CZ200481A3

CZ200481A3 - Způsob přípravy racemických i enantiomerně čistých derivátů 1,5-diaryl-3-trifluormethyl-delta2-pyrazolinů

Info

Publication number: CZ200481A3
Application number: CZ200481A
Authority: CZ
Inventors: Montserrat Alcón-Marrugat; Miguel Angel Pericas-Brondo; María Rosa Cuberes-Altisen; Jordi Frigola-Constansa
Original assignee: Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
Priority date: 2001-06-18
Filing date: 2002-06-06
Publication date: 2004-07-14
Also published as: NO20035642D0; RU2288915C2; RU2004101050A; EP1408035B1; JP2005502604A; EE200400016A; IL159367A0; ATE315030T1; US20050096474A1; US6958403B2; MXPA03011783A; PL367773A1; NO20035642L; DE60208551T2; CA2451132C; US6846935B2; DE60208551D1; HUP0401715A3; US20050096373A1; HUP0401715A2

Description

Způsob priprsvy racemickych i enantiomerne cistých derivátů 1'5-diaryl-3-trifluormethyl-delta2-pyrazolinů

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nového, komerčně užitečného způsobu přípravy sloučenin vzorce 1, který zahrnuje racemickou směs (±)-l i čisté enantiomery (-)-1 a (+)-l.

Dcíc otto rln η c 4----- *- ** v ouav uc^iniXA.y

Náš patent WO 9962884 popisuje nové deriváty delta2pyrazolinů, známé také jako 4,5-dihydro-líT-pyrazoly, které inhibuji enzym cyklooxygenasu-2 s aplikací v humánní a/nebo veterinární medicíně jako protizánětlivé látky a při dalších nemocech, ve kterých hraje roli cyklooxygenasa-2, přičemž tyto deriváty vykazují malou nebo nulovou žaludeční či ledvinovou toxicitu, a tudíž představují protizánětlivé látky s vysokým profilem bezpečnosti. Určité racemické směsi (±)-l a enantiomerně čisté stereoisomery (-)-1 a (+)-l popsané v uvedeném patentu jsou dnes ve stádiu klinických zkoušek. Výše zmíněný patent popisuje přípravu racemické směsi (±)-1 pomocí reakce (E)-1,1,1-trifluor-4-aryl-3-buten-2-onu se 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazinem či 4-(methylsulfonyl)fenylhydrazinem nebo pomocí reakce 4-(aryl)fenylhydrazinu s ketonem (E)-1,1,1trifluor-4-(4-aminosulfonylfenyl)-3-buten-2-on či s ketonem (E) 1, 1, l-trifluor-4- (4-methylsulfonylfenyl)-3-buten-2-on. · Patent také popisuje výrobu čistých enantiomerů (-)-1 a (+)-l rozdělením, racemické směsi (+)-l s použitím vysoce účinné kapalinové chromatografie s kolonou 25 x 2 cm (Daicel) plněnou přípravkem CHIRALPAK AS s velikostí částic 10 pm, s využitím mobilní fáze s obsahem 0,1 % diethylaminu v methanolu a s průtokovou rychlostí 8 mL/min.

V literatuře jsou kromě toho popsané četné způsoby dělení racemických směsí a široce se užívají [a) z hlediska monografie týkající se vlastností a dělení racemických směsí viz Jacgues, Collet, Wilen: „Enantiomers Racemates and Resolution, Wiley: New York, 1981; přehledy naleznete v: b) Wilen, Top. Stereochem. 1971, 6, 107; c) Boyle, Q. Rev. Chem. Soc. 1971, 25; d) Buss, Vermeulen, Ind. Eng. Chem. 1968, 60, 12]. Ve vědecké literatuře je nicméně velmi málo příkladu týkajících se rozdělení delta2pyrazolinů [Toda, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 1453] Tato práce popisuje rozdělení delta2-pyrazolinu vytvořením inkluzivního komplexu. Dřívější práce [Mukai, Can. J. Chem., 1979, 57, 360-366] vyvinula rozdělení opticky aktivního komplexu delta2-pyrazolinů s benzensulfátem sodným z odpovídajících racemických směsí s použitím cinkonidinu, ( —) —oí—methylbenzylaminu a brucinu jako dělících činidel v závislosti na substrátu. Tento způsob má nevýhodu v tom, že používá sérii rekrystalizací jak v procesu tvorby sulfonátu sodného (mezi 3 až 7 rekrystalizacemi), tak v procesu tvorby a dělení směsi diastereomerních solí (mezi 4 až 7 rekrystalizacemi), výsledkem čehož je značné snížení výtěžku.

Nyní jsme nalezli strategii pro přípravu sloučenin s obecným vzorcem 1, která sestává z použití mnohem levnějších derivátů benzaldéhydu, než je 4-(aminosulfonyl)benzaldehyd nebo 4- (methyisulfónyl)benzaldéhýd, pro získání (E)-1,1,1-trifluor-4aryl-buten-2-onu a mnohem levnějších derivátů fenylhydrazinu, ^než 9^e 4-(aminosulfonyl) fenylhydrazin nebo 4-(methyl3 sulfonyl)fenylhydrazin. Enon a hydrazin se použijí pro získání kruhu delta2-pyrazolinu, kterýžto způsob, když se následně kombinuje se sulfonací a postupem optického dělení pro získání enantiomerně čistých sloučenin racemické kyseliny sulfonové s použitím opticky aktivní báze nebo směsí bází, v nichž alespoň jedna je opticky aktivní, vede k tvorbě diastereomerních solí. Způsob pokračuje dělením těchto solí, jejich převodem na sodné soli, vytvořením kyselého chloridu a získáním enantiomerně čistého sulfonamidu nebo sulfonu 1.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí komerčně užitečného způsobu přípravy sloučenin s obecným vzorcem 1, který zahrnuje racemickou směs (±)—1 a enantiomerně čisté sloučeniny (-)-1 a ( + )-l, kde

Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy,

R₂ představuje atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, ^trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methylsulfonyl nebo aminosulfonyl,

R4 představuje atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, t^rif luormethyl., methoxy, trifluormethoxy, methylsulfonyl nebo aminosulfonyl, s výhradou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ je skupina methylsulfonyl nebo aminosulfonyl.'

