CZ200460A3 - Název neuveden - Google Patents

Description

Farmaceutická kompozice pro léčení snížení a/nebo poškození kognitivních funkcí

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na farmaceutickou kompozici pro léčení nebo prevenci chorob charakterizovaných buď snížením kognitivních funkcí nebo mentálním zhoršením jako průvodním jevem dalších chorob, zejména se vynález vztahuje na farmaceutickou kompozici pro léčení Parkinsonovy choroby, Korsakovova syndromu nebo Huntingtonovy choroby.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že deriváty 1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptanu obsahující v poloze 2- fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu nebo thienylovou skupinu a dialkylaminoalkylový postranní řetězec, mají antikonvulživní, motoriku tlumící a analgetické účinky, a potencují hexobarbitalem indukovanou narkózu (GB patent č.2 065 122).

Jedním z prominentních představitelů této skupiny sloučenin je (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan, nazývaný deramciklan, ve formě volné baze a ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, zejména ve formě fumarátové soli. Uvedené sloučeniny jsou popsané v maďarském patentu č.212547.

Deramciklan vykazuje v modelech na zvířatech významný účinek na úzkost a depresi. Bylo zjištěno, že v konfliktním testu podle Vogela na potkanech hodnotícím počet olizování je deramciklan účinný po per os podání 1 a 10 mg/kg. V sociálním interakčním modelu [Filé S.E.J., Neurosei.Methods, 2, 219-238 (1980)] došlo již po podání tak nízkých dávek deramciklanu • · · ♦ • · · · jako je intraperitoneální podání 0,7 mg/kg ke zvýšení počtu společenských interakcí. V modelu světlo-tma [Crawley J.N. , Pharmacol.Biochem. and Behaviour, 15, 695-699 (1981] byla zjištěná po jedné subkutánně podané dávce deramciklanu 3 mg/kg anxiolytická aktivita. V testu zahrabávání kuliček, který se pokládá za pokusný model pro hodnocení obsesivní kompulzivní choroby [Broekkamp C.L. a sp., Eur.J.Pharmacol. 126, 223-229, (1986)] byla prokázaná významná aktivita deramciklanu po podání per os dávek 10 a 30 mg/kg.

V testu s použitím zvýšeného plus-bludiště byl samotný deramciklan zcela inaktivní, nicméně byly zjištěné jeho antagonizující účinky na CCK agonistou indukovanou úzkost [Gacsálayi a sp., Drug Dev.Res., 40, 333-348 (1997)] .

Anxiolytické účinky sumarizované výše jsou provázené rovněž antidepresivními účinky. V testu cvičené bezradnosti pokládaném za pokusný model deprese [Grial a sp., Biol.Psychiatry, 23, 237-242 (1988)] bylo zjištěno, že deramciklan je účinný po intraperitoneálním podání dávek 1 a 10 mg/kg.

Pokud se týká receptorového profilu, deramciklan se v základě váže na centrální 5-HT_2C a 5-HT_2a receptory. Tímto specifickým receptorovým profilem je také možné vysvětlit shrnuté výše uvedené anxiolytické a antidepresivní účinky [Gacsálayi a sp., Drug Dev.Res., 40, 333-348 (1997)].

Předložený vynález je zaměřený na farmaceutickou kompozici pro léčení nebo prevenci chorob charakterizovaných buď snížením kognitivních funkcí a/nebo jejich poškozením nebo zhoršením mentálních funkcí provázejících jiná onemocnění.

V zásadě se v literatuře uvádějí dva funkční typy paměti. První typ se označuje jako krátkodobá paměť, pomocí které je poznaná informace uložená v paměti po dobu v rozmezí od několika minut do několika hodin. V druhé formě paměti označované jako dlouhodobá paměť je informace uchovávaná od několika hodin až po léta [Baddley a Warington, J.Verb.Learn. Verb.Behav., 8_, 176-179 (1970)]; Wright a sp., Science 229,

287-289 (1985)].

Proces transformace informace z krátkodobé paměti do dlouhodobé paměti se nazývá konsolidace paměti.

Proces vyvolání informace nebo manifestace informace bud' z krátkodobé nebo z dlouhodobé paměti se nazývá retence paměti. Celková amnézie je jev relativně vzácný, nicméně choroby provázené různým stupněm zhoršení paměti se vyskytují ve stále větší míře. V současnosti trpí Alzheimerovou chorobou přibližně 18 milionů pacientů a jen u této choroby se v dalších 25 letech očekává zdvojnásobení počtu pacientů [Fletcher, Mol.Med.Today, 3/10, str.429-434, (1997)].

