CZ2003668A3

CZ2003668A3 - Preparation of risperidone

Info

Publication number: CZ2003668A3
Application number: CZ2003668A
Authority: CZ
Inventors: Barnaba Krochmal; Dov Diller; Ben-Zion Dolitzky
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 2000-08-14
Filing date: 2001-08-14
Publication date: 2004-04-14
Also published as: EP1317434A4; KR100818875B1; DE60134899D1; JP2006028192A; US6750341B2; EP1317434A1; IL154417A; CA2419314A1; US20040229905A1; NZ524554A; WO2002014286A1; IS6713A; ATE401313T1; PT1783118E; EP1982980A1; SK2982003A3; JP2008056699A; US7256195B2; AU2001284880A1; ES2310410T3

Description

Způsob přípravy risperidonu

Přehled příbuzných přihlášek vynálezu

Tato přihláška si nárokuje právo přednosti přihlášky vynálezu šišlo 60/225,361, podané 14. srpem 2000, a přihlášky vynálezu číslo 60/243,263, podané 25. října 2000.

Oblast techn i ky

Vynález se týká novcý polymorfních forem risperidonu a způsobů jejich pří pravý.

Dosavadní stav techniky

RISPERDAL^r (risperidon) je antipsychoticky účinná látka patřící do chemické třídy derivátů benzisoxazolu. Chemicky jde o 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzi soxazol-3-yl)-1-piperidinyl1ethyl]-6, 7, 8, 9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-on.

V americkém patentovém spise číslo US 4,804663 je popsán způsob přípravy risperidonu. Risperidon se dá připravit kondenzací 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolu (sloučenina vzorce I) a 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyridot1,2-a]pyrimidin-4-onu (sloučenina vzorce II) v dimethyl for mami du (DMF) v zásaditém prostředí (uhličitan sodný nebo draselný K2CO3) v přítomnosti katalytického množství jodidu draselného (KI). Surový risperidon (vzroce III) krystalizuje ze směsi DMF a isopropanolu v celkovém výtěžku 46%.

6-fluoro-3-(4-piperidinyl)1,2-benzisoxazoh

(Π)

3-(2-chloroethyl)-6_>7,8,9-tetrahydro-2methyl-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-onr (IH) risperidonu

Polymorfismus se vyskytuje v různých krystalických for mách jediné sloučeniny a je to vlastnost některých sloučenin a komplexů. Polymorfy jsou tedy odlišné pevné látky mající stejný molekulový vzorec, avšak každý polymorf muže mít odlišné fyzikální vlastnosti. Proto může jediná sloučenina mít řadu polymorfních forem, kde každá forma má různé a odlišné fyzikální vlastnosti, jako jsou profily rozpustnosti, různé teploty tání a/nebo různé pily rentgenové difrakce. Jelikož se rozpustnost každé polymorfní formy může být odlišná, je identifikace existence farmaceutických polymorfů nezbytná pro zajištění léčiv s předvídatelným profilem rozpustnosti. Je žádoucí prozkoumat všechny formy drogy v pevném stavu, včetne polymorfních forem a stanovit stabilitu, rozpustnost a tekutost každé polymorfní formy. Polymorfní formy sloučeniny je možno rozlišit v laboratoři rentgenovou difrakční spektroskopií a dalšími způsoby například infračervenou spektrometrií. Obecný přehled polymorfů a farmaceutických aplikací polymorfů je popsán v literatuře (G.M. Wall Pharm, Manuf. 3, str. 33, 1986; J.K. Haleblian a W.McCrone, J. Pharm. Sci. 58, str. 911, 1969;

a J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64, str. 1269, 1975).

Úkolem vynálezu je poskytnout účinnější a rychlejší způsob přípravy čistého risperidonu. Zjistilo se, že příprava risperidonu ze sloučenin vzorce I a vzorce II se múze provádět v acetonitrilu a v isopropanolu bez použití domethylformámidu s lepším a vyšším výtěžkem přibližně 75%.

Podstata vynálezu

Způsob přípravy risperidonu vzorce III

( III) spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat 6-fluor -3-( 4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol vzorce I

( I) se 3- ( 2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2 -a]pyrimidin-4-onem vzorce II

O

Cl ch₃ ( II) v rozpouštědle ze souboru zahrnujícího acetonitril, isopropa nol, methylethylketom a isobutanol.

Zjistilo se také, že surový risperidon se může účinně překrystalovat s velkým výtěžkem z alkoholu, jako je například isopropanl, butanol, ethanol nebo methanol; nebo z ketonu, jako je například aceton, nebo ethylmethylketon; bez nutnosti použít dimethyl formamid, který je zdraví škodlivým a jen velmi těžko odstranitelným rozpouštědlem.

Polymorfy risperidonu se uvádějí ve směrnici Sumary Basis of Approval (SBA) of New Drug Application 20-272 a 20-588, avšak SBA je neidentifikuje uznanými způsoby identifikace krystalové struktury, jako je rentgenová difrakce.

