquema 1 que figura a continuación.
En la fórmula I
1
R^{1} y R^{2}, independientemente, son hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, NO_{2}, NR^{4}R^{5}, CN o CF_{3};
E es, independientemente, O o S;
A y B, independientemente, son OR^{4} o NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5}, independientemente, son H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{n}-arilo, (CH_{2})_{n}-cicloalquilo, (CH_{2})_{n}-heteroarilo, o R^{4} y R^{5}, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están fijados, completan un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene átomos de carbono y que, opcionalmente, contiene un heteroátomo seleccionado de O, S o NH, y opcionalmente sustituido o no sustituido;
N es un número entero de 0 a 6.
La primera etapa en el Esquema 1 comprende hacer reaccionar un diácido con un reactivo de cloración tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en un disolvente no prótico tal como diclorometano (DCM) para dar el cloruro de diácido. Este cloruro de ácido se puede hacer reaccionar entonces con una amina, NHR^{4}R^{5}, en exceso o con una base orgánica tal como trietilamina, para dar una bis-amida de fórmula I. Alternativamente, el cloruro de ácido se puede hacer reaccionar con un alcohol, R^{4}OH, en un disolvente no prótico tal como diclorometano junto con una base orgánica o inorgánica tal como trietilamina o carbonato de potasio para dar un bis-éster de fórmula I. En algunas circunstancias, el bis-éster se puede hacer reaccionar con una amina, NHR^{4}R^{5}, a temperaturas elevadas para dar una bis-amida de fórmula I. El diácido se puede hacer reaccionar también con un haluro de alquilo en un disolvente no prótico que contiene una base orgánica o inorgánica para dar un bis-éster de fórmula I. Una tercera secuencia implica la reacción del diácido con hidroxibenzotriazol, HOBt, y diciclohexilcarbodiimida, DCC, y una amina, NHR^{4}R^{5}, en un disolvente tal como dimetilformamida, DMF, o diclorometano para dar una bis-amida de fórmula I.
Compuestos de fórmula I se han sintetizado también utilizando técnicas combinatorias, Esquema 2. El cloruro de diácido se une a una resina tal como una resina de Marshall para dar un cloruro de ácido unido. A continuación, esto se hace reaccionar con una amina, NHR^{4}R^{5}, en presencia de trietilamina en un disolvente tal como DCM, para dar una amida unida a resina. Después, la resina se escinde por reacción con una amina, NHR^{4}R^{5}, en dioxano en presencia de una base orgánica para dar una bis-amida de fórmula I, en donde cada uno de R^{4} y R^{5} son, independientemente, como se definen antes.
\newpage
Esquema 1
2
Esquema 2
3
Los siguientes ejemplos detallados ilustran adicionalmente la síntesis de compuestos de fórmula I de la invención típicos. Los ejemplos son sólo representativos y no se han de considerar como limitantes de la invención en ningún aspecto.
Ejemplo 1 Bis-(3-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico
A una solución de ácido 2,4-piridina-dicarboxílico (1,0 g, 6,0 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) se añadió hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (2,03 g, 15 mmol), 3-metoxi-bencilamina (1,53 ml, 12,0 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC) (2,88 g, 15 mmol). La solución se agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente y luego se evaporó a presión reducida para dar un aceite. El aceite se repartió entre acetato de etilo caliente y agua caliente. A continuación, la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y, finalmente, salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar un aceite naranja. Éste se purificó mediante cromatografía MPLC utilizando gel de sílice y 1:1 hexano:acetato de etilo. Las fracciones de aceite, que mediante cromatografía en capa fina (TLC) mostraron contener el producto principal, se reunieron, y el producto se separó por evaporación a presión reducida para dar 1,85 g (76%) del compuesto del enunciado en forma de un aceite transparente. MS: M+1 = 406,1; microanálisis (C_{23}H_{23}N_{3}O_{4}) : Calculado (Calc.) : C = 68,13,
H = 5,97, N = 10,36. Encontrado: C = 68,05, H = 5,97, N = 10,23.