Podstata vynálezu

Cílem vynálezu byl vývoj nové farmaceutické kompozice která by byla účinná pro léčení chorob nebo stavů doprovázených různým stupněm dysfunkce paměti.

Výše uvedeného cíle bylo dosaženo prostřednictvím předloženého vynálezu.

Vynález je založený na zjištění, že deriváty bicykloheptanu obecného vzorce (I)

• · • · *

• * * «· ···· (I) (kde R znamená vodík nebo methylovou skupinu) je možné využít jako účinné prostředky pro léčení nebo prevenci chorob charakterizovaných buď snížením a/nebo poškozením kognitivních funkcí nebo postižením mentálních funkcí provázejících jiné choroby.

V rámci výše uvedených indikací je možné sloučeniny obecného vzorce (I) výhodně použít k léčení nebo k prevenci Parkinsonovy choroby, Korsakovova syndromu nebo Huntingtonovy choroby, zejména postižení mentálních funkcí po mrtvici a mentálních postižení po jiných těžkých postižení CNS, Alzheimerovy choroby, demence, zejména senilní demence starých lidí, atd.

Vynález poskytuje způsob přípravy farmaceutické kompozice obsahující derivát bicykloheptanu obecného vzorce (I) (kde R znamená vodík nebo methylovou skupinu) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, kde uvedený způsob zahrnuje smísení účinné složky připravené známým způsobem s farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly a konečné zpracování do formy farmaceutické kompozice pro léčení nebo prevenci chorob charakterizovaných buď snížením a/nebo poškozením kognitivních funkcí nebo mentálním postižením provázejícím jiná onemocnění.

• · · · · · * ·

Podrobný popis vynálezu

V souvislosti s předloženým vynálezem sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují všechny optické isomery a jejich směsi.

Jako sloučenina obecného vzorce (I) se výhodně použije (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

Výraz farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se vztahuje na soli vzniklé s farmaceuticky přijatelnými anorganickými kyseliny (např. s hydrogenhalogenidy jako je kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; kyselina sirova, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná atd.) nebo s organickými kyselinami (jako je např. kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, atd.). Ve zvláště výhodném provedení vynálezu se daná sloučenina použije ve formě fumarátové soli.

V nejvýhodnějším provedení vynálezu se použije (IR,2S,4R)-(-)-2 -(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan-fumarát.

Dalším aspektem vynálezu je že poskytuje farmaceutickou kompozici pro léčení nebo prevenci chorob charakterizovaných buď snížením a/nebo poškozením kognitivních funkcí nebo mentálním postižením provázejícím jiná onemocnění, kde uvedená kompozice obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (I) (kde R znamená vodík nebo methylovou skupinu) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi • · *· · · s vhodnými inertními tuhými nebo tekutými farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými prostředky.

Denní dávka sloučenin obecného vzorce (I) závisí na konkrétním případě (např. na tělesné hmotnosti, věku a stavu pacienta, na chorobě, která má být léčená, na závažnosti postižení, atd.). Obecně je denní dávka sloučeniny obecného vzorce (I) v rozmezí 0,01-10 mg/kg, výhodně 0,1-1,0 mg/kg.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné připravit způsoby ve farmaceutickém průmyslu obecně známými.

uvedené farmaceutické (výhodně kyselinu

Pro orální podání je možné použití tablet, dražé, enterosolventních tablet nebo dražé, nebo tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek. Obsah účinné složky v kompozicích podle vynálezu může být 10-100 mg v jednotce určené pro podání. Výše kompozice mohou obsahovat nosiče křemičitou), pojivá (např.

polyvinylpyrrolidon nebo želatinu), mazivové prostředky, kluzné prostředky (např. magnesium-stearát, talek nebo natrium-lauryl-sulfát). Vodné suspenze a/nebo tinktury pro orální podání je možné připravit smísením účinné složky s prostředky korigujícími chutí, prostředky a ředidly (jako je propylenglykol, glycerol atd.).

barvivý, emulgačními např. voda, ethanol,

Tablety je možné připravit způsoby granulace za sucha nebo za vlhka. Při přípravě dražé se připravená jádra potáhnou vhodnou potahovou vrstvou. Tobolky se připraví rozplněním směsi do tvrdých nebo do měkkých želatinových tobolek.

Podle dalšího aspektu vynálezu vynález poskytuje použití sloučenin obecného vzorce (I) (kde R znamená vodík nebo

···· methylovou skupinu) pro léčení nebo prevenci chorob charakterizovaných buď snížením a/nebo poškozením kognitivních funkcí nebo mentálním postižením provázejícím jiná onemocnění.

