BG108524A - М...'од за пол"-аван... на ра-...ми-ни и ...нан'иом...рно -и''и производни на 1,5-диарил-3-'ри"л"ором...'ил-д...л'а2 пиразолини - Google Patents
М...'од за пол"-аван... на ра-...ми-ни и ...нан'иом...рно -и''и производни на 1,5-диарил-3-'ри"л"ором...'ил-д...л'а2 пиразолини Download PDFInfo
- Publication number
- BG108524A BG108524A BG108524A BG10852404A BG108524A BG 108524 A BG108524 A BG 108524A BG 108524 A BG108524 A BG 108524A BG 10852404 A BG10852404 A BG 10852404A BG 108524 A BG108524 A BG 108524A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- substituents
- methyl
- trifluoromethyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 28
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 25
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 17
- -1 methoxy, trifluoromethoxy, methylsulphonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 26
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 20
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 20
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 10
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 7
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 6
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZHYAENSFCNMJQQ-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)hydrazine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(NN)C=C1 ZHYAENSFCNMJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical class C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBJSNAGTUCWQRO-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzenesulfonamide Chemical compound NNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 NBJSNAGTUCWQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFQITJHITOYXHL-UHFFFAOYSA-N C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1N(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)N=C(C(F)(F)F)C1 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1N(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)N=C(C(F)(F)F)C1 UFQITJHITOYXHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- BALXUFOVQVENIU-GHXDPTCOSA-N hydron;(1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol;chloride Chemical compound Cl.CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-GHXDPTCOSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 3
- QOCDZDDDUCWJFM-DUXPYHPUSA-N (e)-4-(2,4-difluorophenyl)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\C(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1 QOCDZDDDUCWJFM-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- UTWMSGSDWZDPOM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylcyclobutan-1-one Chemical compound C1C(=O)C(C)C1C1=CC=CC=C1 UTWMSGSDWZDPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCPUKVSTMLHXQF-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 PCPUKVSTMLHXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSVPUHBSBYJSMQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 PSVPUHBSBYJSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DKLYUPYGWKBDGD-QPJJXVBHSA-N (e)-1,1,1-trifluoro-4-(4-methylsulfonylphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(\C=C\C(=O)C(F)(F)F)C=C1 DKLYUPYGWKBDGD-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- ORZMSMCZBZARKY-UHFFFAOYSA-N 1,3,2$l^{6}-benzodioxathiole 2,2-dioxide Chemical compound C1=CC=C2OS(=O)(=O)OC2=C1 ORZMSMCZBZARKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUUXNKLZACNVSR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)N=C(C(F)(F)F)C1 NUUXNKLZACNVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQKMMIXPTSZZAU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 PQKMMIXPTSZZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZFSOJKXOOEGCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenyl)-2-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C(F)(F)F)C1 VZFSOJKXOOEGCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNWVUSWKOYRCGV-ZZXKWVIFSA-N 4-[(e)-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-enyl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(\C=C\C(=O)C(F)(F)F)C=C1 YNWVUSWKOYRCGV-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- ZZMJXWXXMAAPLI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 ZZMJXWXXMAAPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N Ephedrine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 101000592466 Homo sapiens Proteasome subunit beta type-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100033190 Proteasome subunit beta type-4 Human genes 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- RLUJQBLWUQZMDG-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1 RLUJQBLWUQZMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нов метод с търговска приложимост за получаване на съединения с обща формула 1, която включва рацемичната смес (±)-1 и енантиомерно чисти съединения (-)-1 и (+)-1.
Предшестващо състояние на техниката
Нашият патент WO 9962884 описва нови производни на Δ2 пиразолини, познати също като 4,5-дихидро-1Я-пиразоли, които инхибират ензима циклооксигеназа-2, с приложение в хуманната и/или ветеринарна медицина като противовъзпалителни средства и при други заболявания при които е включена циклооксигеназа - 2 и които показват ниска или нулева стомашна и бъбречна токсичност, така че те се явяват противовъзпалителни средства с по-висока степен на безопасност. Някои рацемични смеси (±)-1 и енатиомерно чисти стереоизомери (-)-1 и (+)-1 описани в патента са понастоящем във фаза на клинично изпитване. Гореспоменатият патент описва получаването на (±)-1 при взаимодействие на (£)-1,1,1-трифлу оро-4арил-З-бутен-2-он с 4-(аминосулфонил)фенилхидразин, или 4(метилсулфонил)фенилхидразин, или при взаимодействие на 4(арил)фенилхидразин с (Е)-1,1,1 -трифлуоро-4-(4-аминосулфонилфенил)-3 бутен-2-он, или (Е)-1,1,1 -трифлуоро-4-(4-метилсулфонилфенил)-3 -бутен-2он. Той описва също получаването на (-)-1 и (+)-1 при разделяне на рацемичната смес (±)-1 използвайки течна хроматография с висока разделителна способност със CHIRALPAK AS колони с размер на частиците de 10μ и размери 25 х 2 см (Diacel), подвижна фаза 0,1% диетиламин в метанол и скорост на протичане 8 мл/мин.
В допълнение, методите за разделяне на рацемични смеси дадени в литературата са многобройни и са широко използвани [ а) за определяне на свойствата на рацематите и тяхното разделяне - виж Jacques, Collet, Wilen “Enantiomers Racemates and Resolutions”, Wiley: New York, 1981; за справка виж: 6) Wilen, Top. Stereochem., 1971, 6, 107; в) Boyle, Q. Rev. Chem. Soc., 1971, 25; r) Buss, Vermeulen, Ind. Eng. Chem., 1968, 60, 12]. В научната литература са известни няколко примера за разделянето на Δ2 - пиразолини [Toda, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 1453]. Тази публикация описва разделянето на Δ2 - пиразолини при образуването на включващ комплекс.
По- ранна публикация [Mukai, Can. J. Chem., 1979, 57, 360-366] разработва разделянето на една оптичноактивна система на Δ2 - пиразолини-натриев бензеносулфат от съответните рацемати, като се използват за разделящи средства цинконидин, метилбензиламин и бруцин в зависимост от субстрата. Този метод има недостатъка, че се използват последователни рекристализации както в процеса на образуване на натриев сулфонат (между 3 и 7 прекристализации), така и в процеса на образуване и разделяне на сместа от диастереоизомрните соли (между 4 и 7 прекристализации), от което следва значително намаление на добива.
