CZ200481A3 - Způsob přípravy racemických i enantiomerně čistých derivátů 1,5-diaryl-3-trifluormethyl-delta2-pyrazolinů - Google Patents
Způsob přípravy racemických i enantiomerně čistých derivátů 1,5-diaryl-3-trifluormethyl-delta2-pyrazolinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200481A3 CZ200481A3 CZ200481A CZ200481A CZ200481A3 CZ 200481 A3 CZ200481 A3 CZ 200481A3 CZ 200481 A CZ200481 A CZ 200481A CZ 200481 A CZ200481 A CZ 200481A CZ 200481 A3 CZ200481 A3 CZ 200481A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- trifluoromethyl
- methoxy
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 68
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 41
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 22
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 20
- -1 methoxy, trifluoromethoxy, methylsulphonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 19
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 10
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 claims description 26
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- BALXUFOVQVENIU-GHXDPTCOSA-N hydron;(1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol;chloride Chemical compound Cl.CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-GHXDPTCOSA-N 0.000 description 4
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBJSNAGTUCWQRO-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzenesulfonamide Chemical compound NNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 NBJSNAGTUCWQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QOCDZDDDUCWJFM-DUXPYHPUSA-N (e)-4-(2,4-difluorophenyl)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\C(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1 QOCDZDDDUCWJFM-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- NUUXNKLZACNVSR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)N=C(C(F)(F)F)C1 NUUXNKLZACNVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTWMSGSDWZDPOM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylcyclobutan-1-one Chemical compound C1C(=O)C(C)C1C1=CC=CC=C1 UTWMSGSDWZDPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZMJXWXXMAAPLI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 ZZMJXWXXMAAPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCPUKVSTMLHXQF-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 PCPUKVSTMLHXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSVPUHBSBYJSMQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 PSVPUHBSBYJSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N Ephedrine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ZHYAENSFCNMJQQ-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)hydrazine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(NN)C=C1 ZHYAENSFCNMJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKLYUPYGWKBDGD-QPJJXVBHSA-N (e)-1,1,1-trifluoro-4-(4-methylsulfonylphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(\C=C\C(=O)C(F)(F)F)C=C1 DKLYUPYGWKBDGD-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQKMMIXPTSZZAU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 PQKMMIXPTSZZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZFSOJKXOOEGCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenyl)-2-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C(F)(F)F)C1 VZFSOJKXOOEGCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical class C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFQITJHITOYXHL-UHFFFAOYSA-N C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1N(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)N=C(C(F)(F)F)C1 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1N(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)N=C(C(F)(F)F)C1 UFQITJHITOYXHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQWLQBRQSNEUPY-UHFFFAOYSA-N C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 WQWLQBRQSNEUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- WFIHJMGYJFEZMT-UHFFFAOYSA-L disodium;benzene;sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.C1=CC=CC=C1 WFIHJMGYJFEZMT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Způsob přípravy racemických i enantiomerně čistých derivátů
1,5-diaryl-3-trifluormethyl-delta2-pyrazolinů
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového, komerčně užitečného způsobu přípravy sloučenin vzorce 1, který zahrnuje racemickou směs (±)-l i čisté enantiomery (-)-l a (+)—1.
Náš patent WO 9962884 popisuje nové deriváty delta2pyrazolinů, známé také jako 4,5-dihydro-líf-pyrazoly, které inhibují enzym cyklooxygenasu-2 s aplikací v humánní a/nebo veterinární medicíně jako protizánětlivé látky a při dalších nemocech, ve kterých hraje roli cyklooxygenasa-2, přičemž tyto deriváty vykazují malou nebo nulovou žaludeční či ledvinovou toxicitu, a tudíž představují protizánětlivé látky s vysokým profilem bezpečnosti. Určité racemické směsi (±)-l a enantiomerně čisté stereoisomery (-)-l a (+)-l popsané v uvedeném patentu jsou dnes ve stádiu klinických zkoušek. Výše zmíněný patent popisuje přípravu racemické směsi (±)—1 pomocí reakce (£)-1,1,l-trifluoř-4-aryl-3-buten-2-onu se 4-(aminosulfonyl) fenylhydrazinem či 4-(methylsulfonyl) fenylhydra z inem. nebo pomocí reakce 4-(aryl)fenylhydrazinu s ketonem (£)-1,1,1trifluor-4-(4-aminosulfonylfenyl)-3-bu,ten-2-on či s ketonem (£) 1, 1, l-trifluor-4- (4-methylsulfonylfenyl) -3-buten-2-on. · Patent také popisuje výrobu čistých enantiomerů (-)-l a (+)-l rozdělením racemické směsi (±)—1 s použitím vysoce účinné kapalinové chromatografie s kolonou 25 x 2 cm (Daicel) plněnou přípravkem CHIRALPAK AS s velikostí částic 10 pm, s využitím mobilní fáze s obsahem 0,1 % diethylaminu v methanolu a s průtokovou rychlostí 8 mL/min.
V literatuře jsou kromě toho popsané četné způsoby dělení racemických směsí a široce se užívají [a) z hlediska monografie týkající se vlastností a dělení racemických směsí viz Jacques, Collet, Wilen: „Enantiomers Racemates and Resolution, Wiley: New York, 1981; přehledy naleznete v: b) Wilen, Top. Stereochem. 1971, 6, 107; c) Boyle, Q. Rev. Chem. Soc. 1971, 25; d) Buss, Vermeulen, Ind. Eng. Chem. 1968, 60, 12]. Ve vědecké literatuře je nicméně velmi málo příkladů týkajících se rozdělení delta2pyrazolinů [Toda, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 1453], Tato práce popisuje rozdělení delta2-pyrazolinu vytvořením inkluzivního komplexu. Dřívější práce [Mukai, Can. J. Chem., 1979, 57, 360-366] vyvinula rozdělení opticky aktivního komplexu delta2-pyrazolinů s benzensulfátem sodným z odpovídajících racemických směsi s použitím cinkonidinu, (-)-a-methylbenzylaminu a brucinu jako dělících činidel v závislosti na substrátu. Tento způsob má nevýhodu v tom, že používá sérii rekrystalizaci jak v procesu tvorby sulfonátu sodného (mezi 3 až 7 rekrystalizacemi), tak v procesu tvorby a dělení směsi diastereomerních solí (mezi 4 až 7 rekrystalizacemi), výsledkem čehož je značné snížení výtěžku.
