JP2852023B2 - ２−フルオロシクロプロピルアミンスルホン酸塩及びその化学的化合物２−フルオロシクロプロピルイソシアネートの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、２−フルオロシクロプロピルカ
ルボン酸及び本方法の中間体として生ずる２−フルオロ
シクロプロピルイソシアネートを出発物質とする２−フ
ルオロシクロプロピルアミンスルホン酸塩の有利な製造
法に関する。

【０００２】特公平３−２９１２８５Ａ２号は、シス−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン）−２−フ
ルオロシクロプロパンが塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢
酸で開裂でき、斯くして対応する対掌体的に純粋な２−
フルオロシクロプロピルアミン塩が得られることを開示
している。この収率は理論量の５１〜５７％である。必
要とされるシス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミン）−２−フルオロシクロプロパンはヨーロッパ特
許第３４１４３３Ａ２号に従い、対応するカルボン酸か
ら製造できる。これに対する収率の詳細は不明である。
しかしながら、複雑なクロマトグラフでの分離を行わな
ければならない。

【０００３】今回、最初に２−フルオロシクロプロピル
カルボン酸を対応する酸クロリド又はブロミドへ転化
し、これを溶媒の存在下にアジドと反応させて２−フル
オロシクロプロピルイソシアネートを製造し、最後に２
−フルオロシクロプロピルイソシアネートをスルホン酸
の存在下に水でけん化する、２−フルオロシクロプロピ
ルカルボン酸を出発物質とする２−フルオロシクロプロ
ピルアミンスルホン酸塩の製造法が発見された。

【０００４】以下２−フルオロシクロプロピル残基を簡
略化のためにＦＣＰとも記述する。本発明の方法におい
ては、対掌体的に純粋なＦＣＰ−カルボン酸、例えば
（１Ｓ,２Ｓ）−、（１Ｒ,２Ｒ）−、（１Ｒ,２Ｓ）−
又は（１Ｓ,２Ｒ）−ＦＣＰカルボン酸又はこれらの混
合物が使用できる。本発明の方法は顕著なラセミ化を起
こさせない。用いたＦＣＰ−カルボン酸と実質的に同一
の不斉のＦＣＰスルホン酸塩が得られる。

【０００５】ＦＣＰ−カルボン酸は、公知の方法で、例
えばオキザリルクロリド、塩化チオニル又はホスゲンを
用いて対応する酸クロリド又は酸ブロミドに転化するこ
とができる［参照、例えばフーベン（Houben）−ワイル
（Weyl）、第Ｅ５巻、５９３〜６１５頁（１９８
５）］。

【０００６】ＦＣＰ−カルボニルクロリド又はカルボニ
ルブロミドのアジドとの反応は、例えばアルカリ金属ア
ジド又はトリアルキルシリルアジドを用いて行うことが
できる。ＦＣＰ−カルボニルハライド１モル当り、例え
ば０.９〜５モルのアジドが使用できる。好ましくはこ
の量は０.９５〜３モルである。この反応は不活性な溶
媒の存在下に行われる。適当な溶媒は、例えば随時ハロ
ゲン化された芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ク
ロロトルエン及びジクロロトルエン、並びに高沸点エー
テル例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、グライム及びジグライムである。適当な反応
温度は例えば１０〜１３０℃の範囲の温度である。好ま
しくは本方法は５０〜１００℃で行われる。一般にＦＣ
Ｐ−カルボニルハライド及び溶媒を添加し、アジドを少
量ずつ加えることは有利である。反応はガスの発生が終
った時に完結する。

【０００７】得られるＦＣＰ−イソシアネートを反応混
合物から単離することは必ずしも必要ではない。スルホ
ン酸の存在下に水でけん化するために、アジドとの反応
後に存在する反応混合物を直接使用することができ、或
いは例えばアジドの又は反応混合物の揮発性部分の蒸留
による過剰のアジドを除去した後の反応混合物を使用す
ることができる。

【０００８】使用しうるスルホン酸は、例えば式（I） Ｒ−ＳＯ₃Ｈ （I） ［式中、Ｒは未置換又は置換のＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、未
置換又は置換のＣ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、未置換又は置換
のＣ₆〜Ｃ₁₄アリール、未置換又は置換のＣ₇〜Ｃ₁₈アラ
ルキル、或いは未置換又は置換のＣ₇〜Ｃ₁₈アルカリー
ルを表わす］ものである。

