RS4904A

RS4904A - Farmaceutski preparati za tretman smanjenih ili oštećenih spoznajnih funkcija

Info

Publication number: RS4904A
Application number: YU4904A
Authority: RS
Inventors: Istvan Gacsalyi; Gyorgy Levay; Gyonos Ildiko Nagyne; Laszlo Gabor Harsing
Original assignee: Egis Gyogyszergyar Rt.
Priority date: 2001-07-18
Filing date: 2002-07-18
Publication date: 2006-10-27
Also published as: SK312004A3; DE60228968D1; CZ200460A3; WO2003007926A3; JP2004537548A; ATE408403T1; CN1545410A; WO2003007926A2; ZA200400481B; KR20040017326A; PL365258A1; EA006897B1; HUP0103017A3; EP1408940A2; HUP0103017D0; IL159841A0; EP1408940B1; EA200400192A1; HUP0103017A2; US20040171696A1

Abstract

Jedinjenja opšte formule (I) (gde R predstavlja vodonik ili metil) mogu se upotrebiti za tretman ili profilaksu bolesti okarakterisanih bilo sa smanjenjem i/ili oštećenjem spoznajnih funkcija ili mentalnom nesposobnošću koja prati druge bolesti. Kao jedinjenje opšte formule I poželjno može biti upotrebljen -(1R, 2S, 4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo [2.2.1]heptan-fumarat.

Description

Farmaceutski preparat za tretmanjsmanjenih

i/ili oštećenih spoznajnih funkcija

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutski preparat za tretman ili profilaksu bolesti koje karakteriše bilo smanjenje i/ili oštećenje spoznajnih funkcija, ili mentalna oštećenja koja prate druge bolesti, posebno na farmaceutski preparat za tretman Parkinson-ove bolesti, Korsakoff sindroma ili Huntington-ove bolesti.

Stanje tehnike

Poznato je da derivati 1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 jheptana koji nose fenil, fenil-alkil, ili tienil grupu i dialkilaminoalkil bočni lanac na poziciji 2 pokazuju antikonvulzivni, motorno-depresivni. analgetski efekt i omogućuju narkozu indukovanu heksobarbitalom (GB patent br. 2 065 122). Jedan od poznatih pretstavnika ove grupe jedinjenja je (1 R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1.7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 jheptan, poznat kao deramciklan, u obliku slobodne baze i njenih farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli. posebno soli fumarata. Takva jedinjenja su otkri-vena u Mađarskom patentu br. 212 547.

Deramciklan je pokazao značajan efekt na životinjskim modelima anksioznosti i depresije. U Vogel-ovom modelu konflikta-oblizivanja, deramciklan je bio efektivan nakonper ostretmana pacova sa 1 i 10 mg/kg. U modelu socijalne interakcije [File S.E.J. Neurosci. Methods, 2, 219-238 (1980)] deramciklan je povećao broj socijalnih interakcija nakon davanja toliko malih doza kao što je 0.7 mg/kgintraperitonealnogtretmana. U modelu svetlo-tama [Crawley J. N., Pharmacol. Biochem. And Behaviour, 15, 695-699 (1981)] deramciklan je pokazao anoksilitičnu aktivnost nakon pojedinačnogsubkutanogdavanja 3 mg/kg. U testu zakopavanja klikera koji se smatra eksperimentalnim modelom opsesivno-kompulsivnog poremećaja [Broekkamp C. L. I sar.. Eur. J. Pharmacol. 126, 223-229 (1986)], deramciklan je pokazao značajnu aktivnost nakon davanjaper osdoza od 10 i 30 mg/kg.

U plus-lavirintu podizanja, sam deramciklin je bio kompletno inaktivan, međutim, antagonizovani CCK agonist je indukovao anksioznost [Gacsalvi i sar, Drug Dev. Res. 40. 333-348 (1997)].

Anksiolitički efekti sumarizovani gore su takođe praćeni sa antidepresivnim efektima. U naučenoj bespomoćnosti koja se smatra eksperimentalnim modelom depresije [Grial i sar, Biol. Psychiatry, 23, 237-242 (1988)] nađeno je da je deramciklan efektivan posleintraperitonealnogdavanja u dozama 1 i 10 mg/kg.