Nyní jsme nalezli strategii pro přípravu sloučenin s obecným vzorcem 1, která sestává z použití mnohem levnějších derivátů benzalděhydu, než je 4- (aminosulfonyl)benzaldehyd nebo 4- (methýlsulfónyl) benzaldehyd, pro získání (£)-1,1,1-trifluor-4aryl-buten-2-onu a mnohem levnějších, derivátů fenylhydrazinu, než je 4-(aminosulfonyl)fenyihydrazin nebo 4-(methyl• ·
sulfonyl)fenylhydrazin. Enon a hydrazin se použijí pro získání kruhu delta2-pyrazolinu, kterýžto způsob, když se následně kombinuje se sulfonací a postupem optického dělení pro získání enantiomerně čistých sloučenin racemické kyseliny sulfonové s použitím opticky aktivní báze nebo směsí bází, v nichž alespoň jedna je opticky aktivní, vede k tvorbě diastereomerních solí. Způsob pokračuje dělením těchto solí, jejich převodem na sodné soli, vytvořením kyselého chloridu a získáním enantiomerně čistého sulfonamidu nebo sulfonu 1.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu; jě poskytnutí komerčně užitečného způsobu přípravy sloučenin s obecným vzorcem 1, který zahrnuje racemickou směs ( + )-l a enantiomerně čisté sloučeniny (-)-l a (+)-l, kde
Ri a R3, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy,
R2 představuje atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methyisulfonyi nebo aminosulfonyl,
R4 představuje atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl., methoxy, trifluormethoxy, methyisulfonyi nebo aminosulfonyl, s výhradou, že jeden ze substituentů R2 nebo R4 je skupina methyisulfonyi nebo aminosulfonyl.'
Předmětem řešení předloženého vynálezu je způsob získání racemické směsi (±)-l, který je méně nákladný než způsob popsaný v předchozím patentu WO 9962884, jelikož využívá fenylhydrazínu.
• · namísto 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazinu či 4-(methylsulfonyl)fenylhydrazinu nebo benzaldehydu namísto 4-(aminosulfonyl ) benzaldehydu či 4-(methylsulfonyl)benzaldehydu, pro získání kruhu delta2-pyrazolinu, který se ve schématu 1 představuje jako sloučenina (±)-2. Prostřednictvím sulfonace se získal kyselý chlorid, který je připraven pro reakci s amoniakem nebo uhličitanem amonným, aby se získal sulfonamid (R2 nebo R4 = SO2NH2) nebo se siřičitanem sodným a sulfinátem sodným získaným s methyl-sulfátem nebo methyljodidem, aby se získal methylsulfonát (R2 nebo R4 = SO2CH3) , (±)-l. Také je možné izolovat odpovídájící sodnou sůl: sulfonací a 1 reakcí s hydroxidem -sodným se získá sůl (±)-3, která reaguje s thionylchloridem a získaný kyselý chlorid reaguje s amoniakem nebo uhličitanem amonným za výtěžku sulfonamidů (R2 nebo R4 = SO2NH2) nebo namísto toho se siřičitanem sodným a sulfinátem sodným získaným s methylsulfátem nebo methyljodidem za výtěžku methylsulfonu (R2 nebo R4 -· so2ch3) , (±)-i. _____
Předmětem vynálezu je také poskytnutí způsobu průmyslové aplikace pro získání enantiomerně čistých stereoisomerů ( + )-l a (—)—1. Jeden pár enantiomerů lze rozdělit rozličnými způsoby, z nichž konverze na diastereomerní soli a jejich dělení Trakční, krystalizaci patří mezi nejužívanější způsoby. Jakmile se získaly diastereomerní soli a oddělené enantiomery (kyselé nebo bazické) lze snadno uvolnit a získat zpět chirální kyselinu nebo zásadu, a tudíž tento jednoduchý a nenákladný způsob se široce užívá pro průmyslové aplikace. Jestliže racemická sloučenina obsahuje ve své struktuře aminoskupinu, je možné vytvořit diastereomerní soli s opticky aktivní kyselinou, a jestliže racemická sloučenina obsahuje kyselou 'skupinu, je možné vytvořit diastereomerní soli s opticky aktivní bází. Jelikož sloučenina 1 postrádá jakoukoli kyselou nebo bazickou skupinu dostatečné silnou pro vytvoření diastereomerních solí, v předloženém vynálezu se vyvinul způsob pro získání racemické směsi (±)-l a enantiomerně čistých sloučenin (-)-l a (+)-l, který je schématicky znázorněn níže (schéma 1) .
Schéma 1
NH,
R-SO3Na (±)-3
1) SOCIj, toluen, Δ
2) Na2SO3, NaHCOj, H2O. Δ
3) Me2SO4 nebo Mel, MeOH nebo ΗΟ2,Δ
1)SOCI2, ΙοΙυβη,Δ
2) (NH4)2CO3, toluen,Δ
R-SOjNa (±)-3 (±)-1
R2 nebo R4 = SO2CH3, SO2NH2
R-SO3Na (±)-3 (+)-efedrin.HCI -—_-:—>
CHCIj nebo toluen, Δ
OH (-)-4 .{*)-eředrin
NaOH ION -►
IPAneboH2O,A
R-SO3Na (±)-3 • φ ··
R-SO.Na (-)-3 nebo (+)-3 3) Me2SO4 nebo Mel,
MeOH nebo ΗΟ2,Δ
1) SOCIj, toluen, Δ
2) Na2SO3, NaHCO,, H2O, Δ
1)SOCI2l toluen,Δ
2) (NH4)2CO3, toluen, Δ (-)-1 nebo (+)-1 R2 nebo R, = SO2CH3, SO2NH2
R-SO3Na (-)-3 nebo (+)-3
Způsob vyvinutý v předloženém vynáleze se schématicky popisuje níže pro dva specifické příklady: předně (schéma 2) pro získání enantiomerně čisté sloučeniny (-)-8.
Schéma 2
1) HSOjCI, CH.CL 0’C -Z-► ovij n -/ · '2^
3) NaOH
Sloučenina (-)-8 se syntetizovala v souladu s předloženým vynálezem způsobem popsaným niže se schematickým vyznačením určitých výhodných podmínek. Třetí stupeň zahrnuje rozdělení racemické směsi (±)-6 na její dva enantiomery s použitím (+)efedrinu jako dělícího činidla. Efedrin je vynikající dělící činidlo, jelikož lze při dělení použít oba enantiomery, které lze získat ve vysoké enantiomerní koncentraci, jsou komerčně dostupné, snadno se získávají zpátky a dobře krystalizují. Sloučenina (+)-8 se připravuje stejnou syntetickou cestou jako v předchozím případe, pouze sé změní enantiomer efedrinu v dělícím postupu (krok 3). Syntéza racemické sloučeniny (+)-8 se provede stejným způsobem s přeskočením kroků vztahujících se k rozdělení, tj. přímo reakcí kyselého chloridu s amoniakem nebo uhličitanem amonným.
