CZ234497A3 - Iminoderiváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují - Google Patents

Iminoderiváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ234497A3
CZ234497A3 CZ972344A CZ234497A CZ234497A3 CZ 234497 A3 CZ234497 A3 CZ 234497A3 CZ 972344 A CZ972344 A CZ 972344A CZ 234497 A CZ234497 A CZ 234497A CZ 234497 A3 CZ234497 A3 CZ 234497A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkanediyl
group
moiety
arylene
Prior art date
Application number
CZ972344A
Other languages
English (en)
Inventor
Volkmar Dr. Wehner
Jochen Dr. Knolle
Hans Ulrich Dr. Stilz
Jean Francois Dr. Gourvest
Denis Dr. Carniato
Thomas Richard Dr. Gadek
Robert Dr. Mcdowell
Robert Maurice Pitti
Sarah Catherine Dr. Bodary
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Genentech, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft, Genentech, Inc. filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ234497A3 publication Critical patent/CZ234497A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Iminoderiváty, způsob jejich přípravky, které je obsahují
Oblast techniky
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny níže
Q L uvedeného obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky přijatelň^^»-*' soli a farmaceutické přípravky, které takové sloučeniny obsahují, dále jejich příprava a použití jako léčiv, zejména jako inhibitorů resorpce kostí způsobované osteoklasty, jako inhibitorů růstu nádorů a metastázování nádorů, jako protizánětlivých činidel, k léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, jako je arteriosklerosa nebo restenosa, k léčení nebo profylaxi nefropatií a retinopatií, jako je například diabetická retinopatie, jakož i jako antagonistů receptoru vitronektinu k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou založena na vzájemném působení receptorů vitronektinu a jejich ligandů při interakčních procesech buňka-buňka nebo buňka-matrix. Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují, jako léčiv pro zmírnění nebo léčení onemocnění, která jsou alespoň zčásti podmíněna nežádoucí přílišnou resorpci kostí, angiogenezí nebo proliferací buněk hladkých svalů cév.
Dosavadní stav techniky
U lidských kostí probíhá neustálý dynamický proces jejich přestavování, který zahrnuje resorpci kostí a výstavbu kostí. Tyto procesy jsou řízeny typy buněk specializovanými pro daný účel. Výstavba kostí je založena na ukládání kostní matrix činností osteoblastů, resorpce kostí je založena na odbourávání kostní matrix činností osteoklastů. Řada onemocnění kostí je způsobena narušením rovnováhy mezi výstavbou kostí a resorpcí kostí. Osteoporosa je charakterizována úbytkem kostní matrix. Aktivované osteoklasty jsou vícejaderné buňky o průměru do 400 gm, které odbourávají kostní matrix. Aktivované osteoklasty se usazují na povrchu kostní matrix a vylučují proteolytické enzymy a kyseliny do takzvané spojovací zóny (sealing zone), oblasti mezi jejich buněčnou membránou a kostní matrix. Kyselé prostředí a proteasy způsobují odbourávání kosti.
Bylo zjištěno, že usazování osteoklastů na kostech je řízeno receptory integrinů na buněčném povrchu osteoklastů.
Integriny jsou skupinou receptorů, ke kterým patří mimo jiné receptor fibrinogenu αΙΙί3β3 na krevních destičkách a receptor vitronektinu ανβ3. Receptor vitronektinu ανβ3 je glykoprotein umístěný v membráně, který je exprimován na buněčném povrchu řady buněk, jako jsou endothelové buňky, buňky hladkých svalů cév, osteoklasty a nádorové buňky. Receptor vitronektinu ανβ3, který je exprimován na membráně osteoklastů, řídí proces usazování na kostech a resorpce kostí, a přispívá tak k osteoporose.
ανβ3 se při tom váže na proteiny kostní matrix, jako je osteopontin, kostní sialoprotein a thrombospontin, které obsahují tripeptidový motiv Arg-Gly-Asp (neboli RGD).
osteoklastů Sáto a kol.
Horton a kol. popisují RGD-peptidy a protilátku proti receptoru vitronektinu (23C6), které inhibují odbourávání zubů způsobované osteoklasty a přemisťování (Horton a kol., Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368) popisují v J. Cell Biol. 1990, 111, 1713 echistatin, což je
RGD-peptid z hadího jedu, jako silný inhibitor resorpce kostí v tkáňové kultuře a jako látku zabraňující přichycení osteoklastů na kosti. Fischer a kol. (Endocrinology, 1993,
132, 1411) prokázali na krysách, že echistatin zabraňuje resorpci kostí rovněž in vivo.
Receptor vitronektinu ανβ3 na lidských buňkách hladkých svalů cév aorty stimuluje přemisťování těchto buněk do neointimy, což nakonec vede k arteriosklerose a restenose po angioplastii (Brown a kol., Cardiovacsular Res. 1994, 28,
1815) .
Brooks a kol. (Cell 1994, 79, 1157) uvádějí, že protilátky proti ανβ3 nebo antagonisté ανβ3 mohou způsobit scvrknutí nádorů, tím, že indukují apoptosu buněk krevních cév během angiogeneze. Chersch a kol. (Science 1995, 270,
1500) popisují protilátky proti ανβ3 nebo antagonisty kteří inhibují angiogenetické procesy indukované bFGF v očích krys, což by mohlo být terapeuticky využitelné při léčení retinopatií.
V patentové přihlášce WO 94/12181 jsou popsány substituované aromatické nebo nearomatické kruhové systémy a ve WO 94/08577 substituované heterocykly působící jako antagonisté receptoru fibrinogenu a inhibitory agregace destiček. Z EP-A-518 586 a EP-A-528 587 jsou známé aminoalkylem nebo heterocyklem substituované deriváty fenylalaninu a z WO 95/32710 arylové deriváty působící jako látky zabraňující resorpci kostí způsobované osteoklasty. Ve WO 96/00574 jsou popsány benzodiazepiny a ve WO 96/00730 templáty antagonistů receptoru fibrinogenu, obzvláště benzodiazepiny, které jsou navázány na pětičlenný kruh nesoucí atom dusíku, působící jako antagonisté receptoru vitronektinu.
Podstata vynálezu
Sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu inhibují resorpci kostí způsobovanou osteoklasty. Onemocněními kostí, proti kterým lze použít sloučeniny podle vynálezu, jsou především osteoporosa, hyperkalcinemie, osteopenie, například vyvolané metastázami, onemocnění zubů, hyperparathyroidismus, periartikulární erose při revmatické artritidě a Pagetova nemoc.