Los Ejemplos 2-9 se prepararon siguiendo el mismo proceso general detallado en el Ejemplo 1.
Ejemplo 2 Bis-(4-cloro-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico
p.f. 224-225°C.
Ejemplo 3 Bis-(3-cloro-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico
p.f. 185-186°C.
Ejemplo 4 Bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido 2-metoxi-piridina-3,5-dicarboxílico
MS: M+1 = 464,1; microanálisis (C_{24}H_{21}N_{3}O_{7}\cdot0,52 H_{2}O): calc.: C = 60,97, H = 4,70, N = 8,89. Encontrado: C = 60,92, H = 4,33, N = 8,83.
Ejemplo 5 Éster bis-(1,3-benzodioxol-5-ilmetílico) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico
p.f. 113-114°C.
Ejemplo 6 Bis-(4-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico
p.f. 224-225°C.
Ejemplo 7
Bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-3,5-dicarboxílico
p.f. 194-195°C.
Ejemplo 8 Bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico
MS: M+1 = 434,1; microanálisis (C_{23}H_{19}N_{3}O_{6}\cdot1,06 H_{2}O) : calc.: C = 61,05, H = 4,70, N = 9,29. Encontrado: C = 61,01, H = 4,64, N = 9,39.
Ejemplo 9 Bis-(4-fluoro-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico
p.f. 216-218°C.
Ejemplo 10 Bis-bencilamida de ácido 2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico
4
(a) Ácido 5-bencilcarbamoil-6-hidroxi-nicotínico
5
A una suspensión de éster metílico de ácido 5-bencilcarbamoil-6-hidroxi-nicotínico en metanol (20 ml) se añadieron 5,2 ml (5,2 mmol) de NaOH 1 N. La mezcla se calentó hasta 50°C y se agitó durante una noche. Se añadió NaOH 1 N adicional (8,0 ml, 8,0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se dejó enfriar y se agitó durante una noche. El metanol se separó mediante concentración a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en H_{2}O y se extrajo con dietiléter. La capa acuosa se acidificó con HC1 1 M y se filtró. El producto sólido se lavó con agua y se secó a presión reducida durante una noche a 55°C. 1,2 g (rendimiento de 85%). MS: m/z (APCI, AP+) 373,0 [M]^{+}. Análisis CHN: calc.: C, 61,76; H, 4,44; N, 10,29. Encontrado: C, 61,41; H, 4,42; N, 9,98.
(b) Éster metílico de ácido 5-bencilcarbamoil-6-hidroxi-nicotínico
6
A una mezcla de éster metílico de ácido 2-hidroxi-piridina-3,5-dicarboxílico, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC-HCl 0,49 g, 2,6 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt 0,35 g, 2,6 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se añadió bencilamina 0,27 g (2,6 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se filtró. El producto sólido se suspendió en acetato de etilo caliente para dar 0,17 g (rendimiento de 28%) del compuesto del enunciado. MS: m/z (APCI, AP+) 287 [M]^{+}. Análisis CHN: C_{15}H_{14}N_{2}O_{4}\cdot0,47 H_{2}O; calc.: C, 61,12; H, 5,11; N, 9,50. Encontrado: C, 61,17; H, 4,81; N, 9,71.
(c) Éster 5-metílico de ácido 2-hidroxi-piridina-3,5-dicarboxílico
7
A una suspensión de 5,23 g (24,0 mmol) de ácido 5-bromo-2-hidroxi-nicotínico en 100 ml de metanol en un reactor de acero inoxidable con camisa de Teflon de 300 centímetros cúbicos (cm^{3}) se añadió trietilamina (16,6 mol), seguido de acetato de paladio (0,75 g, 3,31 mmol) y difenilfosfino-propano (DPPP, 2,13 g, 5,1 mmol). El reactor se barrió con monóxido de carbono y luego se presurizó a 35 kg/cm^{2}. La mezcla se mantuvo a 100°C durante 39,5 horas. A continuación, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se filtró utilizando metanol como eluyente. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se extrajo de nuevo una vez con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas orgánicas reunidas se acidificaron utilizando HCl concentrado. El sólido resultante se filtró, se lavó dos veces con agua, se suspendió en acetato de etilo caliente y se filtró. El producto se secó durante una noche en una estufa de vacío a 55°C. 2,8 g de 59% de rendimiento. MS: m/z (APCI, AP+) 198 [M]^{+}. Análisis CHN: C, 48,74; H, 3,58; N, 7,10. Encontrado: C, 48,99; H, 3,45; N, 7,35.
