CZ20032724A3

CZ20032724A3 - Dermálně aplikovatelná kapalná formulace pro kontrolu cizopasného hmyzu na zvířatech

Info

Publication number: CZ20032724A3
Application number: CZ20032724A
Authority: CZ
Inventors: Kirkor Sirinyan; Hubert Dorn; Martin Gilges; Olaf Hansen
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 2001-04-09
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2004-01-14
Also published as: KR20040086146A; PL367026A1; HRP20030904B1; CN100337545C; DE10117676A1; BR0208733B1; CA2443159C; NZ528664A; US20040161441A1; JP2004525188A; CN1501773A; EP1379138B1; RU2296466C2; CA2443159A1; IL158068A0; NO20034512L; EE200300490A; UA77411C2; HRP20030904A2; DE50204946D1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových dermálně aplikovatelných kapalných formulací, které jsou přijatelné pro pokožku zvířat, obsahují permethrin a agonisty nebo antagonisty nikotinových acetylcholinových receptorů hmyzu a jsou určené pro konrolu cizopasného hmyzu na zvířatech.

Dosavadní stav techniky

Použití topických formulací obsahujících permethrin, t.j. (3-fenoxyfenyl)methyl-3-(2,2-dichlorethyl)-2,2-dimethylcyklopropankarboxyláty [ CAS No. 52 645-53-1] pro kontrolu cizopasného hmyzu na zvířatech je známé (viz například patentové dokumenty WO 95/17090, JP-07 247 203,

EP-A-567 368, EP-A-461 962, US 5 236 954 a US 5 074 252).

Agonisté nebo antagonisté nikotinových acetycholinových receptorů hmyzu jsou známé například z evropských zveřejněných patentových přihlášek 464 830, 428 941, 425 978, 386 565, 383 091, 375 907, 364 844, 315 826, 259 738, 254 859, 235 725, 212 600, 192 060, 163 855, 154 178, 136 636, 303 570, 302 833, 306 696, 189 972, 455 000, 135 956, 471 372, 302 389, z německých zveřejněný přihlášek 3 639 877, 3 712 307, z japonských zveřejněných přihlášek 03 220 ·· ···· · ·· ·· ···· • · · ···· ·· · • · · ······ • · · ··· ···· ·· · ····· · · ··

176, 02 207 083, 63 307 857, 63 287 764, 03 246 283, 04 9371, 03 279, 03 279 359, 03 255 072, z patentů US 5 034

524, 4 948 798, 4 918 086, 5 039 686, 5 034 404, z mezinárodních přihlášek PCT WO 91/17 659, WO 92/4965, z francouzské přihlášky 2 611 114 a z brazilské přihlášky 88 03 621. Rovněž je známé použití formulací pro topickou aplikaci nanesením (spot-on) obsahujících agonisty nebo antagonisty nikotinových acetylcholinových receptorů hmyzu pro kontrolu cizopasného hmyzu na zvířatech (viz například WO 98/27817, EP-A-682 869 a EP 0 976 328) .

V rámci dosavadního stavu techniky již rovněž byly popsané kombinace permethrinu s agonisty nebo antagonisty nikotinových acetylcholinových receptorů hmyzu pro kontrolu parazitů (viz například CN- 1 245 637, WO 00/54 591, US 6 080 796, EP-A-981 955, US 6 033 731, JP-07 089 803).

Nevýhoda uvedených topických formulací typu spot-on na bázi permethrinu spočívá v jejich nízké účinnosti proti klíšťatům a blechám.

Obecně jsou topické formulace typu spot-on na bázi agonistů nebo antagonistů nikotinových acetylcholinových receptorů vysoce účinné proti blechám. Jejich nevýhodou však je, že jsou neúčinné proti klíšťatům.

Bohužel známé kombinační formulace obsahující permethrin a agonisty nebo antagonisty nikotinových acetylcholinových receptorů nejsou obzvláště vhodné pro kontrolu parazitů na zvířatech, zejména na domácích ochočených zvířatech. Tyto formulace vyžadují použití relativně velkých množství účinné sloučeniny a v mnoha • · • · · · · · • · · · · · · · · · ··· ·»···· • · · · ·«···* 9 • · · · · · ···· • · · ····· · · · · případech způsobují podráždění pokožky. Permethrin je silně aprotická sloučenina, zatímco agonisté nebo antagonisté nikotinových acetylchloinových receptorů, zejména analoga imidaclopridu, jsou protickými sloučeninami. Vzhledem k tomu není snadné najit dermálně aplikovatelnou kapalnou formulaci, která by obsahovala oba typy činných sloučenin a která by měla následující vlastnosti:

dobrá rozpustnost účinných sloučenin, šetrné chování vůči pokožce, nízká toxicita, nízká penetrace do pokožky (poněvadž účinek účinných sloučenin by výhodně neměl být systemický), vysoká účinnost.