Předmětem řešení předloženého vynálezu je způsob získání racemické směsi (±)-l, který je méně nákladný než způsob popsaný v předchozím patentu WO 9962884, jelikož využívá fenylhydrazínu namísto 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazinu či 4-(methylsulfonyl) fenylhydrazinu nebo benzaldehydu namísto 4-(aminosulfonyl )benzaldehydu či 4-(methylsulfonyl)benzaldehydu, pro získání kruhu delta2-pyrazolinu, který se ve schématu 1 představuje jako sloučenina (±)-2. Prostřednictvím sulfonace se získal kyselý chlorid, který je připraven pro reakci s amoniakem nebo uhličitanem amonným, aby se získal sulfonamid (R₂ nebo R₄ = SO₂NH₂) nebo se siřičitanem sodným a sulfinátem sodným získaným s methyl-sulfátem nebo methyljodidem, aby se získal methylsulfonát (R₂ nebo R₄ = SO₂CH3) , (±)-l. Také je možné izolovat odpovídající sodnou sůl: sulfonací a reakcí s hydroxidem-sodným se získá sůl (±)-3, která reagujes thionylchloridem a získaný kyselý chlorid reaguje s amoniakem nebo uhličitanem amonným za výtěžku sulfonamidu (R₂ nebo R₄ = SO₂NH₂) nebo namísto toho se siřičitanem sodným a sulfinátem sodným získaným s methylsulfátem nebo methyljodidem za výtěžku methylsulfonu (R₂ nebo R₄= SO₂CH₃) , (±)-l.

Předmětem vynálezu je také poskytnutí způsobu průmyslové aplikace pro získání enantiomerněčistých stereoisomerů (+)-1 a (-)-l. Jeden pár enantiomerů lze rozdělit rozličnými způsoby, z nichž konverze na diastereomerní soli a jejich dělení Trakční krystalizací patří mezi nejužívanější způsoby. Jakmile se získaly diastereomerní soli a oddělené enantiomery (kyselé nebo bazické) lze snadno uvolnit a získat zpět chirální kyselinu nebo zásadu, a tudíž tento jednoduchý a nenákladný způsob se široce užívá pro průmyslové aplikace. Jestliže racemická sloučenina obsahuje ve své struktuře aminoskupinu, je možné vytvořit diastereomerní soli s opticky aktivní kyselinou, a jestliže racemická sloučenina obsahuje kyselou 'skupinu, je možné vytvořit diastereomerní soli s opticky aktivní bází. Jelikož sloučenina 1 postrádá jakoukoli kyselou nebo bazickou skupinu dostatečné silnou pro vytvoření diastereomerních solí, v předloženém vynálezu se vyvinul způsob pro získání racemické směsi (±)-l a enantiomerně čistých sloučenin (-)-1 a (+)-l, který schématicky znázorněn níže (schéma 1) .

Schéma 1

3) NaOH

R-SOjNa (±)-3

R-SO₃Na (±)-3

1) SOCI₂, toluen, △

2) Na₂SO_3r NaHCO₃, H₂O, △

3) Me₂SO₄ nebo Mel, MeOH nebo ΗΟ₂,Δ

(±)-1

1)SOCI₂, toluen,△ *--------------- R-SO₃Na

2) (NH₄)₂CO₃, (±)-3 toluen,△ ,

R₂ nebo R₄ = SO₂CH₃, SO₂NH₂ λπν, (+)-efednn.HCI NHCH, NaOH ION (±)-3 CHCI₃ nebo toluen, △ ^R’^S°^3Na· IPAnebo Η₂Ο,Δ*

OH (-)-4.(+)’efedrin

R-SO₃Na (-)-3 nebo (+)-3

1) SOCIj, toluen, △ ' 2) Na₂SO₃, NaHCO₃,

H₂O, Δ________

3) Me₂SO₄ nebo Mel, MeOH nebo ΗΟ₂,Δ

R.

(-)-1 nebo (+)-1 cf₃

1)SOCI₂, toluen,Δ

2) (NH₄)₂COj, toluen, Δ

R-SO₃Na (-)-3 nebo (+)-3

R₂ nebo R, = SO₂CH₃, SO₂NH₂

Způsob vyvinutý v předloženém vynáleze se schématicky popisuje níže pro dva specifické příklady: předně (schéma 2) pro získání enantiomerně čisté sloučeniny (-)-8.