Vynález se také týkaá forem risperidonu označovaných jako risperidon formy A, formy B a formy E.

Vynález se dále týká způsobu přípravy risperidonu, při kterém se nechává reagovat sloučenina vzroce I se sloučeninou vzorce II k vytvoření surového risperidonu vzorce III v roz pouštědle voleném ze souboru zahrnujícího acetonitril, isopropanol, methylethylketon a iso-hutáno1.

Vynález se také týká surového risperidonu překrystalováného z alkoholu, ze směsi alkoholů, ze směsi vody a alkoholu, nebo z ketonu, například z acetonu. V jednom provedení je alkohol volen ze souboru zahrnujícího methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, sek-butano1, iso-butanol a terc-bu tanol. V jiném provedení je alkoholem isopropanol. Ještě v jiném provední je alkoholem iso-butano1. Podle jiného provedení je rozpouštědlem acetonitril. V jeste jiném provedení je roz pouštědlem keton jako aceton nebo methylethylketon.

Vynález se týká také risperidonu formy A, která je charakterizována píky rentgenové práškové difrakce pri 14,210,2, 21,310,2 stupních dvě-theta. Vynález se týká také risperidonu formy A, která je dále charakterizována píky rentgenové práškové difrakce při 10,610,2, 11,4+0,2, 16,410,2, 18,910,2, 19,9 +0,2, 22,510,2, 23,3+0,2, 25,4+0,2, 27,610,2, 29,0+0,2 stupních dvě-theta.

Vynález se týká také polymorfu risperidonu, který je charakterizován obrazcem rentgenové práškové difrakce v podstatě na obr.1.

Vynález se týká také risperidonu formy B, která je charakterizována píky rentgenové práškové difrakce pri 14,010,2, 21,710,2 stupních dvě-theta.

Vynález se týká také polymorfu risperidonu, který je charakterizován obrazcem rentgenové práškové difrakce v podstatě na obr.2.

Vynález se týká také risperidonu formy B, která je dále charakterizována píky rentgenové práškové difrakce při 10,810,2, ll,9±O,2, 12,6+0,2, 14,O±O,2, 17,5+0,2, 18,3+0,2, 19,9±0,2, 21,0+0,2, 21,7+0,2, stupních dvě-theta.

Vynález se týká také risperidonu formy E, která je charakterizována píky rentgenové práškové difrakce při 16,5±0,2, 21,7±0,2 stupních dvě-theta.

Vynález se týká také risperidonu formy E, která je dále charakterizována píky rentgenové práškové difrakce pri 16,5±O,2, 12,6+0,2, 21,7+02, 15,6 + 0,2, 17,O±O,2, 18,4+0,2, 19,1+0,2, 21,3+0,2, 24, 0+0, 2, 24,9+0,2, 27,0+0,2 stupních dvě-theta.

Vynález se týká také polymorfu risperidonu, který je charakterizován obrazcem rentgenové práškové difrakce v podstatě na obr.3.

Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy B, při kterém se rozpouští risperidon v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku v podstatě rozpustném ve vodě za poměru risperidonu k alkoholu v rozmezí v rozmezí přibližně 1=7,5 až přibližně 1=9, přidává se voda k usnadnění vysrážení a izoluje se risperidon formy B.

Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy B, při kterém se rozpouští risperidon v chloroformu, přidává se cyklohexan nebo hexan k usnadnění vysrážení a izoluje se risper i don f ormy B.

Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy B, při kterém se rozpouští risperidon ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové, přidává se vodný roztok uhličitanu sodného a izoluje se risperidon formy B.

Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy A, při kterém se rozpouští risperidon v organickém rozpouštědle voleném ze souboru zahrnujícího dimethylformamid, tetrtahydro furan, aceton, benzen, ethylmethylketon, n-butanol, methanol, isopropanol, absolutní ethanol, acetonitril, toluen, dimethyl sulfoxid, isobutanol a ethylacetát nebo jejich směsi, roztok se udržuje na teplotě zpětného toku, rozpouštědlo se ochladí k usnadnění vysrážení a izoluje se risperidon formy A.

Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy A, při kterém se rozpouští risperidon v dichlormethanu, přidává se cyklohexan nebo hexan k usnadnění vysrážení a izoluje se r i sper i donu f ormy A.

Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy A, při kterém se zahřívá risperidon formy B na teplotu v rozmezí přibližně 25, až přibližně SO °C po dobu postačující k vytvoření risperidonu formy A a izoluje se risperidon formy A. V jiném provedení ohřev probíhá za sníženého 11aku nebo za o tlaku okolí. V jiném provedení je teplota 80 C. Ještě v jiném provedení je prodleva na teplotě přibližně 16 až přibližně 20 hodi n.

Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy E, při kterém se rozpouští risperidon v isopropanolu za poměru risperidonu k isopropanolu je přibližně 1=12, přidává se voda k usnadnění vysrážení a izoluje se risperidon formy E.

Vynález blížýe objasňuje následující podrobný popis za použití přiložených obrázků.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je charakteristické spektrum rentgenové práškové difrakce risperidonu formy A. Na ose x jsou úhly 2-theta a na ose y je čtení za sekundu.

Na obr. 2 je charakteristické spektrum rentgenové práškové difrakce risperidonu formy B. Na ose x jsou úhly 2-theta a na

_OSe y je čtení za sekundu.

Na obr. 3 je charakteristické spektrum rentgenové práškové difrakce risperidonu formy E. Na ose x jsou úhly 2-theta a na ose y je čtení za sekundu.

Způsob přípravy risperidonu

Vynález se týká nových způsobů přípravy risperidonu ze dvou následujících meziproduktů:6-fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol vzorce I a 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-on vzorce II s použitím acetonitrilu, isopropanolu, iso-butanolu nebo methylethylketonu jako rozpouštědla, tedy bez nutnosti použití dimethyl formani i du jako rozpouštědla. Při způsobch podle vynálezu se risperidon připravuje vnášením 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-onu vzorce II, neboli “der i vátu chloru, 6-f1uor-3-(4-piper i di ny1) - 1,2-benz i soxazolu vzorce I, neboli derivátu piperidinu“ , uhličitanu sodného a jodIdu draselného (66 mg) do baňky obsahuj ící jako rozpouštědlo isopropanol, acetonitril, methyl ethylketon nebo iso-butanol. S výhodou je poměr sloučeniny vzorce I ke sloučenině vzorce II přibližně 1:1. Reakční směs se zahřívá způsobem obvyklým v oboru, jakým je umístění baňky do olejové lázně zahřívané na teplotu v rozmezí přibližné 60 az přibližně 85 C a reakce se nechá probíhat pod zpětným chladičem po dobu postačující k vytvoření risperidonu, přibližně 9 hodin nebo pres noc. S výhodou se reakční směs zahřeje na teplotu v rozmezí přibližně 60 až 67 °C. Výhodně je prodleva reakční směsi na uvedené teploě 9 hodin, pokud je rozpouštědlem isopropanol. S výhodou se reakční směs udržuje na uvedené teplote pres noc, pokud je rozpouštědlem methylethylketon nebo isobutanol. S výhodou se reakční směs udržuje na uvedené teplote přibližné 17 hodin, pokud je rozpouštědlem acetonitril. Po ukončení reakce se reakční směs ochladí způsoby známými v oboru k vyvolání vysrážení risperidonu.

- 8 Výsledný vysrážený risperidon se odfiltruje a filtrační koláč se promyje na filtru malým množstvím isopropanolu, acetonu nebo směsí acetonu a vody. Filtrační koláč se pak suspenduje, zfiltruje a snadno vysuší obvyklými způsoby, čímž se získá surový risperidon ve výtěžku přibližné 63 až 744. Pri tomto způsobu odpadá obtížný stupen odstraňování dimethyl formám i du ze surového risperi donu.

Vynález se týká také nového způsobu překrystalován! surového risperidonu z alkoholu, jako je methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, sek-butanol a terc-butanol, smes alkoholů obsahující v jakékoli kombinaci methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, sek-butanol a terc-butanol nebo ze směsi vody a alkoholu, kde alkoholem je jeden nebo několik z následujících alkoholů, methanol, ethanol, isopropanol, propanol , butanol, sec-butanol a terc-butanol. Tato překrystalování vylučují použití dimethyl formámidu , který je zdraví škodlivým a jen velmi těžko odstranitelným rozpouštědlem. Výhodným rozpouštědlem je isopropanol. Způsobem podle vynálezu se surový risperidon překrystaluje za rozpuštění surového risperidonu v horkém rozpouštědle. Rozpouštědlo se s výhodou zahřeje na teplotu zpětného toku. Poměr surového risperidonu a rozpouštědla je s výhodou v rozmezí přibližně 10 až přibližně 15, výhodněji v rozmezí přibližně 11 az 13, nejvýhodněji v rozmezí přibližně 11,5 až přibližně 12,5. Výhodným rozpouštědlem je isopropanol. Horká směs se pak za horka zfiltruje a nechá se vychladnout, přičemž se vyčištěný risperidon vysrází. Směs se zfiltruje obvyklým způsobem, čímž se získá vysoce čistý risperidon, o čistotě přibližně 99,7 až 99,8%. Celkový výtěžek uvedeného způsobu přípravy a překrystalován! risperidonu je přibližně 60 až přibližně 63%.

