CZ2003353A3 - Estery steroidních thiokyselin - Google Patents
Estery steroidních thiokyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003353A3 CZ2003353A3 CZ2003353A CZ2003353A CZ2003353A3 CZ 2003353 A3 CZ2003353 A3 CZ 2003353A3 CZ 2003353 A CZ2003353 A CZ 2003353A CZ 2003353 A CZ2003353 A CZ 2003353A CZ 2003353 A3 CZ2003353 A3 CZ 2003353A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- oxy
- difluoro
- diene
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 70
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 223
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 28
- -1 3-furanylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 143
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124225 Adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- OKLGUHSWDMERAF-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carbothioic s-acid Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=S)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OKLGUHSWDMERAF-UDCWSGSHSA-N 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 89
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 84
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 83
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 83
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 23
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 13
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical group FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- HJORMJIFDVBMOB-LBPRGKRZSA-N (-)-rolipram Chemical compound COC1=CC=C([C@H]2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 5
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- XTNYQMSCYWBFJX-KRWDZBQOSA-N (4r)-1-[(4-bromophenyl)methyl]-4-(2-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C([C@H](CC1=O)C2=CC=C(C=C2OC2CCCC2)OC)N1CC1=CC=C(Br)C=C1 XTNYQMSCYWBFJX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 2-Methylfuran Chemical compound CC1=CC=CO1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100395423 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) hog-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000035903 transrepression Effects 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 9-benzylpurin-6-amine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1=CC=CC=C1 MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940082496 Adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123127 Glucocorticoid agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical group CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 108010052090 Renilla Luciferases Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N Salmefamol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000005528 benzodioxoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000594 epithelial cell of lung Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001793 isothiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NS1 0.000 description 1
- 125000004501 isothiazol-5-yl group Chemical group S1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N methapyrilene Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CS1 HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001869 methapyrilene Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 231100001038 reduction in thymus weight Toxicity 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229950001879 salmefamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-M tributyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Estery steroidních thiokyselin
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových protizánětlivých a antialergických sloučenin androstanové řady a způsobu těchto látek. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které takové látky obsahují a jejich léčebného použití, zvláště při léčení zánětů a alergických stavů.
Dosavadní stav techniky t‘K i
(. t
Glukokortikoidy s protizánětlivými účinky jsou známé a jsou široce využívány pro léčení zánětlivých poruch nebo onemocnění, jako jsou asthma a rýma. Například v dokumentu US 4335121 se popisuje 6a,9a-difluor-17a-(1-oxopropoxy)-llp-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17p-karbothiokyselina ve formě S-fluormethylesteru, tato látka je známa pod názvem fluticasonpropionát, popsány jsou také deriváty této látky. Použití glukokortikoidů je obecně a zvláště u dětí omezeno vzhledem k potenciální možnosti vzniku vedlejších příznaků. Těmito vedlejšími příznaky mohou být například potlačení osy hypothalamus-hypofýza-nadledvinky (ΗΡΑ), nepříznivé účinky na růst kostí u dětí a na hustotu kostní tkáně u starších lidí, oční komplikace, jako tvorba šedého zákalu nebo vznik glaukomu a atrofie pokožky. Některé glukokortikoidní sloučeniny mají také složitý metabolismus, při němž může dojít ke tvorbě účinných metabolitů a farmakodynamika a farmakokinetika těchto látek je příliš složitá na možnost předpovědi vedlejších příznaků. I když v poslední době jsou nové i-
steroidní látky daleko bezpečnější než látky, které byly používány na začátku, bylo by stále zapotřebí mít k dispozici nové látky s dobrými protizánětlivými účinky a s předpovídatelnými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi a s malým množstvím vedlejších účinků tak, aby umožňovaly snadné použití.
Podstata vynálezu
Nyní byla identifikována skupina nových glukokortikoidních sloučenin, které v podstatě splňují svrchu uvedené požadavky.
Podstatu vynálezu tvoří estery steroidních thiokyselin obecného vzorce I
c.
kde
Ri' znamená Cl-C6alkyl nebo Cl-C6halogenalkyl,
R2 znamená -C(=O)-aryl nebo -C(=0)-heteroaryl,
R3 znamená atom vodíku, methyl, (v konfiguraci a nebo β) nebo methylenovou skupinu,
R4 a R5, stejné nebo odlišné znamenají atom vodíku nebo atom halogenu a přerušovaná čára označuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu, jakož i soli a solváty těchto látek.
i
(* f
ϊ
í
Pod pojmem „aryl se rozumí fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů.
Heteroarylová skupina zahrnuje 5- nebo 6-členné heterocyklické aromatické kruhy, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, 0 a S, jde tedy například o pyridinyl, pyrimidinyl, thienyl, jako thien-2-yl nebo thien-3-yl, furanyl, jako furan-2-yl nebo furan-3-yl, pyrrolyl, jako lH-pyrrol-2-yl, oxazolyl, thiadiazolyl, jako 1,2,3-thiadiazol-5-yl, 1,2,5-thiadiazol-3-yl nebo
1.2.3- thiadiazol-4-yl. V jednom z možných provedení je heterocyklickou skupinou s výhodou thiofenyl, pyrrolyl nebo furanyl a zvláště thiofenyl nebo furanyl. Dalšími příklady vhodných skupin mohou být thiazolyl, jako
1.3- thiazolyl-5-yl nebo 1,3-thiazolyl-4-yl, isoxazolyl, jako isoxazol-5-yl nebo isoxazol-4-yl, isothiazolyl, jako isothiazol-3-yl nebo isothiazol-5-yl, pyrazolyl, jako lH-pyrazol-5-yl a imidazolyl, jako lH-imidazol-5-yl.
Všechny uvedené heterocyklické skupiny mohou být substituovány jedním nebo větším počtem, například jedním nebo dvěma substituenty.
Jako příklad substituentů pro arylové a heteroarylové skupiny je možno uvést Cl-C6alkyl, například methyl nebo atom halogenu, jako chloru nebo bromu. Další příklady možných substituentů zahrnují Cl-C6alkoxyskupiny, například methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Příkladem substituované furanylové skupiny může být
3-methylfuran-2-yl, 5-bromfuran-2-yl, 2-methylfuran-3-yl fe· t·
a 2,5-dimethylfuran-3-yl. Jako příklady substituované thienylové skupiny je možno uvést 3-methylthien-2-yl,
5-methylthien-2-yl, 5-chlorthien-2-yl, 3-chlorthien-2-yl,
3- bromthien-2-yl, 3-ethoxythien-2-yl, 4-methoxythien-3-yl, 2,5-dichlorthien-3-yl a 4-methoxy-5-chlorthien-3-yl. Jako příklad substituované pyrrolylové skupiny je možno uvést 1-methyl-IH-pyrrol-2-yl. Jako příklady substituované thiazolylové skupiny je možno uvést
4- methyl-l,3-thiazol-5-yl, 2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-yl a 2-methyl-l,3-thiazol-4-yl. Příkladem substituované thiadiazolylové skupiny může být 4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-yl. Příklad substituované oxazolylové skupiny může být 3-methylisoxazol-5-yl, 5-methylisoxazol-3-yl, 5-methylisoxazol-4-yl a 3,5-dimethylisoxazol-4-yl. Příkladem substituované pyrazolylové skupiny může být
1,3-dimethyl-ΙΗ-pyrazol-5-yl a 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl. Jako příklad substituované imidazolylové skupiny lze uvést 1-methyl-1H-imidazol-5-yl.
Příkladem solvátů sloučeniny podle vynálezu mohou být hydráty.
Příkladem solí sloučenin obecného vzorce I mohou být fyziologicky přijatelné soli, které je možno vytvářet s bazickými sloučeninami, například v příkladě, že heteroarylová skupina má bazickou povahu. Může jít například o acetáty, benzoáty, citráty, jantarany, mléčnany, vinany, fumaráty a maleáty.
V případě, že se uvádí sloučenina podle vynálezu, zahrnuje tento pojem jak sloučeniny obecného vzorce I, tak jejich soli a solváty, zvláště farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
• ·· ·
Je zřejmé, že do rozsahu vynálezu spadají také všechny stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Absolutní stereochemie s výhodou odpovídá obecnému vzorci I.
Příkladem Cl-C6halogenalkylové skupiny ve významu Ri může být Cl-C6alkyl, substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, s výhodou jedním atomem halogenu. Výhodným atomem halogenu je atom bromu, chloru a fluoru. Příkladem Cl-C6alkylové skupiny ve významu Rx může být methyl.
Ve výhodném provedení vynálezu Rx znamená fluormethyl, chlormethyl, brommethyl nebo 2'-fluorethyl, zvláště fluormethyl.
Ve výhodném provedení R2 znamená -C(=0)-heteroaryl. Heteroarylovou skupinou je -s výhodou 5-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny 0, N a S, popřípadě substituovaný. Ve výhodném provedení znamená heteroaryl furanyolovou, pyrrolylovou nebo thiofenylovou skupinu, zvláště výhodně jde o furanyl nebo thiofenyl, například 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thiofenyl nebo 3-thiofenyl, nejvýhodnější je furanyl, zvláště 2-furanyl. Heteroarylová skupina však může v dalším výhodném provedení znamenat také pyrrolyl nebo thiofenyl, zvláště thiofenyl, jako 2-thiofenyl nebo 3-thiofenyl, přičemž uvedené zbytky jsou popřípadě substituovány.
Velmi zajímavé jsou sloučeniny, v nichž heteroarylovou skupinou je 5-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 2 heteroatomy ze skupiny 0, N a S. Jde o skupinu výhodných sloučenin, v nichž podskupinu tvoří látky, v nichž R2 znamená thiazolyl, , popřípadě substituovaný. V další výhodné skupině sloučenin R2 znamená isothiazolyl, popřípadě f<( substituovaný. Další skupinu výhodných sloučenin tvoří látky, v nichž R2 znamená pyrazolyl, popřípadě substituovaný. Ještě další skupinu výhodných látek tvoří sloučeniny, v nichž R2 znamená isoxazolyl, popřípadě V « substituovaný. V další skupině výhodných látek R2 znamená isothiazolyl, popřípadě substituovaný. Ještě další « výhodnou skupinu tvoří sloučeniny, v nichž R2 znamená imidazolyl, popřípadě substituovaný.
Zvláštní význam mají sloučeniny, v nichž heteroaryl znamená 5-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 3 heteroatomy ze skupiny 0, N a S. V další skupině výhodných látek tedy R2 znamená thiadiazolyl, popřípadě substituovaný.
Sloučeniny, v nichž R2 znamená -C(=0)-aryl, kde 7 arylovou skupinou je s výhodou fenyl, jsou rovněž velmi cennými látkami.
„ f Výhodným významem pro R3 je methyl, zvláště v
J konfiguraci a. Sloučeniny, v nichž R3 znamená methyl v konfiguraci β, jsou však rovněž velmi zajímavé látky.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 a R5, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru, zvláště atom vodíku nebo fluoru jsou výhodnými látkami
- A
podle vynálezu. Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž R4 i R5 znamená atom fluoru.
Přerušovaná čára s výhodou znamená dvojnou vazbu..
, Sloučeniny, v nichž přerušovaná čára označuje jednoduchou vazbu, jsou však také velmi zajímavé.
Zvláště výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, v nichž Rx znamená fluormethyl, R2 znamená -C(=0)-2-furanyl, R3 znamená í, methyl, R4 a R5 stejné nebo odlišné znamenají atom vodíku nebo fluoru, zvláště atom fluoru a přerušovaná čára & znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu.
Je zřejmé, že vynález zahrnuje všechny sloučeniny s uvedenými výhodnými kombinacemi jednotlivých substituentů.
Z výhodných sloučenin obecného vzorce I je možno uvést zejména následující látky:
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16a-methyl-3 ť
-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny,
S-f luormethylester 6a, 9a-dif luor-17a- [ (3 <
} -furanylkarbonyl)oxy]-lip-hydroxy-16a-methyl-3a* -oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny, * S-fluormethylester 6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-[(2-thienylkarbonyl)oxy]-androsta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny,
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [ (3-thienylkarbonyl)oxy]-androsta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny,
S-f luormethylester 17α- (benzoyl) oxy-6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l, 4-άίεη-17β-karbothiokyseliny,
S-fluormethylester 9a-fluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oxy]- 11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxoandrost a-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny a
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl) oxy] -llp-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrost-4-en-17p-karbothiokyseliny, nebo soli a solváty těchto látek.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou následující látky:.
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oxy] -lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p~karbothiokyseliny,
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-[(3-furanylkarbonyl) oxy] -lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17P-karbothiokyseliny,
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-[(2-thienylkarbonyl)oxy] -androsta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny,
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-[(3-thienylkarbonyl)oxy]-androsta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny a
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl) oxy] -lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrost-4-en-17p-karbothiokyseliny,
nebo soli a solváty těchto látek.
Sloučeniny, které budou dále uvedeny v příkladech 8 až 43, zvláště v příkladech 8 až 22 a 24 až 43 jsou velmi významnými látkami. Nej výhodněj ší látky budou popsány v příkladech 8, 9, 11 až 13, 15 až 22 a 24 až 43.
Sloučeniny obecného vzorce I mají příznivé protizánětlivé nebo antialergické účinky, zvláště při místním podání. Uvedené látky mají schopnost vázat se na receptory glukokortikoidů a vyvolávat odpověď organismu přes tyto receptory. Je tedy možno je použít k léčení zánětlivých a/nebo alergických poruch.
Sloučeniny obecného vzorce I podléhají účinnému metabolismu v játrech za vzniku odpovídající 17β-karboxylové kyseliny obecného vzorce X, v němž R2 a R4 a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam.
Kyselina obecného vzorce X je jediným hlavním metabolitem sloučenin vzorce I· in vitro u krysy i u člověka. Byl syntetizován metabolit -vzorce X pro sloučeninu z příkladu 1 a bylo prokázáno, že jeho účinnost je více než lOOOkrát nižší než účinnost původní látky při zkouškách in vitro na funkční agonistické působení. Analogy sloučeniny vzorce X, v nichž R2 znamená skupinu, odlišnou od 2-furanylkarbonylové skupiny, mají s největší nízkou účinnost θ'Χ,ΟΗ pravděpodobností také velmi
(X)
Tento metabolismus v jaterní tkáni se odráží v údajích in vivo u krys, u nichž bylo možno prokázat clearánce v plasmě rychlostí, která odpovídá rychlosti průtoku krve játry a také perorální biologickou dostupností nižší než 1 %, což prokazuje vysoký metabolismus při prvním průchodu játry.
Při studiích na lidských jaterních buňkách in vitro bylo prokázáno, že ester vzorce I je metabolizován stejným způsobem jako fluticasonpropionát, avšak přeměna esteru vzorce I na neúčinnou kyseliny jako metabolit probíhá přibližně 5krát rychleji než v případě fluticasonpropionátu. Tato velmi účinná inaktivace v játrech by měla snížit na nejmenší míru systemické účinky u člověka a měla by zvýšit bezpečnost použití esteru.
Vdechnuté steroidy jsou také vstřebávány plicni tkání a rychlost vstřebávání přitom podstatně přispívá ke vzniku systemických účinků. To znamená, že snížení vstřebávání v plicích by mohlo zlepšit bezpečnost použití zkoumaných látek. Sledování esteru vzorce I v tomto směru prokázalo podstatně nižší vstřebávání esteru vzorce I než fluticasonpropionátu po aplikaci suché práškové látky do plic anestetizovaných vepřů.
« , Vzhledem k větší bezpečnosti esterů vzorce I je ·> možno dosáhnout požadovaných protizánětlivých účinků při aplikaci jednou denně. Aplikace jednou denně je pro nemocné mnohem pohodlnější než aplikace dvakrát za den, jak se běžně užívá v případě fluticasonpropionátu.
• fcfc fcfcfcfc • · · · β e e fc e e e <
Příklady onemocnění, při nichž je možno využít ester podle vynálezu, mohou být například kožní onemocnění, jako jsou ekzém, lupénka, alergická dermatitis, neurodermatitis, svědivé afekce a přecitlivělost, dále e zánětlivé stavy sliznice nosní, nosohltanu nebo plic, jako asthma včetně asthmatických reakcí, vyvolaných
.. alergenem, rýma včetně senné rýmy, polypy na nosní sliznici, chronické obstruktivní plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění a fibróza a dále zánětlivé stavy tlustého střeva, jako vředový zánět *fc· tlustého střeva a Crohnova nemoc a také autoimunitni choroby, například reumatoidní arthritis.
Sloučeniny podle vynálezu mají své použití také při léčení zánětů spojivek.
Je zřejmé, že v případě léčení je možno účinnou látku stejně dobře použít jak k léčení již vzniklých patologických stavů, tak k prevenci takových onemocnění.
Jak již bylo uvedeno svrchu, ester vzorce I je použitelný v lidském nebo veterinárním lékařství, zvláště £ jako protizánětlivá nebo antialergická látka.
Součást podstaty vynálezu tedy tvoří také ester «
vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát pro použití v lidském nebo veterinárním lékařství, zvláště , při léčení nemocných se zánětlivými a/nebo alergickými stavy a zvláště v případě podávání účinné látky jednou denně.
Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká použití esteru vzorce I nebo jeho fyziologicky
| • A | ···· | A A | • A A | ||
| • · | • | • | • | A | A |
| • e«ee | e 9 | β | β A | A | A |
| • · A A · | • ·· | • | • · A A | A • · | A · A A |
přijatelného solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nemocných se zánětlivými a/nebo alergickými stavy, zvláště v případě podávání účinných látek jednou denně.
Podle dalšího možného provedení vynálezu se vynález týká způsobu léčení živočichů nebo člověka v případě zánětlivých a/nebo alergických stavů, postup spočívá v tom, že se podává účinné množství esteru obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelného solvátu, zvláště v případě podání jednou denně.
Ester podle vynálezu je možno zpracovat pro podání jakýmkoliv vhodným způsobem a součást podstaty vynálezu proto tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje ester vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát, popřípadě ve směsi s jedním nebo větším počtem fyziologicky přijatelných ředidel nebo nosičů.
Mimoto tvoří součást podstaty vynálezu také způsob výroby takového farmaceutického prostředku, při němž se mísí složky tohoto prostředku..
Ester podle vynálezu a jeho solváty je možno zpracovat například na lékové formy, určené pro orální podání, podání na ústní sliznici, pod jazyk, parenterální podání, místní nebo rektální podání, specificky pro místní podání.
Místní podání zahrnuje v průběhu přihlášky podání insuflací a inhalací. Jako příklad různých typů farmaceutického prostředku pro místní podání je možno »φ ΦΦΦ· φφ φφφφ
uvést mazání, emulze, krémy, gely, pěny, prostředky pro aplikaci pomocí transdermálních náplastí, prášky, spreye, aerosoly, kapsle nebo jiné zásobní jednotky pro použití v inhalačních nebo insuflačních přístrojích nebo také kapky, například oční nebo nosní kapky, roztoky nebo suspenze, určené k rozprašování, čípky, pesary, nálevy a žvýkatelné tablety nebo pelety, například pro léčení aftů nebo může jít o prostředky, obsahující liposomy nebo zapouzdřené mikročástice.
S výhodou jsou farmaceutickým prostředkem pro místní podání plicní tkání suché prášky a spreye.