Понастоящем намерихме метод за получаване на съединения с основна формула 1, който се състои в използване на производни на бензалдехид, много по-евтини от 4-(аминосулфонил)бензалдехид или 4(метилсулфонил)бензалдехид за получаване на (£)-1,1,1-трифлуоро-4-арилЗ-бутен-2-он и производни на фенилхидразин, много по-евтини от 4(аминосулфонил)фенилхидразин или 4-(метилсулфонил)фенилхидразин. Енонът и хидразинът се използват за получаване на пръстена на Δ пиразолина, метод който води до образуване на диастереоизомерни соли, когато е комбиниран с последващо сулфониране и метод за оптическо разделяне, за да се получат енантиомерично чисти съединения на рацемичната суфонова киселина при използване на оптически активна база или смес на бази в която поне една е оптически активна. Методът продължава с разделянето на тези соли, превръщането в натриева сол, образуване на киселинен хлорид и получаване на енантиомерно чист сулфонамид или сулфон 1.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение е да предложи полезен в търговско отношение метод за получаване на съединения с обща формула 1, която включва рацемична смес (±)-1 и енантиомерно чисти съединения (-)-1
И (+)-1,
в която
Ri и R3 са еднакви или различни и означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова или метокси група.
R2 означава водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова, метокси, трифлуорометокси, метилсулфонилова или аминосулфонилова група,
R4 означава водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова, метокси, трифлуорометокси, метилсулфонилова или аминосулфонилова група, при условие, че един от заместителите R2 или R4 е метилсулфонилова или аминосулфонилова група.
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на рацемични смеси (±)-1, който е по-евтин в сравнение с описания в патент WO 9962884, тъй като се използва фенилхидразин вместо 4 (аминосулфонил)фенилхидразин или 4-(метилсулфонил)фенилхидразин, или безалдехид вместо 4-(аминосулфонил)бензалдехид или 4(метилсулфонил)бензалдехид за получаване на пръстена на Δ - пиразолин, представен в схема 1 като съединението (±)-2. Посредством сулфониране се получава киселинния хлорид, който взаимодейства с амоняк или амониев карбонат за получаване на сулфонамида (R2 или R4 = SO2NH2), или с натриев сулфит и натриевия сулфинат, получен с метил сулфат или метил йодид, за получаване на метилсулфона (R2 или R, = SO3CH3), (±)-1. Възможно е също да бъде изолирана съответната натриева сол: чрез сулфониране и обработване с натриев хидроксид се получава солта (±)-3, на която се въздейства с амоняк или амониев карбонат за добиване на суфонамида (R2 или R| = SO2NH2), или вместо с натриев сулфит и натриевият сулфинат получен с метил сулфат или метил йодид, да се получи метилсулфона (R2 или R, = SO3CH3), (±)-1.
Изобретението също осигурява промишлено приложение на метод за получаване на енантиомерно чисти стереоизомери (+)-1 и (-)-1. Един чифт енантиомери могат да бъдат разделени по различни методи, като най-често използваните са чрез превръщане в диастереоизомерни соли и тяхното разделяне чрез фракционна кристализация. След получаване и разделяне на диастереоизеомерните соли, енантиомерите (киселини или основи) могат да бъдат лесно освободени и хиралната киселина или основа възстановена, така че този прост и не скъп метод се използва широко в промишлеността. Ако рацемичното съединение съдържа амино група в структурата си, е възможно да се получат диастереоизомерни соли с оптически активна киселина и ако рацемичното съединение съдържа киселинна група, е възможно да се получат диастереоизомерни соли с оптически активна основа. Ако в съединение 1 липсват достатъчно силни киселинни или основни групи за получаване на диастереомерни соли, настоящото изобретение разработва метод, описан схематично по-долу (схема 1) за получаване на рацемична смес (±)-1 и на енантиомерно чисти съединения (-)-! и (+)-1.
1) HSO3C1,CH2C12 ,о°с
--------------►
2) Н2О
3) NaOH
R4
R-SO3Na (±)-3
1) SOC12, толуен, Δ
-------------►
2) Na2SO3, NaHCO3,
ΗϊΟ,Δ
3) Me2SO4 или Mel
MeOH или Η2Ο,Δ
R2 или R4 = SO2CH3,
SO2NH2
1) SOCI2, толуен,Δ ◄----------R-SO3Na (±)-3
2) (NH4)2CO3, толуен, Δ
| R-SO3Na | (+)-Ефедрин.НС1 | NHCH3 NaOHlON |
| (±)-3 | ► R-SO3H. | [ = ► R-SO3Na |
| CHCI3 или толуен, Δ | ^ЧХ^Х/ХсНз или ΙΕθ,Δ (-)-3 | |
| ОН | ||
| (-)-4.(+)-ефедрин |
R-SO3Na (-)-3 или (+)-з
1) SOCI2, толуен, Δ
2) Na2SO3, NaHCO3, Η2Ο,Δ
3) Me2SO4 или Mel MeOH или Η2Ο,Δ
R4
1) SOCh, толуен, Δ ◄----------
2) (NH4)2CO3, толуен, Δ
R-SO3Na (—3) или(+)-3
R2 или R4 = SO2CH3, SO2NH2
Методът, разработен в настоящото изобретение, е описан схематично по-долу за два специфични примера: първо (Схема 2) за получаване на енантиомерно чисто съединение (-)-8.
Схема 2
(±>6
IPA или Н2О, Δ
2)(NH4)2CO3, толуен, Δ
SO2NH2
SO3Na (±>6
Съединение (-)-8 е синтезирано съгласно настоящото изобретение, по метода описан по-долу и дадените в схемата някои предпочитани условия. Третият етап включва разделянето на рацемичната смес (±)-6 до нейните два енантиомера, използвайки като средство за разделяне (+) - ефедрин. Ефедринът е отлично средство за разделяне, като двата енантиомера могат да бъдат използвани в разделянето, те са достъпни във висока енантиомерна концентрация, налични са в търговската мрежа и са лесни за възстановяване и кристализиране. Съединение (+)-8 е получено по същия начин на синтезиране както в предишния случай, сменен е само ефедриновия енантиомер в процеса на разделяне (етап 3). Синтезирането на рацемичното съединение (±)-8 е извършено по същия начин, като се прескачат етапите свързани с разделянето, т.е. направо чрез реакция на киселинния хлорид с амоняк или амониев карбонат.
Първият етап се състои в получаване на пиразолин (±)-5 от (Е)-1,1,1трифлуоро-4-(2,4-дифлуорофенил)-3-бутен-2-он и фенилхидразин в подходящ разтворител, например в алкохол като метанол, етанол или изопропанол, или в отсъствие на разтворител. Реакцията се провежда в кисела среда, която може да бъде органична, като например оцетна киселина, или р-толуенсулфониева киселина, или неорганични като например хлороводородна киселина, или смес от двете, или в алкална среда като пиперидин, пиперазин, натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, или натриев етоксид, или смес от тях. Същата кисела или алкална среда може да действа и като разтворител. Най-подходящия температурен интервал е между стайна температура до 150°С, а времето за протичане на реакцията е между 2 и 48 часа. Пречистването на пиразолин (±)-5 се извършва чрез прекристализация.