Dále lze sloučeniny obecného vzorce I použít ke zmírnění, profylaxi nebo terapii onemocnění kostí, která jsou vyvolána terapií používající glukokortikoidů, steroidů nebo kortikosteroidů, nebo nedostatkem sexuálního hormonu (nebo hormonů). Všechna tato onemocnění se vyznačují úbytkem kostí, který je způsoben nerovnováhou mezi výstavbou kostí a resorpcí kostí.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou dále sloužit jako nosiče účinných látek pro cílený transport účinné látky na místo působení (drug targeting, viz například Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, svazek 100, Editor Born, G. V. R. a kol., Springer Verlag). V případě těchto účinných látek se jedná o látky, které lze použít k ošetření výše uvedených onemocnění.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
R1-Y-A-B-D-E-F-G (I) ve kterém
A představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu -NR2-N=CR2-, -NR2-C (0) -NR2-, -NR2-C(O)O-, -NR2-C(O)S-, -NR2-C (S)-NR2-, -NR2-C (S)-0-,
-NR2-C (S)-S-, -NR2-S (0)n-NR2-, -NR2-S (0)n-0- nebo -NR2-S (0) n-, cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, skupinu -OC-, -NR2-C(0)- nebo -C(0)-NR2-, skupinu -arylen-C(0)-NR2- s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, atom kyslíku, skupinu -S(0)n-, arylenovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, skupinu -C0-, skupinu -arylen-CO- s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, skupinu -NR2-, -SO2-NR2-, -C02-, -N=CR2-, -R2C=Nnebo -CR2 = CR3- nebo skupinu -arylen-S (0) n- s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je tomu například u skupiny -alkandiyl-CO-NR2-alkandiyl- s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkandiylové části, skupiny -alkandiyl-CO-NR2- s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části nebo skupiny -C0-NR4-alkandiyl- s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části,
B představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu -CR2=CR3- nebo -OC-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je tomu například u skupiny -CH2-C=C-CH2nebo -CH2-CR2=CR3-, nebo představuje dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být substituován jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kyslíkem nebo sírou, navázanými dvojnou vazbou,
D znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR2-, -CO-NR2-, -NR2-C0-,
-NR2-C (0)-NR2-, -NR2-C (S)-NR2-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C0-,
-CS-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)2-NR2-, -NR2-S(0)-z
-NR2-S(O)2-, -S-, -cr2=cr3-, -c^c-, -nr2-n=cr2-, -n=cr2-, -R2C=N- nebo -CH(OH)-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,
E představuje zbytek šestičlenného aromatického kruhového systému, který popřípadě obsahuje až 4 atomy dusíku, a popřípadě je substituován jedním až čtyřmi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R2, R3, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu a hydroxyskupinu,
F má význam definovaný v případě symbolu D, (ch2)c
R znamená skupinu
F ?4 F <6
F ? 5 F e _ n
Y
R‘ znamená přímou vazbu nebo skupinu -NR2
R2R3N-C (=NR2!
představuje skupinu R2-C (=NR2)-NR2-,
R2R3N-C (=NR2)-NR2- , nebo čtyř- až desetičlenný mononebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který může popřípadě obsahovat 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě může být jednou nebo vícekrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R , R , R a R )15 symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu (R8O)R8NRS, R8OR9, RaOC(O)R9, R8-arylen-R9 s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, R8R8NR9, HO-alkandiyl-NR8R9 s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, R8R8NC(O)R9, R8C(O)NR8R9, R8C(O)R9, RsR8N-C (=NR8) - , R8R8N-C ( =NR3) -NR8nebo alkylkarbonyloxyalkandiyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, symboly R4, R5, R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, nebo skupinu R8OR9, R8SR9, R8CO2R9, R8OC(O)R9, R8-arylen-R9 s 5
R8N(R2)R9, r8r8nr9, R8OC(O)N(R2)R9, R8N(R2) S (O)nN(R2)R9, R8N(R2)C(O)R9 nebo až 14 atomy uhlíku v arylenové části, RSN (R2) C (0) OR9, R8S (0) nN (R2) R9,
R8C (0) N(R2) R9, RaN(R2) C(0)N(R2) R9, R8S(O)nR9, R8SC (0) N (R2) R9, R8C(O)R9,
RaN(R2) S (0) nR9,
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,
R9 představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R10 znamená skupinu C(0)Ri:l, C(S)R11, S(O)nRlx, P(0) (Rxl)n nebo zbytek čtyř- až osmičlenného, nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je například tetrazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, oxazolylová nebo thiadiazolylová skupina,
R11 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aryloxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, arylalkandiylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části, 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylalkandiylaminoskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, dialkylaminokarbonylmethylenoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, aryldialkylaminokarbonylmethylenoxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo arylaminoskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, nebo zbytek L- nebo D-aminokyseliny, symboly R12, R13, R14 a R15 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu (R8O)R8NR9, R8OR9, RsOC(O)R9, R8R8NR9, R8-arylen-R9 s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, HO-alkandiyl-N(R2) R9 s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, RaN (R2) C (O) R9, R8C (O) N (R2) R9, RaC(O)R9, R2R3N-C (=NR2) -NR2-, R2R3N-C (=NR2) - , =0 nebo =S, n má hodnotu 1 nebo 2, a symboly p a g mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž ve sloučeninách obecného vzorce I alespoň jedna ze skupin A, D nebo F představuje skupinu -NR2-N=CR2-, -N=CR2nebo -R2C=N-.
Alkylové zbytky vyskytující se v substituentech mohou být přímé nebo rozvětvené, nasycené nebo jednou nebo vícekrát nenasycené. To platí odpovídajícím způsobem i pro zbytky od nich odvozené, jako jsou například alkoxylové zbytky. Cykloaikylové zbytky mohou být mono-, bi- nebo tricyklické.
Monocyklickými cykloalkylovými zbytky jsou zejména cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, které však mohou být rovněž substituovány například alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady substituovaných cykloalkylových zbytků lze uvést 4-methylcyklohexylovou a 2,3-dimethylcyklopentylovou skupinu.
Bicyklické a tricyklické cykloaikylové zbytky mohou být nesubstituované nebo substituované v libovolných vhodných polohách jednou nebo několika oxoskupinami nebo/a jednou nebo několika stejnými nebo různými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovými nebo isopropylovými skupinami, výhodně methylovými skupinami. Volná vazba bicyklického nebo tricyklického zbytku se může nacházet v libovolné poloze molekuly, zbytek může být tedy navázán přes atom na styku kruhů nebo atom v můstku. Volná vazba se může rovněž nacházet v libovolné stereochemické poloze, například v exo- nebo endo-poloze.
Mezi příklady zbytků šestičlenných aromatických kruhových systémů patří fenylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová, 1,3,5-triazinylová, 1,2,4-triazinylová, 1,2,3-triazinylová a tetrazinylová skupina.
Jako příklady základních těles bicyklických kruhových systémů lze uvést norbornan ( = bicyklo[2,2,1]heptan) , bicyklo[2,2,2]oktan a bicyklo[3,2,1]oktan. Příkladem systému substituovaného oxoskupinou je kafr (= 1,7,7-trimethyl-2-oxobicyklo[2,2,1] heptan) .
Jako příklady základních těles tricyklických kruhových systémů lze uvést twistan (= tricyklo [4,4,0, O3'8] děkan) , adamantan (= tricyklo [3,3,1, l3'7] děkan) , noradamantan (= tricyklo [3 , 3 ,1, O3,7] nonan) , tricyklo [2,2,1, O2,6] heptan, tricyklo[5,3,2 , O4,9] dodekan, tricyklo [5,4,0 , O2,9] undekan nebo tricyklo[5,5,1,03,11] tridekan.
Arylovými skupinami jsou například fenylová, naftylová, bifenylylová, anthrylová nebo fluorenylová skupina, přičemž je výhodná 1-naftylová, 2-naftylová a zejména fenylová skupina. Arylové zbytky, zejména fenylové zbytky, mohou být jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, jako je fluor, chlor a brom, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, tetrazolylovou skupinu, skupiny (R17O)2P(O)- a (R17O) 2P (O)-O-, kde R17 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části.