Što se tiče profila receptora, deramciklan se u osnovi vezuje za centralne 5-HT2Ci 5-HT2Areceptore. Ovaj jedinstveni profil receptora može objasniti gore sumarizovane anksiolitičke kao i antidepresivne efekte [Gacsalvi i sar, Drug Dev. Res. 40, 333-348 (1997)].

Predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutski preparat za tretman ili profilaksu bolesti koje karakteriše ili opadanje i/ili oštećenje kongitivnih funkcija, ili mentalne nesposobnosti koja prati druge bolesti.

U osnovi, poznato je da postoje, prema literaturi, dva tipa memorijskih funkcija. U prvom tipu, poznatom kao kratkotrajna memorija, naučene informacije se skladište za period između nekoliko minuta i nekoliko časova. U drugom tipu, poznatom kao dugotrajna memorija, informacije se mogu čuvati od nekoliko časova do nekoliko godina [Baddley i VVarington, J. Verb. Learn. Verb. Behav. 9, 176-179 (1970)]; VVright i sar, Science 229, 287-289 (1985)].

Proces u kome će informacije biti prenete iz kratkotrajne memorije u dugotrajnu memoriju se naziva konsolidacija memorije.

Proces sećanja ili manifestovanja informacija bilo iz kratkotrajne ili dugotrajne memorije naziva se retencija memorije. Totalna amnezija je relativno retka, međutim, pojavljivanje bolesti praćenih različitim nivoima oštećenja memorije je u kontinuiranom porastu. Trenutno, oko 18 miliona pacijenata pati od Alzheimer-ove bolesti i ovaj broj će, samo za ovu bolest, biti udvostručen u narednih 25 godina [Fletcher, Mol. Med. Today, 3/10 p. 429-434 (1997)].

Opis pronalaska

Cilj predmetnog pronalaska je da razvije nov farmaceutski preparat koji će biti efektivan u tretmanu bolesti ili stanja praćenih različitim stepenima disfunkcije memorije.

Gornji cilj postignut je pomoću predmetnog pronalska.

Predmetni pronalazak je zasnovan na saznanju da derivati bicikloheptana opšte formule

(gde R predstavlja vodonik ili metil) mogu biti efektivno upotrebljeni za tretman ili profilaksu bolesti okarakterisanih bilo sa smanjenjem i/ili oštećenjem spoznajnih finkcija, ili mentalnom nesposobnošću koja prati druge bolesti.

Među gornjim napomenama, jedinjenja opšte formule I mogu biti uspešno korišćena za tretman ili prevenciju Parkinson-ove bolesti, Korsakoff sindroma ili Huntington-ove bolesti, posebno mentalnih oštećenja koja su posledica šloga, mentalnih oštećenja koja su posledica drugih katastrofa CNS-a, Alzheimer-ove bolesti, demencije i posebno senilne demencije starih itd.

Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je postupak za pripremanje farmaceutskog preparata koji sadrži derivat bicikloheptana opšte formule I (gde R predstavlja vodonik ili metil) ili njegove farmaceutski prihhvatljive kisele adicione soli koja sadrži mešavinu aktivnog sastojka pripremljenog na poznati način sa farmaceutskim nosačima i/ili razblaživačima i završenog u obliku farmaceutskih preparata za tretman ili profilaksu bolesti okarakterisanih bilo sa smanjenjem i/ili oštećenjem spoznajnih funkcija ili mentalne nesposobnosti koja prati druge bolesti.

Detalji pronalaska

U okviru sadržaja predmetnog pronalaska opšta formula I obuhvata sve optičke izomere i njihove mešavine.

Kao jedinjenje opšte formule I poželjno se može upotrebiti (1 R^S^RH-j^-^-dimetil-aminoetoksO^-feniMJJ-trimetilbicikloj^ 2.1]heptan, ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

Termin "farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so" odnosi se na soli formirane sa farmaceutski prihvatljivim neorganskim kiselinama (npr., halidi vodonika, kao što su hloro-vodonična kiselina ili vodonik bromid; sumporna kiselina, azotna kiselina ili fosforna kiselina itd.) ili organske kiseline (npr., tartarićna kiselina, sukcmska kiselina, malična kiselina, limunska kiselina, maleična kiselina, fumarićna kiselina, metansumporna kiselina, p-toluen-sumpoma kiselina itd.). U skaldu sa posebno poželjniom oblikom predmentog pronalaska upotrebljen je fumarat.