Farmaceutický prostředek ve formě suchého prášku, určený pro místní podání do plic může být například v kapslích nebo jiných zásobních jednotkách pro použití v inhalačním nebo insuflačním přístroji, může například jít o želatinové kapsle. Prostředek tohoto typu obecně obsahuje práškovou směs pro inhalaci esteru podle vynálezu ve vhodném práškovém základu, jako je například laktóza nebo škrob. Každá kapsle nebo jiná zásobní jednotka může obecně obsahovat množství 2 0 μ9 až 10 mg esterů vzorce I. Je také možno použít účinnou látku podle vynálezu bez pomocných látek. Prostředek může být balen po jednotlivých dávkách nebo může obsahovat větší počet dávek. V případě balení po větším počtu dávek mohou být jednotlivé dávky předem odměřeny (například v případě prostředku Diskus podle GB 2242134 nebo Diskhaler podle GB*2178965, GB 2129691 a GB 2169265), nebo je možno použít odměrné zařízení, jako je tomu v případě prostředku Turbuhaler podle EP 69715. Příkladem přístroje s obsahem jednotlivé dávky může být prostředek Rotahaler podle GB 2064336. Inhalační přístroj Diskus obsahuje ♦ · 9999 • · · 9 9 β 99999« • · ♦ ·* 9 • 9
• 9 ·« ···· proužek, který je tvořen základním proužkem, obsahujícím po své délce řadu vyhloubení a krycím proužkem, který těsně lne k základnímu proužku tak, že je možno jej sejmout, čímž je definována řada malých zásobníků, z nichž každý obsahuje inhalovatelný prostředek, obsahující ester vzorce I, s výhodou ve směsi s laktózou. S výhodou je svrchu uvedený proužek dostatečně ohebný k tomu, aby bylo možno jej navinout na váleček. Krycí proužek a základní proužek budou mít s výhodou koncové části, které nejsou spolu pevně spojeny a je možno je navíjet. Jinak je s výhodou hermetické spojení mezi základním proužkem a krycím proužkem použito v celé šířce těchto proužků.
Krycí proužek se s výhodou odlupuje od základního proužku v podélném směru od počátečního konce popsaného základního proužku.
Zvláštní pozornost se soustřeďuje na farmaceutické prostředky, které nejsou pod tlakem a jsou upraveny pro podávání ve formě suchého prášku místně do plicní tkáně přes dutinu ústní, zvláště jde o prostředky, které jsou prosté pomocných látek nebo obsahují ředidlo nebo nosič, například laktózu nebo škrob, zvláště výhodně laktózu.
Prostředky ve formě spreye mohou být například zpracovány jako vodné roztoky nebo suspenze nebo jako aerosoly, které se podávají z tlakových balení, například z inhalačních přístrojů, opatřených odměrným ventilem při použití vhodného zkapalněného hnacího prostředku. Aerosolovým prostředkem, vhodným pro inhalaci může být suspenze nebo roztok, obvykle obsahují takové prostředky eter vzorce I a vhodný hnací prostředek, například fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný ·· ···· •o ···· • » eeee » · · 4 ·· ·· uhlovodík s obsahem vodíku nebo směsi těchto látek, zvláště jde o hydrogenfluoralkany, zvláště o 1,1,1,2-tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-heptaf luor-n-propan nebo směsi těchto látek. Aerosolové prostředky mohou popřípadě obsahovat další pomocné látky, které jsou v oboru dobře známé, například smáčedla, jako je kyselina olejová nebo lecithin nebo pomocná rozpouštědla, například ethanol. Příkladem prostředku podle vynálezu může být prostředek, prostý pomocných látek, který je tvořen v podstatě esterem vzorce I, s výhodou v nesolvatované formě, například jako forma 1, popřípadě v kombinaci s další účinnou látkou a s hnacím prostředkem, který se volí ze skupiny 1,1,1,2-tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan nebo směsi těchto látek. Dalším příkladem prostředku může být prostředek, obsahující práškovou sloučeninu vzorce I, hnací prostředek ze skupiny 1,1,1,2-tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan nebo směsi těchto látek a suspenzní činidlo, které je rozpustné v hnacím prostředku, jako je kyselina oligomléčná nebo její deriváty, tak jak jsou popsány v dokumentu WO 94/21229. Výhodným hnacím prostředkem je 1,1,1,2-tetraf luorethan. Jak již bylo uvedeno svrchu, ester vzorce I nevytváří s touto látkou solvát. Prostředky, které jsou podávány pod tlakem, budou obvykle uloženy do pevné nádobky, například hliníkového zásobníku, který je uzavřen ventilem, například odměrným ventilem a mimoto opatřen náústkem pro vložení do úst.
* Farmaceutický prostředek pro podávání inhalací má obvykle řízenou velikost částic. Optimální velikost částic pro inhalaci v průduškovém systému se obvykle pohybuje v rozmezí 1 až 10, s výhodou 2 až 5 μπι. Částice, jejich velikost je větší než 20 μπι, je obvykle příliš
velká pro inhalaci do hlubších částí dýchacích cest. Aby bylo možno dosáhnout popsané velikosti části, je nutno zpracovat ester vzorce I na jemný prášek běžným způsobem, například mikronizací. Požadovanou frakci je pak možno oddělit proséváním nebo pomocí proudu vzduchu. S výhodou jsou částice krystalické, a připravují se například tak, že se v průtokové komůrce v přítomnosti ultrazvuku nechá procházet roztok esteru vzorce I jako účinné látky v kapalném rozpouštědle spolu s proudem kapalného rozpouštědla, v němž není účinná látka rozpustná, tak jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB 99/04368 nebo je možno použít podobných postupů, při nichž se vždy užívá účinná látka, rozpuštěná v kapalném rozpouštědle a proud rozpouštědla, v němž je účinná látka nerozpustná tak, aby se oba proudy homogenně promísily a došlo k vysrážení krystalických částic účinné látky, například způsobem podle mezinárodní patentové přihlášky PCT/GB 00/04327. V případě, že se užije pomocný prostředek, například laktóza, budou velikosti částic tohoto pomocného prostředku větší než částice účinné látky podle vynálezu. V případě, že se jako pomocný prostředek užije laktóza, půjde v typických případech o mletou laktózu, takže nejvýš 85 % částic laktózy bude mít střední průměr 60 až 90 μιη a alespoň 15 % částic bude mít střední průměr částic nižší než 15 μιη.
Prostředky, určené pro místní podání na nosní sliznici, například při léčení rýmy, zahrnují aerosolové prostředky pod tlakem a vodné prostředky, které jsou podávány na nosní sliznici tlakovým čerpadlem.
Vodné prostředky pro podání do plic nebo na nosní sliznici mohou obsahovat běžné pomocné prostředky,
například pufry, látky pro úpravu osmotického tlaku a podobně. Vodné prostředky mohou být aplikovány na nosní sliznici také rozprašováním.
Dalšími použitelnými lékovými formami s obsahem esterů podle vynálezu mohou být mazání, krémy a gely, například zpracované s vodným nebo olejovým základem za přidání vhodných zahušúovadel a/nebo činidel pro tvorbu gelu a/nebo rozpouštědel. Tyto základy mohou obsahovat například vodu a/nebo olej, například kapalný parafin nebo rostlinný olej, jako arašídový olej nebo ricinový olej a rozpouštědlo, například polyethylenglykol. Zahušúovadla a činidla pro tvorbu gelu, které je možno v takových základech použít, zahrnují měkký parafin, stearan hlinitý, cetostearylalkohol, polyethylenglykoly , lanolin, včelí vosk, karboxypolymethylen a deriváty celulózy a/nebo glycerylmonostearát a/nebo neiontové emulgační prostředky.
Emulze je možno zpracovat s vodným nebo olejovým základem a je obecně možno použít jednu nebo větší počet emulgačních činidel, stabilizačních činidel, dispergačních činidel, suspenzních činidel nebo zahušúovadel.
Prášky pro zevní podání mohou být vytvořeny při použití jakéhokoliv vhodného práškového základu, například při použití mastku, laktózy nebo škrobu. Kapky je-možno připravit při použití vodného nebo nevodného základu, obsahujícího jedno nebo větší počet dispergačních činidel, solubilizačních činidel, suspenzních činidel nebo konzervačních činidel.
V případě potřeby je možno do farmaceutického prostředku podle vynálezu přidávat vhodný pufr.
Podíl účinné látky vzorce I v prostředku podle vynálezu pro místní podání závisí na typu připravovaného prostředku, avšak obecně se bude pohybovat v rozmezí 0,001 až 10 % hmotnostních. Obecně však pro většinu prostředků bude výhodné rozmezí 0,005 až 1 % a s výhodou 0,01 až 0,5 % hmotnostních. Avšak v případě prášků, určených pro inhalaci nebo insuflaci, bude podíl účinné látky obvykle v rozmezí 0,1 až 5 % hmotnostních.
Aerosolové prostředky jsou s výhodou upraveny tak, že každá odměřená dávka aerosolu bude obsahovat 1 až 2000 gg, například 20 až 2000 gg, s výhodou 20 až 500 gg esteru vzorce I. Prostředek je možno podávat jednou denně nebo několikrát denně, například 2, 3, 4 nebo 8krát denně, přičemž pokaždé je možno uvolnit například 1, 2 nebo 3 dávky. S výhodou se však sloučenina vzorce 1 podává jednou nebo dvakrát denně a zvláště výhodně 1 denně. Celková denní dávka aerosolu bude typicky v rozmezí 10 μg až 10 mg, například 100 μg až 10 mg, s výhodou 200 μg až 2000 μg.
Prostředky pro místní podání je možno nanášet na postiženou oblast jednou denně nebo vícekrát. V případě nanášení na pokožku je možno s výhodou použít oklusivní obvaz. Kontinuální nebo prodloužené podání je možno zajistit při použití adhesivního systému jako zásobníku účinné látky.
Pro vnitřní podání může být účinná látka podle vynálezu zpracována například běžným způsobem pro perorální, parenterální nebo rektální podání. Jako příklad prostředku pro perorální podání je možno uvést sirupy, elixíry, prášky, granuláty, tablety nebo kapsle, které v typických případech obsahují běžné pomocné prostředky, jako jsou pojivá, plniva, kluzné látky, desintegrační činidla, smáčedla, suspenzní činidla, emulgační prostředky, konzervační prostředky, pufry, látky pro úpravu chuti, barviva a/nebo sladidla podle potřeby. Jak již bylo svrchu uvedeno, zvláště výhodné jsou lékové formy, které obsahují dávku, určenou pro jednotlivé podání.
Výhodnými lékovými formami pro vnitřní podání jsou běžné lékové formy s obsahem jednotlivé dávky, to znamená,, tablety a kapsle. Tyto lékové formy obsahují 0,1 až 20 mg, s výhodou 2,5 až 10 mg esteru podle vynálezu.
Ester podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelné solváty je obecně možno podávat vnitřně v případech, kde je zapotřebí použít systemické léčení hormony kůry nadledvinek.
Obecně mohou prostředky, určené pro vnitřní podání obsahovat 0,05 až 10 % účinné složky v závislosti na zvoleném typu prostředku. Denní dávka účinné látky se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 60 mg, například 5 až 3 0 mg v závislosti na léčeném onemocnění a na předpokládané době léčení.
V některých případech je s výhodou možno použít prostředky se zpomaleným uvolňováním účinné látky nebo enterosolventní prostředky, zvláště při léčení zánětlivých chorob tračníku.
• · · ·
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je také možno použít v kombinaci s dalšími účinnými látkami, například sagonisty β2 adrenoreceptorů, s antihistaminovými látkami nebo s antialergickými látkami. Vynález se tedy rovněž týká kombinace, která obsahuje ester vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát spolu s další účinnou látkou, například agonistou β2 adrenoreceptorů, antihistaminovou látkou nebo antialergickou látkou.
Jako příklady agonistů β2 adrenoreceptorů je možno uvést salmeterol, například jako racemát nebo jako izolovaný enanciomer, například R-enanciomer, dále salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol nebo terbutalin a soli těchto sloučenin, například salmeterolxinafolát, sulfát salbutamblu nebo volný salbutamol nebo fumarát formoterolu. Jako příklad antihistaminových látek je možno uvést methapyrilen nebo loratadin.
Další vhodné kombinace zahrnují například kombinaci s protizánětlivými látkami, například typu NSAID, jako jsou cromoglykát sodný, sodná sůl nedocromilu, inhibitory PDE4, látky, antagonizující leukotrien, inhibitory iNOS, inhibitory tryptázy a elastázy, látky, antagonizující β2-integrin a látky, antagonizující adenosin 2a, možná je také kombinace s protiinfekčními látkami, jako antibiotiky nebo protivirovými látkami.
Zvláštní význam má použití esterů vzorce I v kombinaci s inhibitorem fosfodiesterázy 4, PDE4 .
• · · · • ·
Specifický inhibitor PDE4, použitelný pro účely vynálezu může být jakákoliv sloučenina, o níž je známo, že· vyvolává inhibici PDE4, měla by však vyvolávat inhibici pouze tohoto enzymu a nikoliv také inhibici jiných enzymů ze skupiny PDE. Obecně je výhodné použít inhibitor PDE4 s hodnotou ICE50 0,1 nebo vyšší vzhledem ke katalytické formě PDE4, která váže rolipram s vyšší afinitou než běžná forma. Pro účely vynálezu bude katalytické místo cAMP, které váže rolipram R a S s nižší afinitou označováno jako „místo s nižší afinitou, LPDE 4 a další forma katalytického místa, které váže rolipram s vyšší afinitou, bude označována jako „místo s vyšší afinitou, HPDE4. Tento pojem „HPDE4 by neměl být zaměňován s pojmem „hPDE4, který je užíván k označení lidského PDE4. Byly provedeny počáteční pokusy prokázat a vyhodnotit vazbu [3H] rolipramu. Podrobnosti jsou uvedeny dále v odstavci, týkajícím se vazných zkoušek.
Výhodnými inhibitory PDE4 pro použití podle vynálezu budou takové látky, které mají výhodný therapeutický poměr, to znamená látky, které přednostně vyvolávajíinhibici katalytické účinnosti cAMP tam, kde je enzym ve formě, schopné vázat rolipram s nižší afinitou, s čímž se snižují vedlejší účinky, které jsou zjevně spojeny s inhibici formy, která váže rolipram s vyšší afinitou. Dalším způsobem pro stanovení těchto hodnot je skutečnost, že výhodné sloučeniny budou mít poměr IC50 přibližně 0,1 nebo vyšší, pokud jde o katalytickou formu PDE4, která váže rolipram s vyšší afinitou, děleno hodnotou IC50 pro formu, která váže rolipram s nižší afinitou.
V případě, že inhibitor PDE4 má hodnotu IC50 0,1 nebo vyšší, je tento poměr poměrem hodnoty IC50 pro kompetici o vazbu 1 nM [3H] R-rolipramu na formu PDE4, která váže rolipram s vyšší afinitou proti hodnotě IC50 pro inhibici katalytické účinnosti PDE4 ve formě, která váže rolipram s nižší afinitou při použití 1 μΜ [3H] -cAMP jako substrátu.
Jako příklady použitelných inhibitorů PDE4 je možno uvést následující látky:
(R) -( + )-1-(4-brombenzyl)-4- [ (3-cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-pyrrolidon, (R) -( + ) -1-(4-brombenzyl)-4- [ (3-cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-pyrrolidon,
3- (cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -1- (4-N' - [N2-kyano-S-methylisothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, kyselina cis-4-kyano-4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-cyklohexan-1-karboxylová, cis- [4-kyano-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-cyklohexan-l-ol] , (R) -( + )-ethyl[4-(3-cyklopentyloxy-4 -methoxyfenyl) pyrrolidin-2-yliden] acetát a (S) -(-)-ethyl[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetát.
Nejvýhodnější jsou ty inhibitory PDE4, jejichž hodnota nebo poměr IC50 je vyšší než 0,5 a zvláště vyšší než 1,0. Výhodnými sloučeninami jsou kyselina cis-4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-cyklohexan-1-karboxylová, 2-karbomethoxy-4-kyano-4-(3- cykl opropy 1 me t hoxy - 4 - di f luorme t hoxy f eny 1) cykl ohexan -1 - on a cis - [4-kyano-4- (3-cyklopropylmethoxy-4• · · · • · · ·
-difluormethoxyfenyl) -cyklohexan-l-ol] , jde o sloučeniny, které se přednostně váží s nízkou afinitou a jejich hodnota IC50 je 0,1 nebo vyšší.
Použít je možno také další sloučeniny, například sloučeniny z .dokumentu US 5552438 z 3. září 1996. Sloučeninami se zvláštním významem, uvedenými v tomto patentovém spisu jsou kyselina cis-4-kyano-4-(3- [cyklopentyloxy] -4-methoxyfenyl) -cyklohexan-1-karboxylová, označovaná také jako cilomalast a její soli, estery, prekursory nebo fyzikální formy, dále je možno použít sloučeninu AWD-12-281 od Astra, popsanou v Hofgen N. a další, 15th EFMC Int Symp Med Chem, 6. - 10. září, Edinburgh 1998, Abst P.98, 9-benzyladeninový derivát, označovaný NCS-613 (INSERM), D-4418 od Chiroscience and'Schering-Plough a inhibitor benzodiazepin PDE4, identifikovaný jako Cl-1018 (PD-168787, Parke-Davis/Warner-Lambert) , Benzodioxolový derivát Kyowa Hakko popsaný v dokumentu WO 99/16766, V-11294A pd Napp podle Landells, L. J. a další, Eur Resp J, Annu Cong Eur Resp Soc, 19. - 23. září, Ženeva 1998, (Suppl. 28), Abst P2393, roflumilast (CAS odkaz č. 162401-32-3) a ftalazinon podle WO 99/47505 od BykGulden, použít je možno také sloučeninu, označovanou jako T-440 podle Tanabe Seiyaku, Fuji, K. a další, J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1), 162.
Zkouška na vazbu fosfodiesterázy a na vazbu rolipramu Postup 1A
PDE4 a hrPDE (lidská rekombinantní PDE4) z lidských izolovaných monocytů existuje primárně ve formě s nízkou afinitou. Z tohoto důvodu je možno stanovit účinnost zkoumaných látek proti této formě PDE4 s nízkou afinitou při použití standardních zkoušek na katalytickou účinnost PDE4 při použití 1 μΜ [3H] cAMP jako substrátu podle publikace Torphy a další, J. of Biol. Chem., sv. 267, č.
3, s. 1798-1804, 1992.
Supernatanty krysího mozku po odstředění vysokou ryhlostí byly použity jako zdroj proteinů, oba enanciomery [3H]-rolipramu byly připraveny se specifickou aktivitou 25,6 Ci/mmol. Podmínky pokusu byly modifikovány ve srovnání se zveřejněným postupem tak, aby byly totožné s podmínkami pro zkoušku PDE s výjimkou cAMP: 50 mM tris HCl, pH 7,5, 5 mM.MgClz, 50 m M 5'-AMP a 1 nM [3H]-rolipramu podle publikace Torphy a další, J. of Biol. Chem., sv. 267, č. 3, s. 1798-1804, 1992. Zkouška probíhala 1 hodinu při teplotě 30 °C. Po ukončení reakce byl vázaný ligand oddělen od volného ligandu v příslušném zařízení. Kompetice pro vazné místo s vysokou afinitou byla stanovena za podmínek, které byly totožné jako pro měření účinnosti PDE s nízkou afinitou s tím rozdílem, že zkouška byla prováděna bez přítomnosti [3H]-cAMP.