【０００９】使用しうる置換基は、例えばハロゲン、ニ
トロ、シアノ、ＳＯ₃Ｈ及びＣＯＯＲ¹（但し、Ｒ¹＝Ｃ₁
〜Ｃ₁₂アルキル又はＣ₆〜Ｃ₁₀アリール）からなる群か
ら選択される１〜５つの同一の又は異なる置換基であ
る。

【００１０】好ましくは式（I）において、ＲはＣ₁〜Ｃ
₆アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₂アラルキル
又はＣ₇〜Ｃ₁₂アルカリールを表わし、その各々は塩
素、ニトロ又はＳＯ₃Ｈからなる群からの同一の又は異
なる置換基２つまでで随時置換されていてもよい。特に
好ましくはＲはｐ−トリルである。

【００１１】スルホン酸も不斉であってよい。その例は
（１Ｒ）−（−）−カンファ−１０−スルホン酸及び
（１Ｓ）−（＋）−カンファ−１０−スルホン酸であ
る。次いで所望により、シクロプロピルアミン段階で対
掌体の分離を行う。

【００１２】ＦＣＰイソシアネート１モルに基づいて、
例えば少くとも１モルの水及び少くとも０.８当量のス
ルホン酸が使用できる。好ましくはこれらの量は１〜５
０モルの水及び０.９〜３当量のスルホン酸である。そ
れより大過剰の水及び／又はスルホン酸は、一般に邪魔
にならないが、経済的でない。

【００１３】けん化反応は、例えば０〜１２０℃、好ま
しくは３０〜７０℃の範囲の温度で行うことができる。

【００１４】けん化に使用しうる溶媒は、アジドとの反
応で上述したものと同一である。

【００１５】例えば、本方法は、スルホン酸及び水を導
入し、そしてＦＣＰイソシアネート及び溶媒、好ましく
はアジドとの反応からの反応混合物をゆっくり添加する
というような方法で行うことができる。

【００１６】けん化後に存在する混合物は、先ず有機相
を分離し、再使用のために溶媒を回収するというような
方法で処理できる。次いで例えば適当ならば減圧下に共
沸蒸留又は蒸発させることによって水性相から水を除去
することができる。反応混合物中に過剰のスルホン酸が
存在しないならば、製造されるＦＣＰスルホン酸塩は、
しばしばすでに十分な純度で残留する。更なる精製は例
えば再結晶によって行いうる。そのような再結晶に対し
ては、例えば１つ又はそれ以上の芳香族炭化水素及び１
つ又はそれ以上の脂肪族アルコールの混合物が適当であ
る。

【００１７】本発明の方法は多くの利点を有する。それ
はＦＣＰスルホン酸塩を、高収率で、少量の副生物の生
成しかなく、例えばクロマトグラフィーによる如き困難
な分離法を必要としないで製造することを可能にする。

【００１８】例えば塩基を用いる遊離によりＦＣＰスル
ホン酸塩から得ることのできる２−フルオロシクロプロ
ピルアミンは、キノロン型の抗バクテリヤ活性化合物の
製造中間体である。ＦＣＰスルホン酸塩は、２−フルオ
ロシクロプロピルアミンの特に安定な、問題のない、貯
蔵可能で輸送しうる形態である。

【００１９】ＦＣＰスルホン酸塩は、対応する塩酸塩よ
りも吸湿性が低い。その製造においては、スルホン酸が
塩の生成に対して従来使用されていた酸、例えば塩酸又
はトリフルオロ酢酸ほど腐食性がないから、生成物や排
水への重金属汚染が起こらない。

【００２０】本発明の方法で中間体として生成する化学
化合物の２−フルオロシクロプロピルイソシアネート
は、新規であり、同様に本発明の一部をなす。それは２
−フルオロシクロプロピルカルボニルクロリド又は２−
フルオロシクロプロピルカルボニルプロミドのアジドと
の上述した反応後、例えば蒸留によって反応混合物から
単離することができる。元々用いる２−フルオロシクロ
プロピルカルボン酸に依存して、例えば（１Ｒ,２Ｓ）
−又は（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピルイ
ソシアネート又はこれらの混合物を得ることができる。