Z tohoto důvodu kontrola klíšťat a blech až dosud vyžadovala ošetření zvířat oběma uvedenými formulacemi spot-on. Z ekologických a ekonomických důvodů je žádoucí nahradit tyto formulace formulacemi, které se k pokožce chovají šetrně, které by byly toxikoiogicky přijatelnné a které by se vyznačovaly dobrým dlouhodobým účinkem po dobu alespoň tří až čtyř týdnů, zejména proti klíšťatům a blechám, při malém aplikačním objemu (například 0,1 ml/1,0 kg tělesné hmotnosti ošetřovaného zvířete). Kromě toho by taková formulace měla být dostatečně stabilní při skladování ve všech klimatických zónách, obvykle po dobu alespoň tří let, například v konvenčních tubách pro aplikaci spot-on.

V souladu s výše uvedeným je cílem vynálezu poskytnout snadno použitelnou, pro pokožku šetrnou a ekologicky přijatelnou formulaci pro dermální aplikaci, která by byla' účinná proti cizopasnému hmyzu, zejména proti klíšťatům a ·· ···· · ·· ·· ···· ·· · · · · · ·· · ··· ······ ··· · ······ · ··· · · · ···· ·· 9 ··· ·· ·· ·· blechám a obsahovala by permethrin a agonisty nebo antagonisty nikotinových acetylcholinových receptorů hmyzu.

Tohoto cíle je dosaženo kompozicemi podle které jsou popsány v následující části popisu.

vynálezu,

Podstata vynálezu

Vynález se týká

1. kompozic obsahujících

a) 35 až 60 % hmotnosti účinné permethrinové sloučeniny,

b) 2,5 až 12,5 % hmotnosti imidaclopridu nebo analogu imidaclopridu,

c) 27,5 až 62,5 % hmotnosti N-methylpyrrolidonu,

d) 0 až 5 % hmotnosti vody,

e) 0 až 0,5 % hmotnosti fenolických antioxidačních činidel a

f) 0 až 0,5 % hmotnosti organických kyselin.

Uvedená hmotnostní procentická množství jsou vztažena na celkovou hmotnost kompozice.

V rámci výhodného provedení mohou kompozice podle vynálezu dodatečně obsahovat

g) 2,5 až 10 % hmotnosti ko-rozpouštědla.

Kompozice podle vynálezu jsou obvykle kapalné a jsou vhodné pro dermální aplikaci, zejména jako topické formulace typu pour-on nebo spot-on.

φφ φφφφ β ·· ·· ···· • · · φφφφ · · φ • φ φ φ φ φ φ φ φ • · · φ ······ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φ φφφφφ φφ φ·

S překvapením bylo zjištěno, že ektoparaziticidní účinnost kompozic podle vynálezu obsahujících permethrin v kombinaci s imidaclopridem nebo analogem imidaclopridu je vyšší, než by bylo méžné očekávat na základě účinnosti individuálních složek formulace. Při použití těchto kompozic je proto možné snížit aplikační dávky účinné sloučeniny a prodloužit dlouhodobý účinek. V důsledku toho má použití kompozic podle vynálezu ekonomické a ekologické výhody.

Kompozice podle vynálezu jsou velmi vhodné pro použití při kontrole parazitů.

Jako cizopasný hmyz, jehož kontroly může být dosaženo použitím kompozic podle vynálezu, lze uvést:

z řádu Anoplura, například Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.;

z řádu Mallophaga, například Trimenopon Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp., Menopon spp., Trichodectes spp., spp · ;

z řádu Diptera, například Aedes spp., Culex spp., Simulium spp., Phlebotomus spp., Chrysops spp., Tabanus spp., Musea spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmero-myia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Crysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp.,

0000 0 00 00 ····

0 000· · · ·

000 0 0 0 0 0 « • 00 0 0 0 0 0 0 0 0

000 ·0· 0 · 0 0

0 00000 0 0 00

Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.;

z řádu Siphonaptera, například Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.;

z řádu Metastigmata, například Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.;

z řádu Mesostigmata, například Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp.;

z řádu Prostigmata, například Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombi-cula spp.;

z řádu Astigmata, například Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notodres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp., Laminosiptes spp..

Kompozice podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro kontrolu ektoparazitů, výhodně klíšťat nebo/a blech, na zvířatech, zejména na teplokrevných zvířatech. Kompozice podle vynálezu se výhodně použijí pro kontrolu uvedeného cizopasného hmyzu na domácích zvířatech. Pod pojmem domácí zvířata se zde rozumí zejména psi, kočky a ostatní teplokrevná zvířata mající velikost nepřesahující velikost • · ··· ·

• · · • · · · • · · ·· · · psů, což znamená zvířata, jejíchž tělesná hmotnost obecně nepřesahuje 90 kg, výhodně nepřesahuje 50 kg. Kompozice podle vynálezu se obzvláště výhodně použijí pro kontrolu cizopasného hmyzu na psech a kočkách, výhodně na psech.

Vzhledem k tomu, že ošetřená zvířata rozptýlí určité množství použité kompozice ve svém okolí, k čemuž dojde například při škrábání nebo opadávání částí pokožky a srsti, mohou kompozice podle vynálezu působit nejen přímo na zvířatech, ale i v jejich okolí.