Postup 1B
Měření účinnosti fosfodiesterázy
Účinnost PDE byla stanovena enzymatickou zkouškou při použití [3H] cAMP SPA nebo [3H] cGMP SPA podle doporučení výsobce (Amersham Life Sciences) . Reakce byly prováděny na plotnách s 96 vyhloubeními při teplotě místnosti v 0,1 ml reakčního pufru, který obsahoval následující konečné koncentrace látek: 50 mM tris-HCl, pH 7,5, 8,3 mM MgCl2, 1,7 mM EGTA, [3H] cAMP nebo [3H] cGMP (přibližně 2000 ·· ···· ·· ····
dpm/pmol), enzym a různé koncentrace inhibitorů. Zkoušky probíhaly 1 hodinu a byly ukončeny přidáním 50 μΐ kuliček SPA s yttriumsilikátem v přítomnosti síranu zinečnatého. Plotny byly protřepány a pak ponechány 20 minut při teplotě místnosti. Tvorba radioaktivně značeného produktu byla prokazována scintilační spektrometrií.
Zkouška na vazbu [3H]R-rolipramu
Zkouška na vazbu [3H]R-rolipramu byla provedena jako modifikace způsobu podle publikace Nicholson a další, Trends Pharmacol, Sci., sv. 12, s. 19-27, 1991 a McHale a další, Mol. Pharmacol., sv. 39, 109-113, 1991. R-rolipram se váže na katalytické místo PDE4 podle publikace Torphy a další, Mol., Pharmacol., sv. 39, s. 376-384, 1991. Z tohoto důvodu kompetice o vazbu [3H] R-rolipramu je nezávislým potvrzením inhibiční schopnosti .PDE4 v případě neznačených kompetičních látek. Zkouška byla prováděna při teplotě 30 °C po dobu jedné hodiny v 0,5 μΐ pufru, obsahujícího v konečné koncentraci 50 mM tris-HCl, pH 7,5, 5 mM MgCl2, 0,05 % sérového albuminu skotu, 2 nM [3H] R-rolipramu (5,7 x 104 dpm/pmol) a různé koncentrace radioaktivně neznačených inhibitorů. Reakce byla zastavena přidáním 2,5 ml ledově chladného reakčního pufru bez [3H]R-rolipramu a rychlou filtrací ve vakuu v Brandelově zařízení při použití filtru Whatman GF/B, nasyceného 0,3% polyethyleniminem. Filtry byly promyty dalším podílem 7,5 ml chladného pufru, usušeny a radioaktivita byla stanovena kapalinovou scintilační spektrometrií.
Součást podstaty vynálezu tedy tvoří podle dalšího provedení kombinace, která obsahuje sloučeninu vzorce I
Μ ····
nebo její fyziologicky přijatelný solvát spolu s inhibitorem PDE4.
Svrchu uvedená kombinace může být zpracována pro konečné použití ve formě farmaceutického prostředku. To znamená, žo součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, obsahující svrchu uvedenou kombinaci spolu s fyziologicky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Jednotlivé složky popsané kombinace je možno podávat následně nebo současně v oddělených prostředcích nebo ve společném farmaceutickém prostředku. Příslušné dávky jednotlivých účinných látek snadno určí každý odborník.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty je možno připravit dále popsanými postupy, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Způsob výroby esterů obecného vzorce I nebo jejich solí nebo solvátů spočívá v tom, že se alkyluje thiokyselina obecného vzorce II
Ř5 kde jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam, nebo její sůl.
• v *··· ·· ··««
Při provádění tohoto postupu je možno postupovat tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou Ri~L, kde L znamená odštěpítelnou skupinu, jako atom halogenu, tosylovou nebo mesylovou skupinu a ____Ί _ 1 Y -J _1 _ _____X/1.1 .· J — - 1 1 1 1— — 1 — J J — Λ ......
pkJkJ.kJUi.LC , j uc iiapiij\iau kj a. j-Λ,γ xiicx j-uy cmu. íicuu halogenalkylhalogenid, postup se provádí za standardních podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno použít v krystalické formě v případě, že je tuto krystalickou formu možno připravit.
V případě, že Rx znamená fluormethyl, je výhodným halogenalkylhalogenidem bromfluormethan.
Ve výhodném provedení způsobu výroby esterů obecného vzorce I se postupuje tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II nebo její sůl působí bromfluormethanem, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru pro přenos fáze a popřípadě v přítomnosti přidané baze. Výhodným rozpouštědlem je methylacetát nebo s výhodou ethylacetát, popřípadě v přítomnosti vody. Přítomnost vody zlepšuje rozpustnost obou výchozích látek i výsledného produktu a při použití katalyzátoru pro přenos fáze je možno dosáhnout zvýšení reakční rychlosti. Použitelným katalyzátorem pro přenos fáze je například tetrabutylamoniumbromid, tetrabutylamoniumchlorid, beijztributylamoniumbromid, benztributylamoniumchlorid, benztriethylamoniumbromid, methyltributylamoniumchlorid a methyltrioktylamoniumchlorid. Jako rozpouštědlo je v případě použití katalyzátoru pro přenos fáze výhodný tetrahydrofuran.
** 9999
9« 9 999 • 9
9 9 • 9 9 9 9 *
9
9 9
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit z odpovídajícího 17a-hydroxylového derivátu obecného vzorce III °vSH
kde obecné symboly mají svrchu uvedený význam, například při použití způsobu podle publikace G. H. Phillipps a další, 1984, Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729. Tato reakce typicky zahrnuje přidání reakčního činidla, vhodného pro provedení esterifikace, může jít například o derivát 2-furoové kyseliny, například o aktivovaný ester nebo s výhodou
2-furoylhalogenid, například 2-furóylchlorid, tato látka se užije v alespoň dvojnásobném molárním přebytku vzhledem ke sloučenině vzorce III, postup se provádí v přítomnosti organické baze, například triethyaminu. Druhý mol 2-furoylchloridu reaguje s thiokyselinou ve sloučenině vzorce III, tuto skupinu je pak zapotřebí odstranit například reakcí s aminem, například s diethylaminem.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit způsobem podle GB 2088877B.
fcfc fcfcfcfc e
e · •
··
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž R3 znamená methyl v konfiguraci alfa, přerušovaná čára znamená dvojnou vazbu a R4 a R5 znamenají atomy fluoru, je možno také připravit podle následujícího reakčního schématu:
• · «· · ··· e «fcfcfc • · ··· fc fc· · • fcfc ee # • ·· · ·« ·· fcfc fcfcfcfc « · • · • · • · · ··
Ve stupni a) se oxiduje roztok, obsahující sloučeniny vzorce V. Stupeň a) se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla ze skupiny methanol, voda, tetrahydrofuran, dioxan nebo diethylenglykoldimethylether. Aby bylo možno zvýšit výtěžky a urychlit reakci, jsou výhodnými rozpouštědly methanol, voda nebo tetrahydrofuran a zvláště voda nebo tetrahydrofuran nebo voda ve směsi s tetrahydrofuranem. Dioxan a diethylenglykoldimethylether jsou také výhodnými rozpouštědly, která je ve výhodném provedení možno použít spolu s vodou. Rozpouštědlo bude s výhodou přítomno v množství 3 až 10 objemů na 1 hmotnostní díl výchozího materiálu, s výhodou půjde o 4 až 6 objemů a zvláště o 5 objemů. Oxidační činidlo bude přítomno v množství 1 až 9 molárních ekvivalentů, vztaženo na množství výchozího materiálu. Například v případě, že se použije vodný roztok kyseliny jodisté s koncentrací 50 % hmotnostních, • · může být oxidační činidlo přítomno v množství 1,1 až 10 hmotnostních dílů,, vztaženo na 1 hmotnostní díl výchozí látky, výhodné je množství 1,1 až 3 a zvláště 1,3 hmotnostního dílu. Oxidační stupeň s výhodou zahrnuje použití chemického oxidačního činidla. Oxidačním činidlem —i <-i τ x-s ί Ί i v> \ -n ζ·5 -ί 4— -ν-ι λ l·-» λ 2 x. -! xíi λ Ί—x-» —! λ —! 4* .x·» Λ Τ
J ΧΡ V 2 Ai<''X'X VA JVJ XI XVA J V_A _U kC3 X. XA X XXiJV J X>XA _U OilCl X J C J X □ UX .
Nejvýhodnějším oxidačním činidlem je kyselina jodistá nebo jodistan sodný, nejvýhodnější je kyselina jodistá. Mimo to může oxidační stupeň také zahrnovat jakoukoliv oxidační reakci, například takovou, při níž se využívávzduch a/nebo kyslík. V případě, že se při oxidační reakci užívá vzduch a/nebo kyslík, bude rozpouštědlem, použitím pro tuto reakci s výhodou methanol. Stupeň a) bude s výhodou spočívat v inkubaci reakčních složek při teplotě místnosti nebo o něco vyšší teplotě přibližně 25 °C například po dobu 2 hodin. Sloučeniny vzorce IV je možno izolovat krystalizaci z reakční směsi přidáním rozpouštědla, v němž tyto látky nejsou rozpustné. Vhodným rozpouštědlem tohoto typu pro sloučeniny vzorce IV je voda. Bylo neočekávaně zjištěno, že je vysoce žádoucí řídit podmínky, při nichž dochází k vysrážení sloučeniny vzorce IV přidáním rozpouštědla, v němž tato látka není rozpustná, například vody. V případě, že se provádí překrystalování, je možno užít chladnou vodu, například směs vody a ledu s teplotou 0 až 5 °C. I když bylo možno očekávat lepší výsledek, bylo zjištěno, že získaný krystalický produkt je velmi objemný, připomíná měkký gel a velmi nesnadno se filtruje. Aniž by bylo zapotřebí se omezit na teoretické vysvětlení, je pravděpodobné, že tento produkt obsahuje ve své krystalové mřížce velké množství solvatovaného rozpouštědla. Naopak v případě, že se užije vyšší teplota 10 °C nebo přibližně teplota místnosti, získá se granulovaný produkt, svou konzistencí • · • · • · · • · · · podobný písku, který se velmi snadno filtruje. Za těchto podmínek dochází ke krystalizací typicky po přibližně 1 hodině, krystalizace je ukončena v průběhu několika hodin, například v průběhu 2 hodin. Je pravděpodobné, že tento granulární produkt obsahuje jen malé množství σηΊ ΊΓ2 t r a rs 1~ι \ -vrs ιύγίλμ s m +- 1 o ir r +t Ί o·» τΧ mv· ί λ 1— Λ ..
—- — — » V A i. kAM Iw V J^X JT h=> <_X -i- V lUX X X neobsahuje žádné takové rozpouštědlo.
Ve stupni b) se v typických případech přidává reakční složka, schopná převést karboxylovou kyselinu na karbothiokyselinu, může jít například o plynný sirovodík spolu s vhodným vazným činidlem, například karbonyldiimidazolem v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například dimethylformamidu.
Celý postup je možno upravit pro výrobu dalších sloučenin obecného vzorce III.
Alternativní postup pro výrobu sloučeniny vzorce II spočívá v tom, že se na sloučeninu vzorce X působí reakčním činidlem, schopným převést karboxylovou kyselinu na karbothiokyselinu, použít je možno například plynný sirovodík spolu s vhodným vazným činidlem, například CDI v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako dimethylformamidu. Sloučeniny vzorce X je možno připravit analogickým způsobem. Další sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit obdobným způsobem.
Alternativní postup pro výrobu sloučeniny vzorce I, kde R4 znamená atom fluoru, nebo jejího solvátu spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce VI
se zdrojem fluoru.
Jako příklad zdrojů fluoru je možno uvést fluoridy, například fluorid sodný a s výhodou fluorovodík. Výhodným reakčním činidlem je vodný fluorovodík. Postup je možno provádět v rozpouštědle, například v THF nebo DMF.
Sloučeninu vzorce VI je možno připravit
a) alkylací sloučeniny vzorce VII
nebo její soli,
b) reakcí sloučeniny vzorce VIII
O
• · s reakčním činidlem, tvořícím epoxid nebo
c) esterifikací sloučeniny vzorce IX
Při provádění způsobu a) je možno použít podobné podmínky jako při přeměně sloučeniny II na sloučeninu vzorce I. Typicky se postupuje tak, že se sloučenina vzorce VII nechá reagovat se sloučeninou vzorce RiL, kde L znamená odštěpitelnou skupinu (například atom halogenu, mesylovou nebo tosylovou skupinu a podobně), například s příslušným fluormethylhalogenidem za standardních podmínek. Jako fluormethylhalogenid se s výhodou užije bromfluormethan.
Postup b) se s výhodou provádí ve dvou stupních: i) vytvoří se halogenhydrin, zvláště bromhydrin, například reakcí bromodanu nebo ekvivalentního reakčního činidla a pak se ii) působí baží, například hydroxidem sodným, čímž dojde k uzávěru kruhu. Produktem ze stupně i) je sloučenina vzorce IXA, která je novým meziproduktem a v případě potřeby je možno ji izolovat.
• · ·· ···· ·· ···· • · · · · · · · · ······· · · · · · · • · · · · · ·β·« • · · · ·· · · ·· ·· kde X znamená atom halogenu, s výhodou bromu.
Při provádění postupu c) může být vhodným reakčním činidlem aktivovaný derivát kyseliny arylkarboxylové nebo heteroarylkarboxylové, například aktivovaný ester nebo s výhodou halogenid, jako chlorid v přítomnosti organické baze, například triethylaminu. Tuto reakci je možno uskutečnit při vyšší teplotě, například přibližně 60 TC nebo také při teplotě místnosti v přítomnosti katalyzátoru acylace, například dimethylaminopyridinu DMAP.
Sloučeniny vzorce VII je možno připravit způsobem, který spočívá v esterifíkací sloučeniny vzorce XI
Při provádění tohoto postupu je možno použít podobné podmínky jako při přeměně sloučeniny vzorce III. na sloučeninu vzorce II. Vhodným reakčním činidlem může být například aktivovaný derivát kyseliny arylkarboxylové nebo heteroarylkarboxylové, například aktivovaný ester nebo s výhodou halogenid, jako chlorid v přítomnosti organické baze, například triethylaminu. Některé
sloučeniny vzorce XI jsou známy z publikace J Labelled Compd Radiopharm, 1997, 39(7), 567-584.
Sloučeninu vzorce VIII je možno připravit a) alkylací sloučeniny vzorce XII
nebo její soli nebo
b) esterifikací sloučeniny vzorce XIII
Při provádění postupu a) je možno použít podobné podmínky jako při přeměně sloučeniny vzorce II na sloučeninu vzorce I. V typických případech se sloučenina vzorce XII nechá reagovat se sloučeninou vzorce RiL, kde L znamená odštěpitelnou skupinu (například atom halogenu, mesylovou nebo tosylovou skupinu nebo podobně), například s příslušným halogenidem za standardních podmínek. Jako fluormethylhalogenid se s výhodou užije bromfluormethan.
Při postupu b) je možno použít podobné podmínky jako při přeměně sloučeniny vzorce IX na sloučeninu vzorce VI. Vhodným reakčním činidlem je například aktivovaný derivát kyseliny a ryl karboxylové nebo heteroarylkarboxylové, jako aktivovaný ester nebo s výhodou halogenid, jako chlorid v přítomnosti organické baze, například triethylaminu.
Sloučeniny vzorce IX a XIII je možno připravit alkylaci odpovídajících thiokyselin vzorce XI a XIV při použití již popsaných podmínek, například reakcí se sloučeninou vzorce FCH2L, kde L znamená odštěpitelnou skupinu (například atom halogenu, mesylovou nebo tosylovou skupinu nebo podobně) , například s příslušným halogenidem za standardních podmínek. Jako fluormethylhalogenid se s výhodou užije bromfluormethan. Sloučenina vzorce XI je známa z publikace J Labelled Compd Radiopharm, 1997, 39(7), 567-584 nebo je možno tyto thiokyseliny připravit analogickými postupy.
Sloučeninu vzorce XII je možno připravit postupem, který spočívá v esterifikací sloučeniny vzorce XIV
nebo její soli.
Tento postup je možno uskutečnit svrchu popsaným způsobem. Vhodným reakčním činidlem je například
aktivovaný derivát kyseliny arylkarboxylové nebo heteroarylkarboxylové, jako aktivovaný ester nebo s výhodou halogenid, jako chlorid v přítomnosti organické baze, například triethylaminu.
Sloučeniny vzorce XIV je možno připravit z odpovídající karboxylové kyseliny například obdobným způsobem jako při přeměně sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce III. Odpovídající karboxylová kyselina je známá látka (Upjohn, WO 90/15816) nebo je možno ji připravit analogickými postupy..
Další alternativní způsob výroby sloučeniny vzorce I nebo jejího solvátu spočívá v tom, že se odštěpí ochranná skupina ve sloučenině vzorce I, v níž je hydroxyskupina v poloze Ιΐβ chráněna nebo maskována. Při prvním takovém postupu se odštěpí ochranná skupina ze sloučeniny vzorce XV
kde P znamená ochrannou skupinu na hydroxyskupině.
Jako příklad ochranné skupiny na hydroxyskupině je možno uvést skupiny, popsané v souhrnné publikaci Protective Groups in Organic Chemistry Ed JFW McOmie
(Plenům Press 1973) nebo Protective Groups in Organic
Synthesis, Theodora W Green (John Wiley and Sons, 1991).
Příkladem vhodných ochranných skupin na hydroxyskupina ve významu P jsou například skupiny, jako karbonáty, alkylové skupiny, například terč.butyl nebo methoxymethyl, aralkylové skupiny, jako benzyl, p-nitrobenzyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, heterocyklické skupiny, jako tetrahydropyranyl, acylové skupiny, jako acetyl nebo benzyl a také silylové skupiny, jako trialkylsilyl, například terč.butyldimethylsilyl. Ochranné skupiny na hydroxyskupině je možno odstranit pomocí běžných postupů. Karbonátový zbytek je například •možno odstranit působením baze. Alkylové, silylové, acylové a heterocyklické skupiny je možno odstranit solvolýzou, například hydrolýzou v kyselém nebo alkalickém prostředí. Arylkylové skupiny, například trifenylmethyl je možno odstranit obdobným způsobem, například hydrolýzou v kyselém prostředí. Aralkylové skupiny, například benzyl nebo p-nitrobenzyl je možno odštěpit hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, například paladia na aktivním uhlí. Některé skupiny, například p-nitrobenzyl je také možno odštěpit působením světla.
Hydroxyskupina v poloze 11β může být maskována jako karbonylové skupina. To znamená, že druhý postup spočívá v redukci sloučeniny vzorce XVI • · 0 0 0 0 0 · · 0 • 00 0 00 00 00 00
Redukci na sloučeninu vzorce I je možno uskutečnit například působením redukčního činidla typu hydridu, například hydroborátu, j-ako hydroborátu sodného.
Ketanová skupina v poloze 11 ve sloučenině vzorce XVI může rovněž být maskována. Jako příklady maskovaných' derivátů sloučeniny vzorce XVI je možno .uvést například i) ketalové deriváty, například ketaly, vytvořené působením alkoholu, například methanolu, ethanolu nebo ethan-1,2-diolu na sloučeninu vzorce XVI, dále ii) dithioketalové deriváty, například dithioketaly, vytvořené působením thiolu, například methanthiolu, ethanthiolu nebo ethan-1,2-dithiolu na sloučeninu vzorce XVI, iii) monothiketalové deriváty, například monothioketaly, vytvořené tak, že se na sloučeninu vzorce XVI působí například l-hydroxyethan-2-thiolem, iv) deriváty, vytvořené působením alkoholaminu, například efedrinu na sloučeninu vzorce XVI, v) iminy, vytvořené působením aminů na sloučeninu vzorce XVI, vi) oximy, vytvořené působením hydroxylaminů na sloučeniny vzorce XVI„ Vynález zahrnuje všechny takové deriváty sloučeniny vzorce XVI.