【００２１】

【実施例】実施例１ 塩化メチレン３００ｍｌ中（１Ｓ,２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロパンカルボン酸１６５ｇを、室温で導入し
た。次いでオキザリルクロリド２２０ｇをゆっくりと滴
下した。気体の発生が終った後、塩化メチレンを大気圧
下に蒸留し、そして残渣を真空下に留出させた。この結
果、沸点３８℃／１３ミリバールの２−フルオロシクロ
プロパンカルボニルクロリド１８３.７ｇ（理論量の９
６％）を得た。

【００２２】２−フルオロシクロプロパンカルボニルク
ロリド１８３ｇをトルエン６００ｍｌと一緒に７２℃で
導入し、次いでトリメチルシリルアジド２０５ｇを滴下
した。この添加中、混合物の温度を７０〜７５℃に保
ち、次いで気体の発生が終るまで混合物を８０℃までで
更に撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却した。

【００２３】ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート
３０５ｇ及び水５００ｍｌを５０℃で導入し、アジドと
の反応からの（本質的に２−フルオロシクロプロパンイ
ソシアネート及びトルエンを含有する）反応混合物を撹
拌しながら滴下した。次いでトルエン相を分離し、水性
相を真空下に乾固するまで濃縮した。固体残渣をトルエ
ン／エタノール（２：１）から再結晶した。融点１６８
〜１７０℃（文献に相当）の（１Ｒ,２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロパンアミントシレートを理論量の９２％
の収量で得た。

【００２４】実施例２ （１Ｒ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニ
ルクロリド１１８ｇをトルエン３５０ｍｌと一緒に７２
℃で導入した。次いでトリメチルシリルアジド１３７ｇ
を７０〜７５℃で滴下し、混合物を、気体の発生が終る
まで８０℃で撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し
た。

【００２５】ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート
１９６ｇ及び水３５０ｍｌを５０℃で導入し、アジドと
の反応からの（本質的に２−フルオロシクロプロパンイ
ソシアネート及びトルエンを含有する）反応混合物を撹
拌しながら滴下した。次いでトルエン相を分離し、水性
相を真空下に乾固するまで濃縮した。固体残渣をトルエ
ン／エタノール（２：１）から再結晶した。（１Ｓ,２
Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンアミントシレートの
収率は理論量の８８％であった。融点は実施例１に示し
た通りであった。

【００２６】実施例３ 実施例１及び２に記述した方法に従ったが、それぞれの
場合、反応混合物に含有される２−フルオロシクロプロ
ピルイソシアネートを、アジドとの反応において気体の
発生が終った後に蒸留によって単離した。（１Ｒ,２
Ｓ）−及び（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピ
ルイソシタネートを得た。

【００２７】実施例４ トルエン８０ｍｌ中（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシク
ロプロパンカルボニルクロリド３０ｇの溶液を、トルエ
ン２５０ｍｌ中ナトリウムアジド２５ｇに９０℃で滴下
した。気体の発生が終るまで反応混合物を８５〜９０℃
で撹拌し、次いで濾別し、水１００ｍｌ中ｐ−トルエン
スルホン酸モノハイドレート４７ｇの溶液に５０℃で滴
下した。これを、この温度で気体の発生が終るまで撹拌
した。次いでトルエン相を分離し、水性相を真空下に乾
固するまで濃縮した。残存固体をトルエン／エタノール
（１：２）から再結晶した。（１Ｒ,２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロパンアミントシレートの収率は８５％で
あった。

【００２８】実施例５ トリメチルシリルアジド１１ｇを、トルエン５０ｍｌ中
２−フルオロシクロプロパンカルボニルクロライド１０
ｇに８０℃で滴下した。気体の発生が終るまで反応混合
物を８５〜９０℃で撹拌し、次いで濾別し、水８０ｍｌ
中（１Ｒ）−（−）−カンファ−１０−スルホン酸２
０.８ｇの溶液に５０℃で滴下した。これを、この温度
で気体の発生が終るまで撹拌した。次いでトルエン相を
分離し、水性相を真空下に乾固するまで濃縮した。残存
固体をトルエンから再結晶した。２−フルオロシクロプ
ロパンアミントシレートの収率は８８％であった。