Pro přípravu kapalných formulací podle vynálezu je možné použít všechny obvyklé izomerní účinné permethrinové sloučeniny. Výhodná izomerní směs obsahuje 35 až 45 cis-permethrinu a 55 až 65 trans-permethrinu. Obzvláště výhodná izomerní směs obsahuje 37,5 až 42,5 % cis-permethrinu a 57,5 až 62,5 % trans-permethrinu.

Množství permethrinu v kompozici podle vynálezu se může měnit v širokém rozmezí od 35 do 60 %. Výhodně se použijí množství v rozmezí 45 až 60 % a obzvláště výhodně kompozice podle vynálezu obsahuje permethrin v rozmezí od 47,5 do 55

O

O ·

Stejně tak je možné měnit množství imidaclopridu nebo analogu imidaclopridu v širokém rozmezí od 2,5 do 12,5 %, přičemž výhodně se množství uvedené látky pohybuje od 5,0 do 10,0 %. Obzvláště výhodně se imidacloprid nebo analog imidaclopridu použije v kompozicích podle vynálezu v množstvích pohybujících se v rozmezí od 7,5 do 10%.

·· ···· · ·· ·· ···· • · · ···· · · · • · · ······ • · · · ······ · • · · ··· « · · · • · · ····· · · ··

Uvedené formulace mohou samozřejmě vhodné účinné látky.

obsahovat další

Jako příklady takových dalších účinných látek lze uvést účinné sloučeniny působící jako inhibitory růstu a synergizující látky, pyriproxyfen { 2-[ l-methyl-2-(4-fenoxyfenoxy)ethoxy] pyridin CAS N. : 95737-68-1} , methopren [ (E,E)-l-methylethyl-ll-methoxy-3,7,ll-trimethyl-2,4-dodekadienoát, CAS No.: 40596-69-8] a triflumuron { 2-chlor-N-[ [ [ 4- (trifluormethoxy) fenyl] amino] karbonyl] benzamid CAS No.: 64628-44-0} .

Agonisty nebo antagonisty nikotinových acetylcholinových receptorů hmyzu, které mohou být výhodně použity v rámci, jsou analoga imidaclopridu.

Pod pojmem analoga imidaclopridu je třeba rozumět sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

R znamená atom vodíku nebo případně substituované skupiny zvolené z množiny zahruující acylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;

····

9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 •· 99 9 9

9 • 9

9

A znamená monofunkční skupinu zvolenou z množiny, zahrnující atom vodíku, acylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nebo znamená bifunkční skupinu, která je připojena ke skupině Z;

E znamená skupinu přitahující elektrony;

X znamená skupiny -CH= nebo =N-, přičemž skupina

-CH= může být připojena ke skupině Z namísto atomu vodíku;

Z znamená monofunkční skupinu z množiny zahrnující alkylovou skupinu, skupinu -0-R, skupinu -S-R a skupinu _R z

nebo znamená bifunkční skupinu, která je připojena ke skupině A nebo ke skupině X.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R znamená atom vodíku a rovněž znamená případně substituované skupiny zvolené z množiny, zahrnující acylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, a heteroarylalkylovou skupinu.

Jako acylové skupiny je možné uvést formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, (alkyl)(aryl)fosforylovou skupinu, které mohou být samotné substituovány.

Jako alkylové skupiny je možné uvést alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, zejména alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, obzvláště methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, sek-butylovou skupinu nebo terc-butylovou skupinu, které mohou být samotné substituovány.

Jako arylové skupiny mohou být uvedeny fenylová skupina a naftylová skupina, zejména fenylová skupina.

Jako aralkylové skupiny mohou být uvedeny fenylmethylová skupina a fenethylová skupina.

Jako heteroarylové skupiny mohou být uvedeny heteroarylová skupina obsahující až 10 kruhových atomů a jako heteroatomy obsahující dusík, kyslík a síru, zejména dusík. Specificky mohou být uvedeny thienylová skupina, furylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina a benzothiazolylová skupina.

Jako heteroarylalkylové skupiny mohou být uvedeny heteroarylmethylová skupina a heteroarylethylová skupina, které obsahují až 6 kruhových atomů a jako heteroatomy obsahují dusík, kyslík, síru, zejména dusík.