Tyto maskované deriváty je možno převést zpět na keton běžnými způsoby. Například ketaly, iminy a oximy je možno převést na karbonylovou skupinu působením zředěné kyseliny, dithioketaly je možno převést na keton celou řadou postupů, popsaných v publikaci P. C. Bulman Page a další, 1989, Tetrahedron, 45, 7643-7677.
Sloučeniny vzorce XV je možno připravit a) alkylací sloučeniny vzorce XVII
nebo její soli, kde P znamená ochrannou skupinu na hydroxyskupině nebo
b) esterifikací sloučeniny vzorce XVIII
Ve stupni a) je možno použít analogické podmínky jako při přeměně sloučeniny vzorce II na sloučeninu vzorce I. Typicky se postupuje tak, že se sloučenina vzorce XVII nechá reagovat se sloučeninou vzorce RiL, kde
L znamená odštěpitelnou skupinu, (například atom halogenu, mesylovou nebo tosylovou skupinu nebo podobně), například s příslušným halogenidem za standardních podmínek. Jako fluormethylhalogenid se s výhodou užije bromfluormethan.
Ve stupni b) je možno použít analogické podmínky jako při přeměně sloučeniny vzorce IX na sloučeninu vzorce VI. Vhodným reakčním činidlem je například ' aktivovaný derivát kyseliny arylkarboxylové nebo heteroarylkarboxylové, jako aktivovaný ester nebo s ’ výhodou halogenid, jako chlorid v přítomnosti organické baze, například triethylaminu.
Sloučeninu vzorce XVIII je možno připravit alkylaci odpovídající thiokyseliny při použití již svrchu popsaného postupu, například reakcí se sloučeninou vzorce RiL, kde L znamená odštěpitelnou skupinu (například atom halogenu, mesylovou nebo tosylovou skupinu nebo podobně), například s příslušným halogenidem za standardních podmínek. V případě, že Rx znamená skupinu -CH2F, užije se jako fluormethylhalogenid s výhodou bromfluormethan. Odpovídající thiokyseliny jsou známé látky nebo je možno' č· je připravit známými postupy. Sloučeninu, vzorce XVIII je také možno připravit zavedením ochranné skupiny do odpovídajícího hydroxyderivátu.
Sloučeninu vzorce XVII je možno připravit . esterifikací sloučeniny vzorce XIX
• fc fcfcfcfc
nebo její soli, kde P znamená ochrannou skupinu na hydroxyskupině.
Tento postup je možno uskutečnit způsobem, který byl popsán svrchu. Vhodným reakčním činidlem, je například aktivovaný derivát kyseliny aryl karboxylové nebo heteroarylkarboxylové, jako aktivovaný ester nebo s výhodou halogenid, jako chlorid v přítomnosti organické baze, například triethylaminu.
Sloučeniny vzorce XIX je možno připravit ochranou odpovídajícího hydroxyderivátu, přičemž se nejprve chrání thiokyselina, z níž se pak odštěpí ochranná skupina. Odpovídající hydroxyderiváty jsou známé látky nebo je možno je připravit známým způsobem.
Sloučeniny vzorce XVI je možno připravit a) alkylací sloučeniny vzorce XX
nebo soli této sloučeniny nebo jejího derivátu, v němž je 11-karbonylová skupina maskována nebo b) esterifikací sloučeniny vzorce XXI
nebo jejího derivátu, přičemž 11-karbonylová skupina je maskována.
Ve stupni a) je možno užít analogické podmínky jako při přeměně sloučeniny vzorce III na sloučeninu vzorce II. Typicky se sloučenina vzorce XX nechá reagovat se sloučeninou vzorce RiL, kde L znamená odštěpitelnou skupinu (například atom halogenu, mesylovou nebo tosylovou skupinu nebo podobně), například s příslušným halogenidem za standardních podmínek. Jako fluormethylhalogenid se s výhodou užije bromfluormethan.
Ve stupni b) je možno použít obdobné podmínky jako při přeměně sloučeniny IX na sloučeninu vzorce VI.
Vhodným reakčním činidlem je například aktivovaný derivát kyseliny arylkarboxylové nebo heteroarylkarboxylové, jako aktivovaný ester nebo s výhodou halogenid, jako chlorid v přítomnosti organické baze, například triethylaminu.
Sloučeniny vzorce XXI nebo jejich deriváty, v nichž 11-ketonová skupina je maskována je možno připravit alkylací odpovídající thiokyseliny svrchu popsaným způsobem, například reakcí se sloučeninou vzorce RiL, kde L znamená odštěpitelnou skupinu (například atom halogenu, mesylovou nebo tosylovou skupinu nebo podobně), například s příslušným halogenidem za standardních podmínek. Jako fluormethylhalogenid se s výhodou užije bromfluormethan. Odpovídající thiokyseliny jsou známé látky.
Sloučeniny vzorce XX je možno připravit esterifikací sloučeniny vzorce XXII
nebo derivátu této látky, v němž 11-ketonová skupina je maskována.
Postup je možno uskutečnit svrchu popsaným způsobem. Vhodným reakčním činidlem je například aktivovaný derivát kyseliny arylkarboxylové nebo heteroarylkarboxylové, jako aktivovaný ester nebo s výhodou halogenid, jako chlorid v přítomnosti organické baze, například triethylaminu.
Sloučeniny vzorce XXII a jejich deriváty, v nichž 11-ketonová skupina je maskována, je možno připravit oxidací odpovídajícího hydroxyderivátu vzorce VI s následným maskováním ketonové skupiny a následnou f! přeměnou karboxylové skupiny na thiokyselinu, jak je popsáno při přeměně sloučeniny vzorce IV na sloučeninu ' vzorce III.
Další možný postup pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde Rx znamená -CH2F, nebo jejího solvátu spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce XXIII • · ·Φ Φ··Φ ·· φφφφ • φ e φ · φ φ · φ
kde L znamená odštěpitelnou skupinu (například halogenid, odlišný od fluoridu, jako chlorid nebo jodid nebo zbytek sulfonátového esteru, jako mesylátu, tosylátu nebo triflátu), se zdrojem fluoru.
Zdrojem fluoru je s výhodou fluoridový ion, například fluorid draselný. Další podrobnosti, týkající se této přeměny, je možno nalézt v publikacích G. H. Phillipps a další, 1994, Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729 nebo J. Labelled Compd Radiopharm, 1997, (7) , 567-584 .
Některé ze sloučenin obecného vzorce XXIII jsou sloučeninami obecného vzorce I. Sloučeniny vzorce XXIII je možno připravit analogickými způsoby, jaké byly popsány svrchu. Do rozsahu vynálezu spadají také nové meziprodukty vzorce VI, VIII, IX, IXA, XV a XVI, v nichž je skupina -CH2F nahrazena skupinou -CH2L, kde L znamená odštěpitelnou skupinu, odlišnou od atomu fluoru.
Další možný způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I nebo solvátů této látky spočívá v odštěpení ochranné skupiny nebo maskující skupiny z derivátu '· ti · · ti ti obecného vzorce I, v němž je 3-karbonylová skupina chráněna nebo maskována.
3-karbonylová skupina může být maskována způsobem, který je analogický svrchu popsanému způsobu pro maskování 11-karbonylová skupiny. To znamená, že i 3-karbonylová skupina může být maskována například jako ketal, monothioketal, dithioketal, derivát s alkoholaminem, oximem nebo iminem. Karbonylovou skupinu je možno obnovit obvyklými postupy, například ketaly je možno převést na karbonylová sloučeniny působením zředěné kyseliny, dithioketaly je možno převést na ketony řadou postupů, popsaných v publikaci P. C. Bulman Page a další, 1989, Tetrahedron, 45, 7643-7677.
Některé meziprodukty jsou nové a tvoří tedy včetně solí a solvátů součást podstaty vynálezu.
Výhody použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich solí a solvátů spočívají převážně v tom, že uvedené látky mají velmi dobré protizánětlivé vlastnosti při předpovídatelných farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech a nemají téměř žádné nežádoucí vedlejší účinky, jak je možno prokázat například zvýšenou selektivitou pro receptor glukokortikoidu ve srovnání s receptorem pro progesteron, mimoto dovolují tyto látky velmi pohodlný systém podávání u nemocných. Dále mají tyto sloučeniny žádoucí fyzikální i chemické vlastnosti, které dovolují jejich snadné zpracování a skladování.
·· ····
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu 1H NMR spektra byla zaznamenávána při 4 00 MHz, chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm vzhledem k tetramethylsilanu. Při popisu signálu jsou užity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubletů, ddd = dublet dubletů dubletů, dt = dublet tripletů a b = široký. Při chromatografii bylo použito předem připravených sloupců silikagelu s obsahem KP-Sil při rychlé chromatografii na modulu 12i. Kapalinová chromatografie byla prováděna na sloupci Supelcosil LCABZ+PLUS s rozměry 3,3 cm x 4,6 mm vnitřní průměr, k eluci byla použita směs 0,1% HCO2H a 0,01 M octanu amonného ve vodě (rozpouštědlo A) a 0,05% HCO2H v 5% roztoku vody v acetonitrilu (rozpouštědlo B) při použití následujícího elučního gradientu: 0 až 0,7 minut 0 % B, 0,7 až 4,2 minut 100 % B, 4,2 až 5,3 minut 0 % B, 5,3 až 5,5 minut 0 % B, rychlost průtoku 3 ml/min. Hmotové spektrum bylo zaznamenáváno na spektrometru Fisons VG Platform (ES+ve a ES-ve).
Meziprodukty
Meziprotukt 1
6a, 9a-difluor-17a-[(2-furanyl-karbonyl)oxy]-Ιΐβ-hydroxy-16a-methyl- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyselina • φ φφ ·
Φ· φφφφ »φ φφφφ • φφφφ φφφ φ φ « · φ φ φ φ Φ β Φ φ Φ φ φ φφφ φ φφ φφ φφ φφ
Roztok 18 g, 43,64 mmol 6a,9a-difluor-lip,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17P~ -karbothiokyseliny, připravené způsobem podle GB 2088877 ve 200 ml bezvodého dichlormethanu a 15,94 ml, 114 mmol triethylaminu se při teplotě nižší než 5 °C smísí v průběhu 40 minut s roztokem 11,24 ml, 114 mmol 2-furoylchloridu ve 100 ml bezvodého dichlormethanu. Roztok se míchá při téže teplotě ještě 30 minut. Výsledný pevný podíl se odfiltruje, postupně se promyje 3,5% vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, vodou, IM kyselinou chlorovodíkovou, znovu vodou a pak se suší ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž se získá krémově zbarvená pevná látka. Dichlormethanový filtrát se postupně promyje 3,5% roztokem hydrogenuhličitanů sodného vodou, IM kyselinou chlorovodíkovou, znovu vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá další podíl krémově zbarvené pevné látky, která se spojí se svrchu získaným podílem. Celkem se získá 26,9 g pevné látky, která se uvede do suspenze ve 450 ml acetonu. Za míchání se přidá 16,8 ml, 162 mmol diethylaminu a směs se míchá 4,5 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří sraženina se odfiltruje a promyje se malým množstvím acetonu.
Promývací kapalina a filtrát se spojí, odpaří a materiál se nanese na sloupec silikagelu, který se vymývá směsí chloroformu a methanolu v poměru 24:1. Frakce, obsahující polárnější složku se spojí a odpaří, čímž se získá krémově zbarvená pevná látka. Tato látka se spojí se svrchu získanou pevnou látkou a suší ve vakuu, čímž se získá 19,7 g světle béžové pevné látky. Tento produkt se rozpustí v teplé vodě, pH se upraví na 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným • 9 ·» *·9· ·· ···· ··· β · · · · · • ·«·« ··· 9 · · · · β β β « β e e © a 9
9«· 9 «9 ·· »· ·· a odpaří, čímž se po sušení při teplotě 50 °C ve výtěžku 82 % získá 18,081 g krémově zbarvené pevné látky. Doba retence 3,88 minut, m/z 507 MH+, NMR δ (CDC13) : 7,61 (1H,
m) , 7,18 - 7,12 (2H, m) , 6,52 (1H, dd, J4, 2 Hz), 6,46 (1H, s) , 6,41, 1H, dd, J10, 2Hz), 5,47 a 6,36 (1H, 2 m) , 4,47 (1H, bd, J 9 Hz) , 3,37 (1H, m) , 1,55 (3H, s) , 1,21 (3H s) , 1,06 (3H, d. J 7 Hz) .
f * Analogickým způsobem jako meziprodukt 1 je možno připravit také následující meziprodukty:
Meziprodukt 2
6a, 9a-dif luor- 17a- [ (3-f uranyl karbonyl) oxy] -Ιΐβ-hydroxy-16a-methyl-3 - oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyselina Kapalinová chromatografíe a hmotové spektrum:
doba retence 3,75 minut, m/z 507 MH+.
Meziprodukt 3
6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [ (2. -thienylkarbonyl) oxy] -androsta-1,4-άίεη-17β-karbothiokyselina
Kapalinová.chromatografíe a hmotové spektrum:
£ doba retence 3,93 minut, m/z 523 MH+.
*
Meziprodukt 4 'Γ
6a, 9a-difluor-l^-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [ (3’ -thienylkarbonyl) oxy] -androsta-1,4-άίεη-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografíe a hmotové spektrum: doba retence 3,95 minut, m/z 523 MH+.
Meziprodukt 5
| • · • fc · | • | fc· • | ···· • | ·· | ···· • | |
| • | • | |||||
| • · · ·· | • · | fc | • | fc fc | • | fc |
| • · | • | • | • · | • | • | • · |
| *·· * | fcfc | fcfc | • fc | • fc |
17α-(benzoyl)oxy-6α,9α-di f luor-Ιΐβ-hydroxy- 16a-me thyl -3 -oxoandrosta-1,4-dien-17P-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 4,02 minut, m/z 517 MH+.
Meziprodukt 6
9a-fluor-17a- [ (3-furanylkarbonyl)oxy]-lip-hydroxy-16p-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyselina
Meziprodukt 6 byl připraven z 11β,17a-dihydroxy-9a-fluor-16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-άίεη-17β-karbothiokyseliny, připravené způsobem podle publikace Phillips a další, 1994, J. Med. Chem. 37, 3717-3729. Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum: doba retence 3,61 minut, m/z 48 9 MH+.
Meziprodukt 7
6a,9a-difluor-llp-hydroxy-16a-methyl-17a-[(5-methylthiofen-2-karbonyl)oxy]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 4,01 minut, m/z 537 MH+.
Meziprodukt 8
6a,9a-difluor-lip~hydroxy-17a-[(isoxazole-5-karbonyl)oxy]-Ιβα-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,69 minut, m/z 508 MH+.
Meziprodukt 9 • · · · ·«
17α- [ (5-chlorthiofen-2-karbonyl) oxy] -6α, 9a-difluor-11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l, 4-άίθη-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 4,36 minut, m/z 557/559 MH+.
Meziprodukt 10
6a, 9a-dif luor-17a- [ (3,5-dimethylisoxazol-4-karbonyl) oxy] - 11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-άίεη-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum: doba retence 3,71 minut, m/z 536 MH+.
Meziprodukt 11
17a-[(5-chlor-4-methoxy-thiofen-3-karbonyl)oxy]-6a,9a-difluor- Ιΐβ-hydroxy-16a-methyl-3 - oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum: doba retence 4,18 minut', m/z 587/589 MH+.
Meziprodukt 12
6a, 9a-difluor-l^-hydroxy-16a-methyl-17a- [ (4-methyl-1,2,3 -thiadiazol-5-karbonyl) oxy] -3 - oxoandrosta-1,4 -dien♦
-17β-karbothiokyselina .
Ϊ Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:doba retence 4,06 minut, m/z 539 MH+.
s
Meziprodukt 13
17a- [ (3-bromthiofen-2-karbonyl)oxy] -6a, 9a-difluor-ΙΙβ- hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-άίεη-17β-karbothiokyselina • · • · · · • ·
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 4,31 minut, m/z 601/603 MH+.
Meziprodukt 14
17a-[(2,5-dichlorthiofen-3-karbonyl) oxy] -6a,9a-difluor-Ιΐβ-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-άίεη-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 4,59 minut, m/z 591/593/595 MH+.
Meziprodukt 15
17a- [ (5-bromfuran-2-karbonyl) oxy] -6a, 9a-difluor-ΙΙβ-hydroxy-16a-methyl-3 -oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 4,14 minut, m/z 585/587 MH+.
Meziprodukt 16
6a,9a-difluor-17a- [ (2,5-dimethylfuran-3-karbonyl)oxy]-l^-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-άίεη-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 4,02 minut, m/z 535 MH+.
Meziprodukt 17
17a-[(3-chlorthiofen-2-karbonyl)oxy] -6a,9a-difluor-ΙΙβ- hydroxy- 16a-methyl- 3-oxoandrosta-1,4-άίεη-17β-kárbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 4,27 minut, m/z 557/559 MH+.
Meziprodukt 18
6α, 9a-dif luor-lip-hydroxy-16a-methyl-17a- [ (2-methylfuran
-3 - karbonyl) oxy] -3 - oxoandrosta-1,4-dien-173-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,92 minut, m/z 521 MH+.
Meziprodukt 19
6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-17a-[(3-methylfuran -2-karbonyl) oxy] -3- oxoandrosta-1,4-άίεη-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,85 minut, m/z 521 MH+.
Meziprodukt 20
6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-17a-[(5-methylisoxazol-4-karbonyl) oxy] -3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,74 minut, m/z 522 MH+.
Meziprodukt 21
6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-17a-[(1-methyl-lH-pyrrol-2-karbonyl)oxy]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,78 minut, m/z 520 MH+.
Meziprodukt 22
6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [(1,3-thiazol-4-karbonyl)oxy]-androsta-1,4-dien-17p~
-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,48 minut, m/z 524 MH+.
Meziprodukt 23
6α,9a-difluor-17a- [ (2,4-dimethyl-l,3-thiazol-5-karbonyl)oxy]-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17P-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,72 minut, m/z 552 MH+.
Meziprodukt 24
6a,9a-difluor-llp-hydroxy-16a-methyl-17a-[(5-methylisoxazol-3-karbonyl) oxy] -3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,72 minut,, m/z 522 MH+.
Meziprodukt 25
6a, 9a-dif luor- 11β- hydroxy- 16a-methyl- 17a- [ (3-methylisoxazol-5-karbonyl)oxy]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,84 minut, m/z 522 MH+.
Meziprodukt 26
6a,9a-difluor-17a- [ (1,3-dimethyl-lH-pyrazol-5-kárbonyl)oxy]-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17p-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,72 minut, m/z 535 MH+.
• ·
Meziprodukt 27
6α,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [(1,2,3-thiadiazol-5-karbony1) oxy] -androsta-1,4-dien-17p~ -karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,89 minut, m/z 525 MH+.
Meziprodukt 28
6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-17a- [ (isoxazol-3-karbonyl) oxy] -16a-methyl-3-oxóandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyselina Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,78 minut, m/z 508 MH+.
Meziprodukt 29
6a,9a-difluor-lip-hydroxy-17a-[(4-methoxythiofen-3-karbony1)oxy]-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,74 minut, m/z 553 MH+.
Meziprodukt 30
6a,9a-difluor-11β-hydroxy-16a-methyl-17a-[(2-methyl-l,3-thiazol-4-karbony!)oxy]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,70 minut, m/z 538 MH+.
Meziprodukt 31
6a,9a-difluor-17a- [ (3-ethoxythiofen-2-karbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-άϊεη-17β56
-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,85 minut, m/z 567 MH+.
Meziprodukt 32
6a, 9a-difluor-liP-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-[(1,2,3-thiadiazol-4-karbonyl) oxy] -androsta-1,4-άίεη-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,70 minut, m/z 526 MH+.