Schéma 2

Sloučenina (-)-8 se syntetizovala v souladu s předloženým vynálezem způsobem popsaným níže se schematickým vyznačením určitých výhodných podmínek. Třetí stupeň zahrnuje rozdělení racemické směsi (±)-6 na její dva enantiomery s použitím (+)efedrinu jako dělícího činidla. Efedrin je vynikající dělící činidlo, jelikož lze při dělení použít oba enantiomery, které lze získat ve vysoké enantiomerní koncentraci, jsou komerčně dostupné, snadno se získávají zpátky a dobře krystalizují. Sloučenina (+)-8 se připravuje stejnou syntetickou cestou jako v předchozím případe, pouze sé změní enantiomer efedrinu v dělícím postupu (krok 3). Syntéza racemické sloučeniny (+)-8 se provede stejným způsobem s přeskočením kroků vztahujících se k rozdělení, tj. přímo reakcí kyselého chloridu s amoniakem nebo uhličitanem amonným.

První fáze sestává, z přípravy pyrazolinu (±)-5 z (Ej-1,1,1trifluor-4-(2,4-difluorfenyl)-3-buten-2-onu a_fenylhydrazinu ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholech, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, nébo bez rozpouštědla. Reakce probíhá v kyselém prostředí, které může představovat organická látka, jakou je kyselina octová nebo kyselina p-toluensulfonová, nebo anorganické činidlo/ jako je kyselina chlorovodíková, případně směs obou, nebo místo toho v alkalickém prostředí, například v piperidinu, piperazinu, hydroxidu sodném, hydroxidu draselném, methoxidu sodném nebo ethoxidu sodném, nebo v jejich směsích. Stejné kyselé nebo alkalické médium může také vystupovat jako rozpouštědlo. Nejvhodnější teploty se pohybují od laboratorní teploty do 150 °C a reakční doby leží mezi 2 až 48 hodinami. Pyrazolin (±)-5 se čistí pomocí krystalizace.

Ve druhém kroku se provádí sulfonace pyrazolinu (+)-5 s kyselinou chlorsulfonovou bez rozpouštědla nebo s použitím chlorovaného rozpouštědla, například dichlormethanu, při teplotě pohybůjící se v rozmezí mezi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, s poskytnutím odpovídající kyseliny sulfonové po reakci s vodou. Přídavkem hydroxidu sodného se vysráží sulfonát sodný (±)-6.

Ve třetím kroku se racemická směs (±)-6 rozdělí na její dva enantiomery vytvořením směsi dvou diastereomerních solí a následnou separací jedné z nich vysrážením ve stejném reakčním médiu. Způsob tohoto vynálezu netrpí výše zmíněnými nedostatky při dělení podobného produktu, jak je tomu v práci Mukai a spol. (Can. J. Chem. 1979, 57, 360-366) a oddělení dvou diastereomerních solí se provede ve stejném reakčním mediu během procesu tvorby směsi diastereomerních solí, což znamená, že je zapotřebí jediná krystalizace. Použitým dělícím činidlem je ( + )efedrin, přičemž pomocí reakce . racemické směsi (±)—6 s hydrochloridem (+)-efedrinu v chlorovaném rozpouštědle, například v chloroformu, a při teplotě pohybující se mezi laboratorní teplotou a teplotou varu poskytuje směs diastereomerních solí a při chlazeni se vysráží pouze (-)-7 enantiomer ve formě soli (+)-efedrinu s enantiomerní čistotou nad 98 %.

Odpaření rozpouštědla a následnou krystalizací z alkoholu, například z isopropanolu, nebo ze směsi alkoholu a vody lze z filtrátu získat diastereomerní sůl (+)-7 a (+)—efedrinu. Kromě toho se stejným způsobem jako v kroku 3 schématu, ale s použitím hydrochloridu (-)-efedrinu, srážením získá diastereomerní sůl vytvořená (+)-7 a (-)-efedrinem a odpařením rozpouštědla a následnou krystalizací z alkoholu, například z isopropanolu, nebo ze směsi, alkoholu a vody, lze z filtrátu získat diastereomerní sůl (-)-7 a (-)-efedrinu.

Ve čtvrté fázi ukázané v reakčhím schématu se uvolňuje sulfonát sodný (-)-6venantiomerněčistéformě pomocí alkalické hydrolýzy soli (-)-7.(+)-efedrinu s vodným hydroxidem sodným a s použitím alkoholu, jako je isopropanol, jako rozpouštědla. Z filtrátu se jednoduše znovu získá efedrin pomocí eliminace rozpouštědla a okyselením zbytku rozpuštěného v ethanolu ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Enantiomer (+)-6 se získá stejným způsobem ze soli ( + )-7.(+)-efedrin nebo ( + )-7. (-)efedrin.

Pátý a poslední krok ukázaný ve schématu zahrnuje přípravu stereoisomeru (-)-8 s enantiomerní čistotou větší než 98 % pomocí reakce opticky aktivního sulfonátu sodného (-)-6 s thionylchloridem bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, například v toluenu, při teplotě mezi laboratorní teplotou a teplotou varu a následným vytvořením sulfonamidu přídavkem amoniaku nebo uhličitanu amonného do reakčního média. Stejným způsobem lze z ( + )-6 získat enantiomer (+)-8. Vyloučením kroků vztahujících se k dělení lze získat racemickou sloučeninu (±)-8.

Schéma 3 ukazuje další specifický příklad pro získání předmětných sloučenin vynálezu: přípravek (-)-13.