Příkladnými a výhodnými substituenty jsou:

·· ···· · ·· ·· ···· • · · ···· ·· · • · · ······ • · · · ······ · • · · ··· ···· ·· · ··· ·♦ ·· ·· alkylová skupina obsahující výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy, zejména 1 nebo 2 uhlíkové atomy, jako například methylová skupina, ethylová skupina n-propylová skupina a isopropylová skupina, n-buty lová skupina, isobutylová skupina a terc-butylová skupina;

alkoxyskupina obsahující výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy, zejména 1 nebo 2 uhlíkové atomy, nako například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propyloxyskupina, isopropyloxyskupina, n-butyloxyskupina isobutyloxyskupina a terc-butyloxyskupina;

alkylthioskupina obsahující výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy, zejména 1 nebo 2 uhlíkové atomy, jako například methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthioskupina, n-butyl thioskupina, isobutylthioskupina, terc-butylthioskupina;

halogenalkylová skupina výhodně obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, zejména 1 nebo 2 uhlíkové atomy, a výhodně 1 až 5 atomů halogenů, zejména 1 až 3 atomy halogenů, přičemž atomy halogenů jsou stejné ne bo odlišné a jsou jimi výhodně atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, zejména atom fluoru, jako například trifluormethylové skupina;

hydroxylová skupina;

atom halogenu, výhodně atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, zejména atom fluoru, atom chloru a atom bromu;

kyanoskupina;

nitroskupina;

aminoskupina;

• · · · · · • · · ······ • · · · ······ ·

Φ·· · · · · · · · • · · ····· · · ·· monoalkylaminoskupina a dialkylaminoskupina obsahující výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy, zejména 1 nebo 2 uhlíkové atomy, v alkylové skupině, jako například methylaminoskupina, methylethylaminoskupina, n-propylaminoskupina, isopropylaminoskupina a methyl -n-butylaminoskupina;

karboxylové skupina;

karbalkoxyskupina obsahující výhodně 2 až 4 uhlíkové atomy, zejména 2 nebo 3 uhlíkové atomy, jako například karbmethoxy skupina a karbethoxyskupina; sulfoskupina (-SO₃H) ;

alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, zejména 1 nebo 2 uhlíkové atomy, jako například methylsulfonylová skupina a ethylsulfonylová skupina;

arylsulfonylová skupina obsahující výhodně 6 nebo 10 uhlíkových atomů, jako například fenylsulfonylová skupina;

heteroarylaminoskupina a heteroarylalkylaminoskupina, jako například chlorpyridylaminoskupina a chlorpyridylmethylaminoskupina.

A obzvláště výhodně znamená atom vodíku a rovněž znamená případně substituované skupiny z množiny zahrnující acylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, které jsou výhodně definované v rámci skupiny R. A dále znamená bifunkční skupinu. Zmíněna může být případně substituovaná alkylenová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, zejména 1 nebo 2 uhlíkové atomy, přičemž jako substituenty mohou být zmíněny výše vyjmenované substituenty a alkylenové skupiny mohou být přerušeny heteroatomy z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry.

999 99 9999 •• 9 9 9 9 9 • · · ·· 9 ······ ·

9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 • · · · 9 · • · 9

9 9

9

A a Z společně s atomy, ke kterým jsou vázány, mohou tvořit nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh. Tento heterocyklický kruh může dále obsahovat 1 nebo 2 stejné nebo odlišné heteroatomy nebo/a heteroskupiny. Výhodnými heteroatomy jsou atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku a výhodnými heteroskupinami jsou N-alkylové skupiny, kde alkylový zbytek N-alkylové skupiny výhodně obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, zejména 1 nebo 2 uhlíkové atomy. Jako alkylová skupina může být uvedena methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina a terc-butylová skupina. Heterocyklický kruh obsahuje 5 až 7 kruhových členů, výhodně 5 nebo 6 kruhových členů.

Jako příklady heterocyklických kruhů mohou být uvedeny pyrrolidon, piperidin, piperazin, hexamethylenimin, hexahydro-1,3,5-triazin, morfolin, který může být případně substituován, výhodně methylovou skupinou.

E znamená skupinu přitahující elektrony, přičemž jako příklady této skupiny mohou zejména zmíněny skupiny N0₂, CN, halogenalkylkarbonylová skupina, jako například 1,5-halogen-C₁_₄-karbonylová skupina, zejména skupina COCF₃.

X znamená skupinu -CH= nebo skupinu -N=.

Z znamená případně substituovanou skupinu z množiny zahrnující alkylovou skupinu, skupinu -OR, skupinu -SR, skupinu -NRR, kde R a substituenty mají výše uvedené významy .

Z může kromě výše uvedeného kruhu tvořit společně s atomem, ke kterému je vázán, a skupinou namísto X nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh. Tento heterocyklický kruh může obsahovat dal·· ···· ší 1 nebo 2 stejné nebo odlišné heteroatomy nebo/a heteroskupiny. Výhodnými atomy heteroatomu jsou atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku a výhodnými heteroskupinami jsou N-alkylová skupina, kde alkylový zbytek N-alkylové skupiny výhodně obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, zejména 1 nebo 2 uhlíkové atomy. Jako alkylová skupina mohou být uvedeny methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobuylová skupina a terc-butylová skupina. Heterocyklický kruh může obsahovat 5 až 7, výhodně 5 nebo 6 kruhových členů.

Jako příklady heterocyklických kruhů mohou být uvedeny pyrrolidon, piperidin, piperazin, hexamethylenimin, morfolin a N-methylpiperazin.