Meziprodukt 33
6a, 9a-difluor-liP-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [ (1H-pyrrol-2-karbonyl) oxy] -androsta-1,4-άίεη-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,75 minut, m/z 506 MH+.
Meziprodukt 34
6a, 9a-difluor-Ιΐβ-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [(1,3-thiazol-5-karbonyl)oxy]-androsta-1,4-άίβη-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 4,29 minut, m/z 524 MH+.
Meziprodukt 35
6a, 9a-difluor-l^-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-[(1,2,5-thiadiazol-3-karbonyl)oxy]-androsta-1,4-άίεη-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 4,65 minut, m/z 525 MH+.
·· «··· ·· · ·· ·
Meziprodukt 36
6α, 9a-difluor-Ιΐβ-hydroxy-17α-[(isothiazol-3-karbonyl)oxy]-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
, doba retence 4,44 minut, m/z 524 MH+.
Meziprodukt 37
6a, 9a-difluor-Ιΐβ-hydroxy-17a-[(isothiazol-5-karbonyl)oxy]-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-άίεη-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum: doba retence 4,60 minut, m/z 524 MH+.
Meziprodukt 38
6a,9a-difluor-11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-[(3 -methylthiofen-2-karbonyl)oxy]-androsta-1,4-άίβη-17β-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum: doba retence 4,31 minut, m/z 537 MH+.
í·
Meziprodukt 39 ’’ 6a, 9a-dif luor-Ιΐβ- hydroxy-16a-me t hyl -17a- [ (4-methyl-l, 3í -thiazol-5-karbonyl)oxy]-3-oxoandrosta-l,4-άίβη-17β-karbothiokyselina * Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 4,19 minut, m/z 538 MH+.
Meziprodukt 40
17a-[(l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-5-karbonyl)oxy]-6a,9a58
-dif luor- 11β-hydroxy-16a-methyl-3 -oxoandrosta-1,4-dien-17β-]<3Γΐ>θΐ3ΐ!.ίθ}ζγ3θ1ίη3
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 4,33 minut, m/z 549 MH+.
Meziprodukt 41 , 6a, 9a-difluor-17a- [ (1-methyl-1H-imidazol-5-karbonyl) oxy] -11β-hydroxy- 16a-methyl-3 -oxoandrosta-1,4-dien-17βS·
-karbothiokyselina
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum: doba retence 3,91 minut, m/z 521 MH+.
Příklad 1
S-fluormethylester 6a,9cc-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl) oxy] -Ιΐβ-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny
Suspenze 2,5 g, 4,94 mmol meziproduktu 1 se rozpustí ve 25 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu a přidá se 465 mg, 5,53 mmol hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá při teplotě -20 °C, přidá se 0,77 ml, 6,37 mmol (- bromfluormethanu a směs se míchá 2 hodiny při -2 0 °C. Pak se přidá 2,57 ml, 24,7 mmol diethylaminu a směs se míchá i 30 minut při -20 °C. Pak se směs přidá k 93 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se míchá ještě 30 minut. Pak se přidá 300 ml vody a vzniklá sraženina se ς odfiltruje, promyje se vodou a suší ve vakuu při 50 °C, čímž se získá bílá pevná látka, která se nechá . překrystalovat ze směsi acetonu a vody, produkt se suší ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 88 % získá 2,351 g produktu. Doba retence 3,66 minut, m/z 539 MH+, NMR δ (CDC13) : 7,60 (1H, m) , 7,18-7,11 (2H, m) , 6,52 (1H, < · · ·· ·
dd, J 4,2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J 10, 2 Hz),
5,95 a 5,82 (2H, dd, J 51, 9 Hz), 5,48 a 5,35 (ÍH, 2m),
4,48 (1H, m) , 3,48 (ÍH, m) , 1,55 (3H, s) , 1,16 (3H, s),
1,06 (3H, d, J 7 Hz).
Příklad 2
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-[(3-furanylkarbonyl)oxy]-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 2 byla připravena z meziproduktu 2 při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v přikladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,72 minut, m/z 539 MH+.
Příklad 3
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-[(2-thienylkarbonyl)oxy]-androsta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny
I
Sloučenina z příkladu 3 byla připravena z meziproduktu 3 při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v přikladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,81 minut, m/z 555 MH+.
Příklad 4
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-llp-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-[(3-thienylkarbonyl)oxy]-androsta-l,4-dien-17p-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 4 byla připravena z meziproduktu 4 při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
| • · ·· ti | • | titi • | • tititi • | titi | ···· ti | |
| ti | ti | |||||
| • titititi | ti ti | • | • | ti ti | • | • |
| • · • titi ti | • | • • ti | • ti • ti | • • ti | • | • ti • ti |
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,82 minut, m/z 555 MH+.
Příklad 5
S-fluormethylester 17a- (benzoyl)oxy-6a,9a-difluor-ΙΙβ-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l, 4-dien-17p-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 5 byla připravena z meziproduktu 5 při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,73 minut, m/z 549 MH+.
Příklad 6
S-fluormethylester 9a-fluor-17a-[(3-furanylkarbonyl)oxy]-Ιΐβ-hydroxy-16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-άίεη-17β-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 6 byla připravena z meziproduktu 6 při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,61 minut, m/z 521 MH+.
Příklad 7
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-[(2- f urany Ikarbonyl) oxy] -11β - hydroxy-16a-me thyl - 3 -oxoandrosta-1,4-dien- 17β-karbothίokyseliny
5Ό0 mg, 0,93 mmol sloučeniny z příkladu 1 a 15 0 mg Wilkinsonova katalyzátoru v roztoku ve směsi 14 ml toluenu a 7 ml ethanolu se míchá ve vodíkové atmosféře
hodin. Roztok se odpaří do sucha a odparek se čistí chromatografii (Biotage) při použití směsi ethylacetátu a petroletheru 1:2 jako elučního činidla, čímž se získá 435 mg žluté pevné látky, která se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a petroletheru, čímž se ve výtěžku 72 % získá 364 mg výsledného produktu.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,57 minut, m/z 541 MH+.
Příklad 8
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-liP-hydroxy-17a-[(isoxazole-5-karbonyl)oxy]-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17P~karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 8 byla připravena z meziproduktu 8 při použití postupu, analogického, postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,47 minut, m/z 540 MH+.
Příklad 9
S-fluormethylester 17a- [ (5-chlorthiofen-2-karbonyl)oxy]-6 a,9a-difluor-11β-hydroxy-16a-methyl-3 -oxoandrosta-T,4-dien-17p-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 9 byla připravena z meziproduktu 9 při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,89 minut, m/z 589/591 MH+.
Příklad 10
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-[(3,562
- dimethyl i soxazol -4 -karbonyl) oxy] -1ΐβ-hydroxy-16a-methyl-3 -oxoandrosta -1,4-dien-17β-karbothiokyseliny Sloučenina z příkladu 10 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v přikladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,70 minut, m/z 568 MH+.
Příklad 11
S-fluormethylester 17a- [ (5-chlor-4-methoxy-thiofen-3-karbonyl) oxy] -6a, 9a-dif luor-l^-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien- 17β-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 11 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,99 minut, m/z 619/621 MH+.
Příklad 12
S-fluormethylester 6a, 9a-dif luor-l^-hydroxy-16a-methyl-17a-[(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)oxy]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny Sloučenina z příkladu 12 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,74 minut, m/z 571 MH+.
*
Příklad 13
S-fluormethylester 17a- [ (3-bromthiofen-2-karbonyl)oxy]-6a,9a-difluor-l^-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4• ·
-dien-17p-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 13 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum: doba retence 3,92 minut, m/z 633/635 MH+.
Příklad 14
S-fluormethylester 17a- [ (2,5-dichlorthiofen-3-karbonyl) oxy] -6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 14 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum: doba retence 4,17 minut, m/z 623/625/627 MH+.
*
Příklad 15
S-fluormethylester 17a-[ (5-bromfuran-2-karbonyl)oxy]- 6a,9a-di fluor-Ιΐβ-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny £ Sloučenina z příkladu 15 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl ? použit v příkladu 1.
, Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,78 minut, m/z 615/617 MH+.
«
Příklad 16
S-fluormethylester 6a, 9a-difluor-17a-[(2,5-dimethylfuran-3-karbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny • · · ·
Sloučenina z příkladu 16 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,85 minut, m/z 576 MH+.
Příklad 17
S-fluormethylester 17a- [ (3-chlorthiofen-2-karbonyl)oxy]- 6a, 9a-dif luor- Ιΐβ-hydroxy-16a-methyl -3 - oxoandrosta -1,4 -dien-17p-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 17 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,88 minut, m/z 589/591 MH+.
Příklad 18
S-f luormethylester 6a, 9a-dif luor-Ιΐβ-hydroxy-16a-methyl -17a-[(2-methylfuran-3-karbonyl) oxy] -3-oxoandrosta-1,4-dien-17P-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 18 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,74 minut, m/z 553 MH+.
Příklad 19
S-fluormethylester 6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-17a-[(3-methylfuran-2-karbonyl) oxy] -3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny
Sloučenina z přikladu 19 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum: doba retence 3,66 minut, m/z 553 MH+.
Příklad 20 i« S-fluormethylester 6a, 9a-difluor-Ιΐβ-hydroxy- 16a-methyl' -17a- [(5-methylisoxazol-4-karbonyl)oxy] -3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 20 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl '' použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum: doba retence 3,60 minut, m/z 554 MH+.
Příklad 21
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-l^-hydroxy-16a-methyl-17a-[(l-methyl-lH-pyrrol-2-karbonyl)oxy]-3-oxoandrosta-1,4-dien’-17β-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 21 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
• Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,72 minut, m/z 552 MH+.
'•9
Příklad 22
S-fluormethylester 6a, 9a-difluor-l^-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [ (1,3-thiazol-4-karbonyl)oxy] -androsta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny • · • · · ·
Sloučenina z příkladu 22 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum: doba retence 3,47 minut, m/z 552 MH+.
%
Příklad 23
S-fluormethylester 6a, 9a-difluor-17a-[(2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-karbonyl)oxy]-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17P~karbothiokyseliny * Sloučenina z příkladu 23 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl ' použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum: doba retence 3,51 minut, m/z 584 MH+.
Příklad 24
S-fluormethylester 6a, 9a-difluor-11β-hydroxy-16a-methyl-17a-[(5-methylisoxazol-3-karbonyl)oxy]-3-oxoandrosta-1,4 -dien-17β-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 24 byla připravena z meziproduktu b 24 při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
·· Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,65 minut, m/z 554 MH+.
. Příklad 25
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-l^-hydroxy-16a-methyl-17a-[(3-methylisoxazol-5-karbonyl)oxy]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny
Sloučenina z přikladu 25 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,52 minut, m/z 554 MH+.
Příklad 26
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-[(1,3-dimethyl-1H-pyrazol - 5 - karbonyl) oxy] -1 ΐβ-hydroxy- 16a-methyl -3 -oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny Sloučenina z příkladu 26 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,52 minut, m/z 567 MH+.
Příklad 27
S-f luormethylester 6a, 9a-dif luor-l^-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [(1,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)oxy]-androsta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 27 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,47 minut, m/z 557 MH+.
Příklad 28
S-4: luormethylester 6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-17a- [ (isoxazol-3-karbonyl) oxy] -16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny
9 · · ·· · ·· 9
Sloučenina z příkladu 28 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografíe a hmotové spektrum:
doba retence 3,4 8 minut, m/z 54 0 MH+.
Příklad 29
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-lip-hydroxy-17a- [ (4-methoxythiofen-3-karbonyl)oxy]-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 29 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografíe a hmotové spektrum:
doba retence 3,69 minut, m/z. 585 MH+.
Příklad 30
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-17a-[(2-methyl-l,3-thiazol-4-karbonyl)oxy]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny Sloučenina z příkladu 30 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografíe a hmotové spektrum:
doba retence 3,47 minut, m/z 570 MH+.
Příklad 31 s'-fluormethylester 6a, 9a-difluor-17a- [ (3-ethoxythiofen-2-karbonyl)oxy]-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17p~karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 31 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,68 minut, m/z 599 MH+.
Příklad 32
S-fluormethylester 6a, 9a-dif luor-lip-hydroxy-16a-methyl-3- oxo-17a- [ (1,2,3-thiadiazol-4-karbonyl) oxy] -androsta-1,4-dien-17P-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 32 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,3 0 minut, m/z 557 MH+.
Příklad 33
S-f luormethylester 6a, 9a-dif luor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [ (lH-pyrrol-2-karbonyl) oxy] -androsta-1,4-dien-17p~karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 33 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,42 minut, m/z 528 MH+.
Příklad 34
S-fluormethylester 6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [ (1,3-thiazol-5-karbonyl) oxy] -androsta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny • · · · ♦ · • to ··«· • to ··· ·« · · · « • · to · to « toto# to to to to to to e to eee e e • · ···· ···· ··· to ·· ·· <· ·«
Sloučenina z příkladu 34 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,44 minut, m/z 556 MH+.
Příklad 35
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [(1,2,5-thiadiazol-3-karbonyl)oxy]-androsta-1,4-dien-173-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 35 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,53 minut, m/z 557 MH+.
Příklad 36
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-lip-hydroxy-17a-[(isothiazol-3-karbonyl)oxy]-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 36 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,51 minut, m/z 556 MH+.
Příklad 37
S-fluormethylester 6a, 9a-difluor-Ιΐβ-hydroxy-17a-[(ísothiazol-5-karbonyl)oxy]-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17P-karbothiokyseliny
| • · « 9 · | • | <· • | 9999 • | <· | 9 | ···· |
| * ···· | • · | • | • 9 | • | 9 | r |
| • · ··· · | • | • ·· | 9 9 99 | • | 9 99 | • · 99 |
Sloučenina z příkladu 37 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,59 minut, m/z 556 MH+.
Příklad 38
6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-17a-[(5-methylthiofen-2-karbonyl)oxy]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17P-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 38 byla připravena z meziproduktu 7 při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,78 minut, m/z 569 MH+.
Příklad 39
S-methylester 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oxy]-liP-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny
Suspenze 507 mg, 1 mmol. meziproduktu 1 se rozpustí v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a přidá se 92 mg, 1,1 mmol hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá při teplotě 0 °C, přidá se 0,125 ml, 2 mmol jodmethanu a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 0 až 5 °C. Pak se přidá 0,41 ml, 4 mmol diethylaminu a směs se míchá ještě 30 minut při teplotě 5 °C. Pak se ke směsi přidá 25 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne bílá sraženina. Přidá se ještě 75 ml vody a sraženina se odfiltruje, čímž se ve výtěžku 88 % získá 456 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,78 minut, m/z 569 MH+.
Příklad 40
S-f luormethylester 6a, 9a-dif luor-llp-hydroxy-16a-methyl -3-oxo-17a- [ (3-methylthiofen-2-karbonyl) oxy] -androsta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 40 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,78 minut, m/z 569 MH+.
Příklad 41
S-f luormethylester 6a, 9a-difluor-Ιΐβ-hydroxy-16a-methyl -17a- [ (4-methyl-l, 3-thiazol-5-karbonyl) oxy] -3-oxoandrosta-1,4 -dien- 17β-karbothiokyseliny Sloučenina z příkladu 41 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,51 minut, m/z 570 MH+.
Příklad 42
S-fluormethylester 17a- [ (l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-5- karbonyl) oxy] -6a, 9a-difluor-l^-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien- 17β-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 42 byla připravena z meziproduktu při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
······· · ·· · · · • · ···· ···· ··· · ·· ·· ·· · · doba retence 3,64 minut, m/z 581 MH+.
Příklad 43
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-[(1-methyl-lH-imidazol-5-karbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16a-methyl-3 -oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny Sloučenina z příkladu 43 byla připravena z meziproduktu 41 při použití postupu, analogického postupu, který byl použit v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie a hmotové spektrum:
doba retence 3,14 minut, m/z 553 MH+.
Farmakologická účinnost
Farmakologická účinnost in vitro
Farmakologická účinnost byla sledována in vitro zkouškou na agonistickou účinnost na glukokortikoidy, podle jejíhož výsledku je možno předpovídat protizánětlivou a antialergickou účinnost in vivo.
Funkční zkouška byla provedena způsobem podle publikace K. P. Ray a další, Biochem J., 1997, 328, 707715. Buňky A549 po transfekci reportérovým genem, obsahujícím prvky NF-κΒ z promotoru genu ELÁM, vázané na sPAP (secernovaná alkalická fosfatáza) se zpracovávají působením zkoumané látky v příslušné dávce 1 hodinu při teplotě 37 °C. Pak se buňky stimulují faktorem nekrózy nádorů TNF v dávce 10 ng/ml celkem 16 hodin. V průběhu této doby se měří množství vytvořené alkalické fosfatázy běžnou kolorimetrií. Pak byly připraveny křivky závislosti účinku na dávce a z těchto křivek byla stanovena hodnota EC50.
Při této zkoušce byla pro sloučeniny z příkladů 1 až 9, 11 až 13, 15 až 22 a 24 až 42 hodnota EC50 menší než 1 nM. Pro sloučeniny příkladů 10, 14 a 23 byla hodnota EC50 1, 2 a 17 nM.
Receptor glukokortikoidů, GR může vykonávat svou funkci alespoň dvěma odlišnými mechanismy, a to řízením exprese genu přímou vazbou GR na specifické sekvence v promotoru genu a regulací exprese genu přes jiné faktory, ovlivňující transkripci, například NFkB nebo AP-1 přímou interakcí s GR.
Ve variantě svrchu uvedeného postupu byly ke sledování těchto funkcí vytvořeny dva reportérové plasmidy a tyto plasmidy byly odděleně uloženy pomocí transfekce do lidských epitheliálních buněk plic A549. První buněčná linie obsahuje reporterový gen luciferázy ze světlušek. Pod řízením syntetického promotoru, který specificky odpovídá na aktivaci transkripčního faktoru NFkB při stimulaci TNFa. Druhá buněčná linie obsahuje reporterový gen luciferázy z renilly pod řízením syntetického promotoru, který je tvořen třemi kopiemi prvku pro odpověď na glukokortikoid a který odpovídá na přímou simulaci glukokortikoidy. Současné měření transaktivace a transreprese bylo prováděno tak, že obě *
buněčné linie byly smíseny v poměru 1:1 na plotně s 96 vyhloubeními při použití 40 000 buněk v jednom vyhloubení, buňky byly pěstovány přes noc při 37 °C. Zkoumané látky byly rozpuštěny v DMSO a přidány k buňkám při konečné koncentraci DMSO 0,7 %. Po inkubaci, trvající
hodinu, bylo přidáno 0,5 ng/ml TNFa (R&D Systems) a po dalších 15 hodinách při teplotě 37 °C byly měřeny koncentrace obou luciferáz při použití zkušebního balíčku Packard Firelite podle návodu výrobce. Pak byly zkonstruovány křivky závislosti odpovědi na dávce a z nich byly určeny hodnoty EC50.
| Transaktivace GR | Transreprese | |
| EDSO (nM) | EDso (nM) | |
| Příklad 1 | 0,06 | 0,20 |
| Metabolit vzorce X | >250 | >1000 |
| Fluticasonpropionát | 0,07 | 0,16 |
Stanovení účinnosti na receptorů progesteronu
V publikaci Di Lorenzo a další, Cancer Research,
1991, 51, 4470-4475 se prokazuje, že buněčná linie zhoubného nádoru mléčné žlázy T47D upravuje koncentraci endogenní alkalické fosfatázy vlivem progestinů. Pokus byl proveden tak, že buňky T47D byly naočkovány na plotny s 96 vyhloubeními při hustotě 1 x 105 buněk v jednom vyhloubení a byly pěstovány přes noc při teplotě 37 °C. Steroidy byly rozpuštěny v DMSO a byly přidány k buněčnému materiálu při konečné koncentraci DMSO 0,7 %, pak byly buňky inkubovány 24 hodin při teplotě 37 °C. Pak byly buňky promyty PBS a rozrušeny pufrem RIPA, který obsahuje 1 % prostředku IGEPAL, 0,5 % deoxycholátu sodného a 0,1 % SDS ve fyziologickém roztoku chloridu sodného s fosfátovým pufrem. Aktivita alkalické fosfatázy ·* byla měřena spektrofotometricky při 405 nm při použití 1,5 mg/ml p-nitrofenylfosfátu jako substrátu v 1M diethanolaminu s 0,28M chloridu sodného a 0,5 mM chloridu hořečnatého. Byly zkonstruovány křivky závislosti seee e e • · · odpovědi na dávce a z těchto křivek byly stanoveny hodnoty EC50.