V případě monosubstituovaných fenylových zbytků se substituent může nacházet v poloze 2, 3 nebo 4, přičemž jsou výhodné polohy 3 a 4. Pokud je fenylová skupina dvakrát substituovaná, mohou být substituenty ve vzájemné poloze 1,2,
1,3 nebo 1,4. Výhodné jsou dvakrát substituované fenylové zbytky, které mají oba substituenty umístěné v poloze 3 a 4, vzhledem k místu navázání.
Arylovými skupinami mohou být dále mono- nebo polycyklické aromatické kruhové systémy, ve kterých může být 1 až 5 atomů uhlíku nahrazeno 1 až 5 heteroatomy, jako je například 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, pyrrolylová, furylová, thienylová, imidazolylová, pyrazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, pyrazinylová, indazolylová, chinolylová, isochinolylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová nebo β-karbolinylová skupina, nebo benzoanelované, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cykloheptaanelované deriváty těchto skupin.
pyrimidinylová, ftalazinylová, tetrazolylová, pyridylová, indolylová, isoindolylová,
Tyto heterocykly mohou být substituovány stejnými substituenty jako výše uvedené karbocyklické arylové systémy.
Z těchto arylových skupin jsou výhodné mono- nebo bicyklické aromatické kruhové systémy s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, které mohou být substituované 1 až 3 substituenty vybranými se souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atom flurou, atom chloru, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovou skupinu.
Obzvláště výhodné jsou zde mono- nebo bicyklické aromatické pěti- až desetičlenné kruhové systémy s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, které mohou být substituované 1 až 2 substituenty vybranými se souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu.
Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, které nesou lipofilni zbytek R4, R5, R6 nebo R7, jako například benzyloxykarbonylaminoskupinu, cyklohexylmethylkarbonylaminoskupinu atd.
L- nebo D-aminokyselinami mohou být přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny. Výhodné jsou α-aminokyseliny. Jako příklady lze uvést (srov. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, svazek XV/l a 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) :
AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, tAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib,
pAib, Ala, PAla, ÁAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr,
Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys,
(Cys) 2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa,
Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu,
Lsg, Lys, PLys , ÁLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly,
Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr,
Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, PThi, Thr, Thy, Thx,
Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terč.butylglycin (Tbg),
neopentylglycin (Npg), cyklohexylglycin (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-thienylalanin (Thia), 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu, dále :
pyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu, piperidin-2-karboxylovou kyselinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylovou kyselinu, dekahydroisochinolin-3-karboxylovou kyselinu, oktahydroindol-2-karboxylovou kyselinu, dekahydrochinolin-2-karboxylovou kyselinu, oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[3,1,0]hexan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azaspiro[4,4]nonan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azaspiro[4,5]dekan-3-karboxylovou kyselinu, spiro(bicyklo[2,2,1]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylovou kyselinu, spiro(bicyklo[2,2,2]oktan)- 2,3-pyrrolidin-5-karboxylovou kyselinu, 2-azatricyklo[4 , 3 , 0 , 1’’9] dekan-3-karboxylovou kyselinu, dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, dekahydrocyklookta[c] pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, oktahydroisoindol-1-karboxylovou kyselinu, 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylovou kyselinu, tetrahydrothíazol-4-karboxylovou kyselinu, isoxazolidin-3-karboxylovou kyselinu, pyrazolidin-3-karboxylovou kyselinu a hydroxypyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu, přičemž všechny tyto kyseliny mohou být popřípadě substituovány (viz následující vzorce):
Heterocykly t vořící základ výše uvedených zbytků j sou
známé například z US-A-4 344 949, US -A-4 374 847,
US-A-4 350 704, EP· -A 29 488 , EP-A 31 741, EP-A 46 953 ,
EP-A 49 605, EP-A 49 658, EP-A 50 800 , EP-A 51 020 ,
EP-A 52 870, EP-A 79 022, EP-A 84 164, EP-A 89 637,
EP-A 90 341, EP-A 90 362, EP-A 105 102 , EP-A 109 020 ,
EP-A 111 873, EP-A 271 865 a EP-A 344 682.
Aminokyseliny mohou být dále rovněž ve formě esterů popřípadě amidů, jako například methylesterů, ethylesterů, isopropylesterů, isobutylesterů, terč.butylesterů, benzylesterů, ethylamidů, semikarbazidů nebo ω-aminoalkylamidů se 2 až 8 atomy uhlíku.
Funkční skupiny aminokyselin mohou být chráněny. Vhodné chránící skupiny, jako například urethanové chránící skupiny, karboxylové chránící skupiny a chránící skupiny postranních řetězců, popsali Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, č. 3, str. 14 až 23 a Bůllesbach, Kontakte (Merck), 1980, č. 1, str. 23 až 35. Obzvláště lze uvést následující skupiny: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln) , Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terč.butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie, Trt.
Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli. Takovéto soli mohou být například v případě sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylovou skupinu, tvořeny s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako například se sodíkem, draslíkem, hořčíkem a vápníkem, jakož i s fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako například tríethylaminem, ethanolaminem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bázické skupiny, například aminoskupinu, amidinoskupinu nebo guanidinoskupinu, tvoři soli s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, fumarovou, vinnou, methansulfonovou nebo p-toluensulfonovou.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou obsahovat opticky aktivní atomy uhlíku, které mohou být nezávisle na sobě v R- nebo S-konfiguraci, a tudíž se mohou vyskytovat ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diastereomerů nebo ve formě směsí enantiomerů nebo směsí diastereomerů. Předmětem vynálezu jsou jak čisté enantiomery a směsi enantiomerů tak rovněž diastereomery a směsi diastereomerů. Vynález zahrnuje směsi dvou a více než dvou stereoizomerů obecného vzorce I, a všechny poměry stereoizomerů v těchto směsích.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou, jelikož alespoň jeden ze zbytků A, D nebo F, nezávisle na druhých, představuje skupinu -NR2-N=CR2-, -N=CR2- nebo
-R2C=N-, a pokud jeden nebo více zbytků v obecném vzorci I znamená skupinu -CR2 = CR3-, vyskytovat ve formě směsí E/Z-izomerů. Předmětem vynálezu jsou jak čisté E- popřípadě Z-izomery tak rovněž směsi E/Z-izomerů ve všech poměrech. Diastereomery, včetně E/Z-izomerů, lze chromatograficky rozdělit na jednotlivé izomery. Racemáty lze rozdělit buďto chromatograficky na chirálních fázích nebo štěpením racemátu na oba enantiomery.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou kromě toho obsahovat pohyblivé atomy vodíku, a mohou se tedy vyskytovat v různých tautomerních formách. Takovéto tautomery jsou rovněž předmětem vynálezu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
A představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu -NR2-N=CR2-, -NR2-C (0)-NR2-,
-NR2-C(0)0-, -NR2-C(0)S-, -NR2-C (S) -NR2-, -NR2-C (S) -0-,
-NR2-C (S)-S-, -NR2-S (0) n-NR2-, -NR2-S (0)n-0- nebo
-NR2-S(0)n-, cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu -OC-, -NR2-C(0)- nebo -C(0)-NR2-, skupinu -arylen-C(0)-NR2- s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, atom kyslíku, skupinu -S(0)n-, arylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, skupinu -C0-, skupinu -arylen-CO- s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, skupinu -NR2-, -SO2-NR2-, -C02-, -N=CR2-, -R2C=Nnebo -CR2=CR3- nebo skupinu -arylen-S (0) n- s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,
B představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu -CR2=CR3- nebo -C^C-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,
D znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR2-, -CO-NR2-, -NR2-CO-,
-NR2-C (0) -NR2-, -NR2-C (S) -NR2-, -0C(0)-, -C(0)0-, -CO-,
-CS-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)2-NR2-, -NR2-S(O)-,
-NR2-S(O)2-, -S-, -cr2=cr3-, -c=c-, -nr2-n=cr2-, -N=CR2nebo -R2C=N-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, představuje zbytek šestičlenného aromatického kruhového systému, který popřípadě obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, a popřípadě je substituován jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R2, R3, atom fluoru, atom chloru a hydroxyskupinu, má význam definovaný v případě symbolu D, znamená skupinu
F F
F í5 F - -'J 1_ n
P (CH2)q— R znamená přímou vazbu nebo skupinu -NR2-,
R1 představuje skupinu R2-C (=NR2)-NR3-, R2R3N-C (=NR2) -, R2R3N-C (=NR2) -NR2-, nebo čtyř- až desetičlenný mononebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který může popřípadě obsahovat 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě může být jednou nebo vícekrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R1 a R1 symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až alkandiylové části, aminoskupinu, atomy uhlíku v skupinu (R8O)R8NR9,
R8OR9, RsOC(O)R9, R8-arylen-R9 s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, R8R8NR9, HO-alkandiyl-NR8R9 s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, R8R8NC(O)R9, R8C(O)NR8R9, R8C(O)R9, R8R8N-C (=NR8) - , R8R8N-C (=NR3) -NR8nebo alkylkarbonyloxyalkandiyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, symboly R4, R5, R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, nebo skupinu R8OR9, R8SR9, R8CO2R9, R8OC(O)R9, R8-arylen-R9 s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, R8N(R2)R9, R3R8NR9, R8N (R2) C (0) OR9, R3S (O)nN(R2)R9, R8OC (0) N (R2) R9,
R8C (0) N (R2) R9, RaN (R2) C (O) N (R2) R9,
R8S(O)nR9, R8SC(O)N(R2)R9, RaC(0)R9,
RaN(R2) S (0) nR9,
R8N(R2) S (0) nN (R2) R9, RaN(R2) C (0) R9 nebo
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž alkylóvé zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,
R9 představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R10 znamená skupinu C(O)R“, C(S)R1:, S(O)nR13, P (0) (Rxl)n nebo zbytek čtyř- až osmičlenného, nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,
R11 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aryloxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylóvé části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, arylalkandiylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylóvé části, arylalkandiylaminoskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části nebo dialkylaminokarbonylmethylenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylóvé části, symboly R12, R13, R14 a R15 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 12 atomy atomy uhlíku v R30) r3nr9, uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu R8OR9, R80C(O)R9, Rs-arylen-R9 s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, R8R8NR9, HO-alkandiyl-N (R2) R9 s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, R8N (R2) C (0) R9, R8C(O)N(R2)R9, RaC(O)R9, R2R3N-C (=NR2) - , R2R3N-C (=NR3) -NR2-, =0 nebo =S, n má hodnotu 1 nebo 2, a symboly p a q mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
A představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu -NR2-N=CR2-, -NR2-C(0)-,
-C(0)-NR2-, arylenovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, skupinu -C0-, -NR2-, -C02-, -N=CR2-, -R2C=N- nebo
-CR2=CR3-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
B představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo skupinu -CR2=CR3-, která může být jednou nebo dvakrát substituována alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
D znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR2-, -NR2-CO-, -C(0)-NR2-,
-NR2-C (0)-NR2-, -NR2-C (S) -NR2-, -0C(0)-, -C(0)-,
-CR2=CR3-, -NR2-S(O)2-, -N=CR2- nebo -R2C=N-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
E představuje fenylenovou nebo pyridindiylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R2 a R3,
F znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-, -CO-NR2-, -NR2-CO-,
-NR2-C (O) -NR2-, -0C(0)-, -C(0)0-, -CO-, -S(0)2-,
-S(O)2-NR2-, -NR2-S(O)2-, -CR2=CR3-, nebo -CC-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
G znamená skupinu
F ί4 F
F <5 F - l_
(CH2)q—R ořímou vazbu nebo skuoinu -NH-,
Y znamená
R' je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny R2 -C (=NR2) -NR2- , R2R3N-C (=NR2) - ,
symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát, zejména jednou až šestkrát, substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu R8OR9, R3R3NR9,
R8NHC(O)R9, H2N-C(=NH)- nebo H2N-C(=NH)-NH-, symboly R4, R5, Rs a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, nebo skupinu R8OR9, R8CO2R9, RaOC(O)R9, R8-arylen-R9 s 5 až 10 atomy uhlíku v arylenové části, R8NHR9, RaRaNR9, R8NHC(O)OR9, R8S(O)nNHR9, R8OC(O)NHR9, R8C(O)NHR9, R8C(O)R9, R8NHC(O)NHR9, R8NHS (0)nNHR9, R8NHC(O)R9 nebo R8NHS(O)nR9,
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být substituovány jedním až šesti atomy fluoru,
R9 představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R10 znamená skupinu C(O)R11,
R11 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aryloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, arylalkandiylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,
R12 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu R8OR9, R8OC(O)R9, R8-arylen-R9 s 5 až 10 atomy uhlíku v arylenové části, R8R8NR9, R8NHC(O)R9, RaC(O)NHR9, H2N-C(=NH)-, H2N-C (=NH)-NH- nebo =0, n má hodnotu 1 nebo 2, a symboly p a g mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
A představuje přímou vazbu, skupinu -NR2-N=CR2- nebo -N=CR2-,
B představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
D znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR2-, -NR2-CO-, -C(O)-NR2-,
-NR:-C (0)-NR2-, -N=CR2- nebo -R2C=N-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
E představuje fenylenovou nebo pyridindiylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R2 a R3,
F znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-, -CO-NR2-, -NR2-C0-,
-NR:-C (O) -NR2-, -CR2 = CR3-, nebo -C=C-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
G znamená skupinu „ 4 í~ „ 6 —
R R
-----(CH2) — R „ 5 7
R R
L- -I p
Y
R1 znamená přímou j e vybrán R2R3N-C (=NR2) - , vazbu ze nebo skupinu -NH-, souboru zahrnujícího skupiny
Ν—Λ //V
N
=N — 'Ν —
NN-N <'' N H symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormetpentafluorethylovou skupinu, cyklos 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu s 5 až části a 1 až hýlovou skupinu, alkylovou skupinu alkandiylovou cykloalkylové alkandiylové atomy 2 atomy skupinu, uhlíku v uhlíku v benzylovou části, fenylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu R8OR9, RaNHR9, RaRaNR’, RaNHC(O)R9, H2N-C(=NH)- nebo H2N-C ( =NH) -NH-, symboly R4, Rs, R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, nebo skupinu RSOR9, Rs-arylen-R9 s 5 až 10 atomy uhlíku v arylenové části, R8R8NR9, R8NHC(O)OR9, RaS(O)nNHR9, RaOC(O)NHR9 nebo RaC (O) NHR9,
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v
- 27 alkandiylové části,
R9 představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R10 znamená skupinu C(O)R11,
R11 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, n má hodnotu 1 nebo 2, a symboly p a g mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzroce I lze obecně, například v průběhu konvergentní syntézy, připravit spojením dvou nebo více fragmentů, které je možné retrosynteticky odvodit z obecného vzorce I. Při přípravě sloučenin obecného vzorce I může být obecně v průběhu syntézy nutné dočasně blokovat funkční skupiny, které by v daném stupni syntézy mohly vést k nežádoucím reakcím nebo vedlejším reakcím, pomocí chránících skupin přizpůsobených dané syntéze, jak je odborníkovi známo. Způsob spojování fragmentů není omezen na následující příklady, nýbrž je obecně použitelný pro syntézy sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I typu
Rx-Y-A-B-D-E-C (O)NR2-G ve kterých symbol F, přítomný v obecném vzorci I, odpovídá skupině -C(O)NR2- lze připravit například kondenzací sloučeniny obecného vzorce II
R1-Y-A-B-D-E-M (II) ve kterém M představuje hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, jako chlorid kyseliny, aktivní ester nebo směsný anhydrid, se sloučeninou hnr2-g.