【００２９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ０.８（ｓ，
３Ｈ）；１.０８（ｓ，３Ｈ）；１.１−１.５（ｍ，４
Ｈ）；１.８−２.１（ｍ，３Ｈ）；２.３（ｍ，１
Ｈ）；（ｍ，３Ｈ）；３.１（ｄ，１Ｈ）；４.９（ｍ，
１Ｈ、Ｊ_HF＝６４Ｈｚ）；８.６（ｓ，３Ｈ）。

【００３０】本発明の特徴と態様は以下の通りである。

【００３１】１．最初に２−フルオロシクロプロピルカ
ルボン酸を対応する酸クロリド又はブロミドへ転化し、
これを溶媒の存在下にアジドと反応させて２−フルオロ
シクロプロピルイソシアネートを製造し、最後に２−フ
ルオロシクロプロピルイソシアネートをスルホン酸の存
在下に水でけん化する、２−フルオロシクロプロピルカ
ルボン酸を出発物質とする２−フルオロシクロプロピル
アミンスルホン酸塩の製造法。

【００３２】２．（１Ｓ,２Ｓ）−、（１Ｒ,２Ｒ）−、
（１Ｒ,２Ｓ）−又は（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシク
ロプロパンカルボン酸又はそのいずれかの混合物を用い
る上記１の方法。

【００３３】３．アルカリ金属アジド又はトリアルキル
シリルアジドを、２−フルオロシクロプロピルカルボニ
ルハライド１モル当り０.９〜５モルの量で用いる上記
１〜２の方法。

【００３４】４．２−フルオロシクロプロピルイソシア
ネートを、アジドとの反応の反応混合物から単離しない
上記１〜３の方法。

【００３５】５．式（I） Ｒ−ＳＯ₃Ｈ （I） ［式中、Ｒは未置換又は置換のＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、未
置換又は置換のＣ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、未置換又は置換
のＣ₆〜Ｃ₁₄アリール、未置換又は置換のＣ₇〜Ｃ₁₈アラ
ルキル、或いは未置換又は置換のＣ₇〜Ｃ₁₈アルカリー
ルを表わす］のスルホン酸を用いる上記１〜４の方法。

【００３６】６．スルホン酸がハロゲン、ニトロ、シア
ノ、ＳＯ₃Ｈ及びＣＯＯＲ¹（但しＲ¹＝Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキ
ル又はＣ₆〜Ｃ₁₀アリール）からなる群からの同一の又
は異なる置換基を１〜５つ含有する上記１〜５の方法。

【００３７】７．２−フルオロシクロプロピルイソシア
ネート１モル当り少くとも１モルの水及び少くとも０.
８当量のスルホン酸を使用し、そして工程を０〜１２０
℃で行う上記１〜６の方法。

【００３８】８．けん化後に存在する反応混合物から最
初に有機相を分離し、次いで水性相から水を除去する上
記１〜７の方法。

【００３９】９．不斉のスルホン酸を用いる上記１〜８
の方法。

【００４０】１０．２−フルオロシクロプロピルイソシ
アネート、（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロプロピルイソ
シアネート、（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロ
ピルイソシアネート並びに（１Ｓ,２Ｒ）及び（１Ｒ,２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルイソシアネートの混
合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 309/30 C07C 265/08 C07C 303/32 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 最初に２−フルオロシクロプロピルカル
   ボン酸を対応する酸クロリド又はブロミドへ転化し、こ
   れを溶媒の存在下にアジドと反応させて２−フルオロシ
   クロプロピルイソシアネートを製造し、最後に２−フル
   オロシクロプロピルイソシアネートをスルホン酸の存在
   下に水でけん化する、２−フルオロシクロプロピルカル
   ボン酸を出発物質とする２−フルオロシクロプロピルア
   ミンスルホン酸塩の製造法。
2. 【請求項２】 ２−フルオロシクロプロピルイソシアネ
   ート、（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロプロピルイソシア
   ネート、（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル
   イソシアネート並びに（１Ｓ,２Ｒ）及び（１Ｒ,２Ｓ）
   −２−フルオロシクロプロピルイソシアネートの混合
   物。