Sloučenina z příkladu 12 byla zkoumána na svou účinnost na progesteron svrchu uvedeným způsobem a selektivnost jejího účinku byla stanovena vydělením hodnoty ED50 na receptoru pro progesteron hodnotou ED50 na receptoru pro glukokortikoid.
Selektivita sloučeniny z příkladu 12 byla 364, pro srovnání je možno uvést selektivitu fluticasonpropionátu, která je 23.
Farmakologická účinnost in vivo
Farmakologická účinnost in vivo byla sledována na modelu eosinofilie u krys kmene Brown Norway, sensitizovaných vaječným albuminem. Tento model napodobuje eosinofilii, vyvolanou v plicích alergenem, která je hlavní složkou plicního zánětu u asthmatu.
Sloučenina z příkladu 1 vyvolávala v závislosti na použité dávce v tomto modelu inhibici eosinofilie v plicích po intratracheálním IT podání suspenze ve fyziologickém roztoku chloridu sodného 30 minut před podáním vaječného albuminu. Statisticky významnou inhibici je možno pozorovat po jediné dávce 30 gg sloučeniny z příkladu 1, přičemž reakce byla statisticky významně (p=0,016) vyšší než reakce na ekvivalentní dávku fluticasonpropionátu při provádění téže zkoušky (69% inhibice pro sloučeninu z příkladu 1, 41% inhibice při podání fluticasonpropionátu) .
• · 4 ·
Na krysím modelu pro involuci brzlíku bylo možno pozorovat, že po podání IT dávky 100 μ9 sloučeniny z příkladu 1 po dobu 3 dnů pomalejším snižování hmotnosti brzlíku (p=0,004) ve srovnání s podáním ekvivalentní dávky fluticason propionátu při stejném pokusu (67 % snížení hmotnosti brzlíku v případě sloučeniny z příkladu 1, 78 % snížení hmotnosti brzlíku po podání fluticasonpropionátu).
Uvedené výsledky prokazují lepší therapeutický index sloučeniny z příkladu 1 ve srovnání s fluticasonpropionátem.
Metabolismus v jaterních buňkách krysy a člověka in vitro
Inkubace sloučeniny z příkladu 1 s jaterními buňkami krysy nebo člověka prokazuje, že uvedená látka je metabolizována stejným způsobem na tentýž významný metabolit, kterým je 17β-karboxylová kyselina vzorce X. Byla sledována rychlost vzniku tohoto metabolitu při inkubaci sloučeniny z příkladu 1 s lidskými jaterními buňkami (37 °C, koncentrace účinné látky 10 μΜ, jaterní buňky ze 3 dobrovolníků, 0,2 a 0,7 milionů buněk/ml) .
Bylo prokázáno, že v přítomnosti sloučeniny z příkladu 1 dochází přibližně k 5krát rychlejšímu metabolismu uvedené látky než v přítomnosti fluticasonpropionátu.
| Osoba | Hustota buněk (miliony/ml) | Produkce metabolitu (pmol/h) | |
| Sloučenina z příkladu 1 | Fluticason- propionát | ||
| 1 | 0,2 | 48,9 | 18,8 |
| 1 | 0,7 | 73,3 | 35,4 |
| 2 | 0,2 . | 118 | 9,7 |
| 2 | 0,7 | 903 | 23,7 |
| 3 | 0,2 | 102 | 6,6 |
| 3 | 0,7 | 580 | 23,9 |
Medián produkce metabolitu je 102 až 118 pmol/h pro sloučeninu z příkladu 1 a 18,8 až 23,0 pmol/h pro fluticasonpropionát.
Farmakokinetika po nitrožilním (IV) a perorálním podání u krys
Sloučenina z příkladu 1 byla podána perorálně v dávce 0,1 mg/kg a IV rovněž v dávce 0,1 mg/kg krysím samcům kmene Wistar Han a byly stanoveny farmakokinetické parametry. Sloučenina z příkladu 1 měla zanedbatelnou biologickou dostupnost při perorálním podání 0,9 % a clearance z plasmy 47,3 ml/min/kg, což se blíží průtoku krve játry. Clearance pro fluticasonpropionát je 45,2 ml/min/kg.
*
Krysím samcům kmene Wistar Han byly podány také nitrožilně sloučeniny z příkladů 4, 19, 24, 25 a 28. Odpovídající hodnoty clearance v krevní plasmě byly 49, 48, 47, 46 a 51 ml/min/kg.
• · _ jp · · ·
Farmakokinetika po intratracheálním podání suché práškové látky u vepřů
Dvěma anestetizovaným vepřům byla intratracheálně podána homogenní směs 1 mg sloučeniny z příkladu 1 a 1 mg fluticasonpropionátu, šlo o suchou směs v 10 % hmotnostních v laktóze. Pak byly odebírány sériově vzorky krve až do doby 8 hodin po podání. Byly stanoveny koncentrace sloučeniny z příkladu 1 a koncentrace fluticasonpropionátu v krevní plasmě a byla provedena analýza pomocí kapalinové chromatografie a hmotového spektra, spodní hranice kvantitativního stanovení při použití tohoto postupu byla 10 pg/ml pro sloučeninu z příkladu 1 a 20 pg/ml pro fluticasonpropionát. Při použití těchto postupů bylo možno stanovit sloučeninu z příkladu 1 kvantitativně až do 2 hodin po podání, kdežto fluticasonpropionát bylo možno prokázat až do 8 hodin po podání. Maximální koncentrace v plasmě byla u obou sloučenin pozorována přibližně 15 minut po podání.
Poločas v krevní plasmě po podání 0,1 mg/kg těchto látek nitrožilně byl použit ke stanovení plochy pod křivkou AUC pro sloučeninu z příkladu 1. Hodnota AUC (0-inf) kompenzuje nedostatek údajů mezi sloučeninou z příkladu 1 a fluticasonpropionátem, který je možno prokázat v průběhu dalšího časového období.
Hodnoty Cmax a AUC (0-inf) prokazují podstatně sníženou systemickou expozici sloučenině z příkladu 1 ve srovnání s fluticasonpropionátem.
Cf ··«e · · ·
| Cmax (pg/ml) | AUC (0-inf)(h.pg/ml) | |||
| vepř 1 | vepř 2 | vepř 1 | vepř 2 | |
| Sloučenina | ||||
| z příkladu 1 | 117 | 81 | 254 | 221 |
| Fluticasonpropionát | 277 | 218 | 455 | 4 95 |
Farmakokinetické parametry pro obě látky jsou u anestetizovaných vepřů totožné i po nitrožilním podání uvedené směsi obou látek v dávce 0,1 mg/kg. Také clearance obou látek je při tomto pokusu podobná.
Vynález byl popsán v souvislosti s některými výhodnými provedeními. Je však zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu běžných změn a modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu. Vynález proto nemůže být omezen na provedení, která byla popsána v příkladové části přihlášky vynálezu.
Zastupuj e:
ť
Φ ·» φφφφ φφ φ φφ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φφφ φφφφ φ φφφφ φφφ • · φφ φφ φφ
Claims (43)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Estery steroidních thiokyselin obecného vzorce IRs kdeRi znamená Cl-C6alkyl nebo Cl-C6halogenalkyl,R2 znamená -C(=O)-aryl nebo -C(=0)-heteroaryl,R3 znamená atom vodíku, methyl, (v konfiguraci α nebo β) nebo methylenovou skupinu,R4 a R5, stejné nebo odlišné znamenají atom vodíku nebo atom halogenu a přerušovaná čára označuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu, jakož i soli a solváty těchto látek.
- 2. Estery podle nároku 1, v nichž Ri znamená fluormethyl, chlormethyl, brommethyl nebo 2'-fluorethyl.
- 3. Estery podle nároku 2, v nichž Ri znamená fluormethyl.
- 4. Estery podle nároku 1 až 3, v nichž R2 znamená C(=0)-heteroaryl.fc · fc · « ·82·’·
- 5. Estery podle nároku 4, v nichž heteroaryl znamená5-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny 0, N a S, popřípadě substituovaný.
- 6. Estery podle nároku 5, v nichž heterocyklický kruh je substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina a atom halogenu.
- 7. Estery podle nároku 5 nebo 6, v nichž je heterocyklickým kruhem furanyl, pyrrolyl nebo thiofenyl.
- 8. Estery podle nároku 7, v nichž je heterocyklickým kruhem furanyl nebo thiofenyl.
- 9. Estery podle nároku 5 nebo 6, v nichž 5-členný heterocyklický kruh obsahuje 2 heteroatomy ze skupiny 0,N a S.
- 10. Estery podle nároku 9, v nichž se heterocyklický kruh volí ze skupiny thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl a imidazolyl.
- 11. Estery podle nároku 5 nebo 6, v nichž 5-členný heterocyklický kruh obsahuje 3 heteroatomy ze skupiny 0,N a S.
- 12. Estery podle nároku 11, v nichž heterocyklickým kruhem je thiadiazolyl.
- 13. Estery podle některého z nároků 5 až 12, v nichž je heterocyklický kruh substiuován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny Cl-C6alkyl a atom halogenu.oo
• 9 • 9 9 99 9 99·· • 99 9999 9 9 9 • 9999 9 9 9 9 9 · 9 9 • 9 «9 · 9 9 99 9 9 99 9 9 99 9 9 99 - 14. Estery podle některého z nároků 1 až 13, v nichž R3 znamená methyl.
- 15. Estery podle některého z nároků 1 až 14, v nichž R4 a R5, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru.’
- 16. Estery podle některého z nároků 1 až 15, v nichž R4 a R5, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo fluoru.
- 17. Estery podle některého z nároků 1 až 16, v nichž R4 a R5 znamenají atom fluoru.
- 18. Estery podle nároku 1, v nichž R3 znamená fluormethyl, R2 znamená -C(=0)-2-furanyl, R3 znamená methyl, R4 a R5, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo fluoru a přerušovaná čára znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu.
- 19. Estery podle nároku 18, v nichž R4 a R5 znamenají ť atomy fluoru.
- 20. Estery podle některého z nároků 1 až 19, v nichž 4 přerušovaná čára znamená dvojnou vazbu.,
- 21. Esetry podle nároku 1 ze skupiny:S^fluormethylester 6a, 9a-difluor-17a-[(3-furanylkarbonyl)oxy]-liP-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17P-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6a,9a-difluor-llp-hydroxy-16a-methyl84-3-οχο-17α- [ (2-thienylkarbonyl) oxy] -androsta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny,S-f luormethylester 6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3 - oxo-17a- [ (3 - thienylkarbonyl) oxy] -androsta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 17a- (benzoyl)oxy-6a,9a-difluor-11β- hydroxy- 16a-methyl- 3 - oxoandrosta-1,4-dien-17P~-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 9a-fluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oxy] -11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-άίεη-17β-karbothiokyseliny aS-f luormethylester 6a, 9a-dif luor-17a- [ (2-furanylkarbonyl) oxy] -l^-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrost-4 -εη-17β-karbothiokysel iny, nebo soli a solváty těchto látek.
- 22. Estery obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny: S-f luormethylester 6a, 9a-difluor-l^-hydroxy-17a- [ (isoxazole-5-karbonyl) oxy] -16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokysel iny,S-fluormethylester 17a- [ (5-chlorthiofen-2-karbonyl)oxy]-6a, 9a-dif luor-11β-hydroxy-16a-methyl-3 - oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6a, 9a-difluor-17a-[(3,5-dimethylisoxazol-4-karbonyl) oxy ] -11 β - hydroxy -16a -methyl -3 - oxoandrosta-1,4 - dien-17β-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 17a- [ (5-chlor-4-methoxy-thiofen-3-karbonyl) oxy] -6a, 9a-difluor-l^-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6α,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-17a-[(4-methyl-1,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)oxy]-3 -oxoandrosta-1,4-dien-17P~karbothiokyseliny,S-fluormethylester 17a-[(3-bromthiofen-2-karbonyl)oxy]-6a,9a-difluor-11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17P~karbothiokyseliny,S-fluormethylester 17a- [ (2,5-dichlorthiofen-3-karbonyl)oxy]-6a,9a-difluor-11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 17a-[(5-bromfuran-2-karbonyl)oxy]-6a,9a-difluor-1ΐβ-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4 -dien-17β-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-[(2,5-dimethylfuran-3 -karbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16a-methy1-3-oxoandrosta-1,'4-dien-17β-karbothiokyseliny,S-f luormethylester 17a- [ (,3-chlorthiofen-2-karbonyl) oxy] -6a,9a-difluor-11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4 -dien-17β-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6a,9a-difluor-l^-hydroxy-16a-methyl-17a-[(2-methylfuran-3-karbonyl)oxy]-3-oxoandrosta-1,4 -dien-17β-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6a,9a-difluor-l^-hydroxy-16a-methyl-17a-[(3-methylfuran-2-karbonyl)oxy]- 3-oxoandrosta-1,4 -dien-17β-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6a,9a-difluor-l^-hydroxy-16a-methyl-17a-[(5-methylisoxazol-4-karbonyl)oxy]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6a,9a-difluor-l^-hydroxy-16a-methyl• · · ·-17α- [ (1-methyl-IH-pyrrol-2-karbonyl) oxy] -3-oxoandrosta-1,4-dien-17^-karbothiokyseliny,S-f luormethylester 6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [ (1,3-thiazol-4-karbonyl)oxy] -androsta-1,4-dien-173~karbothiokyseliny,S-f luormethylester 6a, 9a-dif luor-17a- [ (2,4-dimethyl-l, 3- thiazol - 5 - karbonyl) oxy] - 11β-hydroxy- 16a-methyl -3 -oxoandrosta-1,4 -dien-17β-karbothiokyseliny,S-f luormethylester 6a, 9a-dif luor-lip-hydroxy-16a-methyl-17a- [(5-methylisoxazol-3-karbonyl)oxy] -3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny,S-f luormethylester 6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-17a- [ (3-methylisoxazol-5-karbonyl) oxy] -3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny,S-f luormethylester 6a, 9a-dif luor-17a- [(1,3-dimethyl-lH-pyrazol-5-karbonyl) oxy] -l^-hydroxy-16a-methyl-3 -oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny,S-f luormethylester 6a, 9a-dif luor-ΐΐβ-hydroxy- 17a- [ (isoxazol-3-karbonyl) oxy] - 16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4 -dien-17β-karbothiokyseliny,S-f luormethylester 6a, 9a-difluor-l^-hydroxy-17a- [ (4- me thoxy thiof en- 3 - karbonyl) oxy] -16a-methyl - 3 - oxoandrosta -1,4-dien-17β-karbothiokyseliny,S-f luormethylester 6a, 9a-dif luor-lip-hydroxy-16a-methyl-17a- [ (2-methyl-l, 3-thiazol-4-karbonyl) oxy] -3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6a, 9a-difluor-17a-[(3-ethoxythiofen-2-karbonyl) oxy] -l^-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l, 4• ·-dien-17p-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6a,9a-dif luor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-[(1,2,3-thiadiazol-4-karbonyl)oxy]-androsta-1,4-dien-17P-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [ (IH-pyrrol-2-karbonyl)oxy] -androsta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6a,9a-difluor-Ιΐβ-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [ (1,3-thiazol-5-karbonyl)oxy]-androsta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6a,9a-difluor-Ιΐβ-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [(1,2,5-thiadiazol-3-karbonyl)oxy]-androsta-1,4-dien-17P-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6a,9a-difluor-Ιΐβ-hydroxy-17a-[(isothiazol-3-karbonyl)oxy]-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6a,9a-difluor-lip-hydroxy-17a-[(isothiazol-5-karbonyl)oxy]-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny,6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-17a-[(5-methylthiofen-2-karbonyl)oxy]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17P-karbothiokyseliny,S-methylester 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oxy]-llp-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny,S-fluormethylester 6a,9a-difluor-l^-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-[(3-methylthiofen-2-karbonyl)oxy]-androsta-1,4-dien-17P-karbothiokyseliny, • ·S-f luormethylester 6α, Sa-difluor-lip-hydroxy-iea-methyl-17a- [ (4-methyl-l, 3-thiazol-5-karbonyl) oxy] -3-oxoandrosta -1,4-dien-17p-karbothiokyseliny,S-f luormethylester 17a- [ (l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-5-karbonyl) oxy] -6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3* -oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny,S-f luormethylester 6a, 9a-dif luor-17a- [ (1-methyl-lH-imidazol-5-karbonyl) oxy] - llp-hydroxy-16a-methyl-3 i -oxoandrosta -1,4 - dien - 17P-karbothiokyseliny,S-f luormethylester 6a, 9a-dif luor-11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- [(1,2,3-thiadiazol-5-karbonyl) oxy] -androsta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny, nebo soli nebo solváty těchto látek.
- 23. Estery obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 22 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty pro použití ve veterinárním nebo lidském lékařství.
- 24. Použití esterů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 22 nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení zánětlivých a/nebo alergických stavů.
- 25. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící , s e t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje estery obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 22 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty, popřípadě ve směsi s jedním nebo větším počtem fyziologicky přijatelných ředidel nebo nosičů.• · · · · ·
- 26. Farmaceutický aerosolový prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje estery obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 22 nebo fyziologicky přijatelné soli nebo solváty těchto látek a jako hnací prostředek fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík s obsahem vodíku, s popřípadě ve směsi se smáčedlem nebo s pomocným rozpouštědlem.
- 27. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že obsahuje ještě další účinnou látku.
- 28. Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyznačující se tím, že další účinnou . látkou je agonista p2-adrenoreceptorů.
- 29. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje kombinaci esteru obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 22 nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát s inhibitorem PDE4 .
- 30. Způsob léčení člověka nebo jiného živočicha, trpícího zánětlivým nebo alergickým stavem, vyznačující se tím, že se podává účinné . množství esteru obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 22 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli * nebo solvátu.
- 31. Způsob výroby esterů obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se podrobí alkylaci sloučenina obecného vzorce II 'bŘs kde obecné symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
- 32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že se alkylace provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce II s příslušným alkylhalogenidem nebo halogenalkylhalogenidem.
- 33. Sloučenina obecného vzorce III kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
- 34. Způsob výroby esterů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že v případě, že R4 znamená atom fluoru, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VI • « β β β • · kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, se zdrojem fluoru.
- 35. Způsob výroby esterů obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich solí nebo solvátů, vyznačující se t i m, že se odstraní ochranná skupina nebo maskovací skupina ze sloučeniny obecného vzorce I, v níž je Ιΐβ-hydroxyskupina chráněna nebo maskována.