Ke kondenzaci dvou fragmentů za vzniku amidické vazby se výhodně používají o sobě známé kondenzační postupy chemie peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) . Přitom je zpravidla nutné, aby byly přítomné nereagující aminoskupiny chráněny během kondenzace pomocí reverzibilnich chránících skupin. Totéž platí pro karboxylové skupiny nepodílející se na reakci, které se výhodně používají chráněné ve formě alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, benzylesteru nebo terč.butylesteru. Chránění aminoskupin je možné se vyhnout, pokud jsou aminoskupiny, které mají být vytvořeny, ještě přítomné jako nitro- nebo kyanoskupiny a vytvoří se teprve po kondenzaci pomocí hydrogenace. Po kondenzaci se přítomné chránící skupiny odštěpí vhodným způsobem. Nitroskupiny (v případě guanidinového chránění), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylesterové skupiny lze například odstranit hydrogenaci. Chránící skupiny typu terč.butylové skupiny se odštěpují působením kyseliny, zatímco 9-fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek se odstraňuje pomocí sekundárních aminů.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých má R1 výše uvedený význam, Y představuje skupinu -NR2- a A znamená skupinu -C(0)-, lze připravit například pomocí obecně známých kondenzačních postupů chemie peptidů kondenzací sloučeniny RX-NR2H se sloučeninou HO2C-B-D-E-F-G.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých zbytek R1-Y-A představuje skupinu
N _ N = C( R2 ) -
nebo cyklický guanylhydrazon typu
C-N
N
N — N = C( R2 ) se připraví například kondenzací sloučeniny
s ketony nebo aldehydy typu O=C(R2)- nebo odpovídajícími acetaly nebo ketaly, pomocí obvyklých způsobů známých z literatury, například analogicky k práčem, které publikovali N. Desiderí a kol., Arch. Pharm. 325 (1992) 773 - 777, A. Alves a kol., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 21 (1986) 297 - 304, D. Heber a kol., Pharmazie 50 (1995) 663 - 667, T. P. Wunz a kol., J. Med. Chem. 30 (1987) 1313 - 1321, K.-H.
Buchheit a kol., J. Med. Chem. 38 (1995), 2331 - 2338 nebo jak je popsáno v příkladu 1 (kondenzace za katalýzy kyselinou chlorovodíkovou v kyselině octové).
Výše uvedené guanylhydrazony mohou popřípadě vznikat jako směsi E/Z-izomerů, které lze rozdělit pomocí obvyklých chromatografických postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých zbytek Rx-Y-A představuje skupinu R2-C (=NR2) -NR2-N=C (R2) - nebo mono- nebo polycyklus obsahující systém typu
CI ,
Ν - Ν = C ( R2 ) I
R2 lze získat analogicky.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje skupinu -N=C(R2)-, se získají například kondenzací ketonů nebo aldehydů typu O=C (R2)-E-F-G s aminy typu R1-Y-A-B-NH2 pomocí obvyklých postupů popsaných v literatuře (viz například J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání, John Wiley and Sons, 1985, str. 796 a násl.). Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje skupinu -R2C=N-, lze získat například kondenzací ketonů nebo aldehydů typu R1-Y-A-B-C (R2) =0 s aminy typu H2N-E-F-G.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých F znamená skupinu -N=C(R2)- nebo -R2C=N-, lze připravit jak je popsáno výše v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých D představuje skupinu -N=C(R2)- nebo -R2C=N-.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R10 znamená skupinu SOjR11, se připraví například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu SH, pomocí postupů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 1058 a násl.) oxidují na sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 znamená skupinu S03H, ze kterých se potom přímo nebo přes odpovídající halogenidy sulfonových kyselin esterifikaci nebo vytvořením amidické vazby připraví sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R10 představuje skupinu SC^R11 (přičemž R11 neznamená hydroxyskupinu) . Skupiny citlivé na oxidaci, které jsou přítomné v molekule, jako například aminoskupiny, amidinoskupiny nebo guanidinoskupiny, se, pokud je to potřeba, chrání před proběhnutím oxidace pomocí vhodných chránících skupin.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R10 znamená skupinu S(O)Rn, se připraví například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu SH, převedou na odpovídající sulfid (ve kterém R10 představuje S') a poté se pomocí meta-chlorperoxybenzoové kyseliny oxidují na sulfinovš kyseliny (ve kterých R10 znamená skupinu S02H) (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek Ell/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 618 a násl.), ze kterých lze pomocí způsobů známých z literatury připravit odpovídající estery nebo amidy sulfinových kyselin, kde R10 představuje skupinu S(O)Rn (přičemž R11 neznamená hydroxyskupinu). Obecně lze k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R10 představuje skupinu S(O)nRn (kde n má hodnotu 1 nebo 2) použít rovněž jiné způsoby známé z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek Ell/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 618 a násl. nebo svazek Ell/2, Stuttgart 1985, str. 1055 a násl.).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R10 představuje skupinu P (O) (Rlx)n (kde n má hodnotu 1 nebo 2) se připraví pomocí způsobů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazky El a E2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982) z vhodných meziproduktů, přičemž se vybraný způsob syntézy přizpůsobí konečné požadované molekule.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R10 představuje skupinu C^R11, lze připravit pomocí způsobů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazky E5/1 a E5/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985) .