(d) Ácido 5-bromo-2-hidroxi-nicotínico
8
A una suspensión de 5,0 g (35,9 mmol) de ácido 2-hidroxi-nicotínico en 30 ml de ácido acético se añadieron gota a gota 7,5 g (46,7 mmol) de bromo. La mezcla se mantuvo a 70-80°C durante una noche. La mezcla se enfrió, y el ácido acético se separó a presión reducida. Se añadió agua (100 ml) y el producto se filtró y se lavó con agua (3 x 100 ml). El sólido se secó en una estufa de vacío a 65°C durante 48 horas para proporcionar 6,1 g (rendimiento de 78%) del compuesto del enunciado. MS: m/z (APCI, AP+) 219,0 [M]^{+}. Análisis CHN: calc.: C, 33,06; H, 1,85; N, 6,42. Encontrado: C, 32,91; H, 1,78; N, 6,23.
(e) Bis-bencilamida de ácido 2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico
A una suspensión de ácido 5-bencilcarbamoil-6-hidroxi-nicotínico 1,0 g (3,67 mmol), EDAC\bulletHCl 0,84 g (4,4 mmol), HOBt 0,59 g (4,4 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se añadió bencilamina 0,47 g (4,4 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla de reacción se filtró. El producto sólido se suspendió a continuación en acetato de etilo caliente. 1,1 g (rendimiento de 81%). MS: m/z (APCI, AP+) 362,2 [M]^{+}. Análisis CHN: calc. C, 69,79; H, 5,30; N, 11,63. Encontrado: C, 69,49; H, 5,38; N, 11,64.
Ejemplo 11 Bis-bencilamida de ácido 2-metoxi-piridina-3,5-dicarboxílico
9
A una solución de 0,5 g (1,4 mmol) de bis-bencilamida de ácido 2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico en 10 ml de N,N-dimetilformamida (DMF) se añadieron 0,25 g (1,9 mmol) de diisopropiletilamina, seguido de 0,19 g (1,4 mmol) de yodometano. La mezcla resultante se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl y se secaron sobre MgSO_{4}. El producto se cristalizó en acetato de etilo, proporcionando 0,24 g (rendimiento de 46%) del compuesto del enunciado. MS: m/z (APCI, AP+) 376,3 [M]^{+}. Análisis CHN: calc.: C, 70,38; H, 5,64; N, 11,19. Encontrado: C, 70,05; H, 5,49; N, 10,89.
Ejemplo 12 Éster terc.-butílico de ácido (3,5-bis-bencilcarbamoil-piridin-2-iloxi)-acético
10
A una solución de 0,5 g (1,4 mmol) de bis-bencilamida de ácido 2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico en 10 ml de DMF se añadieron 0,25 g (1,9 mmol) de diisopropiletilamina, seguido de 0,27 g (1,4 mmol) de bromo-acetato de terc.-butilo. La mezcla resultante se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl y se secaron sobre MgSO_{4}. El producto se cristalizó en acetato de etilo para proporcionar 0,37 g (rendimiento del 56%) del compuesto del enunciado. MS: m/z (APCI, AP+) 476,3 [M]^{+}. Análisis CHN: calc. C, 68,20; H, 6,15; N, 8,84. Encontrado: C, 67,81; H, 6,18; N, 8,69.