1) hso₃ci, CH₂CI₂₁ 5O°C

2) H₂O

3) NaOH

(-)-12.(+)-efedrin

1)SOCI₂, toluen, △

2) Na₂SO₃, NaHCO₃, H₂O, Δ

3) Me₂SO₄ nebo Mel, MeOH nebo ΗΟ₂,Δ

(-)-13

Podle přeloženého řešeni se sloučenina (-)-13 syntetizuje níže popsaným způsobem, s vyznačenými výhodnými podmínkami ve schématu. Třetí fáze zahrnuje rozdělení racemické směsi (±)-ll na dva enantiomery vytvořením směsi diastereomerních solí s použitím (+)-efedrinu jako dělícího činidla, aby se získal enantiomer (-)-13. Sloučenina (+)-13 se připraví stejnou syntézní cestou jako v předchozím případě s tím, že se pouze změní enantiomer efedrinu v dělícím postupu (krok 3) . Syntéza racemické sloučeniny (±)-13 se uskuteční stejným způsobem přeskočením procesu tvorby efedrinové soli a její následné hydrolýzy.

»**

První krok sestává z přípravy pyrazolinu (±)-10 z (E)1,1,1-trifluor-5-fenyl-3-buten-2-onu a hydrochloridu 2,4-difluorfenylhydrazinu ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholech, jako je ethanol, nebo bez rozpouštědla. Reakce probíhá v kyselém prostředí, jako je kyselina octová nebo kyselina p-toluensulfonová. Nejvhodnější teploty leží mezi laboratorní teplotou a 110 °C a reakční doby jsou mezi 2 a 48 hodinami. Pyrazolin (±)-10 se čistí pomocí krystalizace.

Ve druhém kroku se. provede sulfonace pyrazolinu (±)-10 s kyselinou chlorsulfonovou bez rozpouštědla nebo s použitím chlorovaného rozpouštědla, například dichlormethanu, při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, s výtěžkem odpovídající kyseliny sulfonové po reakci s vodou. Přídavkem hydroxidu sodného se vysráží sulfonát sodný (±)-ll.

Ve třetím kroku se racemická směs (±)-ll rozdělí na její dva enantiomery vytvořením směsi dvou diastereomerních solí a následnou separací jedné z nich vysráženim ve stejném reakčnim médiu s tím, že je zapotřebí jediná krystalizace. Směs diastereomerních solí se připraví reakcí racemické směsi (±)-ll s hydrochloridem (+)-efedrinu ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě mezi laboratorní teplotou a teplotou varu. Při chlazení se vysráží pouze enantiomer (-)-12 ve formě soli (+)-efedrinu s enantiomerní čistotou 84 %. Z filtrátu lze získat diastereomerní sůl (+)-12 a (+)-efedrin. Kromě toho se stejným způsobem jako v kroku 3 schématu, ale s použitím hydrochloridu ( ) efedrinu, srážením získá diastereomerní sůl vytvořená (+)-12 a ( ) efedrinem a z filtrátu lze získat diastereomerní sůl (-)12 a (-)-efedrinu.

Ve čtvrtém kroku ukázaném v reakčnim schématu se získá sulfonát sodný (-)-ll v enantiomerně čisté formě pomocí alkalické hydrolýzy soli (-)-12. ( + )-efedrinu s vodným hydroxidem sodným a s použitím vody jako rozpouštědla. Jak se popisuje výše, z filtrátu se jednoduše znovu získá efedrin okyselením zbytku rozpuštěného v ethanolu kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu. Enantiomer (+)-11 se získá stejným způsobem ze soli ( + )-12 . ( + )-efedrinu nebo ( + )-12.(-)-efedrinu.

V pátém a posledním kroku ukázaný stereoisomer (-)-13 se připravil reakcí opticky aktivního sulfonátu sodného (-)-ll s thionylchloridem v nepřítomnosti rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, například v toluenu, při teplotě mezi laboratorní teplotou a teplotou varu, s následným vytvořením sulfinátu sodného reakcí kyselého chloridu se siřičitanem sodným v základním vodném médiu a nakonec pomocí reakce sulfinátu sodného získaného s methyljodidem nebo methyl-sulfátem v alkoholickém nebo vodném reakčním médiu. Stejným způsobem se z (+)^-ll získá enantiomer (+)-13. Vyloučením kroků vztahujících se k dělení lze získat racemickou sloučeninu (±)-13.

Řešení dělícího procesu předloženého vynálezu lze použít na racemické směsi (tj. směsi, kde jsou dva enantiomery přítomné v poměru 1 : 1) nebo pro neracemické směsi, ve kterých jeden z enantiomerů převládá, kteréžto směsi se získají jakýmkoli fyzikálním nebo chemickým způsobem.

Níže je na.příkladech předveden způsob přípravy některých sloučenin, které jsou předmětem předloženého vynálezu. Tytč příklady se uvádějí pouze pro ilustraci a nemají se žádným způsobem považovat za omezení rámce vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Přiklad 1:

Příprava (-)-4-[5-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trifluormethyl) -líř-pyrazol-l-yl] -benzensulfonamidu, (-) -8

Příprava (±)-l-fenyl-5-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trifluormethyl)-IH-pyrázolu, (±) —5

Do baňky s objémem 50 mL se navážilo 2,66 g (11,2 mmol). (E)-l,l,l-trifluor-4-(2,4-difluorfenyl)-3-buten-2-onu, 2,1 g (11,2 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 1,33 g (12,3 mmol) hydrochloridu fenylhydrazinu a směs se zahřívala na 110 C. Pro usnadnění smísení počáteční směsi lze použít malé množství ethanolu. Po asi dvou hodinách (kontrolováno pomocí TLC) se nechala směs ochladit a zředila se ethyl-acetátem. Potom se promyla nasyceným roztokem NaHCO₃, sušila se s MgSO₄, filtrovala se a rozpouštědlo se odpařilo za nízkého tlaku. Takto získaná surová látka (3,9 g) se rekrystalizovala z methanolu (2 mL), aby se vysráželo 3,67 g (65 %) pyrazolinu (±)-5: b. t. = 83-84 °C; IR (KBr) μ max (cm^-1) 1600, 1505, 1326; ¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7, 28-6.,72 (m, 8H) , 5,64 (dd, J = 13 Hz, J = 7,5 Hz, 1H) , 3,8-3,6 (m, 1H) , 2,94 (dd, J = 17, 2 Hz, J= 7 Hz, 1H) .