První fáze sestává, z přípravy pyrazolinu (±)-5 z (£)-1,1,1trifluor-4- (2,4-dif luorfenyl) -3-buten-2-onu a._f enylhydrazinu* ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholech, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, nébo bez rozpouštědla. Reakce probíhá v kyselém prostředí, které může představovat organická látka, jakou je kyselina octová nebo kyselina p~t°luensulfonová, nebo anorganické činidlo/ jako je kyselina chlorovodíková, případně směs obou/ nebo místo toho v alkalickém prostředí, například v piperidinu, piperazinu, hydroxidu sodném, hydroxidu draselném, methoxidu sodném nebo ethoxidu sodném,' nebo v jejich směsích. Stejné kyselé nebo alkalické médium může také vystupovat jako rozpouštědlo. Nejvhodnějši teploty se pohybují od laboratorní teploty do 150 °C a reakční doby leží mezi 2 až 48 hodinami. Pyrazolin (±)-5 ,se čistí pomocí krystalizace.
Ve druhém kroku se provádí sulfonace pyrazolinu (i)-5 s kyselinou chlorsulfonovou bez rozpouštědla nebo s použitím chlorovaného rozpouštědla, například dichlormethanu, při teplotě pohybující se v rozmezí mezi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, ·· • · · s poskytnutím odpovídající kyseliny sulfonové po reakci s vodou. Přídavkem hydroxidu sodného se vysráží sulfonát sodný (±)-6.
Ve třetím kroku se racemická směs (±)-6 rozdělí na její dva enantiomery vytvořením směsi dvou diastereomerních solí a následnou separací jedné z nich vysrážením ve stejném reakčním médiu. Způsob tohoto vynálezu netrpí výše zmíněnými nedostatky při dělení podobného produktu, jak je tomu v práci Mukai a spol. (Can. J. Chem. 1979, 57, 360-366) a oddělení dvou diastereomerních solí se provede ve stejném reakčním mediu během procesu tvorby směsi diastereomerních solí, což znamená, že je zapotřebí jediná krystalizace. Použitým dělícím činidlem je (+)efedrin, přičemž pomocí reakce . racemické směsi (±)—6 s hydrochloridem (+)-efedrinu v chlorovaném rozpouštědle, například v chloroformu, a při teplotě pohybující se mezi laboratorní teplotou a teplotou varu poskytuje směs diastereomerních solí a při chlazení se vysráží pouze (-)-7 enantiomer ve formě soli (+)-efedrinu s enantiomerní čistotou nad 98 %. Odpaření rozpouštědla a následnou krystalizací z alkoholu, například z isopropanolu, nebo ze směsi alkoholu a vody lze z filtrátu získat diastereomerní sůl (+)-7 a (+)-efedrinu. Kromě toho se stejným způsobem jako v kroku 3 schématu, ale s použitím hydrochloridu (-)-efedrinu, srážením ! získá diastereomerní sůl vytvořená (+)-7 á '(-)-efedrinem á odpařením rozpouštědla a následnou krystalizací z alkoholu, například z isopropanolu, nebo ze směsi, alkoholu a vody, lze z filtrátu získat diastereomerní sůl (-)-7 a (-)-efedrinu.
Ve čtvrté fázi ukázané v reakčním schématu se uvolňuje sulfonát sodný (-)-6 v enántiomerně:čisté formě pomocí alkalické hydrolýzy sóli (-)-7.(+)-efedrinu svodným hydroxidem sodným a s použitím alkoholu, jako je isopropanol, jako rozpouštědla. Z filtrátu se jednoduše znovu získá efedrin pomocí eliminace rozpouštědla a okyselením zbytku rozpuštěného v ethanolu ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Enantiomer (+)-6 se získá stejným způsobem ze soli (+)-7.{+)-efedrin nebo ( + )-7.(-)efedrin.
(+)-7.(+)-efedrin (+)-7.(-)-efedrin
Pátý a poslední krok ukázaný ve schématu zahrnuje přípravu stereoisomerů (-)-8 s enantiomerní čistotou větší než 98 % pomocí reakce opticky aktivního sulfonátu sodného (-)-6 s thionylchloridem bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, například v toluenu, při teplotě mezi laboratorní teplotou a teplotou varu a následným vytvořením sulfonamidu přídavkem amoniaku nebo uhličitanu amonného do reakčního média. Stejným způsobem lze z (+)-6 získat enantiomer (+)-8. Vyloučením kroků vztahujících se k dělení lze získat racemickou sloučeninu (±)-8.
Schéma 3 ukazuje další specifický příklad pro získání předmětných sloučenin vynálezu: přípravek (-)-13..
• · ·· ·· I · · • ··· • · ···· • · · ·· ·
Schéma 3
(-)-11 (-)-13
Podle přeloženého řešení se sloučenina (-)-13 syntetizuje níže popsaným způsobem, s vyznačenými výhodnými podmínkami ve schématu. Třetí fáze zahrnuje rozdělení racemické směsi (±)-ll na dva enantiomery vytvořením směsi diastereomerních solí s použitím (+)-efedrinu jako dělícího činidla, aby se získal enantiomer (-)-13. Sloučenina (+)-13 se připraví stejnou syntézní cestou jako v předchozím případě s tím, že se pouze změní enantiomer efedrinu v dělícím postupu (krok 3) . Syntéza racemické sloučeniny (+)-13 se uskuteční stejným způsobem přeskočením procesu tvorby efedrinové soli a její následné hydrolýzy.
··
9 · • 999 V 9 • · · • «99 ·9
9 9 9 • · ·····
9···
První krok sestává z přípravy pyrazolinu (±)-10 z (E)1,1, l-trifluor-5-fenyl-3-buten-2-onu a hydrochloridu 2,4-difluorfenylhydrazinu ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholech, jako je ethanol, nebo bez rozpouštědla. Reakce probíhá v kyselém prostředí, jako je kyselina octová nebo kyselina p-toluensulfonová. Nejvhodnější teploty leží mezi laboratorní teplotou a 110 °C a reakční doby jsou mezi 2 a 48 hodinami. Pyrazolin (±)-10 se čistí pomocí krystalizace.
Ve druhém kroku se. provede sulfonace pyrazolinu (±)-10 s kyselinou chlorsulfonovou bez rozpouštědla nebo s použitím chlorovaného rozpouštědla, například dichlormethanu, při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, s výtěžkem odpovídající kyseliny sulfonové po reakci s vodou. Přídavkem hydroxidu sodného se vysráží sulfonát sodný (±)-ll.
Ve třetím kroku se racemická směs (±)-ll rozdělí na její dva enantiomery vytvořením směsi dvou diastereomerních solí a následnou separací jedné z nich vysrážením ve stejném reakčním médiu s tím, · že je zapotřebí jediná krystalizace. Směs diastereomerních solí se připraví reakcí racemické směsi (±)-ll s hydrochloridem (+)-efedrinu ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě mezi laboratorní teplotou a teplotou varu. Při chlazení se vysráží pouze enantiomer (-)-12 ve formě soli (+)-efedrinu s enantiomerní čistotou 84 %. Z filtrátu lze získat diastereomerní sůl (+)-12 a (+)-efedrin. Kromě toho se stejným způsobem jako v kroku 3 schématu, ale s použitím hydrochloridu (-)-efedrinu, srážením získá diastereomerní sůl vytvořená (+)-12 a (-)-efedrinem a z filtrátu lze získat diastereomerní sůl (-)12 a (-)-efedrinu.