Vynález se týká také nového způsobu překrystalován! surového risperidonu z rozpouštědla, kterým je keton, jako aceton. Tato překrystalován! vylučuje použití dimethylformamidu, který

- 9 7e zdraví škodlivým a jen velmi běžko odstranitelný» rozpouštědlem. Výhodným rozpouštědlem je aceton. Způsobem podle vynálezu se surový risperidon překrystaluje za rozpuštění surového risperidonu v horkém ketonu. Keton se s výhodou zahřeje na teplotu zpětného toku. Poměr surového risperi donu a rozpouštědla je s výhodou v rozmezí přibližně 25 až přibližně 40, výhodněji v rozmezí přibližně 28 až 32, Výhodným rozpouštědlem je aceton. Horká směs se pak za horka zfiltruje a nechá se vychladnout, přičemž se vyčištěný risperidon vysráží. Směs se zfiltruje obvyklým způsobem, čímž se získá vysoce čistý risperidon o čistotě přibližně 99,7 až 99,8%. Celkový výtěžek uvedeného způsobu syntesy a překrystalování risperidonu je přibližně 60 až přibližně 63%.

Risperidon formy A

Vynález se týká také nové krystalické formy risperidonu označené forma A a způsobu přípravy risperidonu formy A. Risperidon formy A je charakterizován jedinečně vysokými píky rentgenové práškové difrakce při 14,2 ±0,2, 21,3±0,2 stupních dvě-theta a píky střední intenzity při 10,6+0,2, 11,4+0,2, 16,4+0,2, 18,9+0,2, 19,9±0,2, 22,5+0,2, 23,3+0,2, 25,4+0,2,

27,6+0,2, 29,0+0,2 stupních dvě-theta.

Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy A. Při tomto způsobu risperidon formy A krystalizuje z risperidonu při teplotě zpětného toku organického rozpouštědla, jako je dimethyl formámid (DMF), tetrahydrofuran (THF), aceton, benzen, ethylmethylketon, n-butanol, methanol, isopropanol, absolutní ethanol, acetonitri 1, toluen, dimethylsulfoxid (DMSO), iso-butanol nebo ethylacetát. Při způsobu podle vynálezu se risperidon vnáší do minimálního množství organického rozpouštědla za ohřevu směsi k usnadnění rozpuštění risperidonu. Po úplném rozpuštění risperidonu se roztok nechá vychladnout na teplotu místnosti k vyvolání vysrážení risperidonu formy A. Když roz

- 10 tok dosáhne teploty místnosti, ochladí se dále v ledové lázni a pak se zfiltruje k izolování risperidonu formy A. Vhodné objemy rozpouštědla pro tento způsob jsou uvedeny v přikladu 11 a v tabulce I.

Vynález se týká dále způsobu přípravy risperidonu formy A nebo směsi risperidonu formy A a ostatních forem risperidonu, včetně risperidonu formy B, rozpuštěním risperidonu v dichlormethanu a přidáním cyklohexanu nebo hexanu k vyvolání vysrážení. Při způsobu podle vynálezu se risperidon rozpustí v dichlormethanu v poměru přibližně 1 ku přibližně 9. Pak se přidává hexan nebo cyklohexan až do vytvoření zakalené disperze. Risperidon formy A se pak izoluje filtrací.

Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy A zahříváním risperidonu formy B. Při způsobu podle vynálezu se risperidon formy A připraví ohřevem risperidonu formy B, nebo směsi risperidonu formy A a formy B při teplotách vyšších než o je teplota místnosti, s výhodou přibližně 80 C, za sníženého tlaku nebo za tlaku okolí po dobu několika minut až několika hodin, s výhodou 16 až 20 hodin. Podle jednoho provedení vynálezu pro přípravu risperidonu formy A, se udržuje risperidon formy B nebo směs risperidonu formy B a risperidonu formy A přes noc na teplotě 80 C za sníženého tlaku nebo za tlaku okolí, čímž se získají krystaly risperidonu formy A. Alternativní způsob přípravy risperidonu formy A ohřevem risperidonu formy B zahrnuje ohřev risperidonu formy B v diferenčním snímacím kal orimetru rychlostí 5 až 20 stupních za minutu k získání risperidonu formy A.

Risperidon formy B

Vynález se týká také nové krystalické formy risperidonu označované jako risperidon formy B. Risperi don formy B je charakterizován jedinečně vysokými píky rentgenové práškové dif

- 11 rakce při 14,0±0,2, 21,7±0,2 stupních dvě-theta a píky střední intensity při 10,8+0,2, 11,9+0,2, 12,6+0,2, 17,5+0,2,

18,3+0,2, 19,9+0,2, 21,0+0,2, 21,3+0,2, stupních dvě theta a je dobře rozlišený od risperidonu formy A. Přítomnost risperidonu formy B ve směsi s risperidonem formy A se pozná podle výskytu hlavně nejsilnějších vrcholů při 21,7+0,2, 17,5+0,2, 18,4+0,2 a také podle jiných vrcholů při ll,9±0,2, 12,6±0,2 stupních dvě-theta.