Ejemplo 13 Ácido (3,5-bis-bencilcarbamoil-piridin-2-iloxi)-acético
11
Una solución de 0,25 g (0,53 mmol) de éster terc.-butílico de ácido (3,5-bis-bencilcarbamoil-piridin-2-iloxi)-acético en 10 ml de ácido trifluoroacético al 50% en CHCl_{3} se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un sólido. El sólido se suspendió en acetato de etilo, se filtró, se lavó con acetato de etilo y luego se secó a 55°C a presión reducida durante una noche. 0,15 g (rendimiento de 68%) del compuesto del enunciado. MS: m/z (APCI, AP+) 420 [M]^{+}. Análisis CHN: calc.: C, 65,86; H, 5,05; N, 10,02. Encontrado: C, 65,73; H, 5,08; N, 9,86.
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Ejemplo 14 Procedimientos generales para preparar compuestos de la invención en la disposición combinatoria Carga con resina
En un tubo de resina de 500 ml se hinchó en diclorometano (DCM) (300 ml) resina de Marshall (15,2 g, 21,25 mmol). Este proceso era ligeramente exotérmico y provocó que casi hirviera el DCM. Una vez que la mezcla se enfrió, el tubo se tapó y se agitó lentamente durante 5 minutos con ventilación frecuente. Después se decantó el DCM. Este lavado se repitió dos veces más. A continuación, la resina se resuspendió en DCM (300 ml) y se añadió lentamente trietilamina (TEA) (3,2 g, 32 mmol, 1,5 eq.). La mezcla resultante se arremolinó durante 5 minutos y luego se añadió en una porción dicloruro de ácido isoftálico (17,2 g, 85 mmol, 4 eq). El tubo de resina se tapó y se aseguró con cuidado en un sacudidor de arremolinamiento y se invirtió durante 36 horas.
Después de 36 horas se observó un ligero oscurecimiento de la resina. El disolvente de la reacción se drenó y la resina se lavó tres veces con DCM (200 ml) y dos veces con dietiléter (200 ml). La resina se secó en vacío durante 24 horas. La carga se determinó tanto mediante la ganancia de peso como mediante la determinación de cloruro total. (El contenido en nitrógeno mostró < 0,05% de N y, por lo tanto, la ausencia de TEA-Cl). La carga típica era 1,1 mmol/g.
Distribución de la resina
Un cargador de resina Miniblock se calibró para cada resina utilizada en el protocolo. Se registró el peso en miligramos de resina añadida por pocillo, y se calculó el número de milimoles por pocillo de dicloruro de ácido isoftálico. Utilizando esta calibración y la carga para cada resina, a cada tubo de reacción se distribuyeron 0,15 mmol de dicloruro de ácido isoftálico unido a resina. A continuación, la válvula se cerró en el bloque.
Preparación de la solución de amina
Un conjunto de amina "A" (NHR^{4}R^{5}) se diluyó hasta 0,5 M en DCM. Se preparó una solución 0,2 M de TEA en DCM (1,5 ml por reacción). También se preparó una solución 0,2 M de TEA en dioxano (1,5 ml por reacción). Un conjunto de amina "B" (NHR^{4}R^{5}) se diluyó hasta 0,5 M en dioxano.
Adición de amina "A"
La solución de TEA en DCM (1,5 ml) se añadió a cada tubo de reacción. Seguidamente, utilizando el mapa minibloque como guía, se añadió la solución de amina "A" apropiada (315 \mul, 1,05 eq). El bloque se sacudió durante 24 horas, luego se colocó en un puesto de filtración sin un bloque de recogida y se drenó. La válvula se cerró y se añadieron 2 ml de DCM. El bloque se sacudió durante 2 minutos y se drenó de nuevo. El bloque de reacción se almacenó en vacío antes del uso.
Adición de amina "B" y escisión de la resina
La solución de TEA/dioxano (1,5 ml) se añadió a cada tubo de reacción. Seguidamente, utilizando el mapa minibloque como guía se distribuyó solución de amina "B" apropiada (300 \mul, 1,05 eq). El bloque de reacción se sacudió durante 72 horas y luego se colocó en un puesto de filtración con un bloque de recogida marcado, y se drenó. La válvula se cerró y se añadieron 2 ml de DCM. El bloque de reacción se sacudió durante 2 minutos y luego se drenó en tubos de recogida.