Ve čtvrtém kroku ukázaném v reakčním schématu se získá sulfonát sodný (-)-ll v enantiomerně čisté formě pomocí alkalické hydrolýzy soli (-)-12.(+)-efedrinu s vodným hydroxidem • · · ···· ··· • · · · · · · · ··· • · · · · · · ·· ····· ··· · · · ··· ···· ·· ·· ··*· ·· « sodným a s použitím vody jako rozpouštědla. Jak se popisuje výše, z filtrátu se jednoduše znovu získá efedrin okyselením zbytku rozpuštěného v ethanolu kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu. Enantiomer (+)-11 s<
(+)-12.(+)-efedrinu nebo (+)-12.
získá stejným způsobem ze soli (-)-efedrinu.
(+)-12.(+)-efedrin
(+)-12.(-)-efedrin ukázaný stereoisomer (-)-13 se
V pátém a posledním kroku připravil reakcí opticky aktivního sulfonátu sodného (-)-ll s thionylchloridem v nepřítomnosti rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, například v toluenu, při teplotě mezi laboratorní teplotou a teplotou varu, s následným vytvořením sulfinátu sodného reakcí kyselého chloridu se siřičitanem sodným v základním vodném médiu a nakonec pomocí reakce sulfinátu sodného získaného s methyljodidem nebo methyl-sulfátem v alkoholickém nebo vodném reakčním médiu. Stejným způsobem se z (+)-11 získá enantiomer (+)-13. Vyloučením kroků vztahujících se k dělení lze získat racemickou sloučeninu (±)-13.
Řešení dělícího procesu předloženého vynálezu lze použít na racemické směsi (tj. směsi, kde jsou dva enantiomery přítomné v poměru 1 : 1) nebo pro neracemické směsi, ve kterých jeden z enantiomerů převládá, kteréžto směsi se získají jakýmkoli fyzikálním nebo chemickým způsobem.
Níže je na,, příkladech předveden způsob přípravy některých sloučenin, které jsou předmětem předloženého vynálezu. Tytč • · ··φ · φ φ příklady se uvádějí pouze pro ilustraci a nemají se žádným způsobem považovat za omezení rámce vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
Příprava (-)-4-[5-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trifluormethyl)-ltf-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu, (-) -8
Příprava (±)-l-fenyl-5-(2,4-difluorfenyl) -4,5-dihydro-3(trifluormethyl) -ltf-pyrázolu, (±) -5
Do baňky s objemem 50 mL se navážilo 2,66 g (11,2 mmol). (£)-1,1,l-trifluor-4- (2,4-difluorfenyl)-3-buten-2-onu, 2,1 g (11,2 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 1,33 g (12,3 mmol) hydrochloridu fenylhydrazinu a směs se zahřívala na 110 °C. Pro usnadnění smísení počáteční směsi lze použít malé množství ethanolu. Po asi dvou hodinách (kontrolováno pomocí TLC) se nechala směs ochladit a zředila se ethyl-acetátem. Potom se promyla nasyceným roztokem NaHCO3, sušila se s MgSO4, filtrovala se a rozpouštědlo se odpařilo za nízkého tlaku. Takto získaná surová látka (3,9 g) se rekrystalizovala z methanolu (2 mL) , aby se vysráželo 3,67 g (65 %) pyrazolinu (±)-5: b. t. = 83-84 °C; IR (KBr) μ max (cm-1) 1600, 1505, 1326; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,28-6,72 (m, 8H) , 5,64 (dd, J = 13 Hz, J = 7,5 Hz, 1H) , 3,8-3,6 (m, 1H) , 2,94 (dd, J = 17,2 Hz, J = 7 Hz, 1H) .
··· · · · · ··· • · ·· · · · · ··· ·····» · · · · ···· ··· · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· · 14
Příprava (±)-4-[5-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3-(trifluormethyl) -liř-pyrazol-l-yl] -natriumbenzensulfonátu, (±) -6
V 100 mL baňce se rozpustil pyrazolin (±) —5 (4,0 g, 12,27 mmol) v dichlormethanu (12 mL) . Směs se ochladila na 0 °C a po kapkách se přidala kyselina chlorsulfonová (0,82 mL, 12,27 mmol) . Dvacet minut se udržovala tato teplota za míchání, a potom se reakční směs při 4 °C pomalu přidala do vody (20 mL) a směs se míchala 14 hodin za laboratorní teploty. Oddělily se dvě fáze a vodná fáze se promyla dichlormethanem (5 mL) . Vodná fáze se zahustila na dvě třetiny svého počátečního objemu a za míchání se do ní přidal 1M roztok hydroxidu sodného ve vodě (12,27 mL, 12,27 mmol). Tím se vysrážela bílá pevná látka odpovídající sulfonátu sodnému (±)-6, který se odfiltroval, promyl dalším množstvím vody a sušil (3,93 g, 75 % výtěžek): b. t. = 292-295 °C; IR (KBr) μ max (cm-1) 3430, 1600, 1570, 1425;
1H-NMR (CDC13/CD3OD: 10/1) δ (ppm): 7,6 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,16,7 (m, 3H) , 6,9 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 5,69 (dd, J = 12,6 Hz, J = 6, 3 Hz, 1H) .
Příprava (-)-4-[5- (2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(tri fluormethyl) -líf-pyrazol-l-yl] -benzensulfonátu s (+)-efedrinem, (-)-7.(+)-efedrin • β
9 9
9 9 9 · · · · · 9 ·
999 * · 99 » 9999
NHCH3
OH .ly sulfonát sodný (±) -6 (3,95 g, 9,23 mmol), hydrochlorid ( + )-efedrinu (1,86 g, 9,23 mmol) a chloroform (79 mL) . Směs se 10 minut protřepávala a zahřívala k varu. Pozvolna se nechala ochladit na laboratorní teplotu za vysrážení pevné látky (2,49 g) , kterou představuje směs soli (-)-7.(+)-efedrinu (enantiomerní čistota nad 98 %) a chlorid sodný vytvořený v procesu. Tento vzorek se použije přímo v následující reakci. Jestliže se vzorek rozpustí v malém množství ethyl-acetátu, promyje vodou, vysuší s MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří, získá se čistá frakce soli (-)-7.( + )efedrinu: [oí]d2o = -94,6 (c = 2, MeOH); IR (KBr) μ max (cm-1) 3410, 3040, 2860, 2780, 1595, 1570, 1420; XH-NMR (CDC13/CD3OD:
| 10/1) δ | (ppm) | : 7,7 (d, | J = | 9 Hz, 2H) , 7,4-7,2 | (m, | 5H), 7,1- | -6,7 |
| (m, 3H), | 6, 95 | (d, J = 9 | Hz, | 2H), 5,65 (dd, J = | 12, | 5 Hz, J = | 6, 5 |
| Hz, 1H), | 5, 3 | (d, J = 2, | 2 Hz | , 1H), 3,9-3,6 (m, | 1H) | , 3,4-3.,1 | (m, |
| 1H) , 3,0 | (dd, | J = 18,4 | Hz, | J = 5,8 Hz, 1H) , 2 | ,76 | (s, 3H), | 1,9 |
(široký pás, 1H) , 1,0 (d, J = 6 Hz, 3H) .