Ještě dalším rysem vynálezu je, že poskytuje způsob léčení nebo prevence chorob charakterizovaných buď snížením a/nebo poškozením kognitivních funkcí nebo mentálním postižením provázejícím jiná onemocnění, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli pacientovi, kterého je potřebné léčit.

Další podrobnosti vynálezu jsou znázorněné pomocí níže uvedených příkladů které však uvedený vynález nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Stanovení účinnosti sloučenin obecného vzorce (I) pro léčení nebo prevenci chorob charakterizovaných snížením a/nebo poškozením kognitivních funkcí nebo mentálním postižením provázejícím jiné choroby.

Jako hodnocená sloučenina byl použitý (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan-fumarát (deramciklan).

Způsob provedení

V testu se použijí samci potkanů Wistar o hmotnosti 200220 g. Zvířata jsou dostupná u Charles River Co. Ustájí se v místnosti s normálním cyklem 12h-12h světlo-tma (světlo se zapíná v 06:00) a o relativní vlhkosti 60±10 %.

·* ♦··· ·· · ·

Μ ·

• · · · • · · · ·

Pokus se provádí v pětikanálovém zařízení pro schopnost učit se pasivnímu vyhýbání se průchodu stupněm. Zařízení se skládá ze dvou sousedících boxů rozměrů 20x20x16 cm z plexiskla. Jeden z boxů je zhotovený z běžného transparentního plexiskla a druhý je zhotovený z černého neprůhledného plexiskla. Uvedené boxy jsou spojené průchodem 7,5x8 cm opatřeným počítačem řízenými padacími dveřmi. Průchod zvířat dveřmi je detekovaný infračervenými fotočlánky uspořádanými ve dvou rovnoběžných liniích v otvoru v průchodu. Jakmile zvířata projdou průchodem, dveře se automaticky uzavřou. Tmavý box je opatřený mřížovanou podlahou z nerezové oceli pomocí které je možné předávat zvířatům elektrické šoky. Nad průchodem v místě světlého boxu je instalovaná 10 W světelná žárovka.

Pokus se provede ve dvou po sobě jdoucích dnech ve dvou uspořádáních oddělených od sebe 24 h.

První den (akvizice) si zvířata osvojují informaci o situaci (udělení šoků prostřednictvím mřížované podlahy v tmavém boxu), druhý den (retence) je pokus zaměřený na vybavování získané informace zvířaty k vyhnutí se trestu (jestliže půjdu do tmavého boxu budu potrestán a proto zůstanu venku na světle) .

l.den (akvizice)

Jednotlivě očíslovaná zvířata se umístí do světlého boxu zařízení. Za 30 sekund se padací dveře otevřou a zvířata se mohou volně pohybovat do tmavého boxu (který pokládají za bezpečný). Automaticky se stanoví latence průchodu přechodovým stupněm (latence průchodu přechodovým stupněm je časové období v rozmezí od otevření dveří do přemístění zvířete do tmavého φφ · ·

Φ · • · · φ ΦΦΦ· boxu) . Pak se dveře uzavřou a měření času se automaticky zastaví. Po 3 sekundách po zavření dveří se zvířatům v tmavém boxu, s výjimkou zvířat absolutní kontrolní skupiny (žádný šok, zvířata ošetřena vehikulem), udělí do tlapek z mřížované podlahy elektrický šok 1,2 mA trvající 2,5 s. Bezprostředně po elektrošoku do tlapek se pokusná zvířata z tmavého boxu vyjmou. Funkcí absolutní kontrolní skupiny je prokázat, že zvířata si zapamatují nepříjemné šoky do tlapek což se projeví zvýšenou latentní dobou průchodu šokovaných zvířat ve srovnání se zvířaty absolutní kontrolní skupiny. V tom spočívá základ akvizice.

2.den (retence)

Za 24 h se zvířata znovu umístí do světlého boxu testovacího zařízení a stejným způsobem jako v předcházejícím dni (akvizice) se stanoví latentní doba průchodu přechodem s tím rozdílem, že druhý den zvířata v žádné skupině neobdrží šok do tlapek. Průchod do tmavého boxu je zvířatům umožněný v časovém intervalu 180 s. Jestliže zvířata neprojdou do tmavého boxu během zkušebního intervalu 180 sekund tak se ze světlého boxu vyjmou.