Análisis
Los productos en los tubos se pueden identificar mediante espectrometría de masas en bucle después de evaporar primeramente el DCM a partir de las muestras de MS.
Concentrado
Concentrar las muestras brutas en el Genevac.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 14.1 a 14.80, cuyas estructuras se confirmaron mediante espectrometría de masas, se prepararon de acuerdo el protocolo de síntesis combinatorio antes descrito.
14.1
Bis-(3-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 406,452.
14.2
Bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 434,418.
14.3
Bis-(2,4-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 466,503.
14.4
Bis-(4-cloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 415,29.
14.5
Bis-bencilamida de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 346,4.
14.6
Bis-[(naftalen-1-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 446,52.
14.7
Bis-[(2-p-tolil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 402,507.
14.8
Bis-(4-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 406,452.
14.9
Bis-(3-fluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 382,38.
14.10
Bis-(bencil-etil-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 402,507.
14.11
Bis-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 494,557.
14.12
Bis-{[2-(2-fenoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 558,647.
14.13
Bis-[(4-fenil-butil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 430,561.
14.14
Bis-{[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 434,505.
14.15
Bis-{[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 410,434.
14.16
Bis-{[2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 443,344.
14.17
Bis-{[2-(2,4-dimetil-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 430,561.
14.18
Bis-[(2-o-tolil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 402,507.
14.19
Bis-{[2-(4-etil-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 430,561.
14.20
Bis-[(2-fenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 402,507.
14.21
Bis-[(1,2-difenil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 526,649.
14.22
Bis-(2,4-dicloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 484,181.
14.23
Bis-[(bifenil-2-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 498,595.
14.24
Bis-(3,4,5-trimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 526,555.
14.25
Bis-(3-cloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 415,29.
14.26
Bis-(3,5-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 466,503.
14.27
Bis-(3,4-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 466,503.
14.28
Bis-(etil-piridin-4-ilmetil-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 404,483.
14.29
Bis-[(2-piridin-4-il-etil-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 376,43.
14.30
Bis-[(2-piridin-3-il-etil-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 376,43
14.31
Bis-{[2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 443,344.
14.32
Bis-[(piridin-4-ilmetil)-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 348,376.
14.33
Bis-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 618,389.
14.34
Bis-(2,3-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 466,503.
14.35
Bis-(3-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 482,394.
14.36
Bis-(2-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 514,392.
14.37
Bis-(3-difluorometoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 478,412.
14.38
Bis-(2-difluorometoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 478,412.
14.39
Bis-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 518,375.
14.40
Bis-(2-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 406,452.
14.41
Bis-{[2-(3-etoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 462,559.
14.42
Bis-(3-cloro-4-fluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 451,27.
14.43
Bis-(2,4-difluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 418,361.
14.44
Bis-(4-amino-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 376,43.
14.45
Bis-(2-metil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS +1) 374,454.
14.46
Bis-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 618,698.
14.47
Bis-[(3,3-difenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 554,702.
14.48
Bis-[(1-metil-3-fenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 430,561.
14.49
Bis-[(3,4-dimetoxi-fenil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 438,45.
14.50
Bis-(2-fluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 382,38.
14.51
Bis-[(3-imidazol-1-il-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 382,438.
14.52
Bis-(2-cloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 415,29.
14.53
Bis-(2-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 482,394.
14.54
Bis-(4-metil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 374,454.
14.55
Bis-{[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 434,505.
14.56
Bis-[(1-fenil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 374,454.
14.57
Bis-[(piridin-3-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 348,376.
14.58
Bis-[(4-etoxi-fenil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 406,452.
14.59
Bis-(fenetil-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 374,454.
14.60
Bis-[(tiofen-2-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 358,456.
14.61
Bis-(4-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 482,394.
14.62
Bis-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 354,376.
14.63
Bis-{[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 410,434.
14.64
Bis-(2-amino-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 376,43.
14.65
Bis-[(1-naftalen-1-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 474,573.
14.66
Bis-{[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 406,452.
14.67
Bis-(3-trifluorometoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 514,392.