Příprava (-)-4-[5-(2,4-difluorfenyl) -4, 5-dihydro-3(trifluormethyl) -l#-pýrazol-l-yl] -natriumbenzensulfonátu, (-) -6
F
D'o 50 mL baňky se přidal isopropanol (50 mL) a směs soli (-)-7.(+)-efedrinu (enantiomerni čistota nad 98 %) a chloridu sodného (2,49 g) . Získaná suspenze se protřepávala a přidal se do ní 10 M hydroxid sodný (0,4 mL) . Roztok se zahříval 10 minut k varu a potom se pozvolna nechal ochladit na laboratorní teplotu. Získala se sraženina, která po filtraci, promytí isopropanolem a vysušením odpovídala směsi chloridu sodného a natrium-sulfonátu (-)-6 (1,86 g), která se přímo použije pro přípravu (-)-8. Pro stanovení optické rotace sloučeniny (-)-6, je možné část vzorku promytím vodou vyčistit:
[oí]d20 = -170, 1 (c = 1, MeOH).
Příprava {-)-4-[5-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trifluormethyl)-ltf-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu, (-)-8
Do baňky s obsahem 1 L se vložil vzorek (72 g) směsi natrium-sulfonátu (-)-6 (48,3 g, 112,8 mmol) a NaCl (23,7 g) s toluenem (250 mL) . Suspenze se zahřívala na 60 °C, přidal se thionylchlorid (18 mL, 247,5 mmol) a směs se zahřívala k varu a udržovala se při této teplotě přinejmenším po dobu dvou hodin. Reakce se ukončila poté, co se vytvořil kyselý chlorid a přebytek thionylchloridu se odstranil pomocí azeotropní destilace s toluenem (190 mL, 76 °C při 60 mm Hg, 1 mm Hg = 133,3 Pa). Přidal se další toluen (190 mL) a destilace proběhla za stejných podmínek.
• ·
Pro přípravu sulfonamidu se předchozí vzorek zředil toluenem (190 mL) , směs se ochladila na 70 °C, přidal se uhličitan amonný (22,6 g, 235 mmol), směs se zahřála na 90 °C a dvě hodiny se protřepávala při této teplotě. Když se reakce ukončila (je-li potřebné, přidá se další uhličitan amonný), přidala se voda (300 mL) a směs se udržovala 30 minut při teplotě 90 °C. Směs se ochladila na laboratorní teplotu a přidával se 17,5 % roztok HCI ve vodě, až se hodnota pH ustálila na pH = 6 - 7 a míchání pokračovalo dalších 10 minut. Vysrážená pevná látka se odfiltrovala, promyla toluenem a sušila se sulfonamidu (-)-8 (38,4 g, 84 % výtěžek) rekrystalizovat ze směsi isopropanolu s vodou za poskytnutí Produkt lze (60 : 40) za výtěžku produktu s enantiomerní čistotou vyšší než 99 %: b. t. = 173-174 °C, [α]°20 = -192, 8 (c = 1, MeOH); IR (KBr) μ max (cm-1)
3310, 3230, 1600, 1500, 1430; XH-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,1-6,75 (m, 3H) , 5,71 (dd, J = 12,4 Hz, J = 6,2 Hz, IH) , 4,74 (s, 2H) , 3,9-3,7 (m, IH) , 3,03 (dd, J = 19, 8 Hz, J = 6,2 Hz, IH) .
Příklad 2:
Příprava (-)-1-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-5-(4methylsulfonylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazolu, (-)-13
Příprava (±)-1-(2,4-difluorfenyl)-4, 5-dihydro-5-fenyl-3(trifluormethyl)-lH-pyrazolu, (±)-10
Do 50 mL baňky se vložil (£)-1,1,1-trifluor-5-fenyl-3buten-2-on (3,04 g, 15,2 mmol), monohydrát kyseliny p-toluen• ftft • ftftft • · • ftft ftftft · · · • ftftft ftft ftft ftft·· ftft ·>
sulfonové (2,9 g, 15,2 mmol) a hydrochlorid 2,4-difluorfenylhydrazinu (3,01 g, 16,7 mmol) a směs se zahřívala na teplotu 110 °C. Pro usnadnění přípravy výchozí směsi lze použít malé množství ethanolu. Po asi dvou hodinách (kontrolované TLC) se směs nechala ochladit a zředila se ethyl-acetátem. Promyla se nasyceným roztokem NaHCO3, sušila se s MgSO4, filtrovala se a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se rekrystalizoval z isopropanolu (1 g/l mL) s vysrážením 3,95 g (80 %) pyrazolinu (±)-10: b. t. = 52-54 °C; IR (KBr) μ max (cm'1) 1598, 1511, 1414, 1324; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) : 7,4-6, 6 (m, 8H) , 5,7-5,4 (m, IH) , 3,8-3,5 (m, IH) , 3,303, 0 (m, IH) .
Příprava ( + )-4-[1-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trifluormethyl) -líf-pyrazol-5-yl] -natriumbenzensulfonátu, (±) -11
Ve 100 mL baňce se rozpustil pyrazolin (±)-10 (3,0 g, 9,2 mmol) v dichlormethanu (1,5 mL). Směs se ochladila na 0 °C a po kapkách se do ní přidala kyselina chlorsulfonová (6,1 mL, 92 mmol) . Baňka se napojila na chlazení a teplota se zvýšila na 50 °C a při této teplotě se směs protřepávala dalších 5 hodin (kontrolováno TLC). Směs se nechala ochladit a zředila se dichlormethanem (90 mL) a reakční směs se při 4 °C pozvolna přidala do vody (90 mL) . Dvě fáze se oddělily a vodná fáze se dvakrát extrahovala dichlormethanem (25 mL) . Organická fáze se sušila s MgSO4, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku. Získaný surový produkt (3,6 g) se vložil do 25 mL baňky napojené na chlazení a přidala se voda (13,4 mL).
'· 4 • · · · · 4 · · ·· · ···*·» · · · ····· ···· ·· ·· ···· ·· 4 19
Suspenze se zahřála na 70 °C a pomalu se za míchání přidával 10 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (1,7 mL, 17,04 mmol) . Směs se zahřála k varu a udržovala se 10 minut při této teplotě. Nechala se pozvolna chladnout na laboratorní teplotu za vysrážení bílé pevné látky, která odpovídá natrium-sulfonátu (+)-11, který se filtroval, promyl větším množstvím vody a sušil (3,0 g, 82 % výtěžek): b. t. : 271-273 °C; IR (KBr) μ max (cm-1) 3477, 1617,
1513, 1416; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,3-7,0 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 5,4 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 2,9 (m, 1H) .