Във втория етап се извършва сулфониране на пиразолин (±)-5 с хлорсулфонова киселина без разтворител или използване на хлориран разтворител като дихлорометан при температури в обхвата между 0°С и температурата на кипене на разтворителя, като се осигурява съответната сулфониева киселина след обработване с вода. Добавянето на натриев хидроксид утаява натриевия сулфонат (±)-6.
В третия етап рацемичната смес (±)-6 се разделя на своите два енантиомера чрез образуването на смес от двете диастереоизомерни соли и се осъществява последващо отделяне на една от тях чрез утаяване в същата реакционна среда. Методът, предмет на настоящото изобретение, не страда от недостатъците споменати преди това при разделянето на подобен продукт, както е в изпълнението на Mukai et al. [Can. J. Chem. 1979 57, 360366] и разделянето на двете диастереоизомерни соли е извършено в същата реакционна среда по време на процеса на образуване на сместа от диастереомерни соли, при което е необходимо само една единствена кристализация. Разделящото средство, което се използва, е (+)-ефедрин, което чрез въздействие върху смес (±)-6 с (+)- ефедрин хидрохлорид в хлориран разтворител като хлороформ при променливи температури в границите между стайна температура и температурата на кипене осигурява сместа от диастереомерни соли, а в процеса на охлаждане се утаява само енантиомера (-)-7 във формата на сол на (+)- ефедрин, с енантиомерен излишък от над 98%. Възможно е да се получи диастереоизомерната сол на (+)-7 и (+)-ефедрин от филтрираните течности чрез изпаряване на разтворителя и последваща прекристализация в алкохол, като например изопропил алкохол, или смес от алкохол и вода. В допълнение, по същия начин описан в етап 3 от схемата, но използвайки (-)-ефедрин хлорхидрат, диастереоизомерната сол, образувана от (+)-7 и (-)-ефедрин, се получава чрез утаяване и от филтруваните течности може да се получи диастереоизомерна сол на (-)-7 и (-)-ефедрин при изпаряване на разтворителя и последваща прекристализация в алкохол, като например изопропилов алкохол или смес от алкохол и вода.
В четвъртия етап показан в реакционната схема, натриевият сулфонат (-)-б се освобождава в енантиомерно чиста форма при алкална хидролиза на солта (-)-7 (+)-ефедрин с воден натриев хидроксид и при използване на алкохол, например изопропанол като разтворител. От филтруваните течности е лесно да се възстанови ефедрина чрез елинимиране на разтворителя и подкисляване на остатъка, разтворен в етанол с етанолова хлороводородна киселина. Енантиомерът (+)-6 се получава по същите начини от сол (+)-7 (+)-ефедрин или (+)-7 (-)-ефедрин.
(4)-7.(+)-ефедрин
Петият и последен етап показан в схемата включва получаването на стереоизомер (-)-8 с енантиомерен излишък над 98% при взаимодействие на оптически активния натриев сулфонат (-)-6 с тионил хлорид в отсъствието на разтворители или в подходящ разтворител като например толуен при температури между стайна температура и температура на кипене и последващо образуване на сулфонамида при прибавяне на амоняк или амониев карбонат към реакционната среда. По същия начин може да бъде получен енантиомера (+)-8 от (+)-6. Чрез елиминиране на етапите, свързани с разделянето, е възможно да се получи рацемичното съединение (±)-8.
Схема 3 показва друг специфичен пример за получаване на съединения, които са предмет на настоящото изобретение:
Получаване на (-)-13.
Схема 3
(+)-Ефедрин.НС1 толуен,Δ
(-)-12 (+)-ефедрин
МеОН или
Η2Ο,Δ
Съединение (-)-13 е синтезирано съгласно настоящото изобретение, съгласно метода описан по-долу, при предпочитани условия, показани в схемата. Третият етап обхваща разделянето на рацемичната смес (±)-11 на нейните два енантиомера чрез образуване на смес от диастереоизомерни соли, при използване като средство за разделяне (+)- ефедрин, за получаване на енантиомера (-)-13. Съединението (+)-13 се получава по същия начин на синтез както в предишния случай, като се сменя само енантиомера на ефедрина в процеса на разделяне (етап 3). Синтезът на съединение (±)-13 се осъществява по същия начин, като отпада процесът на образуване на ефедриновата сол и нейната хидролиза в последствие.
Първият етап се състои от получаването на пиразолин (±)-10 от (£)-
I, 1,1 -трифлуоро-5-фенил-З -бутен-2-он и 2,4-дифлуорофенилхидразин хидрохлорид в подходящ разтворител като алкохоли, например етанол, или в отсъствието на разтворител. Реакцията протича в кисела среда като например такава с оцетна киселина или с р-толуенсулфонова киселина. Найподходящите температури се намират между стайна температура и 110°С и времето за реакция е между 2 и 24 часа. Пречистването на пиразолин (±)-10 се извършва чрез кристализация.
Във втория етап се извършва сулфониране на пиразолин (±)-10 с хлоросулфонова киселина без разтворител или в хлориран разтворител като например дихлорометан, при температури между 0°С и точката на кипене на разтворителя, получавайки след обработка с вода съответната сулфонова киселина. Добавянето на натриев хидроксид утаява натриевия сулфонат (±)-
II.
В третия етап рацемичната смес (±)-11 се разделя на нейните два енантиомера чрез образуване на смес от две диастереоизомерни соли и последващо отделяне на една от тях чрез утаяване в същата реакционна среда, при което се изисква само една прекристализация. Сместа от диастереоизомерни соли се получава при въздействие върху рацемичната смес (±)-11 с (+)-ефедрин хидрохлорид в подходящ разтворител като толуен, при температури между стайна температура и температурата на кипене. В процеса на охлаждане само енантиомера (-)-12 се утаява във формата на сол на (+)-ефедрин с енантиомерен излишък от 84%. От филтруваните течности може да се получи диастереомерната сол от (±)-12 и (+)-ефедрин. В допълнение, по същия начин описан в етап 3 от схемата, но използвайки (-)ефедрин хидрохлорид, се получава чрез утаяване диастереоизомерната сол образувана от (+)-12 и (-)-ефедрин и от филтруваните течности се получава диастереоизомерна сол на (-)-12 и (-)-ефедрин.
В четвъртия етап, показан в реакционната схема натриевият сулфонат (-)-11 се получава енантиомерно чист чрез алкална хидролиза на солта (-)-12 (+)-ефедрин с воден натриев хидроксид, при използване на вода като разтворител. От разтворите за филтруване лесно се възстановява ефедринът както е описано по-горе чрез подкисляване на утайката разтворена в етанол с етанолна хлороводородна киселина. Получаването на енантиомера (+)-11 се осъществява по същия начин от солта (+)-12 (+)-ефедрин или (+)-12(-)ефедрин.