Příprava (±)-4-[5-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-natriumbenzensulfonátu, (±)-6

V 100 mL baňce se rozpustil pyrazolin (±)-5 (4,0 g, 12,27 mmol) v dichlormethanu (12 mL) . Směs se ochladila na 0 °C a po kapkách se přidala kyselina chlorsulfonová (0,82 mL, 12,27 mmol). Dvacet minut se udržovala tato teplota za míchání, a potom se reakční směs při 4 °C pomalu přidala do vody (20 mL) a směs se míchala 14 hodin za laboratorní teploty. Oddělily se dvě fáze a vodná fáze se promyla dichlormethanem (5 mL) . Vodná fáze se zahustila na dvě třetiny svého počátečního objemu a za míchání se do ní přidal 1M roztok hydroxidu sodného ve vodě (12,27 mL, 12,27 mmol). Tím se vysrážela bílá pevná látka odpovídající sulfonátu sodnému (±)-6, který se odfiltroval, promyl dalším množstvím vody a sušil (3,93 g, 75 % výtěžek): b. t. = 292-295 °C; IR (KBr) μ max (cm^-1) 3430, 1600, 1570, 1425; ^-NMR (CDCI3/CD3OD: 10/1) δ (ppm): 7,6 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,16,7 (m, 3H), 6,9 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 5,69 (dd, J = 12,6 Hz, J = 6, 3 Hz, 1H) .

Příprava (-)-4-[5-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trif luormethyl) -lJI-pyrazol-l-yl] -benžensulfonátu s ( + )-efedrinem, (-)-7/(+)-efedrin

Do baňky s obsahem 2 L se odměřily sulfonát sodný ( + )-6 (3,95 g, 9,23 mmol), hydrochlorid (+)-efedrinu (1,86 g, 9,23 mmol) a chloroform (79 mL) . Směs se 10 minut protřepávala a zahřívala k varu. Pozvolna se nechala ochladit na laboratorní teplotu za vysrážení pevné látky (2,49 g) , kterou představuje směs soli (-)-7. ( + )-efedrinu (enantiomerní čistota nad 98 %) a chlorid sodný vytvořený v procesu. Tento vzorek se použije přímo v následující reakci. Jestliže se vzorek rozpustí v malém množství ethyl-acetátu, promyje vodou, vysuší s MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří, získá se čistá frakce soli (-)-7.(+)efedrinu: [a]^D20 = -94,6 (c = 2, MeOH) ; IR (KBr) μ max (cm^-1) 3410, 3040, 2860, 2780, 1595, 1570, 1420; ¹H-NMR (CDC13/CD₃OD: 10/1) δ (ppm): 7,7 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,4-7,2 (m, 5H) , 7,1-6,7 (m, 3H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H) , 5,65 (dd, J = 12,5 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 5,3 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 3,9-3,6 (m, 1H) , 3,4-3,1 (m_r1H) , 3,0 (dd, J = 18,4 Hz, J = 5,8 Hz, 1H) , 2,76 (s, 3H) , 1,9 (široký pás, 1H) , 1,0 (d, J = 6 Hz, 3H) .

Příprava (-)-4-[5-(2,4-difluorfenyl)-4, 5-dihydro-3(trifluormethyl)-lff-pýrazol-1-yl]-natriumbenzensulfonátu, (-)-6

DO 50 mL baňky se přidal isopropanol (50 mL) a směs soli (-)-7.(+)-efedrinu (enantiomerni čistota nad 98 %) a chloridu sodného (2,49 g) . Získaná suspenze se protřepávala a přidal se do ní 10 M hydroxid sodný (0,4 mL). Roztok se zahříval 10 minut k varu a potom se pozvolna nechal ochladit na laboratorní teplotu. Získala se sraženina, která po filtraci, promytí isopropanolem a vysušením odpovídala směsi chloridu sodného a natrium-sulfonátu (-)-6 (1,86 g), která se přímo použije pro přípravu (-)-8. Pro stanovení optické rotace sloučeniny (-)-6, je možné část vzorku promytím vodou vyčistit: [a]^D2o = -170,1 (c = 1, MeOH) .

Příprava (-)-4-[5— (2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trifluormethyl)-lU-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu, (-)-8

Do baňky s obsahem 1 L se vložil vzorek (72 g) směsi natrium-sulfonátu (-)-6 (48,3 g, 112,8 mmol) a NaCl (23,7 g) s toluenem (250 mL) . Suspenze se zahřívala na 60 °C, přidal se thionylchlorid (18 mL, 247,5 mmol) a směs se zahřívala k varu a udržovala se při této teplotě přinejmenším po dobu dvou hodin. Reakce se ukončila poté, co se vytvořil kyselý chlorid a přebytek thionylchloridu se odstranil pomocí azeotropní destilace s toluenem (190 mL, 76 °C při 60 mm Hg, 1 mm Hg = 133,3 Pa). Přidal se další toluen (190 mL) a destilace proběhla za stejných podmínek.