Sloučeninami, které mohou být obzvláště výhodně použity v rámci vynálezu, jsou sloučeniny obecných vzorci II a III:

Subst. ./= (A) // (CHh-N (Z) (II)

X-E

Subst.

Nt.

.(A) (CH₂)_n-N .(Z)

X-E (III) φφ φφφφ φ Φ φ φφφ φφφ φ Φ Φ Φ φφ » ve kterých η znamená 1 nebo 2,

Subst. znamená některý z výše vyjmenovaných substituentu, zejména atom halogenu, obzvláště výhodně atom chloru, a

A,Z,X a E mají výše uvedené významy.

Specificky mohou být uvedeny následující obzvláště výhodné sloučeniny (imidacloprid a analoga):

Imidacloprid ^xno₂

Cl

C h₂

CH,

I ⁰

A

N N —CH

Y

Νχ

NO,

AKD 1022

Thiacloprid

Acetamiprid « ·

c,h, _I^{2 5} ^CH2 ^N\ -nhch.

Ti 304 'NO,

HC.

Ti 435

Thiamethoxam

Množství N-methylpyrrolidonu se může měnit v rozmezí od

27,5 do 62,5 % hmotnosti. Výhodně toto množství činí 35 až 50 % hmotnosti, obzvláště výhodně 40 až 45 % hmotnosti.

Množství antioxidačního činidla se může měnit v širokém rozmezí od 0 do 0,5 %, přičemž výhodně se množství antioxidačního činidla pohybuje v rozmezí od 0,05 do 0,25 %. Pro přípravu kompozic podle vynálezu se obzvláště výhodně použije 0,05 až 0,15 % antioxidačního činidla. Jako antioxidační činidla mohou být použita všechna obvyklá antioxidační činidla, výhodně fenolická antioxidační činidla, jako například butylovaný hydroxytoluen, butylovaný hydroxyanisol a tokoferol.

Množství organické kyseliny se může měnit v širokém rozmezí od 0 do 0,5 %, přičemž výhodně toto množství činí 0,05 až 0,25 %. Pro přípravu kompozic podle vynálezu se organická kyselina obzvláště výhodně použije v množství od 0,05 do 0,15 %. Pro přípravu kompozic podle vynálezu jsou vhodné všechny farmaceuticky přijatelné organické kyseliny, ·· ···· • · · · · ·

zejména karboxylové kyseliny, jako například, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina jantarová a kyselina jablečná. Obzvláště výhodné jsou kyselina citrónová a kyselina jablečná. Mimořádně výhodná je kyselina citrónová. Jejich množství se může pohybovat v širokém rozmezí od 0,05 do 0,25 %, přičemž obzvláště výhodné je opět množství v rozmezí od 0,075 do 0,15 %.

Množství ko-rozpouštědla se může pohybovat v širokém rozmezí od 2,5 do 10 % hmotnosti, přičemž výhodně se toto množství zvolí z rozmezí od 2,7 do 7,5 % hmotnosti. Při přípravě kompozic podle vynálezu se ko-rozpouštědlo obzvláště výhodně použije v množství od 3,5 do 6,0 % hmotnosti.

Vhodnými ko-rozpouštědly jsou organická rozpouštědla mající teplotu varu vyšší než 80 °C a teplotu vzplanutí vyšší než 7 5 °C. Tato ko-rozpouštědla mají výhodně rozprostíravý účinek. V této souvislosti je možné uvést relativně vysokovroucí alifatické a také aromatické alkoholy, alifatické polyethery, alifatické nebo/a aromatické estery a cyklické nebo/a acyklické karbonáty.

Nicméně pro přípravu kompozic podle vynálezu se výhodně použijí alifatické nebo cyklické ethery nebo polyethery a také estery mastných kyselin, zejména triglyceridy.

Pro použití v kompozicích podle vynálezu jsou vhodné ethery nebo polyethery, například z množiny zahrnující diethylenglykolmonoethylether, dipropylenglykolmonomethylether, tetrahydrofurfurylalkohol i

Γ ¹⁸ a tetrahydrofurfurylethoxid, přičemž posledně uvedené dvě sloučeniny jsou obzvláště výhodné.

Jako příklady esterů mastných kyselin a triglyceridů mohou být zmíněny například isopropylmyristát, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829, Miglyol 840 a Miglyol 8810 (definici miglyolů lze najít například v H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fůr Pharmazie, Kosmetik und angegrenzende Gebiete, strany 1008 až 1009, sv.2, nakl. Cantor Verlag Aulendorf (1996)).

Z provedených experimentů vyplývá, že směsi podle vynálezu modifikované uvedenými ko-rozpouštědly se vyznačují šetrnějším chováním vůči pokožce a očím, lepší biologickou účinností a příznivějšími stabilitními vlastnostmi za chladných podmínek v obvyklých tubách pro aplikaci jediné dávky.

Kromě výše uvedených složek mohou kompozice podle vynálezu obsahovat další farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Takovými dalšími pomocnými látkami mohou být například činidla podporující rozprostření nanesené kompozice a povrchově aktivní látky.