В петия и последен етап стереоизомерът (-)-13 е получен чрез взаимодействие на оптично активния натриев сулфонат (-)-11 с трионилхлорид в отсъствие на разтворител или в подходящ разтворител като толуен при температури между стайна температура и температурата на кипене с последващо образуване на натриев сулфинат при взаимодействие на киселинен хлорид с натриев сулфит в основна, водна среда и накрая чрез взаимодействие на натриев сулфинат, получен с метил йодид или метил сулфат, в алкохолна или водна среда. По същия начин се получава енантиомера (+)-13 от (+)-11. Рацемичното съединение (±)-13 се получава като се елиминират етапите свързани с разделянето.
Методът на разделяне, предмет на настоящото изобретение, може да се използва за рацемични смеси (такива при които двата енантиомера са в съотношение 1:1) или за нерацемични смеси, при които един от енантиомерите е доминиращ, получени по физични или химични методи.
По-долу е показано с помощта на примери методът на получаване на някои от съединенията, които имат отношение към настоящото изобретение. Тези примери са дадени само за илюстрация и не следва да бъдат схващани като ограничаващи обхвата на изобретението по никакъв начин.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1:
Получаване на (-)-4-[5-(2,4-дифлуорофенил)-4,5-дихидро-3(трифлуорометил)-1 Я-пиразол-1 -ил]-бензеносулфонамид, (-)-8
Получаване на (±)-1-фенил-5-(2,4-дифлуорофенил)-4,5-дихидро-3трифлуорометил-1Я-пиразол, (±)-5
В чаша от 50 мл се поставят (Е)-1,1,1-трифлуоро-4-(2,4дифлуорофенил)-3-бутен-2-он (2.66 г, 11.2 ммола), монохидратирана ртолуенсулфонова киселина (2.1 г, 11.2 ммола) и фенилхидразин хидрохлорид (1.33 г, 12.3 ммола) и се загряват до 110°С. Малко количество етилов алкохол може да се използва за улесняване на началното смесване. След около 2 часа (контролирано чрез CCF) сместа се оставя да изстине и се разрежда с етилацетат. След това се промива с наситен разтвор на NaHCO3, изсушава се с MgSO4, филтрува се и разтворителят се изпарява при ниско налягане. Така получената суровина (3.9 г) се прекристализира с метанол (2 мл) за да се утаи 3.67 г (65%) пиразолин (±)-5: pf = 83-84°С; IR (КВг) μ max (cm'1) 1600, 1505, 1326; 'Н-RMN (CDC13) δ (ppm): 7.28-6.72 (m, 8H), 5.64 (dd, J= 13Hz, J= 7.5Hz, 1H), 3.8-3.6 (m, 1H), 2.94 (dd, J= 17.2Hz, J= 7Hz, 1H).
Получаване на (±)-4-[5-(2,4-дифлуорофенил)-4,5-дихидро-3(трифлуорометил)-1Я-пиразол-1-ил]-натриев бензеносулфонат, (±)-6
В чаша от 100 мл се разтваря пиразолин (±)-5 (4.0 г, 12.27 ммола) в дихлорометан (12 мл). Сместа се охлажда до 0°С и се прибавя към него капка по капка хлоросулфонова киселина (0.82 мл, 12.27 ммола). Бъркането и температурата се поддържат в продължение на 20 минути, след което към реакционната смес се излива във вода (20 мл) с температура 4°С, сместа се бърка 14 часа при стайна температура. Двете фази се разделят и водната фаза се промива с дихлорометан (5мл). Водната фаза се концентрира до две трети от първоначалния обем и към нея се прибавя, при бъркане, воден разтвор на натриев хидроксид 1М (12.27 мл, 12.27 ммол). Утаява се бяло твърдо вещество, което съответства на натриев сулфонат (±)-6, който се филтрува, промива се с повече вода и се изсушава (3.93 г, 75% добив): pf = 292-295°С; IR (КВг) μ max (cm1) 3430, 1600, 1570, 1425; ’H-RMN (CDC13/CD3OD: 10/1) δ (ppm): 7.6 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.1-6.7 (m,3H), 6.9 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.69 (dd, J=12.6 Hz, J=6.3 Hz, 1H).
Получаване на (-)-4-(5-(2,4-дифлуорофенил)-4,5-дихидро-З(трифлуорометил)-1//-пиразол-1-ил]-бензенсулфонат на (+)-ефедрин, (-)7(+)-ефедрин.
В чаша от 2 л се поставят натриев сулфонат (±)-6 (3.95 г, 9.23 ммола), (+)-ефедрин хлорхидрат (1.86 г, 9.23 ммола) и хлороформ (79 мл). Сместа се разклаща и се загрява до температурата на кипене в продължение на 10 минути. Оставя се бавно да се охлади до стайна температура, утаява се твърда смес (2.49 г), от солта (-)-7(+)-ефедрин (енантиомерен излишък над 98%) и натриев хлорид образуван по време на процеса. Пробата се използва направо в следващата реакция. Ако пробата се разтвори в малко количество AcOEt, след което да се промие с вода, да се изсуши с MgSO4 и разтворителят да се изпари, се получава чиста фракция от солта (-)-7ефдрин: [a]20D=-94.6 (с=2, МеОН); IR (КВг) μ max (cm'1): 3410, 3040, 2860, Q 2780, 1595, 1570, 1500, 1420; ’H-RMN (CDC13/CD3OD: 10/1) δ (ppm): 7.7 (d, J= 9Hz, 2H), 7.4-7.2 (m, 5H), 7.1-6.7 (m,3H), 6.95 (d, J=9Hz, 2H), 5.65 (dd, J= 12.5Hz, J=6.5Hz, 1H), 5.3 (d, J- 2.2Hz, 1H), 3.9-3.6 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 1H), 3.0 (dd, J= 18.4Hz, J=5.8Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.9 (широка ивица, 1H), 1.0 (d, J=6Hz, 3H).
Получаване на (-)-4-(5-(2,4-дифлуорофенил)-4,5-дихидро-3(трифлуорометил)-1//-пиразол-1-ил]-натриев бензенсулфонат, (-)-6
В чаша от 50 мл се поставят изопропилов алкохол (50 мл) и смес на солта (-)-7(+)-ефедрин (енантиомерен излишък над 98%) и натриев хлорид (2.49г). Получената суспензия се разклаща и се прибавя натриев хидроксид 10М (0.4 мл). Разтворът се нагрява до кипене и 10 минути по-късно се оставя да се охлади бавно до стайна температура. Получава се утайка, която след като се филтрува, се промива с изопропилов алкохол и се изсушава, отговаря на сместа от натриев сулфонат (-)-б и натриев хлорид (1.86 г), която се използва направо за получаването на (-)-8. За да бъде определено оптическото въртене на съединението (-)-6 е възможно да се пречисти част от пробата чрез промиване с вода: [а]20°= -170.1 (с=1, МеОН).