- 36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že v případě, že 11β-hydroxyskupina je chráněna, odstraní se ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce XVO (XV) • to to to to to kde P znamená ochrannou skupinu na hydroxyskupině a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
- 37. Způsob podle nároku 35,vyznačuj ící se tím, že v případě, že Ιΐβ-hydroxyskupina je maskována jako karbonylová skupina, redukuje se sloučenina obecného vzorce XVI kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
- 38. Sloučenina obecného vzorce VI «* kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
- 39. Sloučenina obecného vzorce XV ·· ··· · kde P znamená ochrannou skupinu na hydroxyskupině a kde ostatní symboly maj í význam, uvedený v nároku 1
- 40. Sloučenina obecného vzorce XVI nebo její derivát, kde ketonová skupina v poloze 11 je maskována a kde ostatní symboly maj í význam, uvedený v nároku 1.
- 41. Sloučenina obecného vzorce VII 0 - ΈΗO (VII)I • »· ©· · · · * ··«« • ······ /Λ Λ • · · · * · · ··· · · • · · · · · · a a • · ·· ·· ·« ·« nebo její sůl, kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
- 42. Sloučenina obecného vzorce X nebo j e j í. sůl, kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
- 43. Sloučenina obecného vzorce VIII kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0019172.6A GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-08-05 | Novel compounds |
| GBGB0108800.4A GB0108800D0 (en) | 2001-04-07 | 2001-04-07 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003353A3 true CZ2003353A3 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=26244792
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003353A CZ2003353A3 (cs) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | Estery steroidních thiokyselin |
| CZ20030352A CZ304043B6 (cs) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | Estery steroidních thiokyselin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030352A CZ304043B6 (cs) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | Estery steroidních thiokyselin |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7498321B2 (cs) |
| EP (5) | EP2348032B1 (cs) |
| JP (3) | JP2004505990A (cs) |
| KR (3) | KR20030071751A (cs) |
| CN (4) | CN1294142C (cs) |
| AP (1) | AP1422A (cs) |
| AR (3) | AR032361A1 (cs) |
| AT (2) | ATE380194T1 (cs) |
| AU (4) | AU7576001A (cs) |
| BG (1) | BG66241B1 (cs) |
| BR (2) | BRPI0113042B8 (cs) |
| CA (3) | CA2417825C (cs) |
| CO (2) | CO5310550A1 (cs) |
| CY (4) | CY1107899T1 (cs) |
| CZ (2) | CZ2003353A3 (cs) |
| DE (3) | DE122008000029I1 (cs) |
| DK (3) | DK1305329T4 (cs) |
| DZ (1) | DZ3468A1 (cs) |
| EA (1) | EA005992B1 (cs) |
| ES (4) | ES2523930T3 (cs) |
| FR (1) | FR08C0014I2 (cs) |
| HK (1) | HK1056181A1 (cs) |
| HU (3) | HUP0303084A2 (cs) |
| IL (4) | IL154148A0 (cs) |
| LU (1) | LU91429I2 (cs) |
| MA (1) | MA25899A1 (cs) |
| MX (2) | MXPA03001097A (cs) |
| NL (1) | NL300343I2 (cs) |
| NO (4) | NO324747B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ523957A (cs) |
| OA (1) | OA12394A (cs) |
| PL (2) | PL359917A1 (cs) |
| PT (3) | PT1305329E (cs) |
| SI (3) | SI1775305T1 (cs) |
| SK (1) | SK287576B6 (cs) |
| WO (2) | WO2002012265A1 (cs) |
Families Citing this family (220)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6494079B1 (en) | 2001-03-07 | 2002-12-17 | Symyx Technologies, Inc. | Method and apparatus for characterizing materials by using a mechanical resonator |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| US6750210B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| SI1775305T1 (sl) * | 2000-08-05 | 2015-01-30 | Glaxo Group Limited | S-fluorometil ester 6alfa,9alfa-difluoro-17alfa-((2-furanilkarboksil)oksi)- 11beta-hidroksi-16alfa-metil-3-okso-androst-1,4-dien-17-karbotiojske kisline kot protivnetno sredstvo |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6787532B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| KR100831534B1 (ko) | 2001-04-30 | 2008-05-22 | 글락소 그룹 리미티드 | 17.알파 위치에 시클릭 에스테르기를 지닌 항염증성의안드로스탄의 17.베타.-카르보티오에이트 에스테르 유도체 |
| WO2002099414A1 (en) | 2001-06-06 | 2002-12-12 | Symyx Technologies, Inc. | Flow detectors having mechanical oscillators, and use thereof in flow characterization systems |
| ES2307751T3 (es) * | 2001-06-12 | 2008-12-01 | Glaxo Group Limited | Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano. |
| GB0125259D0 (en) * | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US20030229058A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-12-11 | Moran Edmund J. | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
| GB0202216D0 (en) * | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0202564D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Process |
| DE60321311D1 (de) * | 2002-02-04 | 2008-07-10 | Glaxo Group Ltd | Zubereitung zur inhalation enthaltend ein glucocorticoid und einen beta 2-adrenorezeptor agonisten |
| EP1757281A3 (en) * | 2002-02-04 | 2009-07-15 | Glaxo Group Limited | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| AU2003244451A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Amorphous fluticasone 2-furoate, pharmaceutical compositions thereof and its conversion to the crystalline unsolvated form |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| WO2003080149A2 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| US6928877B2 (en) | 2002-05-24 | 2005-08-16 | Symyx Technologies, Inc. | High throughput microbalance and methods of using same |
| GB2389530B (en) * | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US7043969B2 (en) | 2002-10-18 | 2006-05-16 | Symyx Technologies, Inc. | Machine fluid sensor and method |
| AU2003282936A1 (en) | 2002-10-18 | 2004-05-04 | Symyx Technologies, Inc. | Environmental control system fluid sensing system and method comprising a sesnsor with a mechanical resonator |
| IL153462A0 (en) * | 2002-12-16 | 2003-07-06 | Chemagis Ltd | Thiocarboxylic acid organic salts and processes utilizing the same |
| US7210332B2 (en) | 2003-03-21 | 2007-05-01 | Symyx Technologies, Inc. | Mechanical resonator |
| WO2004087731A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Alpharma Aps | Process for the preparation of steroidal carbothioic acid derivatives and intermediates |
| AR044519A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
| GB0316290D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US20060263350A1 (en) * | 2003-09-26 | 2006-11-23 | Fairfield Clinical Trials Llc | Combination antihistamine medication |
| GB0323701D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Formulations |
| GB0324918D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PL1786784T3 (pl) | 2004-08-20 | 2011-04-29 | Mannkind Corp | Kataliza syntezy diketopiperazyn |
| KR101644250B1 (ko) | 2004-08-23 | 2016-07-29 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| JP2009504624A (ja) | 2005-08-08 | 2009-02-05 | アージェンタ ディスカバリー リミテッド | ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルアミン誘導体およびその使用 |
| GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
| CN104324362B (zh) | 2005-09-14 | 2018-04-24 | 曼金德公司 | 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法 |
| GB0521563D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2007045477A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Human antibodies against il-13 and therapeutic uses |
| PE20071068A1 (es) | 2005-12-20 | 2007-12-13 | Glaxo Group Ltd | Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3 |
| GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| IN2015DN00888A (cs) | 2006-02-22 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
| MX2008011967A (es) * | 2006-03-22 | 2009-01-14 | Glaxo Group Ltd | Formulaciones novedosas. |
| CA2646578A1 (en) * | 2006-03-22 | 2007-10-18 | 3M Innovative Properties Company | Novel formulations |
| MX2008013411A (es) | 2006-04-20 | 2008-11-04 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos. |
| PT2322525E (pt) | 2006-04-21 | 2013-12-26 | Novartis Ag | Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a |
| ES2296516B1 (es) * | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0612027D0 (en) | 2006-06-16 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| PL2046787T3 (pl) | 2006-08-01 | 2011-10-31 | Glaxo Group Ltd | Związki pirazolo[3,4-b]pirydynowe i ich zastosowanie jako inhibitory PDE4 |
| WO2008037477A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors |
| RS51644B (sr) | 2007-01-10 | 2011-10-31 | Irm Llc. | Jedinjenja i preparati kao inhibitori kanal aktivirajuće proteaze |
| ES2306595B1 (es) * | 2007-02-09 | 2009-09-11 | Laboratorios Almirall S.A. | Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2. |
| MX2009008493A (es) | 2007-02-09 | 2009-08-20 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal. |
| PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
| CN101687851B (zh) | 2007-05-07 | 2013-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物 |
| ES2320961B1 (es) * | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
| CL2008003651A1 (es) | 2007-12-10 | 2009-06-19 | Novartis Ag | Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias. |
| WO2009085879A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Schering Corporation | C20-c21 substituted glucocorticoid receptor agonists |
| AU2009203693B2 (en) | 2008-01-11 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pyrimidines as kinase inhibitors |
| EP2096105A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| MX2010012814A (es) | 2008-05-23 | 2010-12-20 | Amira Pharmaceuticals Inc | Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa. |
| US8163743B2 (en) | 2008-06-05 | 2012-04-24 | GlaxoGroupLimited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases |
| CA2727196A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2929343T3 (es) | 2008-06-13 | 2022-11-28 | Mannkind Corp | Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| KR101628410B1 (ko) | 2008-06-20 | 2016-06-08 | 맨카인드 코포레이션 | 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법 |
| US8148353B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-04-03 | Plus Chemicals Sa | Polymorphs of fluticasone furoate and process for preparation thereof |
| US8236786B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-08-07 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Respiratory disease treatment |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8642069B2 (en) * | 2008-08-27 | 2014-02-04 | Alexander D. Goldin | Composition and method for treating colds |
| UY32297A (es) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| MX2011007036A (es) | 2008-12-30 | 2011-07-20 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios. |
| US8470835B2 (en) | 2009-01-13 | 2013-06-25 | Glaxo Group Limited | Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of Syk kinase |
| PL2391366T3 (pl) | 2009-01-29 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków |
| WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
| DK2400950T3 (da) | 2009-02-26 | 2019-07-29 | Glaxo Group Ltd | Farmaceutiske formuleringer omfattende 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
| JP5656880B2 (ja) | 2009-03-09 | 2015-01-21 | グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ | Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール |
| WO2010102968A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as ikk2 inhibitors |
| DK2405963T3 (da) | 2009-03-11 | 2013-12-16 | Mannkind Corp | Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator |
| EP2228368A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
| EP2408769A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-01-25 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
| WO2010108107A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Plus Chemicals Sa | Polymorphs of fluticasone furoate and processes for preparation thereof |
| US20120029054A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA) |
| EP2408916A2 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP2408458A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| JP2012520684A (ja) | 2009-03-19 | 2012-09-10 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＢＴＢａｎｄＣＮＣＨｏｍｏｌｏｇｙ１（塩基性ロイシンジッパー転写因子１）（Ｂａｃｈ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| EP2411018A2 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA) |
| JP2012521760A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| WO2010111497A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP2411520A2 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| WO2010111471A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| MX2011011156A (es) | 2009-04-23 | 2011-11-04 | Theravance Inc | COMPUESTOS DIAMIDA QUE TIENE ACTIVIDAD COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS Y COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ANDRENERGICOS ß2. |
| EP2421834A1 (en) | 2009-04-24 | 2012-02-29 | Glaxo Group Limited | Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors |
| AR076373A1 (es) | 2009-04-24 | 2011-06-08 | Glaxo Group Ltd | N-pirazolil carboxamidas como inhibidores de canales de calcio |
| LT2899191T (lt) | 2009-04-30 | 2017-10-25 | Glaxo Group Limited | Oksazolo pakeistieji indazolai kaip pi3-kinazės inhibitoriai |
| CA2760284A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Pfizer Limited | Novel glucocorticoid receptor agonists |
| CN104721825B (zh) | 2009-06-12 | 2019-04-12 | 曼金德公司 | 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒 |
| WO2010150014A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
| NZ598220A (en) | 2009-08-17 | 2014-02-28 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CA2771432A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
| US20110098311A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorported | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| JP2013512880A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体 |
| WO2011067364A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| WO2011067365A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases |
| WO2011098746A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone |
| GB201002224D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
| GB201002243D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
| WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| PT105138B (pt) * | 2010-06-01 | 2012-11-06 | Hovione Farmaciencia S A | Método para a preparação de compostos orgânicos monofluorometilados biologicamente activos |
| PT105139B (pt) * | 2010-06-01 | 2013-01-29 | Hovione Farmaciencia S A | Método para a monofluorometilação de substratos orgânicos para preparação de compostos orgânicos biologicamente activos |
| IL223742A (en) | 2010-06-21 | 2016-06-30 | Mannkind Corp | A dry powder inhaler and preparation for it |
| WO2012009609A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Battelle Memorial Institute | Biobased polyols for potential use as flame retardants in polyurethane and polyester applications |
| WO2012025473A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Glaxo Group Limited | Cc.chemokine receptor 4 antagonists |
| WO2012025474A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Glaxo Group Limited | Indazole compounds |
| ES2705494T3 (es) * | 2010-08-31 | 2019-03-25 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Productos farmacológicos para la inhalación de polvo seco que presentan propiedades de control de la humedad y procedimientos de administración de los mismos |
| AU2011298315B2 (en) | 2010-08-31 | 2014-08-28 | Glaxo Group Limited | Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same |
| AU2014200770B2 (en) * | 2010-08-31 | 2015-11-12 | Glaxo Group Limited | Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same |
| WO2012029077A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing fluticasone propionate/furoate |
| US9326987B2 (en) | 2010-09-08 | 2016-05-03 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection |
| RS54286B1 (sr) | 2010-09-08 | 2016-02-29 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Polimorfi i soli n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2(metiloksi)-3-piridinil]-metansulfonamida |
| UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| AR083115A1 (es) | 2010-09-30 | 2013-01-30 | Theravance Inc | Sales oxalato cristalinas de un compuesto diamida |
| US9156791B2 (en) | 2010-10-21 | 2015-10-13 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions |
| EP2630127A1 (en) | 2010-10-21 | 2013-08-28 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders |
| GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
| CN102558273B (zh) * | 2010-12-14 | 2014-07-02 | 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 | 氟替卡松糠酸酯的制备方法 |
| EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MA34969B1 (fr) | 2011-02-25 | 2014-03-01 | Irm Llc | Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk |
| GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| EP2683716A1 (en) | 2011-03-11 | 2014-01-15 | Glaxo Group Limited | Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors |
| AU2012236150B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-03-31 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| PT105723B (pt) * | 2011-05-26 | 2014-03-24 | Hovione Farmaci Ncia S A | Método para a preparação de compostos orgânicos biologicamente activos |
| CN103561731A (zh) | 2011-06-08 | 2014-02-05 | 葛兰素集团有限公司 | 包含芜地溴铵的干粉吸入器组合物 |
| MX2013014399A (es) | 2011-06-08 | 2014-03-21 | Glaxo Group Ltd | Combinacion que comprende umeclidinio y un corticosteroide. |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| CA2848809A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038386A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis |
| ES2882807T3 (es) | 2011-09-16 | 2021-12-02 | Novartis Ag | Heterociclil carboxamidas N-sustituidas |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| EP2578570A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
| BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
| JP6130391B2 (ja) | 2011-11-23 | 2017-05-17 | インテリカイン， エルエルシー | Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
| AU2013243097A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-10-09 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| CN104470503A (zh) | 2012-04-13 | 2015-03-25 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 聚集粒子 |
| CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| GB201222679D0 (en) | 2012-12-17 | 2013-01-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical combination products |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
| AU2014228415B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| US10155001B2 (en) | 2013-06-14 | 2018-12-18 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | RAC1 inhibitors for inducing bronchodilation |
| MX375448B (es) | 2013-07-18 | 2025-03-06 | Mannkind Corp | Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos. |
| US11446127B2 (en) | 2013-08-05 | 2022-09-20 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015055691A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease |
| RU2016112268A (ru) | 2013-10-17 | 2017-11-22 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Ингибитор PI3K для лечения респираторного заболевания |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| BR112016024484A2 (pt) | 2014-04-24 | 2017-08-15 | Novartis Ag | derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase |
| US9862711B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-01-09 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| CA2945212A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| US20170100385A1 (en) | 2014-05-12 | 2017-04-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases |
| EP3148521B1 (en) | 2014-05-28 | 2019-12-18 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Fluticasone furoate in the treatment of copd |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| CA2954862A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| GB201602527D0 (en) | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| US20190161480A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-05-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical Compounds |
| CN108066329B (zh) * | 2016-11-11 | 2021-11-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吸入用氟替卡松或其衍生物的微粒的制备方法 |
| GB201706102D0 (en) | 2017-04-18 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| GB201712081D0 (en) | 2017-07-27 | 2017-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| TWI679279B (zh) * | 2018-05-09 | 2019-12-11 | 臺中榮民總醫院 | 檢測成人發作型史笛兒氏症之罹病風險及預後之方法 |
| CA3100679A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | Toko Yakuhin Kogyo Co., Ltd. | Fluticasone furoate nasal preparation composition |
| EP3807889A1 (en) | 2018-06-14 | 2021-04-21 | AstraZeneca UK Limited | Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition |
| CN111662353A (zh) * | 2019-03-05 | 2020-09-15 | 上海谷森医药有限公司 | 一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法 |
| AU2020290094B2 (en) | 2019-06-10 | 2024-01-18 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis |
| JP7464628B2 (ja) * | 2019-07-17 | 2024-04-09 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 清涼化組成物、及び熱作動型マイクロ流体カートリッジを用いて清涼化組成物を噴霧する方法 |
| WO2021041374A1 (en) | 2019-08-28 | 2021-03-04 | Cai Gu Huang | Liposome formulation of fluticasone furoate and method of preparation |
| AU2020338971B2 (en) | 2019-08-28 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
| WO2021191875A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections |
| KR20250134584A (ko) * | 2023-01-10 | 2025-09-11 | 쓰촨 케룬-바이오테크 바이오파마수티컬 컴퍼니 리미티드 | 글루코코르티코이드 수용체 작용제 및 이의 공액체 |
| CN117088932A (zh) * | 2023-08-22 | 2023-11-21 | 黄冈人福药业有限责任公司 | 一种丙酸氟替卡松母液的处理方法 |
| IT202300022716A1 (it) * | 2023-10-30 | 2025-04-30 | Ind Chimica Srl | Processo di condizionamento di fluticasone furoato micronizzato |
| WO2025105347A1 (ja) * | 2023-11-16 | 2025-05-22 | アルプス薬品工業株式会社 | 組成物、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの製造方法、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの精製方法及び標識化合物の製造方法 |
| WO2025191309A1 (en) * | 2024-03-14 | 2025-09-18 | Sterling S.P.A. | Process for the controlled precipitation of fluticasone furoate |