Ošetření

K hodnocení účinků sloučenin na učení zvířat byla zvířata ošetřená první den, 30 min před počátkem akvizice, intraperitoneální dávkou 1 ml/kg buď (IR,2S,4R)-(-)-2 -(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan-fumarátu nebo vehikula (0,4% methylcelulosa). Při hodnocení účinků na retenci v dlouhodobé paměti byla zvířata ošetřená druhý den, 30 min před počátkem testu retence, intraperitoneální dávkou 1 ml/kg. Získaná data byla hodnocená dvoucestnou metodou ANOVA s následným Duncanovým post hoc testem pro zjištění rozdílů mezi skupinami.

·· ··

• · ····

0· · * · • ♦ 0 0 • 0 0·· •00

Výsledky a diskuse

Překvapivě bylo zjištěno, že (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan-fumarát, sloučenina známá svými anxiolytickými účinky jako hlavními účinky na CNS, významně zvyšuje latenčni dobu průchodu přechodem do tmavého boxu v testu pasivního se vyhýbání průchodu přechodem v prvním a/nebo druhém dnu podání uvedené sloučeniny (obr.l).

Jak je znázorněné na obr.l u zvířat v absolutní kontrolní skupině (bez šoku, bez ošetření léčivem) byla latentní doba průchodu přechodem přibližně stejná v obou pokusných dnech (to znamená že druhý den nebyly vyvolané žádné vzpomínky a vyhýbaní se vstupu).

U zvířat v kontrolní skupině ošetřených vehikulem která obdržela šok 1,2 mA do tlapek došlo druhý den k významně zvýšené latenčni době průchodu přechodem ve srovnání se zvířaty absolutní kontrolní skupiny. Pokusná zvířata si vybavila nepříjemnou zkušenost (šok do tlapek) v tmavém prostředí a proto procházela do tmavého boxu až po významně delší době (zvýšení latence).

U léčených zvířat se uvedená zvýšená latence ještě dále zvýšila u obou typů podání hodnocené sloučeniny. Po léčbě v prvním dnu se (pravděpodobně) významně zvýšila akvizice informace, zatímco po léčbě v druhém dnu se zlepšila retence paměti.

Výše uvedený poznatek je o to více překvapující, protože sloučeniny s anxiolytickými účinky buď paměť neovlivňují (tj .

• · 99 · · ·· ···· • 9 9 • 99

buspiron) nebo mají na paměť škodlivý vliv (tj. diazepam, obr.2).

V pokusu provedeném autory vynálezu diazepam podaný první den i.p. podáním v dávce 5 mg/kg významně zhoršil retenci z dlouhodobé paměti jak je znázorněné na obr.2.

Z terapeutického hlediska výhodný účinek (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan-fumarátu na schopnost učit se a na paměť znamená, že uvedená sloučenina by mohla být vhodná k léčení a/nebo prevenci chorob nebo stavů provázejících choroby, kde schopnost učení nebo paměťové funkce jsou snížené nebo zde existuje možnost postižení snížením paměťových funkcí. Uvedená onemocnění zahrnují - jak je uvedeno výše, ale bez omezení pouze na uvedená onemocnění - Alzheimerovu chorobu, Korsakovův syndrom, Huntingtonovu chorobu a úbytek mentálních funkcí vyvolaných stárnutím nebo rovněž zhoršení kognitivních funkcí vyvolaných expozicí toxickým substancím.

Příklad 2

Tablety s níže uvedeným složením se připraví způsoby ve farmaceutické technologii obecně známými.

složka_hmotnost (mg/tableta) (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethyl- 20 aminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7--trimethylbicyklo-[2.2.1]heptan-fumarát kukuřičný škrob 90 polyvinylpyrrolidon 68 magnesium-stearát 2 celková hmotnost

180 • 4 44 4 4

·· 4444 • 4 4 • 4 4 • 4 4 · • * ·4444 • 4 4 • · 4

Příklad 3

Želatinové tobolky s níže uvedeným složením se připraví způsoby ve farmaceutické technologii obecně známými.

složka_hmotnost (mg/tobolka) (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethyl- 20 aminoethoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyklo-[2.2.1]heptan-fumarát kukuřičný škrob 212

Aerosil® 5 magnesium-stearát 3 celková hmotnost

Claims (24)

1. Způsob přípravy farmaceutické kompozice obsahující derivát bicykloheptanu obecného vzorce (I) (i) (kde R znamená vodík nebo methylovou skupinu) nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl uvedené sloučeniny s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje smísení účinné složky připravené známým způsobem s farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly a konečné zpracování do formy farmaceutických kompozic pro léčení nebo prevenci chorob charakterizovaných bud' snížením a/nebo poškozením kognitivních funkcí nebo mentálním postižením provázejícím jiné choroby.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu farmaceutické kompozice pro léčení nebo prevenci Parkinsonovy choroby, Korsakovova syndromu a Huntingtonovy choroby.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu farmaceutické kompozice pro léčení nebo prevenci mentálního postižení vzniklého následkem mrtvice, mentálního postižení vzniklého následkem jiného závažného postižení CNS, Alzheimerovy choroby, a demence, zejména senilní demence starých lidí.