Jako činidla podporující rozprostření kompozice lze například uvést rozprostírací oleje, jako například di-2-ethylhexyladipát, isopropylmyristát, dipropylenglykolpelargonát, cyklické a acyklické silikonové oleje, jako například dimethikon, a další jejich ko- a terpolymery s ethylenoxidem, propylenoxidem a formaldehydem, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy.

• ·

Jako povrchově aktivní látky mohou být uvedeny:

neionogenní povrchově aktivní polyethoxylovaný ricínový olej, sorbitanmonooleát, látky, například polyethoxylovaný sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, alkylfenolpolyglykclethers;

polyoxyethylstearát amfolytické povrchově aktivní látky, jako například dinatrium-N-lauryl-p-iminodipropionát nebo lecitin;

aniontové povrchově aktivní látky, jako například laurylsulfát sodný, ethersulfáty mastných alkoholů, monoethanolaminová sůl mono/dialkylpolyglykoletheresteru kyseliny ortofosforečné; a kationtové povrchově aktivní látky, jako například cetyltrimethylamoniumchlorid.

Kompozice podle vynálezu mohou být připraveny obvyklými postupy, například smíšením účinných sloučenin za míchání s ostatními složkami a připravením roztoku. Tento roztok může být případně zfiltrován. Vhodnými zásobníky pro kompozice podle vynálezu jsou například plastové tuby.

Kapalné kompozice podle vynálezu se vyznačují znamenitou stabilitou při skladování po dobu alespoň tří let ve všech klimatických zónách. V důsledku jejich vysoké účinnosti mohou být použity v malém aplikačním objemu. Výhodné aplikační objemy činí 0,075 až 0,25 ml/1,0 kg tělesné hmotnosti ošetřovaného domácího zvířete, přičemž obzvláště výhodné jsou objemy 0,1 až 0,15 ml/1,0 kg tělesné hmotnosti ošetřovaného domácího zvířete.

• · ···· ···· ·· · • · ······ • · · ······ · • · ······· ···· ···· ··· ·· ·· ··

Formulace podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro plnění do obtížně skladovatelných zásobníků a prodej v těchto zásobnících, jakými jsou například propylenové tuby pro jedinou dávku mající tloušťku stěny 300 až 500 mikrometrů a plnící objem 1,0 až 4,0 ml.

Navíc se kompozice podle vynálezu chovají šetrně k pokožce a mají nízkou toxicitu. Pokud jde o jejich biologickou odbouratelnost, jsou kompozice podle vynálezu ekologicky šetrné.

V následující části popisu bude vynález blíže popsán pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující:

g permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru a 60 % trans-izomeru, g imidaclopridu (1-[ (6-chlor-3-pyridin)methyl] -N-nitro-2-imidazolidinium) od firmy Bayer AH,

44,8 g N-methylpyrrolidonu,

0,1 g kyseliny citrónové a

0,1 g BHT (butylovaný hydroxytoluen) .

·· 9999

9 9 9 9 9

99

Příklad	2
Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující
45 g	permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru a 60 % trans-izomeru,
10 g	imidaclopridu,
40,8 g	N-methylpyrrolidonu,
4,0 g	vody,
0,1 g	kyseliny citrónové a
0,1 g	BHT.

Příklad 3
Homogenní roztok pro topickou aplikaci	spot-on obsahující
45 g	permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru a 60 % trans-izomeru,
10 g	Ti 435, Chlothianidin od Takeda	AG,
44,8 g	N-methylpyrrolidonu,
0,1 g	kyseliny citrónové a
0,1 g	BHT.

Příklad 4

Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující:

45 g	permetrinu obsahujícího 40 % trans-izomeru,	cis-izomeru a
10 g	Diaclodenu (thiamethoxam) od	Novartís AG,
44,8 g	N-methylpyrrolidonu,
0,1 g	kyseliny citrónové,
0,1 g	BHT.
Příklad	5

Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující:

g permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru a 60 % trans-izomeru,

7,5 g imidaclopridu,

43.3 g N-methylpyrrolidonu,

4,0 g vody,

0,1 g kyseliny citrónové a

0,1 g BHT.

Příklad 6

Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující:

g permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru a 60 % trans-izomeru,

10,0 g imidaclopridu,

38.3 g N-methylpyrrolidonu,

4,0 g vody,

0,1 g kyseliny citrónové a

0,1 g BHT (butylováný hydroxytoluen) .

Příklad 7

Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující:

g permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru a 60 % trans-izomeru, g imidaclopridu,

42,3 g N-methylpyrrolidonu,

0,1 g kyseliny citrónové a

0,1 g BHT.

Příklad 8

Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující:

45 g	permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru a 60 % trans-izomeru,
8 g	imidaclopridu,
46,8 g	N-methylpyrrolidonu,
0,1 g	kyseliny mléčné a
0,1 g	BHT.