Получаване на (-)-4-(5-(2,4-дифлуорофенил)-4,5-дихидро-3(трифлуорометил)- 177-пиразол- 1-ил]-бензеносулфонамид, (-)-8.
В чаша от 1 л се поставя проба (72 г), смес от натриев сулфонат (-)-б (48.3 г, 112.8 ммола) и NaCl (23.7 г) върху толуен (250 мл). Суспензията се нагрява до 60°С, прибавя се тионилхлорид (18 мл, 247.5 ммола), нагрява се до кипене и се оставя при тази температура най-малко 2 часа. Когато реакцията на образуване на киселинен хлорид завърши, излишният тионилхлорид се отстранява чрез азеотропното му дестилиране с толуен (190 мл; 76°С при 60 MMHg). Прибавя се още толуен (190 мл) и отново се дестилира при същите условия.
За получаване на сулфонамида, предишната проба се разрежда с толуен (190 мл), сместа се охлажда до 70°С, прибавя се твърд амониев карбонат (22.6 г, 235 ммола), нагрява се до 90°С и се разклаща при тази температура в продължение на 2 часа. Когато реакцията завърши (ако е необходимо се прибавя още амониев карбонат), прибавя се вода (300 мл) и се поддържа при 90°С в продължение на 30 минути. Сместа се охлажда до стайна температура и се прибавя воден разтвор на 17.5% НС1 до достигане на pH 6-7 и се бърка още 10 минути. Получената утайка се филтрува, промива с толуен и се изсушава за да се получи сулфонамида (-)-8 (38.4 г, 84% добив). Продуктът може да се прекристализира със смес от изопропилов
алкохол и вода (60:40), което дава ее над 99%: pf= 173-174°С; [а]20°=-192.8 (с=1, MeOH); IR (КВг) μ max (cm’1): 3310, 3230, 1600, 1500, 1430; ’Н-RMN (CDC13) δ (ppm): 7.76 (d, J= 9Hz, 2H), 7.04 (d, J=9Hz, 2H), 7.1-6.75 (m, 3H), 5.71 (dd, J= 12.4Hz, J=6.2Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.03 (dd, J= 19.8Hz, J=6.2Hz, 1H).
Пример 2:
Получаване на (-)-1-(2,4-дифлуорофенил)-4,5-дихидро-5-(4метилсулфонилфенил)-З-(трифлуорометил)- 177-пиразол, (-)-13
Получаване на (±)-1-(2,4-дифлуорофенил)-4,5-дихидро-5-фенил-3(трифлуорометил)-1 Н-пиразол, (±)-10 ,CF3
В чаша от 50 мл се поставят (Е)-1,1,1-трифлуоро-5-фенил-3-бутен-2-он (3.04 г, 15.2 ммола), монохидратна р-толуенсулфонова киселина (2.9 г, 15.2 ммола) и 2,4-дифлуорофенилхидразин хидрохлорид (3.01 г, 16.7 ммола) и се загряват до 110°С. Може да се използва малко количество етилов алкохол за улесняване на първоначалното смесване. След около 2 часа (контролирано чрез CCF) сместа се оставя да се охлади и се разрежда с атилацетат. Промива се с наситен разтвор на NaHCO3, суши се с MgSO4, филтрува се и разтворителят се изпарява при ниско налягане. Така получената суровина се прекристализира с изопропилов алкохол (1г / 1 мл), утаяват се 3.95 г (80%) пиразолин (±>10: pf = 52-54°С; IR (КВг) μ max (cm'1) 1598, 1511, 1414, 1324, 'Н-RMN (CDC13) δ (ppm): 7.4-6.6 (m, 8H), 5.7-5.4 (m, 1H), 3.8-3.5 (m, 1H), 3.33.0 (m, 1H).
Получаване на (±)-4-[ 1-(2,4-дифлуорофенил)-4,5-дихидро-3 (трифлуорометил)-1Н-пиразол-5-ил]-натриев бензенсулфонат, (±)-11
£F3
В чаша от 100 мл се разтварят пиразолин (±)-10 (3.0 г, 9.2 ммола) в дихлорометан (1.5 мл). Сместа се охлажда до 0°С и към разтвора се прибавят капка по капка хлоросулфонова киселина (6.1 мл, 92 ммола). Свързва се с хладник и температурата се повишава до 50°С. Разклащането и температурата се поддържат в продължение на 5 часа (контролирано чрез CCF), оставя се да се охлажди и се разрежда с дихлорометан (90мл), след което реакционната смес се прибавя бавно към вода (90 мл) с температура 4°С. Двете фази се разделят и се извършват две екстрахирания на водната фаза с дихлорометан (25 мл). Органичната фаза се изсушава с MgSO4, филтрува се и разтворителят се изпарява при ниско налягане. Така получения суров продукт (3.6 г) се поставя в чаша от 25 мл свързана с хладник и към нея се прибавя вода (13.4 мл). Суспензията се нагрява до 70°С и към нея се прибавя бавно и с бъркане воден разтвор на натриев хидроксид 10М (1.7 мл, 17.04 ммола). Сместа се нагрява до кипене и се поддържа тази температура 10 минути. Оставя се да се охлади бавно до стайна температура, утаява се бяло твърдо вещество, което отговаря на натриев сулфонат (±)-11, филтрува се, промива се с повече вода и се изсушава (3.0 г, 82% добив): Т.Т. = 271-273°С; IR (КВг) μ max (cm’1) 3477, 1617, 1513, 1416; Ή-RMN (CDC13) δ (ppm): 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.3-7.0 (m, 3H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.4 (m, IH), 3.5 (m, IH), 2.9 (m, IH).
φ
Получаване на (-)-4-[1-(2,4-дифлуорофенил)-4,5-дихидро-3(трифлуорометил)-1Н-пиразол-5-ил]-бензенсулфонат на (+)-ефедрин, (-)12 (+)-ефедрин.
В чаша от 50 мл се поставя натриев сулфонат (±)-11 (2.45 г, 5.72 ммола), (+)-ефедрин хидрохлорид (1.15 г, 5.72 ммола) и толуен (24.5 мл).
Сместа се разклаща и загрява до температурата на кипене в продължение на минути. Оставя се да се охлади бавно до стайна температура, при което се утаява твърдо вещество, което се филтрува и промива с повече толуен.