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R10 znamená skupinu S(O)nRu (kde n má hodnotu 1 nebo 2), P (O) (R11),, (kde n má hodnotu 1 nebo 2) nebo C(S)R:1, lze přirozeně připravit rovněž spojováním fragmentů, jak je popsáno výše, což lze například doporučit pokud je ve zbytku F-G v obecném vzorci I obsažena například (komerčně dostupná) aminosulfonová kyselina, aminosulfinová kyselina, aminofosfonová kyselina nebo aminofosfinová kyselina, nebo od nich odvozené deriváty, jako estery nebo amidy.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Rx-Y-A představuje skupinu
R2R3N-C(=NR2)-N-C(O)R2 nebo cyklický acylguanidin typu
N - C(0)lze připravit například tak, že se sloučenina obecného vzorce III
Q(0)C-B-D-E-F-Q (III) ve kterém Q představuje snadno nukleofilní nahraditelnou odštěpitelnou skupinu, podrobí odpovídajícím guanidinem nebo jeho derivátem typu substitucí reakci s
NR1“
R2R3 N
NH
R2 nebo cyklickým guanidinem nebo jeho derivátem typu
Výše uvedené aktivované deriváty kyselin obecného vzorce III, kde Q představuje alkoxyskupinu, zvláště methoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo zbytek dusíkatého heterocyklu, zvláště 1-imidazolylovou skupinu, se získají výhodně o sobě známým způsobem z výchozích karboxylových kyselin (kde Q znamená hydroxyskupinu) nebo chloridů karboxylových kyselin (kde Q znamená atom chloru). Chloridy karboxylových kyselin se zase získají o sobě známým způsobem z výchozích karboxylových kyselin (kde Q znamená hydroxyskupinu) , například reakcí s thionylchloridem.
Kromě chloridů karboxylových kyselin (kde Q znamená atom chloru) lze z výchozích karboxylových kyselin (kde Q představuje hydroxyskupinu) o sobě známým způsobem přímo připravit rovněž další aktivované deriváty kyselin typu Q(O)C-, jako například methylester (Q znamená methoxyskupinu) reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolid (Q představuje 1-imidazolylovou skupinu) reakcí s karbonyldiimidazolem (srov. Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)) či směsné anhydridy (Q znamená skupinu C2H5OC(O)O popřípadě tosyl-O) reakcí s Cl-COOC2H5 popřípadě tosylchloridem za přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle. Aktivaci karboxylových kyselin lze provádět rovněž dicyklohexylkarbodiimidem (DCCI) nebo 0-[(kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátem (TOTU) (Weiss a Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)) a pomocí dalších aktivačních činidel běžných v chemii peptidů. Řada vhodných způsobů přípravy aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce III je popsána v odborné literatuře, jejíž seznam je uveden v práci J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley and Sons, 1985), strana 350.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce III s daným guanidinem nebo jeho derivátem se provádí o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním ale inertním organickém rozpouštědle. Při reakci methylesteru (Q představuje methoxyskupinu) s daným guanidinem se přitom účelně používá methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran při teplotě od 20° C do teploty varu těchto rozpouštědel. Většina reakci sloučenin obecného vzorce III s guanidinem neobsahujícím soli se výhodně provádí v aprotických inertních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Jako rozpouštědlo lze však při reakci sloučeniny obecného vzorce III s guanidinem upotřebit rovněž vodu za použiti báze, jako například hydroxidu sodného. Pokud Q představuje atom chloru, pracuje se výhodně za přidání činidla vázajícího kyselinu, například ve formě nadbytečného guanidinu nebo jeho derivátu, pro vázání halogenovodíkové kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých zbytek Rx-Y-A představuje skupinu R2-C (=NR2)-C (0) - nebo mono- nebo polycyklus obsahující systém typu (O)Ize získat analogicky.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých zbytek R^Y-A představuje sulfonyl- nebo sulfoxylguanidinový zbytek typu R2RJN-C (=NR2)-NR2-S (O) n- (kde n má hodnotu 1 nebo 2) nebo sulfonyl- nebo sulfoxylaminoguanidinový zbytek typu R2R3N-C(=NR2) -NR2-NR2-S (O)n- (kde n má hodnotu 1 nebo 2), popřípadě zbytek obecného vzorce
(kde n má hodnotu 1 nebo 2), nebo zbytek obecného vzorce
S(0)n-
kde n má hodnotu 1 nebo 2, se připraví pomocí postupů známých z literatury reakcí sloučeniny vzorce R2R3N-C (=NR2)-NRZH nebo R2R3N-C (=NR2) -NR2-NR2H popřípadě
s derivátem sulfinové nebo sulfonové kyseliny obecného vzorce IV
Q-S(0)„-B-D-E-F-G (IV) kde Q představuje například atom chloru nebo aminoskupinu, analogicky jako popsali S. Birtwell a kol., J. Chem. Soc. (1946) 491 nebo Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek E4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, str. 620 a násl.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých zbytek R1-Y-Apředstavuje skupinu R2-C (=NR2) NR2-S (0) n-, kde n má hodnotu 1 nebo 2, nebo skupinu R2-C (=NR2) -NRZ-NR2-S (0) n-, kde n má hodnotu 1 nebo 2, popřípadě mono- nebo polycyklus obsahující systém typu
N-S(O)n~ nebo R2
NNR2 R kde n má hodnotu nebo 2,
S(O)r lze získat analogicky.
Sloučeniny uvedený význam a obecného A znamená vzorce I, ve kterých skupinu -NR2-C (0) -NR2-, má Y výše -NR2-C (0) 036 nebo -NR‘-C(O)S- a R1 představuje skupinu R2R3N-C (=NR2) - , Rz - C (=NR) - , nebo čtyř- až desetičlenný mono- nebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který je popsán a specifikován výše a může být substituován jak je popsáno výše, se připraví například tak, že se sloučenina obecného vzorce V
Q-B-D-E-F-G (V) kde Q představuje skupinu HNR2-, HO- nebo HS-, podrobí reakci s vhodným derivátem kyseliny uhličité, výhodně fosgenem, difosgenem (trichlormethylesterem chlormravenčí kyseliny), trifosgenem (bis-trichlormethylesterem kyseliny uhličité), ethylesterem chlormravenčí kyseliny, isobutylesterem chlormravenčí kyseliny, bis-(1-hydroxy-l-H-benzotriazolyl)karbonátem nebo Ν,N'-karbonyldiimidazolem, v rozpouštědle, které je inertní vůči použitým reakčním činidlům, výhodně dimechylformamidu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, při teplotě mezi -20° C a teplotou varu rozpouštědla, výhodně mezi 0° C a 60° C, nejprve za vzniku substituovaného derivátu kyseliny uhličité obecného vzorce VI
Q'^ R-B-D-E-F-G (VI) kde R znamená skupinu -NR2-, atom kyslíku nebo atom síry a Q' znamená v závislosti na použitém derivátu kyseliny uhličité atom chloru, ethoxyskupinu, isobutoxyskupinu, benzotriazol-1-oxyskupinu nebo 1-imidazolylovou skupinu.