Příprava (-)-4-[1-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trifluormethyl) -líf-pyrazol-5-yl] -benzensulfonátu s (+)-efedrinem, (-)-12.(+)-efedrin
Do 50 mL baňky se vložil natrium-sulfonát (±)-ll (2,45 g,
5,72 mmol), hydrochlorid (+)-efedrinu (1,15 g, 5,72 mmol) a toluen (24,5 mL) . Směs se protřepávala a zahřívala 10 minut k varu. Nechala se pomalu ochladit na laboratorní teplotu za vysrážení pevné látky, která se odfiltrovala a promyla ještě toluenem. Takto se získalo 1,18 g směsi soli (-)-12.(+)-efedrinu (enantiomerní čistota 84 %) a chloridu sodného, který se tvoří během postupu. Tento vzorek se použil přímo v následující reakci; IR (KBr) μ .max (cm-1) 3377, 3031, 1603, 1515, 1399; ^NMR (CDCI3/CD3OD: 10/1) δ (ppm): 7,76 <d, J = 8 Hz, 2H) , 7,4-7,2 (m, 6H) , 7,19 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,75 (m, 2H) , 5,6 (m, 1H) , 5,35 (s, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 3, 3 (m, 1H) , 3,15-3,0 (m, 1H) , 2,76 (s, 3H) , 2,65 (m, 2H) , 1,07 (d, J = 7 Hz, 3H) .
Příprava (-)-4-(1-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trif luormethyl) -lH-pyrazol-5-yl] -natriumbenzensulfonátu, (-) -11
Do 10 mL baňky se odměřila voda (2,8 mL) a 1 g směsi chloridu sodného (28 % celkové hmotnosti) a soli (-)-7.(+)efedrinu. Získaná suspenze se protřepávala a přidal se k ní 10 M hydroxid sodný (0,3 mL) . Roztok se zahříval 10 minut k varu a potom se nechal pozvolna ochladit na laboratorní teplotu. Získaná sraženina po filtraci, promytí vodou a vysušení odpovídá natrium-sulfonátu { —)—11 (0,34 g), který se přímo použije pro přípravu sloučeniny (-)-13: [oí]d20 = -104,3 (c = 1, MeOH) .
Příprava (-)-1-(2,4-difluorfenylj-4,5-dihydro-5-(4methylsulfonylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazolu, (-)-13
Sloučenina (—)—11 (230 mg, 0,54 mmol) se rozpustila v toluenu v 10 mL baňce. Suspenze se zahřívala na 60 °C, přidal se thionylchlorid (88 pL, 1,18 mmol) a nejméně dvě hodiny se udržovala na uvedené teplotě. Ke konci reakce tvorby kyselého chloridu se odstranil přebytek thionylchloridu pomocí azeotropní
• · ·· • ···· destilace s toluenem (76 °C při 60 mm Hg, 1 mm Hg = 133,3 Pa) . Přidal se další toluen (1 mL) a destilace proběhla za stejných podmínek. K takto získanému surovému produktu se přidala voda (1,15 mL) , NaHCO3 (95 mg, 1,13 mmol) a Na2SO3 (124 mg, 0,97 mmol) a směs se zahřívala na teplotu 75 °C. Při této teplotě se směs udržovala dvě hodiny a potom se ochladila na laboratorní teplotu. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a k surovému produktu se přidal methanol (14 mL). Po jedné hodině při teplotě varu se směs za horka filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku. Takto získaná pevná látka (297 mg) se rozpustila v methanolu (2,8 mL) a přidal se k ní methyljodid (44 pL, 0,7 mmol). Směs se zahřívala na 55 °C a 16 hodin se udržovala při této teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za výtěžku 168 mg (77 %) surového produktu.
| Produkt lze | rekrystalizovat ze | směsi toluenu s | cyklohexanem: | b. | |
| t. = 86-89 | °C; [oí]d20 = -86,1 | (c = 1, CH3OH) ; | IR | (KBr) p | max |
| (cm-1) 1598, | 1513, 1416; 1H-NMR | (CDCI3) δ (ppm) : | 7,87 | (d, J = | 8,4 |
| Hz, 2H) , 7,5 | -7,2 (m, 3H) , 6,9- | 6, 6 (m, 2H) , 5,7 | (dd, | J = 6,5 | Hz, |
J = 2,6 Hz, 1H), 3,8-3,6 (m, 1H) , 3,2-2,9 (m, 1H) , 3,02 (s, 3H) .
Claims (6)
- PATENTOVÉNÁROKY ’· · · 9 9 99 99 9 9 9 99 1 99999 '9 « · ·· ·1.Způsob přípravy sloučenin zahrnuje racemické směsi sloučeniny (-)-l a ( + )—1, s obecným vzorcem 1, (±) —1 a enantiomerně který čisté kdeRi a R3, stejné chloru, fluoru, methoxy, nebo odlišné, představují atom vodíku, skupinu methyl, trifluormethyl neboR2 představuje atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methylsuifonyl ,nebo aminosulfonyl,R4 představuje atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methylsuifonyl nebo aminosulfonyl, s výhradou, že jeden ze substituentů R2 nebo R4 je skupina methylsuifonyl nebo aminosulfonyl, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu racemické směsi obecného vzorce (±)-l pomocí reakce (£)-1,1,1trifluor-4-aryl-3-buten-2-onu s fenylhydrazinem, kde Rx a R3, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R2 a • ··· · · · · · · to • · · ♦ ♦ · · ·· to···· ····· a·· ···· ·· ·· ···· ·· ·R4 představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy nebo trifluormethoxy, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje atom vodíku, aby se získal pyrazolin s obecným vzorcem (±) —1, kde Ri a R3, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R2 a R4 představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy nebo trifluormethoxy, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje atom vodíku;také se vyznačující tím, že zahrnuje reakci tohoto pyrazolinu s kyselinou chlorsulfonovou, aby se vytvořil pyrazolin s obecným vzorcem (±)—1, kde Ri a R3, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R2 a R4 představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy nebo sulfonylchlorid, s podmínkou, že jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu sulfonylchlorid (SO2C1), nebo reakci s kyselinou chlorsulfonovou následovanou reakcí s hydroxidem sodným, aby se vytvořil pyrazolin s obecným vzorcem (±)-l, kde Ri a R3, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R2 a R4 představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy nebo sulfonát sodný, s podmínkou, že jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu sulfonátu sodného (SO3Na) ;také se vyznačující tím, že zahrnuje reakci posledně jmenovaného pyrazolinu s thionylchloridem, aby se vytvořil pyrazolin s obecným vzorcem (±)-l, kde Ri a R3, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R2 a R4 představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy nebo sulfonylchlorid, s podmínkou, že jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu sulfonylchlorid (SO2C1) ;také se vyznačující tím, že zahrnuje reakci posledně jmenovaného pyrazolinu s uhličitanem amonným či amoniakem nebo siřičitanem sodným a methyljodidem nebo methylsulfátem, aby se vytvořila racemická směs obecného vzorce (±)-l, kde Ri a R3, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R2 a R4 představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methylsulfonyl nebo aminosulfonyl, s podmínkou, že jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu methylsulfonyl (SO2CH3) nebo skupinu aminosulfonyl (SO2NH2) , a konečně se vyznačující tím, že zahrnuje přípravu enantiomerně čistých sloučenin s obecným vzorcem 1 pomocí rozdělení racemické směsi obecného vzorce (±)-l, kde Ri a R3, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R2 a R4 představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy nebo natriumsulfonát, s podmínkou, že jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu sulfonátu sodného (SO3Na) , na její enantiomery pomocí reakce s opticky aktivním efedrinem s následným vytvořením sodné soli každého enantiomeru, reakcí s thionylchloridem následovanou reakcí se9 9 9 9 • · 9 siřičitanem sodným a methyljodidem nebo methyl-sulfátem, aby se získaly odděleně enantiomery čistých sloučenin s obecným vzorcem ( —)—1 a ( + )-l, kde Ri a R3, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R2 a R4 představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methylsulfonyl nebo aminosulfonyl, s podmínkou; že jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu methylsulfonyl (SO2CH3) nebo skupinu aminosulfonyl (SO2NH2) .