Příklad	9
Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující
45 g	permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru a 60 % trans-izomeru,
8 g	imidaclopridu,
46,8 g	N-methylpyrrolidonu,
0,1 g	kyseliny mléčné a
0,1 g	butylovaného hydroxyanisolu.

Příklad 10

Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující:

g permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru a 60 % trans-izomeru, g imidaclopridu (l-[ (6-chlor-3-pyridin)methyl] -N-nitro-2-imidazolidinium) od firmy Bayer AH,

39,8 g N-methylpyrrolidonu,

0,1 g kyseliny citrónové,

0,1 g BHT (butylovaný hydroxytoluen) a

5,0 g Miglyolu 812 od Sasol Germany GmbH. D-58453 Witten.

Příklad 11

Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující:

45 g	permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru a 60 % trans-izomeru,
10 g	imidaclopridu,
35,8 g	N-methylpyrrolidonu,
4,0 g	vody,
o,i g	kyseliny citrónové,
0,1 g	BHT a
5,0 g	Miglyolu 812 od Sasol Germany GmbH. D-58453 Witten

Příklad 12
Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující
45 g	permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru a 60 % trans-izomeru,
10 g	Ti 435, Chlothianidin od Takeda AG,
39,8 g	N-methylpyrrolidonu,
0,1 g	kyseliny citrónové,
0,1 g	BHT a
5,0 g	tetrahydrofurfurylalkoholu.

Příklad 13

Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující:

45 g	permetrinu obsahujícího 40 % trans-izomeru,	cis-izomeru
10 g	Diaclodenu (thiamethoxam) od	Novartis AG
39,8 g	N-methylpyrrolidonu,
0,1 g	kyseliny citrónové,
0,1 g	BHT a
5,0 g	tetrahydrofurfurylethoxidu.

Příklad 14

Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující:

45 g	permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru trans-izomeru,
7,5 g	imidaclopridu,
40,0 g	N-methylpyrrolidonu,
0,1 g	kyseliny citrónové,
0,1 g	BHT a
3,3 g	Miglyolu 812.

Příklad 15

Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující:

45 g	permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru a 60 % trans-izomeru,
10,0 g	imidaclopridu,
33,8 g	N-methylpyrrolidonu,
4,0 g	vody,
0,1 g	kyseliny citrónové,
0,1 g	BHT (butylovaný hydroxytoluen) a
5,0 g	Miglyolu 812.

Příklad 16
Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující
45 g	permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru a 60 % trans-izomeru,
10 g	imidaclopridu,
34,3 g	N-methylpyrrolidonu,
0,1 g	kyseliny citrónové,
0,1 g	BHT
4,0 g	tetrahydrofurfurylalkoholu a
4,0 g	Miglyolu 812.

·· ····

Příklad	17
Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující
45 g	permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru a 60 % trans-izomerů,
8 g	imidaclopridu,
40,8 g	N-methylpyrrolidonu,
0,1 g	kyseliny mléčné
0,1 g	BHT a
6,0 g	tetrahydrofurfurylalkoholu.

Příklad 18
Homogenní roztok pro topickou aplikaci spot-on obsahující
45 g	permetrinu obsahujícího 40 % cis-izomeru a 60 % trans-izomerů,
8 g	imidaclopridu,
42,8 g	N-methylpyrrolidonu,
0,1 g	kyseliny mléčné,
0,1 g	butylovaného hydroxyanisolu a
4,0 g	diethylenglykolmonoethyletheru.

A) Účinnost proti blechám na psech

Ctenocephalides felis

Ve dnech -4 a -1 se každý pes infikuje asi 100 nekrmenými dospělci blech Ctenocephalides felis.

V den 0 se úspěšné infikování psa zkoumá ohledáním bdícího zvířete s cílem stanovit počet živých blech. Počet živých blech se zaznamená.

Po spočítání blech se zvířata ošetří. Skupina kontrolních psů ošetřena není. Testovaná léčiva podle příkladů 1 až 18 se zvířatům podávají dermálně jako φφ

φ φφφ φ

φ φ

φ φ φ φ φ · · φφ aplikace spot-on v aplikační dávce 0,1 ml/kg tělesné hmotnosti. Léčiva se aplikují jednou v den 0. Použijí se pouze zvířata, která jsou klinicky zdravá.

V den 1 se všechna zvířata zkoumají s cílem stanovit počet blech. Získané přibližné výsledky se zaznamenají.

Ve dnech 7, 14, 21 a 28 se každé zvíře opětovně zamoří asi 100 dospělci nekrmených blech Ctenocephalides felis. Ve všech případech se zvířata jeden den po opětovném zamoření zkoumají s cílem určit počet živých blech. Zjištěné přibližné výsledky se zaznamenají.

Formulace je považována za vysoce účinnou, jestliže se v den 1 a v každém případě druhý den po opětovném zamoření zjistí účinnost vyšší než 95 % a jestliže tento účinek vydrží po dobu 3 až 4 týdnů.