Pro přípravu sulfonamidu se předchozí vzorek zředil toluenem (190 mL), směs se ochladila na 70 °C, přidal se uhličitan amonný (22,6 g, 235 mmol), směs se zahřála na 90 °C a dvě hodiny se protřepávala při této teplotě. Když se reakce ukončila (je-li potřebné, přidá se další uhličitan amonný), přidala se voda (300 mL) a směs se udržovala 30 minut při teplotě 90 °C. Směs se ochladila na laboratorní teplotu a přidával se 17,5 % roztok HC1 ve vodě, až se hodnota pH ustálila na pH = 6 - 7 a míchání pokračovalo dalších 10 minut. Vysrážená pevná látka se odfiltrovala, promyla toluenem a sušila se za poskytnutí sulfonamidu (-)-8 (38,4 g, 84 % výtěžek). Produkt lze rekrystalizovat ze směsi isopropanolu s vodou (60 : 40) za výtěžku produktu s enantiomerní čistotou vyšší než 99 %: b. t. = 173-174 °C, (a]^D2o = -192,8 (c = 1, MeOH); IR (KBr) μ max (cm^-1) 3310, 3230, 1600, 1500, 1430; ^XH-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,1-6,75 (m, 3H), 5,71 (dd, J = 12,4 Hz, J = 6,2 Hz, 1H) , 4,74 (s, 2H) , 3,9-3,7 (m, 1H) , 3,03 (dd, J = 19, 8 Hz, J = 6,2 Hz, 1H) .

Přiklad 2:

Příprava (-)-1-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-5-(4methylsulfonylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazolu, (-)-13

Příprava (±) —1—(2,4-difluorfenyl)-4, 5-dihydro-5-fenyl-3(trifluormethyl)-lH-pyrazolu, (±)—10

Do 50 mL baňky se vložil (E)-1,1,1-trifluor-5-fenyl-3buten-2-on (3,04 g, 15,2 mmol), monohydrát kyseliny p-toluen18 sulfonové (2,9 g, 15,2 mmol) a hydrochloric! 2,4-difluorfenylhydrazinu (3,01 g, 16,7 mmol) a směs se zahřívala na teplotu 110 C. Pro usnadnění přípravy výchozí směsi lze použít malé množství ethanolu. Po asi dvou hodinách (kontrolované TLC) se směs nechala ochladit a zředila se ethyl-acetátem. Promyla se nasyceným roztokem NaHCO₃, sušila se s MgSO₄, filtrovala se a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se rekrystalizoval z isopropanolu (1 g/1 mL) s vysrážením 3,95 g (80 %) pyrazolinu (±)-10: b. t. = 52-54 °C; IR (KBr) μ max (cm^-1) 1598, 1511, 1414, 1324; ^-NMR (CDC1₃) δ (ppm) : 7,4-6,6 (m, 8H) , 5,7-5,4 (m, 1H) , 3,8-3,5 (m, 1H) , 3,303, 0 (m, 1H) .

Příprava ( + )-4-[1-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trifluormethyl) —líf-pyrazol-5-yl] -natriumbenzensulfonátu, ( + ) —11

Ve 100 mL baňce se rozpustil pyrazolin (±)-10 (3,0 g, 9,2 mmol) v dichlormethanu (1,5 mL). Směs se ochladila na 0 °C a po kapkách se do ní přidala kyselina chlorsulfonová (6,1 mL, 92 mmol) . Baňka se napojila na chlazení a teplota se zvýšila na 50 °C a při této teplotě se směs protřepávala dalších 5 hodin (kontrolováno TLC). Směs se nechala ochladit a zředila se dichlormethanem (90 mL) a reakční směs se při 4 °C pozvolna přidala do vody (90 mL) . Dvě fáze se oddělily a vodná fáze se dvakrát extrahovala dichlormethanem (25 mL) . Organická fáze se sušila s MgSOo filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku. Získaný surový produkt (3,6 g) se vložil do 25 mL baňky napojené na chlazení a přidala se voda (13,4 mL) .

Suspenze se zahřála na 70 °C a pomalu se za mícháni přidával 10 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (1,7 mL, 17,04 mmol). Směs se zahřála k varu a udržovala se 10 minut při této teplotě. Nechala se pozvolna chladnout na laboratorní teplotu za vysrážení bílé pevné látky, která odpovídá natrium-sulfonátu (i)—1Σ, který se filtroval, promyl větším množstvím vody a sušil (3,0 g, 82 % výtěžek): b. t.: 271-273 °C; IR (KBr) μ max (cm'¹) 3477, 1617, 1513, 1416; ¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,3-7,0 (m, 3H) , 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 5,4 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 2,9 (m, 1H) .

Příprava (-)-4-[1-(2,4-difluorfenyl)-4, 5-dihydro-3(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]-benzensulfonátu s (+)-efedrinem, (-)-12.(+)-efedrin /CF₃

Do 50 mL baňky se vložil natrium-sulfonát (±)-ll (2,45 g, 5,72 mmol), hydrochlorid (+)-efedrinu (1,15 g, 5,72 mmol) a toluen (24,5 mL) . Směs se protřepávala a zahřívala 10 minut k varu. Nechala se pomalu ochladit na laboratorní teplotu za vysrážení pevné látky, která se odfiltrovala a promyla ještě toluenem. Takto se získalo 1,18 g směsi soli (-)-12.(+)-efedrinu (enantiomerni čistota 84 %) a chloridu sodného, který se tvoří během postupu. Tento vzorek se použil přímo v následující reakci; IR (KBr) μ .max (cm^-1) 3377, 3031, 1603, 1515, 1399; ^NMR (CDCI3/CD3OD: 10/1) δ (ppm): 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,4-7,2 (m, 6H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,75 (m, 2H) , 5,6 (m, 1H) , 5,35 (s, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 3, 3 (m, 1H) , 3,15-3,0 (m, 1H) , 2,76 (s, 3H), 2,65 (m, 2H) , 1,07 (d, J= 7 Hz, 3H) .