Reakce těchto derivátů - v případě, že Y představuje přímou vazbu, se sloučeninou R2R3N-C (=NR2)-NR2H popřípadě R2-C (=NR2)-NR2H nebo v případě, že Y znamená skupinu -NR2-, se sloučeninou R2R3N-C (=NR2) -NR2-NR2H popřípadě R2-C ( =NR2) -NR:-NR2H nebo s mono- nebo polycyklus obsahujícími systémy typu nebo
se provádí jak je popsáno výše při nebo jeho derivátů.
přípravě acylguanidinu
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých F znamená skupinu -R2N-C (0)-NR2- nebo -R2N-C (S)-NR2-, se připraví například tak, že se sloučenina obecného vzorce VII
R1-Y-A-B-D-E-NHR2 (VII) podrobí reakci s isokyanátem OCN-G nebo isothiokyanátem SCN-G za použití postupů známých z literatury.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých F představuje skupinu -C(0)NR2-, -SO2NR2- nebo -C(0)0-, lze získat například reakcí sloučeniny
R1-Y-A-B-D-E-C (0) Q popřípadě R^Y-A-B-D-E-SO^ kde Q představuje snadno nukleofilní substitucí nahraditelnou odštěpitelnou skupinu, jako například hydroxyskupinu, atom chloru, methoxyskupinu atd., se sloučeninou HR2N-G popřípadě HO-G, pomocí postupů popsaných v literatuře.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Y představuje vazbu a zbytek RL-A- obsahuje mono- nebo polycyklus typu
R lze připravit například tak, že se sloučenina obecného vzorce
VIII
HR2N-B-D-E-F-G (VIII) podrobí reakci s mono- nebo polycyklem typu
kde X znamená nukleofilní substitucí nahraditelnou odštěpitelnou skupinu, jako je například atom halogenu, skupina SH, SCH3, SOCH3, SO2CH3 nebo HN-NO2, pomocí postupů známých z literatury (viz například A. F. Mckay a kol., J. Med. Chem. 6 (1963) 587, Μ. N. Buchman a kol., J. Am. Chem. Soc. 71 (1949), 766, F. Jung a kol., J. Med. Chem. 34 (1991) 1110 nebo G. Sorba a kol., Eur. J. Med. Chem. 21 (1986),
391) .
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Y představuje vazbu a zbytek R2A- obsahuje mono- nebo polycyklus typu
lze připravit například tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII podrobí reakci se sloučeninou typu
kde X znamená odštěpitelnou skupinu, jako například skupinu -SCH3, pomocí postupů známých z literatury (srov. například T. Hiroki a kol., Synthesis (1984) 703 nebo M. Purkayastha a kol., Indián J. Chem. Séct. B 30 (1991) 646).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje skupinu -CsC-, lze připravit například tak, že se sloučenina obecného vzorce IX
X-E-F-G (IX) ve kterém X představuje atom jodu nebo bromu, podrobí palladiem katalyzované reakci se sloučeninou typu lý-Y-A-B-OCH, jak popsali například A. Arcadi a kol., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2813 nebo E. C. Taylor a kol., J. Org. Chem. 1990, 55, 3222.
Analogicky lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých F představuje skupinu -C=C-, připravit například spojením sloučeniny obecného vzorce X
R1-Y-A-B-D-E-X (X) ve kterém X představuje atom jodu nebo bromu, se sloučeninou typu HCsC-G, pomocí palladiem katalyzované reakce.
Způsoby přípravy známé z literatury jsou popsány například v práci J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley and Sons, 1985) .
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli lze podávat jako léčiva zvířatům, zvláště savcům a obzvláště lidem, a to jako takové, v jejich vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, které lze používat enterálně nebo parenterálně, a které obsahují jako účinnou složku účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, kromě obvyklých farmaceuticky nezávadných nosných a pomocných látek. Tyto přípravky obsahují obvykle zhruba 0,5 až 90 % hmot. terapeuticky účinné sloučeniny.
Léčiva lze podávat orálně, například ve formě pilulek, tablet, potahovaných tablet, dražé, granulí, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí, suspenzí nebo aerosolových směsí. Lze je však podávat rovněž rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních nebo infuzních roztoků, mikrokapslí nebo tyčinek, perkutánně, například ve formě mastí nebo tinktur, nebo nasálně, například ve formě nosních sprayů.
Příprava farmaceutických preparátů se provádí o sobě známým způsobem, přičemž se používají farmaceuticky inertní anorganické a organické nosné látky. Pro přípravu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí lze použít například laktosu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli atd. Nosnými látkami pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polotuhé a tekuté polyoly, přírodní nebo ztužené oleje atd. Jako nosné látky pro přípravu roztoků a sirupů jsou vhodné například následující látky: voda, sacharosa, invertní cukr, glukosa, polyoly atd. Jako nosné látky pro přípravu injekčních roztoků jsou vhodné voda, alkoholy, glycerol, polyoly, rostlinné oleje atd. Jako nosné látky pro mikrokapsle, implantáty nebo tyčinky jsou vhodné směsné polymerizáty kyseliny glykolové a kyseliny mléčné.
Farmaceutické preparáty mohou kromě účinných látek a nosných látek obsahovat ještě pomocné látky, jako například plnídla, nadouvadla, pojidla, mazadla, smáčedla, stabilizátory, emulgátory, konzervační činidla, sladidla, barviva, činidla upravující chutí nebo aromatická činidla, zahuštíovadla, ředidla, pufrační látky, dále rozpouštědla nebo solubilizační přísady nebo činidla pro dosažení pozvolného uvolňování účinné látky, jakož i soli pro změnu osmotického tlaku, činidla tvořící povlaky nebo antioxidační činidla. Mohou rovněž obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, a dále kromě alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I ještě jednu nebo více dalších terapeuticky účinných látek.
Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je ji třeba v každém jednotlivém případě přizpůsobit individuálním okolnostem. Při orálním podání činí denní dávka pro dosažení účinných výsledků obecně 0,01 až 50 mg/kg, zvláště 0,1 až 5 mg/kg, obzvláště 0,3 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, při intravenozní aplikaci činí denní dávka obecně zhruba 0,01 až 100 mg/kg, zejména 0,05 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávku lze, zvláště při aplikaci větších množství, rozdělit na více částečných dávek, například na 2, 3 nebo 4 částečné dávky. Popřípadě může být potřebné, vždy podle individuálního chování, odchýlit se od uvedených denních dávek směrem nahoru nebo dolů.
Inhibici resorpce kostí pomocí sloučenin podle vynálezu lze stanovit například pomocí testu osteoklastové resoprce (PIT-testu), například analogicky jako ve WO 95/32710. Testovací metody, jimiž lze stanovit antagonistické působení sloučenin podle vynálezu na receptor vitronektinu ανβ3 jsou popsány níže.
Testovací metoda 1:
Inhibice vazby lidského vitronektinu (Vn) na lidský receptor vitronektinu (VnR) ανβ3: ELISA-test
1. Čištění lidského vitronektinu
Lidský vitronektin se izoluje z lidské plazmy a vyčistí se pomocí afinitní chromatografie způsobem, který popsali Yatohyo a kol., Cell Structure and Function, 1988, 23, 281 - 292.
2. Čištění lidského receptoru vitronektinu (ανβ3)
Lidský receptor vitronektinu se získá z lidské placenty způsobem, který popsali Pytela a kol., Methods Enzymol. 1987, 144, 475. Lidský receptor vitronektinu ανβ3 lze získat rovněž z některých buněčných linií (například z buněk 293, lidské embryonální linie ledvinových buněk), které byly kotransfektovány DNA-sekvencemi pro obě podjednotky av a β3 receptorů vitronektinu. Tyto podjednotky se extrahují oktylglykosidem a poté se podrobí chromatografií na Concanavalinu A, heparin-sefarose a
S-300.