14.68
Bis-{[1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 434,505.
14.69
Bis-[(1-fenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 402,507.
14.70
Bis-{[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 434,505.
14.71
Bis-{[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 510,448.
14.72
Bis-indan-1-ilamida de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 398,476.
14.73
Bis-(3,4-dicloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 484,18.
14.74
Bis-[(2-etoxi-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 310,364.
14.75
Bis-{[2-(4-bromo-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 532,246.
14.76
Bis-[(2-piridin-2-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 376,43.
14.77
Bis-[(2-tiofen-2-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 386,51.
14.78
Bis-{[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 512,579.
14.79
Bis-{[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 452,527.
14.80
Bis-(3,5-dicloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 484,18.
Los compuestos de la invención han sido evaluados en análisis convencionales en cuanto a su capacidad para inhibir la actividad catalítica de diversas enzimas MMP. Los análisis utilizados para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la invención son bien conocidos y se utilizan rutinariamente por los expertos en el estudio de inhibidores de MMP y su uso para tratar estados clínicos.
Los análisis miden la cantidad mediante la cual un compuesto de ensayo reduce la hidrólisis de un sustrato tiopeptólido catalizado por una enzima metaloproteinasa de la matriz. Análisis de este tipo se describen en detalle por Ye et al., en Biochemistry, 1992; 31(45):11231-11235, que se incorpora en esta memoria como referencia.
Sustratos tiopeptólidos no muestran virtualmente ninguna descomposición o hidrólisis a o por debajo de pH neutro en ausencia de una enzima metaloproteinasa de la matriz. Un sustrato tiopeptólido típico, comúnmente utilizado para análisis, es Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-OEt. Una mezcla de análisis de 100 \mul contendrá 50 mM de tampón ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico ("HEPES") a pH 7,0, CaCl_{2} 10 mM, 100 \muM de sustrato tiopeptólido y ácido 5,5'-ditio-bis-(2-nitro-benzoico) (DTNB) 1 mM. La concentración de sustrato tiopeptólido puede variar, por ejemplo, de 10 a 800 \muM para obtener valores Km y Kcat. El cambio en la absorbancia a 405 nm se vigila en un lector de microplacas Thermo Max (Molecular Devices, Menlo Park, CA) a la temperatura ambiente (22°C). El cálculo de la cantidad de hidrólisis del sustrato tiopeptólido se basa en E_{412} = 13600 M^{-1} cm^{-1} para el producto 3-carboxi-4-nitrotiofenóxido derivado de DTNB. Para una determinación de la actividad inhibidora de los compuestos de ensayo los análisis se llevan a cabo con y sin compuestos inhibidores de metaloproteinasa de la matriz y se compara la cantidad de hidrólisis.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se han evaluado compuestos representativos en cuanto a su capacidad para inhibir diversas enzimas metaloproteinasas de la matriz. Los resultados se resumen en las Tablas 1 y 2 que figuran a continuación. La Tabla 1 que figura a continuación presenta la actividad inhibidora para compuestos de diversas clases. La Tabla 2 resume los datos para los compuestos que se prepararon de acuerdo con el protocolo combinatorio descrito en el Ejemplo 14. En las Tablas, MMP-1 se refiere a colagenasa intersticial de longitud completa; MMP-3 se refiere al dominio catalítico de estromelisina-1; MMP-13 se refiere al dominio catalítico de colagenasa 3. Los compuestos de ensayo se evaluaron a diversas concentraciones con el fin de determinar sus respectivos valores CI_{50}. En las Tablas 1 y 2, los valores CI_{50} son las concentraciones nanomolar y micromolar, respectivamente, de compuesto requeridas para provocar una inhibición del 50% de la actividad hidrolítica de la enzima respectiva.
TABLA 1
12
TABLA 2 Compuesto por número de ejemplo con correspondientes datos de CI_{50}
13
TABLA 2 (continuación)
14
TABLA 2 (continuación)
15
Los datos que anteceden establecen que los compuestos de la invención son potentes inhibidores de enzimas MMP, y son especialmente útiles debido a su inhibición selectiva de MMP-13. Debido a esta potente y selectiva actividad inhibidora, los compuestos de la invención son especialmente útiles para tratar enfermedades mediadas por las enzimas MMP y, en particular, las mediadas por MMP-13.