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci (E)-1,1,l-trifluor-4-aryl-3-buten-2-onu s fenylhydrazinem v alkoholu zahrnujícím ethanol a isopropanol nebo bez rozpouštědla v prostředí organické kyseliny, které zahrnuje kyselinu octovou nebo kyselinu ptoluensulfonovou nebo v anorganické kyselině, která zahrnuje kyselinu chlorovodíkovou nebo v alkalickém prostředí zajištěném piperidinem, piperazinem, hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, methoxidem sodným nebo ethoxidem sodným při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty okolí do 150 °C po dobu 2 až 48 hodin.
- 3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci pyrazolinu s obecným vzorcem (±)-l, kde substituenty Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné jako v nároku 1, s výhradou, že jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje atom vodíku, s kyselinou chlorsulfonovou bez rozpouštědla nebo s použitím chlorovaného rozpouštědla při teplotě mezi 0 °C a 100 °C a potom reakcí s hydroxidem sodným, aby se vytvořil pyrazolin s obecným vzorcem (±)—1, kde jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu sulfonátu sodného (SO3Na) a substituenty Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné, jak je naznačeno v nároku 1. “
- 4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci pyrazolinu obecného vzorce (±)-l, kde substituenty Rx, R2, R3 a R4 jsou stejné, jak se naznačuje v nároku 1, s výhradou, že jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu sulfonátu sodného (SO3Na), s thionylchloridem ve vhodném rozpouštědle zahrnujícím toluen při teplotě mezi 40 °C a teplotou varu po dobu 2 až 24 hodin a potom reakci s uhličitanem amonným či amoniakem nebo s thionylchloridem s následnou reakcí se siřičitanem sodným a methyljodidem nebo methylsulfátem v toluenu, methanolu nebo ve vodě při teplotě mezi 40 °C a teplotou varu po dobu mezi 1 a 12 hodinami, aby se vytvořil pyrazolin s obecným vzorcem (±)-l, kde jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu methylsulfonyl (SO2CH3) nebo skupinu aminosulfonyl (SO2NH2) a substituenty Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné, jak se definují v nároku 1.
- 5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje rozdělení racemické směsi (±)-l, kde jeden zě substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu sulfonátu sodného (SO3Na) a substituenty Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné, jak se naznačuje v nároku 1, pomocí reakce s (+)-efedrinem ve vhodném rozpouštědle zahrnujícím chloroform a toluen, oddělením diastereomerní soli (r)-1.(+)-efedrinu od (+)1.(+)-efedrinu pomocí krystalizace, kde jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu kyseliny sulfonové (SO3H) a substituenty Rx, R2, R3 a R4 jsou stejné, jak se definují v nároku 1, ·' 4 • · · 4 4 4 4 '4 • ‘4 · · 4 · 4 4 4·· • · 444 4 4 4 4 4 44444 · · 444 <4 4 41.(+)-efedrin rozdělení vytvořených sodných solí (-)-l a (+)-1 ve vodném médiu nebo alkoholu zahrnujícím isopropanol, kde jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu sulfonátu sodného (S03Na) a substituenty Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné, jak se naznačuje v nároku 1, reakcí každého enantiomeru s thionylchloridem a potom s uhličitanem amonným či amoniakem nebo místo toho reakcí s thionylchloridem, po které následuje reakce se siřičitanem sodným a methyljodidem nebo methylsulfátem podle nároku 3, aby se odděleně vytvořily enantiomerně čisté pyrazoliny (-)-l a (+)-1, kde jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu methylsulfonyl (SO2CH3) nebo skupinu aminosulfonyl (SO2NH2) a substituenty Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné, jak se definují v nároku 1.