• · * · · * ·«·· ·· ···· ·· ···· • · « • · · a ·· ··

4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje použití (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jako účinné složky.

5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje použití (IR,2S,4R)-(-)-2 -(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo-[2.2.1]heptan-fumarátu.

6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se použije v denní dávce 0,01-10 mg/kg.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačuj ící se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se použije v denní dávce 0,1-1,0 mg/kg.

8. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci chorob charakterizovaných buď snížením a/nebo poškozením kognitivních funkcí nebo mentálním postižením provázejícím jiné choroby, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (I) (kde R znamená vodík nebo methylovou skupinu) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, ve směsi s vhodnými inertními tuhými nebo tekutými farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými prostředky.

9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že je určená k léčení nebo ·· 4444 • 4

4 4 • 4 • · 4

4 4 ·· ····

4 4 • · 4 • 4444 • 4 prevenci Parkínsonovy Huntingtonovy choroby.

choroby, Korsakovova syndromu nebo

10. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že je určená k léčení nebo k prevenci mentálního postižení vzniklého následkem mrtvice, mentálního postižení vzniklého následkem jiného závažného postižení CNS, Alzheimerovy choroby, demence, zejména senilní demence starých lidí.

11. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7trimethylbicyklo-[2.2.1]heptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou jako účinnou složku.

12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan-fumarát.

13. Použití sloučenin obecného vzorce (I) (kde R znamená vodík nebo methylovou skupinu) pro léčení nebo prevenci chorob charakterizovaných buď snížením a/nebo poškozením kognitivních funkcí nebo mentálním postižením provázejícím jiné choroby.

14. Použití podle nároku 13, pro léčení nebo prevenci Parkínsonovy choroby, Korsakovova syndromu nebo Huntingtonovy choroby.

15. Použití podle nároku 13, pro léčení nebo prevenci mentálního postižení vzniklého následkem mrtvice, mentálního postižení vzniklého následkem jiného závažného postižení CNS, • ft ft···

Alzheimerovy choroby, demence, zejména senilní demence starých lidí .

16. Použití (lR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyklo-[2.2.1]heptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou podle nároku 13, pro léčení nebo prevenci chorob charakterizovaných buď snížením a/nebo poškozením kognitivních funkcí nebo mentálním postižením provázejícím jiné choroby.

17. Použití (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyklo-[2.2.1]heptan-fumarátu podle nároku 13, pro léčení nebo prevenci chorob charakterizovaných buď snížením a/nebo poškozením kognitivních funkcí nebo mentálním postižením provázejícím jiné choroby.

18. Způsob léčení nebo prevence chorob charakterizovaných buď snížením a/nebo poškozením kognitivních funkcí nebo mentálním postižením provázejícím jiné choroby, vyznačuj ící tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) farmaceuticky přijatelné adiční s kyselinou kterého je potřebné léčit.

nebo její pacientovi,

19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že je určený pro léčení nebo prevenci Parkinsonovy choroby, Korsakovova syndromu nebo Huntingtonovy choroby a zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční s kyselinou pacientovi, kterého je potřebné léčit.

20. Způsob podle nároku 18, vznačující se tím, že je určený pro léčení nebo prevenci mentálního postižení

00 ···· • · 0 • 0 · • · 9 9 • 0 9 · ·· 00 » 0 0 I •· 00

0 0 0 0 0 0 0000 • 0 vzniklého následkem mrtvice, mentálního postižení vzniklého následkem jiného závažného postižení CNS, Alzheimerovy choroby, demence zejména senilní demence starých lidí.

a zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční s kyselinou pacientovi, kterého je potřebné léčit.

21. Způsob podle nároku 18,vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyklo-[2.2.1]heptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pacientovi, kterého je potřebné léčit.

22. Způsob podle nároku 21,vyznačuj ící se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyklo-[2.2.1]heptan-fumarátu pacientovi, kterého je potřebné léčit.

23. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 18 až 22, vyznačující se tím, že pacientovi se podává denní dávka účinné složky 0,01-10 mg/kg.

24. Způsob podle nároku 23,vyznačuj ící se tím, že pacientovi se podává denní dávka účinné složky 0,1-1,0 mg/kg.