La administración de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero para tratar las enfermedades mediadas por enzimas MMP se consigue de modo preferente, aunque no necesariamente, administrando el compuesto, o la sal del mismo, en una forma de dosificación farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia diversidad de formas de dosificación orales y parenterales. Así, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inyección, esto es por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. También, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por inhalación, por ejemplo por vía intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía transdermal. Resultará obvio a los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, en calidad del componente activo, un compuesto de la invención o una correspondiente sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. El compuesto activo está generalmente presente en una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso de la formulación.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saboreantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de tabletas, o un material encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido.
En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de 5% ó 10% hasta aproximadamente 70% del compuesto activo. Vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similar. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante en calidad de un vehículo que proporciona una cápsula en que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo que, así, está en asociación con el mismo. De manera similar, se incluyen sellos y pastillas. Comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas se pueden utilizar en calidad de formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se funde primeramente y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, tal como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar y, con ello, solidificar.
Preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo agua o soluciones de propilenglicol en agua. Para la inyección parenteral, preparaciones líquidas se pueden formular en solución en solución acuosa de polietilenglicol.
Soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, saboreantes, agentes estabilizadores y agentes de espesamiento adecuados, según se desee.
Suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.
Se incluyen también preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, brevemente antes del uso, en preparaciones en forma líquida para la administración por vía oral. Formas líquidas de este tipo incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
La preparación farmacéutica se encuentra preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. En una forma de este tipo, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser un preparado envasado, conteniendo el envase cantidades discretas de preparado tal como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello o la propia pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en una forma envasada.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse desde 1 a 1000 mg, de preferencia de 10 a 100 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la composición puede contener también otros agentes terapéuticos compatibles.
En el uso terapéutico como agentes para inhibir la enzima metaloproteinasa de la matriz para el tratamiento de la ruptura de placas ateroscleróticas, aneurisma aórtico, fallo cardíaco, restenosis, enfermedad periodontal, úlcera córnea, metástasis cancerígena, angiogénesis de tumores, artritis u otros trastornos autoinmunes o inflamatorios dependientes de la rotura del tejido conjuntivo, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administran a una dosis que es eficaz para inhibir la actividad hidrolítica de una o más enzimas metaloproteinasas de la matriz. Será eficaz la dosificación inicial de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día. Se prefiere un intervalo de dosis diario de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 75 mg/kg. Sin embargo, las dosificaciones se pueden variar en función de los requisitos del paciente, la gravedad del estado que se esté tratando y el compuesto que esté siendo empleado. La determinación de la dosificación adecuada para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación se aumenta mediante pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día, si se desea. Dosificaciones típicas serán de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg y, de manera ideal, de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de manera que será una cantidad que es eficaz para tratar la enfermedad particular que se está previniendo o controlando.
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas típicas proporcionadas por la invención.
Ejemplo de composición 1
Formulación de comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg)
Compuesto del Ejemplo 1 25
Lactosa 50
Almidón de maíz (para mezcla) 10
Almidón de maíz (pasta) 10
Estearato de magnesio (1%) 5
Total 100
La piridin-amida del Ejemplo 1, lactosa y almidón de maíz (para mezcla) se combinan hasta la uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 ml de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se utiliza para granular los polvos mixtos. Los gránulos húmedos se hacen pasar a través de un tamiz manual n° 8 y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con 1% de estearato de magnesio y se prensan para formar un comprimido. Comprimidos de este tipo se pueden administrar a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento del cáncer, aterosclerosis o artritis.