Family Cites Families (159)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR580494A (fr) | 1923-07-10 | 1924-11-07 | Const Metalliques Schiltigheim | Procédé d'établissement des buses d'aération ou autres tuyaux |
| US2169265A (en) | 1939-05-02 | 1939-08-15 | City Novelty Corp | Linked ornamental chain |
| US2837464A (en) * | 1955-01-11 | 1958-06-03 | Schering Corp | Process for production of dienes by corynebacteria |
| DE1059906B (de) | 1954-10-05 | 1959-06-25 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Pregnadienen |
| US2816902A (en) † | 1957-01-14 | 1957-12-17 | Schering Corp | Hydroxylated steroids |
| US3067197A (en) * | 1961-04-26 | 1962-12-04 | Pfizer & Co C | 11-oxygenated 6alpha-fluoro-16-methylene-delta-pregnenes and derivatives |
| GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| GB1158492A (en) | 1966-02-09 | 1969-07-16 | Boots Pure Drug Co Ltd | Improvements in Acylated Steroids |
| US3639434A (en) * | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| IT1061787B (it) | 1967-03-01 | 1983-04-30 | Vismara Francesco Spa | Miglioramenti relativi alla preparazione di 17 benzoato di betametazone |
| GB1227992A (cs) | 1968-01-23 | 1971-04-15 | Koninklijke Gist Spiritus | |
| IT1034011B (it) * | 1969-06-26 | 1979-09-10 | Vister Vismara Terapeutici S P | Processo per la prapratzione di 17 monoesteri di 17 a 21 diossisteroidi per idrolisi die corpispondenti 17 21 ortoesteri ciclici a ph control lato |
| GB1384372A (en) | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
| BE788444A (fr) * | 1971-09-06 | 1973-01-02 | Sumitomo Chemical Co | Procede de production de 2,5-dimethyl-2,4-hexadiene |
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| US3808080A (en) * | 1972-06-08 | 1974-04-30 | Bronson Instr Inc | Ultrasonic seaming apparatus |
| US3989686A (en) * | 1972-06-15 | 1976-11-02 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstane series and process for preparing same |
| GB1438940A (en) | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
| DE2336693A1 (de) | 1973-07-19 | 1975-02-06 | Nassheuer Ind Ofenbau Jean | Strahlheizrohr |
| US4093721A (en) * | 1974-08-30 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof |
| GB1517278A (en) * | 1974-08-30 | 1978-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates |
| YU54476A (en) * | 1975-03-31 | 1982-05-31 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Process for obtaining 17-ester 21-halo-pregnane |
| DE2538569A1 (de) | 1975-08-29 | 1977-03-03 | Siemens Ag | Verfahren zur metallisierung von duroplasten |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| US4221787A (en) | 1978-03-28 | 1980-09-09 | Interx Research Corporation | Esteramide prodrugs of anti-inflammatory corticosteroids |
| US4263289A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4188385A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
| US4187301A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes |
| US4261984A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
| US4198403A (en) | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes |
| DE2817988A1 (de) * | 1978-04-25 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
| US4310466A (en) * | 1979-08-31 | 1982-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4267173A (en) * | 1979-11-05 | 1981-05-12 | Schering Corporation | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor |
| GB2064336B (en) | 1979-12-06 | 1984-03-14 | Glaxo Group Ltd | Device for dispensing medicaments |
| BE887518A (fr) * | 1980-02-15 | 1981-08-13 | Glaxo Group Ltd | Cartothioates d'androstanes |
| GB2088877B (en) | 1980-02-15 | 1984-07-04 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17 carbothioates |
| US4710495A (en) * | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| ZA814440B (en) | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| SE449106B (sv) | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| US4996335A (en) * | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| CY1359A (en) | 1981-02-02 | 1987-08-07 | Schering Corp | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3274065D1 (de) | 1981-07-08 | 1986-12-11 | Draco Ab | Powder inhalator |
| GB2169265B (en) | 1982-10-08 | 1987-08-12 | Glaxo Group Ltd | Pack for medicament |
| GB2129691B (en) | 1982-10-08 | 1987-08-05 | Glaxo Group Ltd | Devices for administering medicaments to patients |
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| US4607028A (en) | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
| EP0179583A1 (en) | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
| US4861765A (en) * | 1985-06-26 | 1989-08-29 | Jouveinal | 21-alkyl-, cycloalkyl- or aryl-substituted thio steroids and pharmaceutical compositions containing them |
| AU591152B2 (en) | 1985-07-30 | 1989-11-30 | Glaxo Group Limited | Devices for administering medicaments to patients |
| ZA872389B (en) | 1987-04-02 | 1987-11-25 | Advanced Polymer Systems Inc | Composition and method for delivering a steroid active ingredient |
| DE3786174T2 (de) | 1987-10-13 | 1993-10-21 | Nicholas S Bodor | Weiche steroide mit anti-entzündungswirkung. |
| US4994439A (en) * | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| US5202316A (en) * | 1989-03-22 | 1993-04-13 | Roussel Uclaf | N,N,N',N'-6-(1-piperazinyl)-2,5-pyridinediamines |
| FR2644788B1 (fr) | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2644787B1 (fr) | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 21 aminosubstitues, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| JPH07116215B2 (ja) | 1989-04-19 | 1995-12-13 | エスエス製薬株式会社 | 新規なステロイド化合物 |
| WO1990015816A1 (en) | 1989-06-16 | 1990-12-27 | The Upjohn Company | Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis |
| IL95590A (en) | 1989-09-08 | 1996-06-18 | Glaxo Group Ltd | Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
| DE4025342A1 (de) | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JP3087763B2 (ja) | 1990-11-30 | 2000-09-11 | 三井化学株式会社 | 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物 |
| GB9103764D0 (en) | 1991-02-22 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| US5250293A (en) * | 1991-04-22 | 1993-10-05 | Gleich Gerald J | Method for the treatment of hypersensitivity diseases by administration of anionic polymers |
| TW247878B (cs) | 1991-07-02 | 1995-05-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US6127353A (en) | 1991-09-06 | 2000-10-03 | Schering Corporation | Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions |
| US5658549A (en) | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
| US5552438A (en) | 1992-04-02 | 1996-09-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
| ES2122261T3 (es) | 1993-03-17 | 1998-12-16 | Minnesota Mining & Mfg | Formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un ester, una amida o un mercaptoester. |
| DE4328819A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4333920A1 (de) | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5420120A (en) * | 1993-12-17 | 1995-05-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use |
| US5837699A (en) | 1994-01-27 | 1998-11-17 | Schering Corporation | Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases |
| IL109656A (en) | 1994-05-15 | 1998-02-22 | Chemagis Ltd | Process for the manufacture of androstane - 17 - carbothioates and androstane - 17 - carbothioates prepared thereby |
| GB9410222D0 (en) | 1994-05-21 | 1994-07-06 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Medicaments |
| GB9419536D0 (en) * | 1994-09-28 | 1994-11-16 | Glaxo Inc | Medicaments |
| AR002009A1 (es) | 1994-12-22 | 1998-01-07 | Astra Ab | Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco. |
| JPH08291072A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 |
| JPH08291073A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 医薬品組成物及びその製造方法 |
| DE19528145A1 (de) | 1995-08-01 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Arzneimittel und ihre Verwendung |
| GB9521696D0 (en) | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Bayer Ag | Combination of LTD4 receptor antagonists with glucocorticosteriods |
| US5792758A (en) | 1995-12-08 | 1998-08-11 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| US5707984A (en) | 1995-12-08 | 1998-01-13 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite/nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| CN1133643C (zh) | 1995-12-29 | 2004-01-07 | 葛兰素集团有限公司 | 17-β-羧基,羰基硫代以及酰胺雄甾烷衍生物的内酯衍生物 |
| US5985862A (en) | 1996-05-02 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| AU3153797A (en) | 1996-06-04 | 1998-01-05 | Procter & Gamble Company, The | A nasal spray containing an intranasal steroid and an antihistamine |
| GB9622173D0 (en) | 1996-10-24 | 1996-12-18 | Glaxo Group Ltd | Particulate Products |
| US5919776A (en) * | 1996-12-20 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| ES2239801T3 (es) | 1997-04-02 | 2005-10-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Uso de un agente para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular. |
| AU8439998A (en) | 1997-06-30 | 1999-01-25 | Glaxo Group Limited | Compounds |
| WO1999016766A1 (en) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Benzodioxole derivatives |
| SE9704186D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
| SE9704833D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New formulation |
| US5972920A (en) * | 1998-02-12 | 1999-10-26 | Dermalogix Partners, Inc. | Formulation containing a carrier, active ingredient, and surfactant for treating skin disorders |
| US6506766B1 (en) | 1998-02-13 | 2003-01-14 | Abbott Laboratories | Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents |
| SI1070056T1 (en) | 1998-03-14 | 2004-12-31 | Altana Pharma Ag | Phthalazinone pde iii/iv inhibitors |
| US6136294C1 (en) | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
| US6261539B1 (en) | 1998-12-10 | 2001-07-17 | Akwete Adjei | Medicinal aerosol formulation |
| GB9828721D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
| WO2000049993A2 (en) | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated steroids for the treatment of cardiovascular diseases and disorders |
| AU3411000A (en) | 1999-03-24 | 2000-10-09 | Glenayre Electronics, Inc | Computation and quantization of voiced excitation pulse shapes in linear predictive coding of speech |
| MXPA01011018A (es) | 1999-04-30 | 2002-05-06 | Pfizer Prod Inc | Moduladores del receptor glucocorticoide. |
| US6395300B1 (en) * | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US20020081266A1 (en) | 1999-08-20 | 2002-06-27 | Norton Healthcare Ltd. | Spray dried powders for pulmonary or nasal administration |
| EP1212101A1 (en) | 1999-08-31 | 2002-06-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases |
| US7413536B1 (en) | 1999-09-14 | 2008-08-19 | Xenoport, Inc. | Substrates and screening methods for transport proteins |
| US6596261B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-07-22 | Aeropharm Technology Incorporated | Method of administering a medicinal aerosol formulation |
| MXPA02007252A (es) | 2000-01-28 | 2003-01-29 | Rohm & Haas | Compuestos farmaceuticos con propiedades mejoradas. |
| US20020133032A1 (en) | 2000-02-25 | 2002-09-19 | Jufang Barkalow | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
| GB0009591D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medical combinations |
| GB0009583D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory formulations |
| GB0009592D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory combinations |
| GB0009606D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
| GB0015876D0 (en) * | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0016040D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| GB0017988D0 (en) | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| JP2004504357A (ja) | 2000-07-26 | 2004-02-12 | アルコン，インコーポレイテッド | ポリマー性懸濁化剤を含有しない薬学的懸濁組成物 |
| SI1775305T1 (sl) * | 2000-08-05 | 2015-01-30 | Glaxo Group Limited | S-fluorometil ester 6alfa,9alfa-difluoro-17alfa-((2-furanilkarboksil)oksi)- 11beta-hidroksi-16alfa-metil-3-okso-androst-1,4-dien-17-karbotiojske kisline kot protivnetno sredstvo |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| AR032362A1 (es) | 2000-08-14 | 2003-11-05 | Glaxo Group Ltd | Formulacion topica estable de una emulsion de aceite en agua y proceso para su preparacion |
| BR0114321A (pt) | 2000-09-29 | 2003-07-01 | Glaxo Group Ltd | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método de tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias, e, processo para preparar um composto |
| DE10062712A1 (de) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| CA2436540C (en) | 2000-10-31 | 2008-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids |
| JP3691487B2 (ja) | 2000-12-22 | 2005-09-07 | 久光メディカル株式会社 | 炎症性気道疾患の予防・治療剤 |
| US20020132803A1 (en) | 2001-01-05 | 2002-09-19 | Mahendra Dedhiya | Fluticasone suspension formulation, spray pattern method, and nasal spray apparatus |
| GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US7144908B2 (en) | 2001-03-08 | 2006-12-05 | Glaxo Group Limited | Agonists of beta-adrenoceptors |
| ES2296923T3 (es) | 2001-03-22 | 2008-05-01 | Glaxo Group Limited | Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2. |
| UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| US20050070487A1 (en) | 2001-04-24 | 2005-03-31 | Nyce Jonathan W. | Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent |
| KR100831534B1 (ko) | 2001-04-30 | 2008-05-22 | 글락소 그룹 리미티드 | 17.알파 위치에 시클릭 에스테르기를 지닌 항염증성의안드로스탄의 17.베타.-카르보티오에이트 에스테르 유도체 |
| ES2307751T3 (es) | 2001-06-12 | 2008-12-01 | Glaxo Group Limited | Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano. |
| DE10130371A1 (de) | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| WO2003013427A2 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Smithkline Beecham Corporation | A method for preparing fluticasone derivatives |
| GB0124523D0 (en) | 2001-10-12 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical combination |
| GB0125259D0 (en) | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2003040691A2 (en) | 2001-11-05 | 2003-05-15 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Soluble cd40l(cd154) as a prognostic marker of atherosclerotic diseases |
| WO2003042229A1 (en) | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids |
| GB0127160D0 (en) | 2001-11-12 | 2002-01-02 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AU2002356759A1 (en) | 2001-12-01 | 2003-06-17 | Glaxo Group Limited | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents |
| AU2003202044A1 (en) | 2002-01-15 | 2003-09-09 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
| AU2003201693A1 (en) | 2002-01-21 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents |
| GB0202216D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| JP3691459B2 (ja) * | 2002-06-14 | 2005-09-07 | 久光メディカル株式会社 | 粉末状吸入剤組成物 |
| GB0217504D0 (en) | 2002-07-29 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10237739A1 (de) | 2002-08-17 | 2004-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika |
| US7244742B2 (en) * | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
-
2001
- 2001-08-03 SI SI200131037T patent/SI1775305T1/sl unknown
- 2001-08-03 PL PL01359917A patent/PL359917A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 ES ES07101269.4T patent/ES2523930T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 ES ES01954149T patent/ES2317922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 EP EP10179104.4A patent/EP2348032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 HK HK03106798.8A patent/HK1056181A1/zh unknown
- 2001-08-03 OA OA1200300023A patent/OA12394A/en unknown
- 2001-08-03 HU HU0303084A patent/HUP0303084A2/hu unknown
- 2001-08-03 IL IL15414801A patent/IL154148A0/xx unknown
- 2001-08-03 CA CA002417825A patent/CA2417825C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 AU AU7576001A patent/AU7576001A/xx active Pending
- 2001-08-03 MX MXPA03001097A patent/MXPA03001097A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 SK SK142-2003A patent/SK287576B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 AR ARP010103733A patent/AR032361A1/es unknown
- 2001-08-03 PT PT01953272T patent/PT1305329E/pt unknown
- 2001-08-03 CZ CZ2003353A patent/CZ2003353A3/cs unknown
- 2001-08-03 DK DK01953272.0T patent/DK1305329T4/da active
- 2001-08-03 US US10/343,842 patent/US7498321B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 SI SI200131046T patent/SI2348032T1/sl unknown
- 2001-08-03 CN CNB018166644A patent/CN1294142C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 DK DK10179104.4T patent/DK2348032T3/en active
- 2001-08-03 US US09/958,050 patent/US7101866B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 DK DK07101269.4T patent/DK1775305T3/da active
- 2001-08-03 IL IL15417501A patent/IL154175A0/xx unknown
- 2001-08-03 SI SI200130796T patent/SI1305329T2/sl unknown
- 2001-08-03 BR BRPI0113042-0 patent/BRPI0113042B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 AU AU2001276497A patent/AU2001276497B2/en not_active Ceased
- 2001-08-03 JP JP2002518239A patent/JP2004505990A/ja active Pending
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003495 patent/WO2002012265A1/en not_active Ceased
- 2001-08-03 AT AT01953272T patent/ATE380194T1/de active
- 2001-08-03 ES ES10179104.4T patent/ES2546830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 PL PL359999A patent/PL213373B1/pl unknown
- 2001-08-03 CA CA002417826A patent/CA2417826A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 CN CNB018166628A patent/CN1294141C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 HU HU0303354A patent/HU230328B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-08-03 AU AU2001275760A patent/AU2001275760B2/en not_active Expired
- 2001-08-03 DE DE122008000029C patent/DE122008000029I1/de active Pending
- 2001-08-03 CZ CZ20030352A patent/CZ304043B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 BR BR0113039-0A patent/BR0113039A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 AU AU7649701A patent/AU7649701A/xx active Pending
- 2001-08-03 EP EP01953272.0A patent/EP1305329B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 KR KR10-2003-7001671A patent/KR20030071751A/ko not_active Ceased
- 2001-08-03 CN CNB2005100530367A patent/CN1315867C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 EP EP08020059A patent/EP2067784A3/en not_active Withdrawn
- 2001-08-03 KR KR1020077028068A patent/KR100889426B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 DE DE60136818T patent/DE60136818D1/de not_active Revoked
- 2001-08-03 DZ DZ013468A patent/DZ3468A1/fr active
- 2001-08-03 ES ES01953272.0T patent/ES2292604T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 CA CA002634715A patent/CA2634715A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 NZ NZ523957A patent/NZ523957A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 AP APAP/P/2003/002731A patent/AP1422A/en active
- 2001-08-03 CO CO01063015A patent/CO5310550A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 PT PT101791044T patent/PT2348032E/pt unknown
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003499 patent/WO2002012266A1/en not_active Ceased
- 2001-08-03 EP EP01954149A patent/EP1305330B1/en not_active Revoked
- 2001-08-03 KR KR1020037001670A patent/KR100827379B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 CO CO01063014A patent/CO5310534A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 JP JP2002518238A patent/JP4436041B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 EA EA200300082A patent/EA005992B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 CN CNB2005100670269A patent/CN100513416C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 EP EP07101269.4A patent/EP1775305B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 DE DE60131750.5T patent/DE60131750T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 MX MXPA03001096A patent/MXPA03001096A/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 NZ NZ523958A patent/NZ523958A/en unknown
- 2001-08-03 AR ARP010103734A patent/AR032471A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 AT AT01954149T patent/ATE416184T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 PT PT71012694T patent/PT1775305E/pt unknown
-
2003
- 2003-01-27 IL IL154148A patent/IL154148A/en active IP Right Grant
- 2003-02-04 NO NO20030549A patent/NO324747B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 NO NO20030550A patent/NO20030550L/no unknown
- 2003-02-04 BG BG107518A patent/BG66241B1/bg unknown
- 2003-02-05 MA MA27028A patent/MA25899A1/fr unknown
-
2007
- 2007-10-22 NO NO20075376A patent/NO333467B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-12-24 IL IL188364A patent/IL188364A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-02-29 CY CY20081100241T patent/CY1107899T1/el unknown
- 2008-04-15 NL NL300343C patent/NL300343I2/nl unknown
- 2008-04-16 LU LU91429C patent/LU91429I2/fr unknown
- 2008-04-17 FR FR08C0014C patent/FR08C0014I2/fr active Active
- 2008-04-23 CY CY200800009C patent/CY2008009I1/el unknown
- 2008-05-28 NO NO2008006C patent/NO2008006I2/no not_active IP Right Cessation
- 2008-07-07 AR ARP080102929A patent/AR063555A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-08-28 US US12/199,991 patent/US20080317833A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-11-20 JP JP2009265248A patent/JP5150607B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-12-05 CY CY20141101012T patent/CY1116145T1/el unknown
-
2015
- 2015-09-28 CY CY20151100853T patent/CY1116845T1/el unknown
-
2016
- 2016-03-11 HU HUS1600012C patent/HUS1600012I1/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2003353A3 (cs) | Estery steroidních thiokyselin | |
| US6878698B2 (en) | Anti-inflammatory androstane derivatives | |
| JP4495456B2 (ja) | 新規の抗炎症性アンドロスタン誘導体 | |
| KR100831534B1 (ko) | 17.알파 위치에 시클릭 에스테르기를 지닌 항염증성의안드로스탄의 17.베타.-카르보티오에이트 에스테르 유도체 | |
| AU2001276497A1 (en) | 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivative as anti-inflammatory agents | |
| RU2194053C2 (ru) | Производные андростена, фармацевтическая композиция | |
| JP5097129B2 (ja) | 新規１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン | |
| JP2005500290A (ja) | 抗炎症性の、１７β−カルボチオアートアンドロスタン誘導体である１７α複素環エステル | |
| US7132532B2 (en) | Compounds useful in the manufacture of an anti-inflammatory androstane derivative |