Termogram DSC risperidonu formy B je charakterizován přechodem v pevném stavu na risperidon formy A zjištěným v malé endotermě při teplotě 164 C, následovaným malou exotermou a o endotermou tání risperidonu formy A při teplotě 171 C.

Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy B, při kterém se rozpouští risperidon v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku a přidává se voda k usnadnění vysrážení risperidonu formy B. S výhodou je poměr risperidonu k alkoholu v rozmezí přibližně 1=7,5 až přibližně 1=9. Alkoholem je s výhodou ethanol nebo methanol.

Vynález se dále týká přípravy risperidonu formy B čistého nebo ve směsi s jinými formami risperidonu, jako je risperidon formy A, při kterém se rozpouští risperidon v horkém roztoku vodné kyseliny chlorovodíkové a přidává se vodný rozt uhličitanu sodného k vyvolání vysrážení risperidonu formy B. Při způsobu podle vynálezu se risperidon přidává do 0,5N kyseliyn chlorovodíkové v poměru přibližně 1=6. Voda se přidá v množství rovném přibližně dvěma třetinám použitého objemu kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zahřeje k vyvolání rozpouštění risperidonu. Pak se přidává uhličitan sodný az do dosažení hodnoty pH přibližně 8, k usnadnění vysrážení. Roztok se ochladí a risperidon formy B se izoluje filtrací.

Vynález se také týká způsobu přípravy risperidonu formy B

- 12 čistého nebo ve směsi s jinými formami risperidonu, jako je risperidon formy A, při kterém se se rozpouští risperidon ve chloroformu a přidává se cyklohexan nebo hexan k usnadnění vysrážení. Při způsobu podle vynálezu se risperidon rozpouští ve chloroformu v poměru přibližně 1=6 a následuje přísada hexanu nebo cyklohexanu v množství postačujícím k vytvoření zakalené disperze. Risperidon formy B se pak izoluje filtrací.

Risperidon formy E

Vynález se týká také nové krystalické formy risperidonu označované jako risperidon formy E. Risperidon formy B je charakterizován jedinečně vysokými píky rentgenové práškové difrakce při 16,5+0,2, 21,7+0,2 stupních dvě-theta a píky střední intenzity při 12,6±0,2, 15,6±0,2, 17,0±0,2, 18,4±0,2, 19, 1± 0,2, 21,3+0,2, 24,0+0,2, 24,9+0,2, 27,0+0,2 stupních dvě-theta

Vsnález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy E. Při tomto způsobu podle vynálezu se risperi don rozpustí v isopropanolu v poměru přibližně 1 ku 12 a přidává se vody v množství postačujícím k vytvoření zakalené disperze k usnadnění vysrážení risperidonu formy E. Risperidon formy E se pak izoluje filtrací disperze.

Podle vynálezu se tyto nové formy risperidonu mohou připravovat jako farmaceutické prostředky, které jsou obzvlášť užitečné ke zvládání projevů psychotických nemocí.

S výhodou se tyto prostředky připravují jako léčiva k orálnímu nebo k intravenoznímu podávání. Vhodnou formou pro orální podání jsou tablety, lisované nebo povlečené pilulky, dražé, sáčky, tvrdé nebo želatinové kapsle, tablety pod jazyk, sirupy a suspenze. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že dávkování se řídí indikací, věkem pacienta a dalšími okolnostmi. Obecne se podává polymorfní forma risperidonu podle vynálezu v denní

dávce přibližně 4 až přibližně 16 mg a s výhodou přibližně 4 až přibližně 8 mg.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení

Způsoby

Podmínky pro získání obrazců práškové rentgenové difrakce (PXRD): Obrazce práškové rentgenové difrakce se získají v oboru známým způsobem za použití rentgenového práškového difraktometru Philips X-ray powder, generátoru Philips TW1830, goniometru PW3O2O, MPD Control PW3710, rentgenky s měděnou terčovou anodou, monochromátorového poměrového čítače, divergenční štěrbinou 1 , příjmovou štěrbinou 0,2 mm, rozptylovou štěrbinou 2, 40 kV, 30 mA a s kroky snímání 0,05 až 2 stupně/ min.

Diferenční snímací kalorimetrové termogramy se získají způsobem známým v oboru za použití DSC Mettler 821 Star®. Hmotnost vzorků je přibližně 3 až 5 mg. Snímané teplotní rozmezí je v rozmezí 30 až 250 C při rychlosti 10 C/min. Vzorky se propláchnou plynným dusíkem průtočnou rychlosti 40 ml/min. Použije se standardních 40 yl hliníkových kelímku s víčky opatřenými třemi malými otvory.