Ejemplo de composición 2
Preparación para solución oral
Ingrediente Cantidad (mg)
Compuesto del Ejemplo 4 400 mg
Solución de sorbitol (70% n.f.) 40 ml
Benzoato de sodio 20 mg
Sacarina 5 mg
Colorante rojo 10 mg
Sabor de cereza 20 mg
Agua destilada c.s. 100 ml
La solución de sorbitol se añade a 40 ml de agua destilada y en ella se disuelve la piridin-amida del Ejemplo 4. Se añaden y disuelven la sacarina, benzoato sódico, sabor y colorante. El volumen se ajusta a 100 ml con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 4 mg de compuesto de la invención.
Ejemplo de composición 3
Solución parenteral
En una solución de 700 ml de propilenglicol y 200 ml de agua para inyección se suspenden 20 g del compuesto del Ejemplo 9. Después de haberse completado la suspensión, el pH se ajusta a 6,5 con hidróxido de sodio 1 N, y el volumen se completa hasta 1000 ml con agua para inyección. La formulación se esteriliza, se envasa en ampollas de 5,0 ml, cada una de las cuales contiene 2,0 ml, y se sellan bajo nitrógeno.
En calidad de inhibidores de metaloproteinasa de la matriz, los compuestos de la invención son útiles como agentes para el tratamiento de esclerosis múltiple. También son útiles como agentes para el tratamiento de la ruptura de placas ateroscleróticas, restenosis, enfermedad periodontal, úlcera córnea, tratamiento de quemaduras, úlceras decúbitas, reparación de heridas, fallo cardíaco, metástasis cancerígenas, angiogénesis de tumores, artritis y otros trastornos inflamatorios dependientes de la invasión de tejido por parte de leucocitos.

Claims (6)

1. Un compuesto seleccionado de:
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,4-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-cloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-bencilamida de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-p-tolil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-fluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(bencil-etil-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2-fenoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(4-fenil-butil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2,4-dimetil-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-o-tolil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(4-etil-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,4-dicloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(bifenil-2-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,4,5-trimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,5-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,4-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(etil-piridin-4-ilmetil-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-piridin-4-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-piridin-3-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(piridin-4-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,5-bis-trifluorometil)-bencilamida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,3-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-trifluorometoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-difluorometoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-difluorometoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3-etoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-cloro-4-fluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,4-difluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-amino-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-metil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(3,4-dimetoxi-fenil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-fluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(3-imidazol-1-il-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-cloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(piridin-3-ilmetil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(4-etoxi-fenil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(fenetil-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(tiofen-2-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-amino-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-trifluorometoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,4-dicloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[[2-(4-bromo-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-piridin-2-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-tiofen-2-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico; y
bis-(3,5-dicloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico.
2. Un compuesto seleccionado de:
bis-(4-cloro-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-(3-cloro-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido 2-metoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
éster bis-(1,3-benzodioxol-5-ilmetílico) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-(4-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-(4-fluoro-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-cloro-bencilamida), [(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida), [(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida), (4-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida), (3-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxietoxi-bencilamida), (3-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida), (3-piridilmetilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida), (3-tiofenemetilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetilamida), [(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzooxadiazol-5-ilmetilamida), [(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetilamida), (4-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetilamida), (3-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
éster bis-(1,3-benzodioxol-5-ilmetílico) de ácido piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido 2-metoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido 2-etoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-bencilamida de ácido 2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-bencilamida de ácido 2-metoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
éster terc.-butílico de ácido (3,5-bis-bencilcarbamoil-piridin-2-iloxi)-acético;
ácido (3,5-bis-bencilcarbamoil-piridin-2-iloxi)-acético;
bis-[(naftalen-1-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-fenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1,2-difenil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2,3-difenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-metil-3-fenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-fenil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-naftalen-1-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-fenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-indan-1-ilamida de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-indan-1-ilamida de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-etoxi-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido 2-amino-piridina-3,5-dicarboxílico.
3. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, para la fabricación de una composición farmacéutica para la inhibición de enzima metaloproteinasa de la matriz en un mamífero.
5. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, para la fabricación de una composición farmacéutica para la inhibición de una enzima MMP-13 en un mamífero.
6. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer, osteoartritis, artritis dermatoide, inflamación, fallo cardíaco y/o enfermedad mediada por una enzima MMP-13.
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