U skladu sa najpoželjnijim oblikom predmetnog pronalaska upotrebljen je (lR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 jheptan-fumarat.

U skladu sa daljim aspektom predmetnog pronalaska obezbeđen je farmaceutski preparat za tretman ili profilaksu bolesti okarakterisanih bilo sa smanjenjem i/ili oštećenjem spoznajnih funkcija, ili mentalnom nesposobnošću koja prati druge bolesti, koji sadrži kao aktivni sastojak jedinjenje opšte formule I (gde R predstavlja vodonik ili metil) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu kiselu so u mešavini sa pogodniminertnimčvrstim ili tečnim farmaceutskim nosačima i/ili pomoćnim agensima.

Dnevna doza jedinjenja opšte formule I zavisi od okolnosti datog slučaja (npr.. telesne težine, starosti i stanja pacijenta, bolesti koja treba da se tretira, veličine štete itd.). Dnevna doza jedinjenja opšte formule I je generalno 0.01-10 mg/kg, poželjno 0.1-1.0 mg/kg.

Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu se pripremiti postupcima farmaceutske industrije poznatim per se.

Za oralno davanje mogu se upotrebiti tablete, dražeje, enterorastvorljive tablete ili dražeje ili čvrste ili želatinske kapsule. Sadržaj aktivnog sastojka takvih preparata može biti 10-100 mg po jedinici doze. Gornji farmaceutski preparati mogu sadržati nosače (poželjno salicilnu kiselinu), veziva (npr., polivinilpirolidon ili želatin), agense za klizanje, podmazivače (npr., magnezijum stearat, talk ili natrijum lauril sulfat). Oralne vodene suspenzije i/ili eliksiri mogu se pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa agensima za poboljšanje ukusa, bojama, emulzifikatorima i razblaživačima (npr., voda, etanol. propilenglikol, glicerol itd.).

Tablete se mogu pripremiti postupcima suvog ili vlažnog granuliranja. Tokom pripremanja dražeja omot dražeje je obavijen sa pogodnim slojem za obavijanje. Kapsule su pripremljene punjenjem mešavine u čvrste ili meke želatinozne kapsule.

Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska obezbeđena je upotreba jedinjenja opšte formule I (gde R predstavlja vodonik ili metil) za tretman ili profilaksu bolesti okarakterisanih bilo sa smanjenjem i/ili oštećenjem spoznajnih funkcija, ili mentalne nesposobnosti koja prati druge bolesti.

Prema još jednom daljem aspektu predmetnog pronalaska obezbeđen je postupak za tretman ili profilaksu bolesti okarakterisanih bilo sa smanjenjem i/ili oštećenjem spoznajnih funkcija, ili mentalne nesposobnosti koja prati druge bolesti, koji sadrži davanje pacijentu, kojem je to potrebno, takvog tretmana sa farmaceutski aktivnom količinom jedinjenja opšte formule I ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom kiselom adicionom soli.

Dalji detalji predmetnog pronalaska mogu se naći u primerima koji slede bez ograničenja namene zaštite u odnosu na pomenute primere.

PRIMER 1

Određivanje efikasnosti koju pokazuju jedinjenja opšte formule I za tretiranje ili sprečavanje bolesti okarakterisanih bilo sa smanjenjem i/ili oštećenjem spoznajnih funkcija, ili mentalne nesposobnosti koja prati druge bolesti.

(1 R.2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilammoetoksi)-2-fenil-1,7.7-trimetilbiciklo[2.2.1 ]heptan-fumarat (deramciklan) je upotrebljen kao test supstanca.

Postupak

Upotrebljeni su mužjaci VVistar pacova težine 200-220 g. Životinje su dobijene od Charles River Co. One su držane u sobi sa normalnim 12-12 č ciklusom svetio tama (svetio od: 06:00) i na relativnoj vlažnosti od 60±10%.