Получава се 1.18 г смес от солта (-)-12 (+)-ефедрин (енантиомерен излишък
84%) и натриев хлорид образуван по време на процеса. Полученият продукт се използва направо в следващата реакция; IR (КВг) μ max (cm1) 3377, 3031,
1603, 1515, 1399; JH-RMN (CDC13/CD3OD; 10/1) δ (ppm): 7.76 (d, J=8Hz, 2H),
7.4-7.2 (m, 6H), 7.19 (d, J=8Hz, 2H), 6.75 (m, 2H), 5.6 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.15-3.0 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.07 (d, J=7Hz, 3H).
Получаване на (-)-4-[ 1-(2,4-дифлуорофенил)-4,5-дихидро-З(трифлуорометил)-1Я-пиразол-5-ил]-натриев бензенсулфонат, (-)-11
В чаша от 10 мл се прибавя вода (2.8 мл) и сместа (1 г) от солта (-)7(+)-ефедрин и натриев хлорид (28% от общото тегло). Получената суспензия се разклаща и се прибавя към нея натриев хидроксид 10М (0.3 мл). Разтвора се нагрява до кипене и 10 минути по-късно се оставя да се охлади бавно до стайна температура. Получава се утайка, която се филтрува, промива се с вода и се суши, за да даде натриев сулфонат (-)-11 (0.34 г), който се използва директно за получаване на съединението (-)-13: [a]20D = 104.3 (с=1, МеОН).
Получаване на (-)-1-(2,4-дифлуорофенил)-4,5-дихидро-5-(4метилсулфонилфенил)-3-(трифлуорометил)- 177-пиразол, (-)-13.
В чаша от 10 мл се разтваря съединението (-)-11 (230 мг, 0.54 ммола) в толуен (1.1 мл). Суспензията се нагрява до 60°С, прибавя се тионилхлорид (88 pL, 1.18 ммола) и се поддържа при указаната температура в продължение на най-малко 2 часа. Накрая на реакцията на образуване на киселинен хлорид остатъкът от тионилхлорид се отстранява чрез азеотропна дестилация с толуен (76°С при 60 мм Hg). Добавя се още толуен (1 мл) и се дестилира отново при същите условия. Към така получения суров продукт се прибавят вода (1.15 мл), NaHCO3 (95 мг, 1.13 ммола) и Na2SO3 (124 мг, 0.97 ммола) и се нагрява се при 75°С. Тази температура се поддържа в продължение на 2 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителя се изпарява при ниско налягане и към суровината се прибавя метилов алкохол (14 мл). След 1 час кипене се филтрува на горещо и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Така полученото твърдо вещество (297 мг) се разтваря в метилов алкохол (2.8 мл) и към разтвора се прибавя метилйодид (44 μπ, 0.7 ммола). Нагрява се до 55°С и се държи при тази температура 16 часа. Разтворителят се изпарява при ниско налягане, при което се получават 168 мг (77%) суров продукт. Този продукт може да бъде прекристализиран от смес на толуен и циклохексан:
Т.Т. = 86-9° ; [a]20D= -86,1 (с=1,СН3ОН); IR(KBr) μ max (cm’1): 1598, 1513,
1416, 'Н-RMN (CDC13) δ (ppm): 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.5-7.2 (m, 3H), 6.9-6.6 (m, 2H), 5.7 (dd, J= 6.5, J=2.6 Hz, 1H), 3.8-3.6 (m, 1H), 3.2-2.9 (m, 1H), 3.02 (s,
3H).
Claims (6)
- Патентни претенции1. Метод за получаване на съединения с обща формула 1, която включва рацемичната смес (±)-1 и енантиомерно чистите съединения (-)-1 и (1)-1, в коятоRi и R3 са еднакви или различни и означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова или метокси група.R2 означава водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова, метокси, трифлуорометокси, метилсулфонилова или аминосулфонилова група,R4 означава водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова, метокси, трифлуорометокси, метилсулфонилова или аминосулфонилова група, при условие, че един от заместителите R2 или R4 е метилсулфонилова или аминосулфонилова група;характеризиращ се с това, че включва получаване на рацемичната смес с основната формула (+)-1 чрез взаимодействие на (£)-1,1,1-три флуоро-4-арил-З28 бутен-2- он с фенилхидразин, където Rj и R3, са еднакви или различни и означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова или метокси група и R2 и R4 означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова, метокси или трифлуорометокси група, при условие, че поне един от заместителите R2 или R4 представлява водороден атом за да се получи пиразолин с обща формула (±)-1, където R] и R3 могат да са еднакви или различни и означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова или метокси група и R2 и R4 означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова, метокси или трифлуорометокси група, при условие, че поне един от заместителите R2 или R4 представлява водороден атом;че включва също взаимодействие на този пиразолин с хлорсулфонова киселина за да образува пиразолина с обща формула (±)-1, в която Ri и R3MoraT да бъдат еднакви или различни и означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова или метокси група и R2 и R4 означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова, метокси, трифлуорометокси или сулфонилхлоридна група, при условие, че един от заместителите R2 или R4 означава сулфонилхлоридна група (SO2C1); или чрез взаимодействие с хлорсулфонова киселина последвано от взаимодействие с натриев хидроксид да се образува пиразолина с обща формула (±)-1, в която Ri и R3 са еднакви или различни и означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова или метокси група и R2 и R4 означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова, метокси или трифлуорометокси или натриево сулфонатна група, при условие, че един от заместителите R2 или R4 означава натриево сулфонатна група • (SO3Na);че включва също взаимодействие на последния пиразолин с тионил хлорид за да се образува пиразолина с обща формула (±)-1, в която R] и R3 са еднакви или различни и означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова или метокси група и R2 и R4 означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова, метокси, трифлуорометокси или сулфонилхлорид, при условие, че един от заместителите R2 или R4 представлява сулфонилхлоридна група (SO2C1);ф че включва също взаимодействие на последния пиразолин с амониев карбонат или амоняк, или с натриев сулфит и метилйодид или метилсулфат, за да се получи рацемичната смес с общата формула (±)-1, в която Ri и R3 могат да бъдат еднакви или различни и означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова или метокси група и R2 и R4 означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова, метокси, трифлуорометокси, метилсулфонилова или аминосулфонилова група, при условие, че един от заместителите R2 или R4 представлява метилсулфонилова група (SO2CH3) или аминосулфонилова група (SO2NH2); и че включва накрая получаването на енантиомерно чисти съединения с обща формула 1 чрез разделяне на рацемичната смес с обща формула (±)-1, в която Ri и R3 са еднакви или различни и означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова или метокси група и R2 и R4 означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова, метокси, трифлуорометокси или натриево сулфонатна група при условие, че един от заместителите R2 или R4 означава натриево сулфонатна група (SO3Na), на нейните енантиомери чрез взаимодействие с оптично активен ефедрин, последвано от образуването на натриева сол на всеки от енантиомерите, взаимодействие с тионил хлорид последвано от натриев сулфит и метилйодид или метилсулфат, за да се получат разделените енантиомерно чистите съединения с обща формула (-)-1 и (+)-1 в която Ri и R3 са еднакви или различни и означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова или метокси група и R2 и R4 означават водороден, хлорен, флуорен атом, метилова, трифлуорометилова, метокси, трифлуорометокси, метилсулфонилова или аминосулфонилова група, при условие, че един от заместителите R2 или R4 представлява метилсулфонилова група (SO2CH3) или аминосулфонилова група (SO2NH2).