Uvedená účinnost se stanoví za použití modifikovaného Abbotova vzorce:

počet blech CG-0počet blech TG Účinnost(%) =_ x 100

0počet blech CG

CG = kontrolní skupina

TG = ošetřená skupina.

Formulace z příkladů 1 až 18 podaná ve formě aplikace spot-on v dávce 0,1 ml/kg tělesné hmotnosti se ukázaly být při výše uvedeném testu vysoce účinné proti blechám Ctenocephalides felis.

b) Účinnost proti klíšťatům (Rhipicefalus sanguineus) na psech ·· ···· ·· ····

Ve všech případech bylo psům podáváno sedativum tvořené 2% produktem Rompun (Bayer AG, účinná látka: xylazin-hydrochlorid)(0,1 ml/kg tělesné hmotnosti). Jakmile bylo psům podáno sedativum byly zavedeni do transportních boxů, kde bylo každému psu na krk naneseno 50 klíšťat Rhipicefalus sanguineus (25 samečků a 25 samiček). Po asi 1 hodině a 30 minutách se zvířata opět převedou z transportního boxu do klece.

V den 0 se úspěšné zamoření psů zkoumá s cílem stanovit počet klíšťat u bdících zvířat. Provádí se intenzivní zkoumání oblasti hlavy a uší, včetně ušních záhybů, v oblasti krku, ve spodní části břicha, na spodní části prsou, na bocích a mezi běhy a v oblasti tlapek. Zaznamená se počet živých sajících klíšťat. Mrtvá klíšťata se odstraní.

Po spočítání klíšťat se zvířata ošetří. Skupina kontrolních psu se neošetří. Testovaná léčiva jsou podávána zvířatů dermálně jako aplikace spot-on. Aplikace se provede jednou v den 0. Při testu se použijí pouze zvířata, která jsou klinicky zdravá.

V den 1 a den 2 se všechna zvířata ohledají s cílem zjistit počet živých a mrtvých přisátých klíšťat. Získané přibližné výsledky se zaznamenají. V den 2 se všechna živá a mrtvá klíšťata ze psů odstraní.

Ve dnech 7, 14, 21 a 28 se zvířata opětovně zamoří vždy 50 klíšťaty Rhipicefalus sanguineus (25 samiček a 25 samečků) . Vždy jeden a dva dny po opětovném zamoření se všechna zvířata ohledají s cílem určit počet živých a mrtvých přisátých klíšťat. Získané přibližné výsledky se ·· ····

• 0 0 0 0 · · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · ·

0 0 0 0 0 ·

000 0· ·· ·· zaznamenají. Druhý den po opětovném zamoření se všechna živá a mrtvá klíšťata ze psů odstraní.

Formulace je považována za vysoce účinnou v případě, že v den 2 a vždy druhý den po opětovném zamoření je zjištěna účinnost vyšší než 90 % a že tento účinek vydrží po dobu alespoň tří týdnů.

Při výpočtu uvedené účinnosti se použije modifikovaný Abbotův vzorec:

počet klíšťat CG-0počet klíšťat TG Účinnost(%) =_ x 100

0počet klíšťat CG

CG = kontrolní skupina TG = ošetřená skupina.

Formulace z příkladů 1 až 18 podaná zvířatů ve formě aplikace spot-on v dávce 0,1 ml/kg tělesné hmotnosti se ukázaly být vysoce účinými proti klíšťatům Rhipicefalus sanguineus.

C) Účinnost proti blechám a klíšťatům po dobu 6 týdnů

V rámci této studie byla testována účinnost kompozice podle vynálezu proti blechám a klíšťatům v průběhu 6 týdnů. Test byl proveden způsobem, který je analogicky se způsoby uvedenými v rámci studií A a B.

• · · ·

Claims

NÁROKY tím, že obsahují srmethrinové sloučeniny

PATENTOVÉ

1. Kompozice, vyznačené

a) 35 až 60 % hmotnosti účinné ;

b) 2,5 až 12,5 % hmotnosti imidaclopridu nebo analogu imidaclopridu,

c) 27,5 až 62,5 % hmotnosti N-methylpyrrolidonu,

d) 0 až 5 % hmotnosti vody,

e) 0 až 0,5 % hmotnosti fenolických antioxidačních činidel a

f) 0 až 0,5 % hmotnosti organických kyselin.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačené tím, že dodatečně obsahují

g) 2,5 až 10 % hmotnosti ko-rozpouštědla.
3. Způsob přípravy kompozic podle nároku 1 nebo 2, vyzná č e n ý t í m, že permetrin a imidacloprid nebo imidaclopridový analog se za míchání smísí s ostatními složkami uvedenými v nároku 1 nebo 2 a připraví se roztok.
4. Použití kompozice podle nároku 1 nebo 2 pro kontrolu cizopasníků na zvířatech.
5. Použití podle nároku 4 pro kontrolu klíšťat nebo/a blech na teplokrevných zvířatech.
6. Použití podle nároku 5 pro blech na psech.

kontrolu klíšťat nebo/a
7. Použití podle nároku 5 pro blech na kočkách.