Eksperiment je izveden u peto-kanalnom aparatu učenja pasivnog izbegavanja "kroz korake". Oprema se sastojala od dva susedna boksa od pleksiglasa dimenzija 20x20x16 cm. Jedan od njih je bio napravljen od uobičajenog prozirnog pleksigalasa a drugi je bio napravljen od crnog, neprozirnog pleksiglasa. Boksovi su povezani sa prolaznim putem dimenzija 7.5x8 cm. opremljenog sa komjuterski kontrolisanim giljotina vratima. Prolazak pacova kroz vrata je dete-ktovan pomoću infracrvenih fotoćelija razmeštenih u dve paralelne linije na otvoru prolaza. Vrata su se automatski zatvarala kada životinje prođu kroz njih. Mračni odeljak je snabdeven sa rešetkastim podom od nerđajućeg čelika kroz koji se mogu isporučiti elektro šokovi na stopala životinja. Svetlosni izvor od 10 W je instaliran iznad prolaza u svetli odeljak.

Eksperiment je sproveden u dva uzastopna dana u dve sekcije koje su bile odvojene 24 časa jedna od druge.

Prvog dana (akvizicija) životinje su primile informaciju o situaciji (šok rešetkastog poda u mračnom odeljku), drugog dana (retencija) oni su se setili stečene informacije da izbegnu kažnjavanje ("ako idem u mrak biću kažnjen, tako da ostajem izvan, na svetla").

Dan 1 (akvizicija)

Pojedinačno obeležene životinje su stavljene u svetli odeljak naprave. Nakon 30 s giljotina vrata su se otvorila i pacovi su mogli slobodno da prođu u mračni odeljak (koji se smatra sigurnim). Korak potpunog mirovanja je određen automatski. (Korak potpunog mirovanja je period vremena koji protekne od otvranja vrata do perioda kada životinja prelazi u mračni odeljak). Zatim su vrata zatvorena i tajmer je automatski zaustavljen. Električni šok stopala od 1.2 mA trajanja 2.5 s je primenjen na životinji preko podne mreže 3 s nakon čega su vrata bila zatvorena, sem za pacove u potpuno kontrolnoj grupi (nema šoka + tretman nosačem). Test životinje su uklonjene iz mračnog odeljka odmah nakon što je obavljen šok stopala. Funkcija potpune kontrolne grupe bila je da pokaže da će se šokirane životinje sećati neprijatnog šoka stopala što se otkriva preko povećanog vremena mirovanja u poređenju sa potpunom kontrolom. To je osnova akvizicije.

Dan 2 (retencija)

Nakon 24 č životinje su ponovo stavljene u svetli odeljak test aparata i meren je prolazak kroz korak mirovanja kao što je opisano u danu akvizicije, sem što nije primenjen šok stopala na životinjama u bilo kojoj grupi drugog dana. Maksimalni interval vremena od 180 s bio je dostupan pacovima da prođu u mračni odeljak. Životinje su uklonjene iz svetlog odeljka ako nisu prešle u mračni odeljak tokom test perioda od 180 s.

Tretmani

Za ispitivanje uticaja učenja životinje su tretiraneintraperitonealnou zapremini od 1 ml/kg bilo sa (1 R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-l ,7,7-trimetilbiciklo[2.2.l ]heptan-fumaratom ili sa nosačem (0.4% metil-celuloza) u danu 1, 30 min pre akvizicije. Kada je ispitivan efekat na retenciju iz dugotrajne memorije životinje su tretiraneinterperitonealnou zapremini od 1 ml/kg u danu 2, 30 min pre testiranja retencije. Podaci su analizirani koristeći dvosmernu analizu varijanse praćenu Duncan-ovim post hoc testom za razlike među grpama.

Rezultati i diskusija

Na iznenađenje bilo je otkriveno da (1 R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-tnmetilbiciklo[2.2.1 ]heptan-fumarat, poznat po svom anksiolitičkom efektu kao glavnom CNS efektu, je značajno povećao prolazak kroz korak mirovanja u mračni odeljak pasivnog izbegavanja aparata i nakon dana 1 i/ili dana 2 davanja jedinjenja (slika 1).