- 2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на (Е)-1,1,1-трифлуоро-4-арил-3-бутен-2-он с фенилхидразин в алкохолна среда включително етанол и изопропанол, или в отсъствие на разтворител, в органично кисела среда, която включва оцетна киселина, или р-толуенсулфонова киселина, или в неорганична киселина, която включва хлороводородна киселина, или в алкална среда, осигурена от пиперидин, пиперацин, натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид или натриев етоксид при температури в границата между стайна температура и 150° С, за време между 2 и 48 часа.
- 3. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на пирзолин с обща формула (±)-1, в която заместителите Rj, R2, R3 и R4 имат посочените в претенция 1 значения, при условие, че един от заместителите R2 или R4 представлява водороден атом, с хлоросулфонова киселина, без разтворител или при използване на хлориран разтворител при температури между 0°С и 100°С и след това взаимодейства с натриев хидроксид за да образува пиразолин с обща формула (±)-1, в която един от заместителите R2 или R4 означава натриево сулфонатна група (SO3Na) и заместителите Ri, R2, R3 hR4 имат значенията указани в претенция 1.
- 4. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на пирзолин с обща формула (±)-1, в която заместителите Rb R2, R3 и R4 имат значенията посочени в претенция 1, при условие, че един от заместителите R2 или R4 означава натриево сулфонатна група (SO3Na), с тионилхлорид в подходящ разтворител включително толуен, при температури между 40°С и температурата на кипене за време между 2 и 24 часа и след това взаимодейства с амониев карбонат или амоняк, или с тионилхлорид последващо от натриев сулфит и метилйодид или метилсулфат в толуен, метанол или вода, при температури между 40°С и температурата на кипене за време между 1 и 12 часа, за да се образува пиразолин с обща формула (±)-1, в която един от заместителите R2 или R4 означава метилсулфонилова група и (SO2CH3) или аминосулфонилова група (SO2NH2) и заместителите Rb R2, R3 и R4 имат значенията посочени в претенция 1.
- 5. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва разделянето на рацемичната смес (±)-1, в която един от заместителите R2 или R4 означава натриево сулфонатна група (SO3Na) и заместителите Rb R2, R3 и R4 имат значенията посочени в претенция 1 чрез взаимодействие с (+)- ефедрин в подходящ разтворител включително хлороформ и толуен, разделяне чрез кристализация на диастереоизомерната сол (-)-1 (+)-ефедрин на (+)-1(+)-ефедрин, където един от заместителите R2 или R4 представлява група на сулфоновата киселина (SO3H) и заместителите Rb R2, R3 и R4 имат значенията посочени в претенция 1,1-(+)-ефедрин отделно образуване на натриевите соли (-)-1 и (+)-1 във водна среда или в алкохол, включително изопропилов алкохол, където един от заместителите R2 или R4 означава натриево сулфонатна група (SO3Na) и заместителите Rb R2, R3 и R4 имат значенията посочени в претенция 1, взаимодействие на всеки енантиомер с тионилхлорид и след това с амониев карбонат или амоняк, или вместо това с тионилхлорид последвано от натриев сулфит и метилйодид или метил сулфат, съгласно претенция 3, да се образуват отделно енантиомерно чистите пиразолини (-)-1 и (+)-1, в които един от заместителите R2 или R, означава метилсулфонилова група (SO2CH3) или аминосулфонилова група (SO2NH2) и заместителите R,, R2, R3 и Rj имат значенията посочени в претенция 1.
- 6. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва разделяне на рацемичната смес (±)-1, в която един от заместителите R2 или R, означава натриево сулфонатна група (SO3Na) и заместителите Rb R2, R3 и R4 имат значенията посочени в претенция 1 чрез взаимодействие с (+)- ефедрин в подходящ разтворител включително хлороформ и толуен, разделяне чрез кристализация на диастереоизомерната сол (-)-1 (+)-ефедрин на (+)-1 (+)-ефедрин, в която един от заместителите R2 или R4 означава група на сулфоновата киселина (SO3H) и заместителите Rb R2, R3 и R4 имат значенията посочени в претенция 1, отделно образуване на натриевите соли (-)-1 и (+)-1 във водна среда или в алкохол, включително изопропилов алкохол, в който един от заместителите R2 или R, означава натриево сулфонатна група (SO3Na) и заместителите Rb R2, R3 и R4 имат значенията посочени в претенция 1, взаимодействие на всеки енантиомер с тионилхлорид и след това с амониев карбонат или амоняк, или с тионилхлорид последвано от натриев сулфит и метилйодид, или метилсулфат, съгласно претенция 3, за да се образуват отделно енантиомерно чистите пиразолини (-)-1 и (+)-1, в които един от заместителите R2 или R4 означава метилсулфонилова група и (SO2CH3) или аминосулфонилова група (SO2NH2) и заместителите Rb R2, R3 и R4 имат значенията посочени в претенция 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200101412A ES2183720B1 (es) | 2001-06-18 | 2001-06-18 | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,5-diaril-3-trifluorometil-delta2-pirazolinas racemicas y enantiomericamente puras. |
| PCT/ES2002/000274 WO2002102781A1 (es) | 2001-06-18 | 2002-06-06 | Procedimiento para la preparación de derivados de 1,5-diaril-3-trifluorometil-delta2-pirazolinas racémicas y enantioméricamente puras |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG108524A true BG108524A (bg) | 2004-08-31 |
Family
ID=8498105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG108524A BG108524A (bg) | 2001-06-18 | 2004-01-13 | М...'од за пол"-аван... на ра-...ми-ни и ...нан'иом...рно -и''и производни на 1,5-диарил-3-'ри"л"ором...'ил-д...л'а2 пиразолини |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6846935B2 (bg) |
| EP (1) | EP1408035B1 (bg) |
| JP (1) | JP2005502604A (bg) |
| KR (1) | KR20040018275A (bg) |
| CN (1) | CN1275946C (bg) |
| AR (1) | AR036050A1 (bg) |
| AT (1) | ATE315030T1 (bg) |
| BG (1) | BG108524A (bg) |
| BR (1) | BR0211009A (bg) |
| CA (1) | CA2451132C (bg) |