Příklad 1

Způsob př í pravý r i sper i donu

Do 100 ml baňky s kulatým dnem se vnese isopropanol (20 ml), 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido

[1,2-a]pyrimidin-4-on (sloučenina II) (derivát chloru”) (2,63 g, 10 mmol, 1 ekv.), 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol vzorce I (piperidinový derivát) (2,17 g, 10 mmol , 1 ekv.), uhličitan sodný (3,18 g, 30 Mol, 3 ekv.) a jod id draselný (66 mg) a míchá se magnetickým míchadlem. Baňka se vloží do olejové lázně o teplotě 80 C a reakce se nechá probíhat 9 hodin. Baňka se ochladí v ledové lázni a obsah se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje na filtru malým množstvím isopropanolu. Filtrační koláč se suspenduje 3x ve 20 ml vody a zfiltruje se. Výsledná suspenze se vysuší, čímž se získají 3 g produktu v 73% výtěžku. Suspenze se překrystaluje rozpuštěním ve 37 ml vroucího isopropanolu, zfiltruje se za horka, nechá se vychladnout a zfiltriuje se, čímž se získá produkt, který o 99,7% čistotě v celkovém 60% výtěžku.

Př í k1ad 2

Způsob př í pravý r i sper i donu

Postupuje se se stejnými materiály a způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije methylethylketonu (MEK) (15 ml) místo 20 ml isopropanolu. Baňka se ponechá na olejové lázni o teplotě v rozmezí 79 až 83 °C přes noc, ochladí se, obsah se zfiltruje, promyje se acetonem a vodou, čímž se získá 2,19 g v 53% výtěžku.

Příklad 3

Způsob př í pravý r i sper i donu

Postupuje se se stejnými materiály a způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije 20 ml acetonitrilu místo 20 ml isopropanolu. Baňka se ponechá na olejové lázni o teplotě v rozmezí 79 až 83 °C 17 hodin, vloží se do mrazicího boxu na 2 hodiny, obsah se zfiltruje a filtrační koláč se promývá acetonem až do odbarvení filtrátu. Filtrační koláč se suspenduje 3x v 25 ml vody, suspenze se zfiltruje a vysuší, čímš se získá 3,03 g surového risperidonu v 74% výtěžku. Surový risperidon se překrystaluje ze 35 ml isopropanolu, zfiltruje se za horka, ochladí se, zfiltruje a vysuší, čímž se získá 2,47 g risperidonu v celkovém 60% vytezku, o čistotě podle chromato graf ie HPLC 99,8%.

Př í k 1ad 4

Způsob přípravy risperidonu

Postupuje se se stejnými materiály a způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije 20 ml acetonitrilu místo 20 ml isopropanolu. Baňka se ponechá na olejové lázni o teplotě v rozmezí 79 až 83 C 17 hodin, vloží se do mrazicího boxu na 2 hodiny, zfiltruje se a filtrační koláč se promývá acetonem až do odbarvení filtrátu. Filtrační koláč se suspenduje 3x v 25 ml vody, zfiltruje se a vysuší, čímž se získá 3,03 g surového risperidonu v 74% výtěžku. Surový risperidon se prekrystaluje ze 75 ml acetonu, zfiltruje se za horka, ochladí se, zfiltruje a vysuší, čímž se získá 2,25 g risperidonu v celkovém 60% výtěžku, o čistotě podle chromatografie HPLC 99,9%.

Příklad 5

Způsob přípravy risperidonu

Postupuje se se stejnými materiály a způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije 20 ml iso-butanolu místo 20 ml isopropanolu s následujícím mícháním na olejové lázni o teplotě 78 °C přes noc. Risperidon se izoluje s 63% výtěžkem.

Příklad 6

Způsob přípravy risperi donu formy B

Risperidon (5,3 g) se rozpustí v chloroformu (30 ml). Pomalu se do roztoku přidává cyklohexan (280 ml) až do vytvoření zakalené disperze. Suspenze se zfiltruje. Filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidon formy B. Dalším udržování® na teplotě 80 °C přes noc za sníženého tlaku se získá risperidon formy A, který je potvrzen analysou PXRD.

Př í k1 ad 7

Způsob přípravy risperidonu formy B

Risperidon (5,0 g) se rozpustí v chloroformu (30 ml). Pomalu se do roztoku přidává hexan (250 ml) až do vytvoření zakalené disperze. Suspenze se zfiltruje. Filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidon formy B. Dalším udržováním na teplotě 80 °C přes noc za sníženého tlaku se získá risperidon formy A, který je potvrzen analysou PXRD.

Příklad 8

Způsob přípravy risperidonu formy B

Risperidon (5,3 g) se rozpustí ve 40 ml ethanolu. Do roztoku se přidává voda (1OO ml) až do vytvoření zakalené disperze. Suspenze se zfiltruje. Izolovaný filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidon formy B. Dalším udržováním na teplotě 80 °C přes noc za sníženého tlaku se získá risperidon formy A, který je potvrzen analysou PXRD.