Příprava (-)-4-[1- (2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trifluormethyl) -l/í-pyrazol-5-yl] -natriumbenzensulfonátu, (-) -11

Do 10 mL baňky se odměřila voda (2,8 mL) a 1 g směsi chloridu sodného (28 % celkové hmotnosti) a soli (-)-7.(+)efedrinu. Získaná suspenze se protřepávala a přidal se k ní 10 M hydroxid sodný (0,3 mL) . Roztok se zahříval 10 minut k varu a potom se nechal pozvolna ochladit na laboratorní teplotu. Získaná sraženina po filtraci, promytí vodou a vysušení odpovídá natrium-sulfonátu (-)-ll (0,34 g), který se přímo použije pro přípravu sloučeniny (-)-13: [a]^D ₂₀ = -104, 3 (c = 1, MeOH) .

Příprava (-)-1-(2,4-difluorfenylj-4,5-dihydro-5-(4methylsulfonylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazolu, (-)-13

Sloučenina ( ) 11 (230 mg, 0,54 mmol) se rozpustila v toluenu v 10 mL baňce. Suspenze se zahřívala na 60 °C, přidal se thionylchlorid (88 pL, 1,18 mmol) a nejméně dvě hodiny se udržovala na uvedené teplotě. Ke konci reakce tvorby kyselého chloridu se odstranil přebytek thionylchloridu pomocí azeotropní destilace s toluenem (76 °C při 60 mm Hg, 1 mm Hg = 133,3 Pa). Přidal se další toluen (1 mL) a destilace proběhla za stejných podmínek. K takto získanému surovému produktu se přidala voda (1,15 mL) , NaHCO₃ (95 mg, 1,13 mmol) a Na₂SO₃ (124 mg, 0,97 mmol) a směs se zahřívala na teplotu 75 °C. Při této teplotě se směs udržovala dvě hodiny a potom se ochladila na laboratorní teplotu. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a k surovému produktu se přidal methanol (14 mL). Po jedné hodině při teplotě varu se směs za horka filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku. Takto získaná pevná látka (297 mg) se rozpustila v methanolu (2,8 mL) a přidal se k ní methyljodid (44 pL, 0,7 mmol). Směs se zahřívala na 55 °C a 16 hodin se udržovala při této teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za výtěžku 168 mg (77 %) surového produktu. Produkt lze rekrystalizovat ze směsi toluenu s cyklohexanem: b. t. = 86-89 °C; [a] ^D20 = -86, 1 (c = 1, CH3OH) ; IR (KBr) μ max (cm^-1) 1598, 1513, 1416; ¹H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,87 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,5-7,2 (m, 3H) , 6,9-6,6 (m, 2H) , 5,7 (dd, J = 6,5 Hz,

J = 2,6 Hz, 1H), 3,8-3,6 (m, 1H) , 3,2-2,9 (m, 1H) , 3,02 (s, 3H) .

Claims

1. Způsob přípravy sloučenin s obecným vzorcem 1, který zahrnuje racemické směsi (±)-l a enantiomerně čisté sloučeniny (-)-1 a ( + )—1, kde

R₂ představuje atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methylsulfonyl ,nebo aminosulfonyl,

R₄ představuje atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methylsulfonyl nebo aminosulfonyl, s výhradou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ je skupina methylsulfonyl nebo aminosulfonyl, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu racemické směsi obecného vzorce (±)-l pomocí reakce (£)-1,1,1trifluor-4-aryl-3-buten-2-onu s fenylhydrazinem, kde Ri a R₃/ stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a

R₄ představuji atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy nebo trifluormethoxy, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje atom vodíku,

aby se získal pyrazolin s obecným vzorcem (±)-l, kde Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a R₄ představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy nebo trifluormethoxy, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje atom f vodíku;

také se vyznačující tím, že zahrnuje reakci tohoto pyrazolinu s kyselinou chlorsulfonovou, aby se vytvořil pyrazolin s obecným vzorcem (±) -1, kde Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a R₄ představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy nebo sulfonylchlorid, s podmínkou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu sulfonylchlorid (SO₂C1), nebo reakci s kyselinou chlorsulfonovou následovanou reakcí s hydroxidem sodným, aby se vytvořil pyrazolin s obecným vzorcem (±)-l, kde Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a R₄ představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy nebo sulfonát sodný, s podmínkou, že jeden ze substituentů R2 nebo R₄představuje skupinu sulfonátu sodného (SO₃Na) ;

take se vyznačující tím, že zahrnuje reakci posledně jmenovaného pyrazolinu s thionylchloridem, aby se vytvořil pyrazolin s obecným vzorcem (±)-l, kde Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a R₄ představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy nebo sulfonylchlorid, s podmínkou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄představuje skupinu sulfonylchlorid (SO₂C1);