| CZ (1) | CZ200481A3 (bg) |
| DE (1) | DE60208551T2 (bg) |
| DK (1) | DK1408035T3 (bg) |
| EE (1) | EE200400016A (bg) |
| ES (2) | ES2183720B1 (bg) |
| HU (1) | HUP0401715A3 (bg) |
| IL (1) | IL159367A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA03011783A (bg) |
| NO (1) | NO20035642L (bg) |
| PL (1) | PL367773A1 (bg) |
| PT (1) | PT1408035E (bg) |
| RU (1) | RU2288915C2 (bg) |
| SI (1) | SI1408035T1 (bg) |
| SK (1) | SK422004A3 (bg) |
| WO (1) | WO2002102781A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA200400343B (bg) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2183720B1 (es) * | 2001-06-18 | 2004-01-16 | Esteve Labor Dr | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,5-diaril-3-trifluorometil-delta2-pirazolinas racemicas y enantiomericamente puras. |
| WO2005120584A2 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-22 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Radiolabeled arylsulfonyl compounds and uses thereof |
| DE102004057303A1 (de) | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Merck Patent Gmbh | Stabile Kristallmodifikationen von DOTAP Chlorid |
| EP1757587A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| US9376420B2 (en) * | 2012-10-25 | 2016-06-28 | Yuhan Corporation | 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivative or salts thereof, and pharmaceutical composition comprising same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE788658R (fr) * | 1971-09-09 | 1973-03-12 | Hoechst Ag | Derives de 3-(3', 4'-dichloro-6'-alkylphenyl) -delta2-pyrazolines, leurpreparation et leur utilisation comme agents d'azurage |
| ES2137138B1 (es) * | 1998-05-29 | 2000-09-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| AU771668C (en) * | 1999-06-16 | 2005-08-11 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | 1-(4-sulfamylaryl)-3-substituted-5-aryl-2-pyrazolines as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
| ES2183720B1 (es) * | 2001-06-18 | 2004-01-16 | Esteve Labor Dr | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,5-diaril-3-trifluorometil-delta2-pirazolinas racemicas y enantiomericamente puras. |
-
2001
- 2001-06-18 ES ES200101412A patent/ES2183720B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-06 DK DK02735442T patent/DK1408035T3/da active
- 2002-06-06 EP EP02735442A patent/EP1408035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-06 SK SK42-2004A patent/SK422004A3/sk unknown
- 2002-06-06 US US10/312,194 patent/US6846935B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-06 SI SI200230277T patent/SI1408035T1/sl unknown
- 2002-06-06 PL PL02367773A patent/PL367773A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-06 CZ CZ200481A patent/CZ200481A3/cs unknown
- 2002-06-06 EE EEP200400016A patent/EE200400016A/xx unknown
- 2002-06-06 CN CNB028143280A patent/CN1275946C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-06 KR KR10-2003-7016500A patent/KR20040018275A/ko not_active Ceased
- 2002-06-06 HU HU0401715A patent/HUP0401715A3/hu unknown
- 2002-06-06 IL IL15936702A patent/IL159367A0/xx unknown
- 2002-06-06 WO PCT/ES2002/000274 patent/WO2002102781A1/es not_active Ceased
- 2002-06-06 AT AT02735442T patent/ATE315030T1/de active
- 2002-06-06 ES ES02735442T patent/ES2256483T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-06 PT PT02735442T patent/PT1408035E/pt unknown
- 2002-06-06 DE DE60208551T patent/DE60208551T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-06 MX MXPA03011783A patent/MXPA03011783A/es active IP Right Grant
- 2002-06-06 JP JP2003505323A patent/JP2005502604A/ja active Pending
- 2002-06-06 CA CA2451132A patent/CA2451132C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-06 RU RU2004101050/04A patent/RU2288915C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-06 BR BR0211009-1A patent/BR0211009A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-12 AR ARP020102218A patent/AR036050A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-17 NO NO20035642A patent/NO20035642L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-13 BG BG108524A patent/BG108524A/bg unknown
- 2004-01-16 ZA ZA2004/00343A patent/ZA200400343B/en unknown
- 2004-12-08 US US11/006,931 patent/US20050096474A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-08 US US11/007,449 patent/US6958403B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101679279B (zh) | 作为5-ht6拮抗剂的磺酰吡唑啉甲脒衍生物 | |
| JP2002528524A (ja) | ２−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化合物分割法 | |
| BG108524A (bg) | М...'од за пол"-аван... на ра-...ми-ни и ...нан'иом...рно -и''и производни на 1,5-диарил-3-'ри"л"ором...'ил-д...л'а2 пиразолини | |
| CN101563329A (zh) | 用于制备4，4’-（1-甲基-1，2-乙二基）-双-（2，6-哌嗪二酮）的新方法 | |
| LT5382B (lt) | ENANTIOMERISKAI GRYNO MIRTAZAPINO GAVIMO BuDAS | |
| KR20050044381A (ko) | 중수소화된 피라졸로피리미디논류 및 이를 함유한 약물 | |
| RU2456269C2 (ru) | Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты | |
| JP4531353B2 (ja) | モノ−ｎ−スルホニル化ジアミン類の製造方法、該化合物の溶液、及び水素化触媒 | |
| JP5792195B2 (ja) | 置換されたピラゾリンカルボキシアミジン誘導体の合成 | |
| HK1077058B (en) | Method of preparing derivatives of 1,5-diaryl-3-trifluoromethyl-delta2-pyrazolnes that are racemic and enantiomerically pure | |
| JP3503832B2 (ja) | 光学活性トリアゾール誘導体の製造法 | |
| JP2003507452A (ja) | ３−オキソプロパン−１−スルホン酸およびスルホネート | |
| WO2004065368A1 (ja) | トランドラプリル合成中間体の製造方法 | |
| JPH08198840A (ja) | Ｎ−置換−ｎ−スルホニルアミド類の製造方法 | |
| JPH02202885A (ja) | ピラゾリン化合物の光学分割方法 | |
| JPS6163659A (ja) | ４−（２，４−ジクロルベンゾイル）−１−メチル−５−ヒドロキシピラゾ−ルの製造法 | |
| JPH0477471A (ja) | ５―アミノ―１ｈ―ピラゾール化合物の製造方法 | |
| JPH02295975A (ja) | ３―ｎ―モノ置換アミノ―４―置換―５―ピラゾロン類の製造方法 | |
| HU219351B (en) | Process for producing n-sulfonilamino phenyl ketone derivatives | |
| CH527825A (fr) | Procédé de fabrication de composés présentant une action thérapeutique | |
| JPH05294942A (ja) | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体の製造方法 | |
| JPH0812655A (ja) | 置換アセチル化合物 | |
| BE546776A (bg) |