- 17 Příklad 9

Způsob přípravy risperidonu foray B

Risperidon (5,0 g) se rozpustí ve 45 ml methanolu. Do roztoku přidává voda (70 ml) až do vytvoření zakalené disperze. Suspenze se zfiltruje. Izolovaný filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidon formy B. Dalším udržováním na teplotě 80 C přes noc za sníženého tlaku se získá risperidon formy A, který je potvrzen analysou PXRD.

Příklad 1O

Způsob přípravy risperidonu formy B ve vodě

Risperidon (6 g) se rozpustí při teplotě místnosti v 60 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové a přidá se 40 ml vody. Roztok se zahřeje v lázni vroucí vody a míchá se magnetickým míchadlem. Po dávkách se do roztoku přidá koncentrovaný vodný roztok uhličitanu sodného až do dosažení hodnoty pH přibližně 8. Po vychladnutí na teplotu místnosti se směs ochladí v ledové lázni a zfiltruje se, čímž se získá směs risperidonu A a risperidonu B v 82% výtěžku.

Příklad 11

Způsob přípravy risperidonu formy A krystalizací v organických rozpouštědlech

Po dávkách se přidává risperidon (6 g) a rozpustí se v minimálním množství rozpouštědla za ohřevu na vroucí vodní lázni (na přibližně 95 °C). Seznam vhodných rozpouštědel a odpovídajících vhodných objemů je na tabulce I. Ropzpouštědla, mající teplotu varu nižší než 95 C, se zahřívají az do své teploty varu. Roztoky se nechají vychladnout na teplotu místnosti k u

- 18 snadnění vysrážení risperidonu formy ft. Směs se dále ochlazuje na ledové lázni a zfiltruje se. Sraženina se analyzuje a podle PXRD je jí risper i don formy A.

Tabulka I

Příprava risperidonu formy A

Objemy použitých rozpouštědel na 6 gramů risperidonu

DMF	40	ml
iso-butanol	35	ml
THE	40	ml
aceton	200	ml
benzen	26	ml
methylethylketon	70	ml
absolutní ethanol	35	ml
n-butanol	45	ml
methanol	40	ml
toluen	45	ml
acetonitri 1	1OO	ml
DMSO	1OO	ml
ethylacetát	150	ml
i sopropano1	1OO	ml

Příklad 12

Způsob přípravy risperidonu formy A

Risperidon (5,6 g) se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. Do roztoku se přidává cyklohexan (170 ml) až do vytvoření zakalené disperze. Výsledná suspenze se zfiltruje. Izolovaný filtrát podle analýzy PXRD obsahuje risperidon formy A a malé množství r i sper i donu f ormy B.

- 19 Příklad 13

Způsob přípravy risperidonu formy ft

Risperidon (5,1 g) se rozpustí ve 30 ml dichlořmethanu. Do roztoku se přidává n-hexan (150 ml) k usnadnění vysrážení až do vytvoření zakalené disperze. Výsledná suspenze se zfiltruje. Izolovaný filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidon formy A a malé množství risperidonu formy B.

Př í k1ad 14

Způsob přípravy risperidonu formy E

Risperidon (5 g) se rozpustí v 60 ml isopropanolu. Do roztoku se přidává voda (950 ml) k usnadnění vysrážení až do vytvoření zakalené disperze. Výsledná suspenze se zfiltruje. Filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidon formy E.

Ačkoli jsou zde popsána různá konkrétní provedení vynálezu, je pracovníkům v oboru zřejmé, že jsou možné různé varianty a modifikace popsaného způsobu, aniž se odkloní od ducha a rozsahu vynálezu. Záměrem proto je vymezit vynález pouze na rozsah požadovaný patentovými nároky a platnými zákonnými předpisy.

Průmyslová využitelnost

Způsob přípravy čistého risperidonu ve vysokém výtěžku reakcí 6-fluor-3-( 4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolu se 3-(2-chlorethyl )-6, 7, 8, 9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-alpyrimidin-4 -oněm v rozpouštědle ze souboru zahrnujícího acetonitril, isopropanol, methylethylketom a isobutanol.

Claims

1. Způsob přípravy risperidonu vzorce III

N—O

při kterém se nechává reagovat 6-fluor-3-( 4-piperidinyl)- 1,2benzisoxazol vzorce I

se 3-(2-chlorethyl)-6,7, 8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyridoí1,2-alpyrimidin-4-onem vzorce II

( II) v rozpouštědle ze souboru zahrnujícího acetonitril, isopropanol, methylethylketom a isobutanol.

2. Způsob podle nároku tím, že se přídavně surový r koholu, ze směsi alkoholů, nebo

3. Způsob podle nároku tím, že alkohol je volen ze ethanol, isopropanol, propanol -butanol .

1, vyznačující se speridon překrystalovává z alze směsi vody a alkoholu.