také se vyznačující tím, že zahrnuje reakci posledně jmenovaného pyrazolinu s uhličitanem amonným či amoniakem nebo siřičitanem sodným a methyljodidem nebo methyl— sulfátem, aby se vytvořila racemická směs obecného vzorce (±)-l, kde Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a R₄ představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methylsulfonyl nebo aminosulfonyl, s podmínkou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu methylsulfonyl (SO2CH3) nebo skupinu aminosulfonyl (SO₂NH₂) , a konečně se vyznačující tím, že zahrnuje přípravu enantiomerně čistých sloučenin s obecným vzorcem 1 pomocí rozdělení racemické směsi obecného vzorce (±)-l, kde Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a R₄ představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy nebo natriumsulfonát, s podmínkou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄představuje skupinu sulfonátu sodného (SO₃Na) , na její enantiomery pomocí reakce s opticky aktivním efedrinem s následným vytvořením sodné soli každého enantiomeru, reakcí s thionylchloridem následovanou reakcí se siřičitanem sodným a methyljodidem nebo methyl-sulfátem, aby se získaly odděleně enantiomery čistých sloučenin s obecným vzorcem ( —)—1 a ( + )—1, kde Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a R₄ představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methylsulfonyl nebo aminosulfonyl, s podmínkou, že jeden ze substituentů R₂nebo R₄ představuje skupinu methylsulfonyl (SO₂CH₃) nebo skupinu aminosulfonyl (SO₂NH₂) .

2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci (E)-1,1,l-trifluor-4-aryl-3-buten-2-onu s fenylhydrazinem v alkoholu zahrnujícím ethanol a isopropanol nebo bez rozpouštědla v prostředí organické kyseliny, které zahrnuje kyselinu octovou nebo kyselinu ptoluensulfonovou nebo v anorganické kyselině, která zahrnuje kyselinu chlorovodíkovou nebo v alkalickém prostředí zajištěném piperidinem, piperazinem, hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, methoxidem sodným nebo ethoxidem sodným při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty okolí do 150 °C po dobu 2 až 48 hodin.

3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci pyrazolinu s obecným vzorcem (±)-l, kde substituenty R_lz R₂, R₃ a R₄ jsou stejné jako v nároku 1, s výhradou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje atom vodíku, s kyselinou chlorsulfonovou bez rozpouštědla nebo s použitím chlorovaného rozpouštědla při teplotě mezi 0 °C a 100 °C a potom reakcí s hydroxidem sodným, aby se vytvořil pyrazolin s obecným vzorcem ( + )-l, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu sulfonátu sodného (SQ₃Na) a substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak je naznačeno v nároku 1. “

4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci pyrazolinu obecného vzorce (±)-l, kde substituenty R_lz R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se naznačuje v nároku 1, s výhradou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄představuje skupinu sulfonátu sodného (SO₃Na), s thionylchloridem ve vhodném rozpouštědle zahrnujícím toluen při teplotě mezi 40 °C a teplotou varu po dobu 2 až 24 hodin a potom reakci s uhličitanem amonným či amoniakem nebo s thionylchloridem s následnou reakcí se siřičitanem sodným a methyljodidem nebo methylsulfátem v toluenu, methanolu nebo ve vodě při teplotě mezi 40 °C a teplotou varu po dobu mezi 1 a 12 hodinami, aby se vytvořil pyrazolin s obecným vzorcem (±)-l, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄představuje skupinu methylsulfonyl (SO₂CH₃) nebo skupinu aminosulfonyl (SO₂NH₂) a substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se definují v nároku 1.

5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje rozdělení racemické směsi (±)-l, kde jeden zě substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu sulfonátu sodného (SO₃Na) a substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se naznačuje v nároku 1, pomocí reakce s (+)—efedrinem ve vhodném rozpouštědle zahrnujícím chloroform a toluen, oddělením diastereomerní soli (-)-1.(+)-efedrinu od (+)1.(+)-efedrinu pomocí krystalizace, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu kyseliny sulfonové (SO₃H) a substituenty R₃, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se definují v nároku 1, nhch₃I rozděleni vytvořených sodných soli (-)-1 a (+)-1 ve vodném médiu nebo alkoholu zahrnujícím isopropanol, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu sulfonátu sodného (S0₃Na) a substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se naznačuje v nároku 1, reakcí každého enantiomeru s thionylchloridem a potom s uhličitanem amonným či amoniakem nebo místo toho reakcí s thionylchloridem, po které následuje reakce se siřičitanem sodným a methyljodidem nebo methylsulfátem podle nároku 3, aby se odděleně vytvořily enantiomerně čisté pyrazoliny (-)-1 a (+)-1, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu methylsulfonyl (SO₂CH₃) nebo skupinu aminosulfonyl (SO₂NH₂) a substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se definují v nároku 1.

6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje rozdělení racemické směsi (±)-l, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu sulfonátu sodného (SO₃Na) a substituenty R_lz R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se definují v nároku 1, pomocí reakce s (-)-efedrinem ve vhodném rozpouštědle zahrnujícím chloroform a toluen, oddělením diastereomerní soli (-)-1.(-)-efedrinu od ( + )1.(-)-efedrinu pomocí krystalizace, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu kyseliny sulfonové (SO₃H) a substituenty R_iz R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se definují v nároku 1, rozdělení vytvořených sodných solí ( —)—1 a ( + )-l ve vodném médiu nebo v alkoholu zahrnujícím isopropanol, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu sulfonátu sodného (SO₃Na) a substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se naznačuje v nároku 1, reakcí každého enantiomeru s thionylchloridem a potom s uhličitanem amonným či amoniakem nebo místo toho s thionylchloridem následovaný reakcí se siřičitanem sodným a methyljodidem nebo methylsulfátem podle nároku 3, aby se odděleně vytvořily enantiomerně čisté pyrazoliny (-)-l a ( + )—l, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu methylsulfonyl (SO₂CH₃) nebo skupinu aminosulfonyl (SO₂NH₂) a substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se definují v nároku 1.