Pokazano je na slici 1 da u potpunoj kontrolnoj grupi (bez šoka, ne tretiranoj), prolazak kroz korak mirovanja je bio približno isti u oba ekspenmentalana dana (što znači da nije bilo ničega da podseti i dovede do izbegavanja drugog dana).

U šokiranoj nosačem tretiranoj kontrolnoj grupi šok stopala od 1.2 mA koji se nije mogao izbeći rezultirao je značajnim povećanjem prolaska kroz korak mirovanja u danu 2 u poređenju sa potpunom kontrolom. Eksperimentalne životinje su se setile neprijatnog iskustva (šok stopala) u mraku, pa su, prema tome, prešle u mračni odeljak nakon značajno dužeg vremena (povećano mirovanje).

U tretiranim grupama ovo povišeno mirovanje je dalje povećano nakon oba tipa tretmana. Nakon tretmana dana 1, (verovatano) akvizicija informacije značajno se poboljšala dok je nakon tretmana dana 2 popravljena retencija memorije.

Gornje prepoznavanje, prema tome, još više iznenađujuće zato što anksiolitička jedinjenja ili ne utiču na memoriju (tj. buspiron) ili imaju štetni efekat na nju (tj. diazepam, slika 2).

Prema rezultatima. 5 mg/kgip.diazepama datog u danu 1 je značajno oštetilo retenciju iz dugotrajne memorije kao što je prikazano na slici 2.

Sa terapeutske tačke gledišta korisni efekta (1 R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-fumarata na učenje i pamćenje ukazuje da jedinjenje može biti odgovarajuće za tretiranje i/ili prevenciju bolesti ili stanja koja prate bolesti gde pacijenti pate od gubitka funkcije učenja ili pamćenja ili postoji mogućnost da pati od gubitka. Takve bolesti su - kao što je pomenuto gore, ali bez ograničenja na - Alzheimero-ova bolest, Korsakoff sindrom, Hungtington-ova bolest i takođe mentalno slabljenje zbog procesa starenja ili oštećenja spoznajnih funkcija zbog izlaganja toksičnim supstancama.

PRIMER 2

Tablete koje imaju sledeći sastav pripremljene su postupcima farmaceutske industrije poznatim per se.

PRIMER 3

Želatinozne kapsule koje su imale sledeći sastav pripremljene su postupcima poznatim u farmaceutskoj industriji per se.

Claims

1. Postupak za pripremanje farmaceutskog preparata koji sadrži derivat bicikloheptana opšte formule (gde R predstavlja vodonik ili metil) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so, naznačen time što sadrži mešanje aktivnog sastojka pripremljenog na poznati način sa farmaceutskim nosačima i/ili razblaživačima i završavanje u obliku farmaceutskih preparata za tretman ili profilaksu bolesti okarakterisanih bilo sa smanjenjem i/ili ošte-ćenjem spoznajnih funkcija, ili mentalnom nesposobnošću koja prati druge bolesti.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži pripremanje farmaceutskog preparata za tretman ili profilaksu Parkinson-ove bolesti, Korsakoff sindroma ili Hungtington-ovc bolesti.

3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time što sadrži pripremanje farmaceutskog preparata za tretman ili profilaksu mentalne nesposobnosti koja je posledica šloga, mentalne nesposobnosti koja je posledica drugih katastrofa CNS-a, Alzheimer-ove bolesti, demencije i posebno senilne demencije starih.

4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-3, naznačen time što sadrži upotrebu (1R,2S,4R) -(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 Jheptana ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, kao aktivnog sastojka.

5. Postupak prema zahtevu 3, naznačen time što sadrži upotrebu 11 R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetil aminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 jheptan-fumarata.

6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-5, naznačen time što sadrži upotrebu jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli u dnevnoj dozi od 0.01-10 mg/kg.

7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time što sadrži upotrebu jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli u dnevnoj dozi od 0.1-1.0 mg/kg.

8. Farmaceutski preparat za tretman ili profilaksu bolesti okarakterisanih bilo sa smanjenjem i/ili oštećenjem spoznajnih funkcija, ili mentalnom nesposobnošću koja prati druge bolesti, naznačen time što sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje opšte formule I, (gde R predstavlja vodenik ili metil) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so u mešavini sa pogodnim inertnim čvrstim ili tečnim farmaceutskim nosačima i/ili pomoćnim agensima.