2, vyznačující se souboru zahrnujícího methanol, butanol, sec-butanol a terc-

Způsob podle nároku 3, vyznačující se

t i ta, že alkoholem je isopropanol.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící € i m, že rozpouštědle» je acetonitri 1.

β Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící t í m, že rozpouštědlem je isopropanol.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící t í m, že rozpouštědlem je methylethylketon,

8. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že rozpouštědlem je iso-butanol.

9. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že se přídavně surový risperidon překrystalovává z ketonu .

10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že ketonem je aceton.

11. Risperidon formy A, který má píky rentgenové práškové difrakce při 14,2+0,2, 21,3+0,2 stupních dvě-theta.

12. Risperidon formy A podle nároku 11, který má píky rentgenové práškové di frakce při 10,6±0,2, 11,4+0,2, 16,4+0,2, 18,9 + 0,2, 19,9+0,2,22,5+0,2, 23,3+0,2, 25,4+0,2, 27,6+0,2,

29,0+0,2 stupních dvě-theta.

13. Polymorf risperidonu, která má obrazec práškové rentgenové difrakce v podstatě jako na obr. 1.

14. Risperidon formy B, který má píky rentgenové práškové difrakce při 14,0+0,2, 21,7±0,2 stupních dvě-theta.

15. Risperidon formy B podle genové práškové difrakce při 14,0+0,2, 17,5±0,2, 18,3+0,2, nároku 14, který má píky rent10,8+0,2, 11,9 + 0,2, 12,6±0,2, 19,9+0,2, 21,0+0, 21,7+0,2, stupních dvě-theta.

16. Polymorf risperidonu, který má obrazec práškové rentgenové difrakce v podstatě jako na obr. 2.

17. Risperidon formy E, který má píky rentgenové práškové difrakce při 16,5±0,2, 21,7+0,2 stupních dvě-theta.

18. Risperidon formy B podle nároku 17, který má píky rentgenové práškové difrakce při 16,5+0,2, 12,6+0,2, 21,7±02, 15,6 +0,2, 17,0±0,2, 18,4+0,2, 19,1+0,2, 21,3±0,2, 24,0+0,2, 24,9 ±0,2, 27,0+0,2 stupních dvě-theta.

19.

Polymorf risperidonu, který má obrazec práškové rentge nové difrakce v podstatě jako na obr. 3.

20. Způsob přípravy risperidonu formy B, vyznaču- jící se tím, že (a) se rozpouští risperidon v alkoholu s 1 az 4 atomy uhlíku rozpustném ve vodě za poměru risperidonu k alkoholu v rozmezí v rozmezí přibližně 1=7,5 až přibližně 1=9, (b) přidává se voda k usnadnění vysrážení a (c) izoluje se risperidon formy B.

21. Způsob přípravy risperidonu formy B, vyznaču- jící se tím, že (a) se rozpouští risperidon v chloroformu, (b) přidává se cyklohexan nebo hexan k usnadnění vysrážení a (c) izoluje se risperidon formy B.

22. Způsob přípravy risperidonu formy B, vyznaču- jící se tím, že (a) se rozpouští risperidon ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové, (b) přidává se vodný roztok uhličitanu sodného k usnadnění vysrážení a (c) izoluje se risperidon formy B.

23. Způsob přípravy risperidonu formy A, vyznaču- jící se tím, že (a) se rozpouští risperidon v organickém rozpouštědle voleném ze souboru zahrnujícího dimethylformamid, tetrtahydrofuran, aceton, benzen, ethylmethylketon, n-butanol, methanol, isopropanol, absolutní ethanol, acetonitri 1, toluen, dimethylsulfoxid, isobutanol a ethylacetát, (b) roztok se udržuje na teplotě zpětného toku, (c) roztok se ochladí k usnadnění vysrážení a ( d) izoluje se risperidon formy A.

24. Způsob přípravy risperidonu formy A, vyznaču- jící se tím, že (a) se rozpouští risperidon v dichlormethanu, (b) přidává se cyklohexan nebo hexan k usnadnění vysrážení a (c) izoluje se risperidon formy A.

25. Způsob přípravy risperidonu formy E, vyznaču- jící se tím, že (a) se rozpouští risperidon v isopropanolu za poměru risperi donu k isopropanolu přibližně 1:12, (b) přidává se voda k usnadnění vysrážení a (c) izoluje se risperidon formy E.

26. Způsob přípravy risperidonu formy A, vyznaču- jící se tím, že (a) se zahříváním udržuje risperidon formy B na teplotě v rozmezí přibližně 25 až přibližně 80 C po dobu postačující k vytvoření risperidonu formy A a (b) izoluje se risperidon formy A.

27. Způsob podle nároku 26, t í m, že se risperidon zahřívá tlaku okolí.

vyznačuj ící se za sníženého tlaku nebo za

28. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se zahříváním udržuje teplota přibližně 80 C.

29. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se risperidon zahřívá po dobu v rozmezí přibližně 16 až přibližně 20 hodin.