- 6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje rozdělení racemické směsi (±)-l, kde jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu sulfonátu sodného (S03Na) a substituenty Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné, jak se definují v nároku 1, pomocí reakce s (-)-efedrinem ve vhodném rozpouštědle zahrnujícím chloroform a toluen, oddělením diastereomerní soli (-)-1.(-)-efedrinu od (+)1.(-)-efedrinu pomocí krystalizace, kde jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu kyseliny sulfonové (SO3H) a substituenty Rx, R2, R3 a R4 jsou stejné, jak se definují v nároku 1, rozdělení vytvořených sodných solí ( —)—1 a { + )—1 ve vodném médiu nebo v alkoholu • · · • · • · · ··e<riÁ zahrnujícím isopropanol, kde jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu sulfonátu sodného (SO3Na) a substituenty Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné, jak se naznačuje v nároku 1, reakcí každého enantiomeru s thionylchloridem a potom s uhličitanem amonným či amoniakem nebo místo toho s thionylchloridem následovaný reakcí se siřičitanem sodným a methyljodidem nebo methylsulfátem podle nároku 3, aby se odděleně vytvořily enantiomerně čisté pyrazoliny (-)-l a ( + )-1, kde jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu methylsulfonyl (SO2CH3) nebo skupinu aminosulfonyl (SO2NH2) a substituenty Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné, jak se definují v nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200101412A ES2183720B1 (es) | 2001-06-18 | 2001-06-18 | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,5-diaril-3-trifluorometil-delta2-pirazolinas racemicas y enantiomericamente puras. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200481A3 true CZ200481A3 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=8498105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200481A CZ200481A3 (cs) | 2001-06-18 | 2002-06-06 | Způsob přípravy racemických i enantiomerně čistých derivátů 1,5-diaryl-3-trifluormethyl-delta2-pyrazolinů |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6846935B2 (cs) |
| EP (1) | EP1408035B1 (cs) |
| JP (1) | JP2005502604A (cs) |
| KR (1) | KR20040018275A (cs) |
| CN (1) | CN1275946C (cs) |
| AR (1) | AR036050A1 (cs) |
| AT (1) | ATE315030T1 (cs) |
| BG (1) | BG108524A (cs) |
| BR (1) | BR0211009A (cs) |
| CA (1) | CA2451132C (cs) |
| CZ (1) | CZ200481A3 (cs) |
| DE (1) | DE60208551T2 (cs) |
| DK (1) | DK1408035T3 (cs) |
| EE (1) | EE200400016A (cs) |
| ES (2) | ES2183720B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0401715A3 (cs) |
| IL (1) | IL159367A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03011783A (cs) |
| NO (1) | NO20035642L (cs) |
| PL (1) | PL367773A1 (cs) |
| PT (1) | PT1408035E (cs) |
| RU (1) | RU2288915C2 (cs) |
| SI (1) | SI1408035T1 (cs) |
| SK (1) | SK422004A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002102781A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200400343B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2183720B1 (es) * | 2001-06-18 | 2004-01-16 | Esteve Labor Dr | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,5-diaril-3-trifluorometil-delta2-pirazolinas racemicas y enantiomericamente puras. |
| WO2005120584A2 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-22 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Radiolabeled arylsulfonyl compounds and uses thereof |
| DE102004057303A1 (de) | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Merck Patent Gmbh | Stabile Kristallmodifikationen von DOTAP Chlorid |
| EP1757587A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| US9376420B2 (en) * | 2012-10-25 | 2016-06-28 | Yuhan Corporation | 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivative or salts thereof, and pharmaceutical composition comprising same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE788658R (fr) * | 1971-09-09 | 1973-03-12 | Hoechst Ag | Derives de 3-(3', 4'-dichloro-6'-alkylphenyl) -delta2-pyrazolines, leurpreparation et leur utilisation comme agents d'azurage |
| ES2137138B1 (es) * | 1998-05-29 | 2000-09-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| AU771668C (en) * | 1999-06-16 | 2005-08-11 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | 1-(4-sulfamylaryl)-3-substituted-5-aryl-2-pyrazolines as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
| ES2183720B1 (es) * | 2001-06-18 | 2004-01-16 | Esteve Labor Dr | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,5-diaril-3-trifluorometil-delta2-pirazolinas racemicas y enantiomericamente puras. |
-
2001
- 2001-06-18 ES ES200101412A patent/ES2183720B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-06 DK DK02735442T patent/DK1408035T3/da active
- 2002-06-06 EP EP02735442A patent/EP1408035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-06 SK SK42-2004A patent/SK422004A3/sk unknown
- 2002-06-06 US US10/312,194 patent/US6846935B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-06 SI SI200230277T patent/SI1408035T1/sl unknown
- 2002-06-06 PL PL02367773A patent/PL367773A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-06 CZ CZ200481A patent/CZ200481A3/cs unknown
- 2002-06-06 EE EEP200400016A patent/EE200400016A/xx unknown
- 2002-06-06 CN CNB028143280A patent/CN1275946C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-06 KR KR10-2003-7016500A patent/KR20040018275A/ko not_active Ceased
- 2002-06-06 HU HU0401715A patent/HUP0401715A3/hu unknown
- 2002-06-06 IL IL15936702A patent/IL159367A0/xx unknown
- 2002-06-06 WO PCT/ES2002/000274 patent/WO2002102781A1/es not_active Ceased
- 2002-06-06 AT AT02735442T patent/ATE315030T1/de active
- 2002-06-06 ES ES02735442T patent/ES2256483T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-06 PT PT02735442T patent/PT1408035E/pt unknown
- 2002-06-06 DE DE60208551T patent/DE60208551T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-06 MX MXPA03011783A patent/MXPA03011783A/es active IP Right Grant
- 2002-06-06 JP JP2003505323A patent/JP2005502604A/ja active Pending
- 2002-06-06 CA CA2451132A patent/CA2451132C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-06 RU RU2004101050/04A patent/RU2288915C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-06 BR BR0211009-1A patent/BR0211009A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-12 AR ARP020102218A patent/AR036050A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-17 NO NO20035642A patent/NO20035642L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-13 BG BG108524A patent/BG108524A/bg unknown
- 2004-01-16 ZA ZA2004/00343A patent/ZA200400343B/en unknown
- 2004-12-08 US US11/006,931 patent/US20050096474A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-08 US US11/007,449 patent/US6958403B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2045517C1 (ru) | Способ получения фторпергалогеналкилтиоэфиров | |
| CZ200481A3 (cs) | Způsob přípravy racemických i enantiomerně čistých derivátů 1,5-diaryl-3-trifluormethyl-delta2-pyrazolinů | |
| TWI531566B (zh) | 製備２－（三羰基）磺醯替苯胺類的方法 | |
| JP5980807B2 (ja) | Ｎ−スルホニル−置換オキシインドール類を製造する方法 | |
| AU703688B2 (en) | Process for producing 3,5-diaryl pyrazolene | |
| RU2740911C1 (ru) | Способ получения сульфанилпроизводных антипирина | |
| JP5792195B2 (ja) | 置換されたピラゾリンカルボキシアミジン誘導体の合成 | |
| HUT72073A (en) | Process for preparing enantiomerically pure 6-[(4-chlorophenyl)(1h-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1-methyl-1h-benzotriazole | |
| TW477789B (en) | Production method of oxazole compound | |
| EP0576349A1 (fr) | Dérivés d'indolizines, procédé de préparation et utilisation pour la préparation de composés aminoalkoxybenzènesulfonyl-indolizines à activité pharmaceutique | |
| HK1077058B (en) | Method of preparing derivatives of 1,5-diaryl-3-trifluoromethyl-delta2-pyrazolnes that are racemic and enantiomerically pure | |
| JP2852023B2 (ja) | ２−フルオロシクロプロピルアミンスルホン酸塩及びその化学的化合物２−フルオロシクロプロピルイソシアネートの製造法 | |
| JP3110154B2 (ja) | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体の製造方法 | |
| JP2003146974A (ja) | ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾール及びその製造法 | |
| CS219280B2 (en) | Method of making the pyrazol derivatives | |
| JPH08198840A (ja) | Ｎ−置換−ｎ−スルホニルアミド類の製造方法 | |
| HU219351B (en) | Process for producing n-sulfonilamino phenyl ketone derivatives | |
| BE702683A (cs) | ||
| JPH0812655A (ja) | 置換アセチル化合物 | |
| JPH02295975A (ja) | ３―ｎ―モノ置換アミノ―４―置換―５―ピラゾロン類の製造方法 |