9. Farmaceutski preparat prema zahtevu 8, naznačen time što je za tretman ili profilaksu Parkinson-ove bolesti, Korsakoff sindroma ili Hungtington-ove bolesti.

10. Farmaceutski preparat prema zahtevu 8. naznačen time što je za tretman ili profilaksu mentalne nesposobnosti koja je posledica šloga. mentalne nesposobnosti koja je posledica drugih katastrofa CNS-a, Alzheimer-ove bolesti, demencije i posebno senilne demencije starih.

11. Farmaceutski preparat prema bilo kom od zahteva 8-10. naznačen time što sadrži (iR. 2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-tnrnetilbiciklo[2.2.1 ]heptan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so. kao aktivni sastojak.

12 Farmaceutski preparat prema zahtevu 11. naznačen time što sadrži (1 R.2S.4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-l ,7,7-tnmetilbiciklo[2.2.1 ]heptan-fumarat.

13. Upotreba jedinjenja opšte formule I (gde R predstavlja vodonik ili metil) naznačena time što je za tretman ili profilaksu bolesti okatraktensanih bilo sa smanjenjem i/ili oštećenjem spoznajnih funkcija, ili mentalne nesposobnosti koja prati druge bolesti.

14. Upotreba prema zahtevu 13, naznačena time što je za tretman ili profilaksu Parkinson-ove bolesti, Korsakoff sindroma ili Hungtington-ove bolesti.

15. Upotreba prema zahtevu 13, naznačena time što je za tretman ili profilaksu mentalne nesposobnosti koja je posledica šloga, mentalne nesposobnosti koja je posledica drugih katastrofa CNS-a, Alzheimer-ove bolesti, demencije i posebno senilne demencije starih.

16. Upotreba (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-tnmetilbiciklo[2.2.1]heptana ili njegovih farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli. prema zahtevu 13, naznačena time što je za tretman ili profilaksu bolesti okatrakterisanih bilo sa smanjenjem i/ili ošte-ćenjem spoznajnih funkcija, ili mentalne nesposobnosti koja prati druge bolesti.

17. Upotreba (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-fumarata, prema zahtevu 13, naznačena time što je za tretman ili profilaksu bolesti okatrakterisanih bilo sa smanjenjem i/ili oštećenjem spoznajnih funkcija, ili mentalne nesposobnosti koja prati druge bolesti.

18. Postupak za tretman ili profilaksu bolesti okatrakterisanih bilo sa smanjenjem i/ili ošte-ćenjem spoznajnih funkcija, ili mentalne nesposobnosti koja prati druge bolesti, naznačen time što sadrži davanje pacijentu, kome je potreban takav tretman, farmaceutski aktivne količine jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

19. Postupak prema zahtevu 18 za tretman ili profilaksu Parkinson-ove bolesti, Korsakoff sindroma ili Huntington-ove bolesti, naznačen time što sadrži davanje pacijentu, kome je potreban takav tretman, farmaceutski aktivne količine jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

20. Postupak prema zahtevu 18 za tretman ili profilaksu mentalne nesposobnosti koja je posledica šloga, mentalne nesposobnosti koja je posledica drugih katastrofa CNS-a, Alzheimer-ove bolesti, demencije i posebno senilne demencije starih, naznačen time što sadrži davanje pacijentu, kome je potreban takav tretman, farmaceutski aktivne količine jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

21. Postupak prema zahtevu 18, naznačen time što sadrži davanje pacijentu, koji ima potrebu za takvim tretmanom, farmaceutski aktivne količine jedinjenja (1 R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptana ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

22. Postupak prema zahtevu 21, naznačen time što sadrži davanje pacijentu, koji ima potrebu za takvim tretmanom, farmaceutski aktivne količine (1 R.2S.4R)-(-)-2-(2-dimetilami noetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.l ]heptan-fumarata.

23 Postupak prema bilo kom od zahteva 18-22. naznačen time što sadrži davanje aktivnog sastojka u dnevnoj dozi od 0.01-10 mg/kg.

24 Postupak prema zahtevu 23, naznačen time što sadrži davanje aktivnog sastojka u dnevnoj dozi od 0.1-1.0 mg/kg.