. Monoklonální protilátky
Myší monoklonální protilátky specifické pro podjednotku β3 receptorů vitronektinu se připraví způsobem, který popsali Newman a kol., Blood, 1985, 227 - 232 nebo pomocí podobného postupu. Králičí konjugát Fab 2 protimyší Fc na křenové peroxidase (protimyší Fc HRP) se získá od firmy Pel Freeze (katalogové číslo 715 305-1).
4. ELISA-test
Mikrotitrační desky Nunc Maxisorb s 96 jamkami se přes noc při teplotě 4° C potáhnou roztokem lidského vitronektinu (0,002 mg/ml, 0,05 ml na jamku) ve fosfátem pufrovaném roztoku chloridu sodného (PBS) . Desky se dvakrát omyjí PBS s 0,05 % povrchově aktivního činidla Tween 20 a blokují inkubací po dobu 60 minut albuminem hovězího séra (BSA, 0,5%, jakostní třída RIA nebo lepší) ve směsi obsahující 50 mM tris(hydroxymethyl) aminomethan-hydrochloridu (Tris-HCl), 100 mM chloridu sodného, 1 mM chloridu hořečnatého, 1 mM chloridu vápenatého a 1 mM chloridu manganatého, o pH 7. Připraví se roztoky známých inhibitorů a testovaných látek v koncentracích 2xl0'12 až 2xl0's mol/1 v testovacím pufru (který tvoří albumin hovězího séra (BSA, 0,5%, jakostní třída RIA nebo lepší) ve směsi obsahující 50 mM tris(hydroxymethyl)aminomethan-hydrochloridu (Tris-HCl) , 100 mM chloridu sodného, 1 mM chloridu hořečnatého, 1 mM chloridu vápenatého a 1 mM chloridu manganatého, pH 7) . Blokované desky se vyprázdní a do každé jamky se přidá vždy 0,025 ml výše uvedeného roztoku, který osahuje známý inhibitor nebo testovanou látku v definované koncentraci (2xl012 až 2xl0'6 mol/1) . Do každé jamky desky se pipetuje 0,025 ml roztoku receptoru vitronektinu v testovacím pufru o koncentraci 0,03 mg/ml a deska se inkubuje na třepačce po dobu 60 - 180 minut při teplotě místnosti. Mezitím se připraví roztok (6 ml na desku) myších monoklonálních protilátek specifických pro podjednotku β3 receptoru vitronektinu v testovacím pufru v koncentraci 0,0015 mg/ml. K tomuto roztoku se přidá druhá králičí protilátka (0,001 ml zásobního roztoku na 6 ml roztoku myších monoklonálních protilátek proti β3) , kterou je protimyší protilátkový konjugát Fc HRP, a tato směs myších protilátek proti β3 a králičího protimyšího protilátkového konjugátu Fc HRP se nechá inkubovat po dobu inkubace receptoru s inhibitorem.
Testovací desky se čtyřikrát omyjí roztokem PBS, který obsahuje 0,05 % povrchově aktivního činidla Tween 20 a do každé jamky desky se pipetuje vždy 0,05 ml na jamku protilátkové směsi, a desky se nechají inkubovat po dobu 60 - 180 minut. Desky se čtyřikrát omyji roztokem PBS, který obsahuje 0,05 % povrchově aktivního činidla Tween 2 0 a poté se vyvinou přidáním roztoku PBS, který obsahuje 0,67 mg/ml o-fenylendiaminu a 0,012 % peroxidu vodíku, v množství 0,05 ml na jamku. Alternativně je zde možné použít o-fenylendiamin v pufru o pH 5, který obsahuje 50 mM fosforečnanu sodného a 0,22 mM kyseliny citrónové. Vyvíjení barvy se zastaví přidáním IN kyseliny sírové v množství 0,05 ml na jamku. Změří se absorpce pro každou jamku při 492 - 405 nm a údaje se vyhodnotí standardními způsoby.
Testovací metoda 2:
Inhibice vazby kistrinu na lidský receptor vitronektinu (VnR) ανβ3: ELISA-test (testovací metoda 2 je v tabulce uvádějící výsledky testů zkrácena Kistrin/VnR)
1. Čištění kistrinu
Kistrin se vyčistí pomocí způsobů, které popsali Dennis a kol. v Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2471 až
2475 a PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312 - 321.
2. Čištění lidského receptoru vitronektinu (ανβ3) - viz testovací metoda 1.
3. Monoklonální protilátky - viz testovací metoda 1.
4. ELISA-test
Schopnost látek inhibovat vazbu kistrinu na receptor vitronektinu lze zjistit pomocí ELISA-testu. Za tímto účelem se mikrotitrační desky Nunc s 96 jamkami potáhnou roztokem kistrinu o koncentraci 0,002 mg/ml, způsobem který popsali Dennis a kol. v PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312 - 321.
ELISA-test se dále experimentálně provádí jak je popsáno pod bodem 4 u testovací metody 1.
Testovací metoda 3:
Inhibice vazby buněk 293 transfektovaných ανβ3 na lidský vitronektin
Buněčný test
Buňky 293, což jsou buňky lidské embryonální linie ledvinových buněk, které jsou kontransfektovány sekvencemi DNA pro podjednotky otv a β3 receptoru vitronektinu ανβ3, se selektují pomocí metody FACS podle hlediska vysoké úrovně exprese (více než 500000 receptrorů ανβ3 na buňku). Vybrané buňky se kultivují a znovu se vyselektují pomoci FACS, čímž se získá stabilní buněčná linie (15 D) s úrovní exprese více než 1000000 kopií ανβ3 na buňku.
Deska pro tkáňové kultury Limbro s 96 jamkami s plochým dnem se přes noc při teplotě 4° C potahuje lidským vitronektinem (0,01 mg/ml, 0,05 ml na jamku) ve fosfátem pufrovaném roztoku chloridu sodného (PBS) a poté se blokuje 0,5% albuminem hovězího séra (BSA). Připraví se roztoky testovaných látek v koncentracích 10'10 až 2xl0‘3 mol/1 v médiu DMEM (Dulbeccem modifikované Eaglovo medium) obsahujícím glukosu a do jamek desky se přidá vždy 0,05 ml roztoku na jamku. V médiu DMEM obsahujícím glukosu se suspendují buňky, které eprimují vysoké množství ανβ3 (například buňky 15 D) a koncentrace suspenze se upraví na 25000 buněk na 0,05 ml média. Do každé jamky se přidá 0,05 ml této suspenze buněk a deska se inkubuje při teplotě 37° C po dobu 90 minut. Deska se třikrát omyje teplým PBS pro odstranění nenavázaných buněk. Navázané buňky se lyžují v citrátovém pufru (25mmol, pH 5,0), který obsahuje 0,25 % činidla Triton X-100. Poté se přidá substrát pro hexosamidasu p-nitrofenyl-N-acetyl-β-Ο-glukosaminid a deska se inkubuje po dobu 90 minut při teplotě 37° C. Reakce se zastaví přidáním směsi glycinu (50 mmol) a kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA; 5 mmol) v pufru o pH 10,4 a změří se absorpce pro každou jamku při 405 - 650 nm. Údaje se vyhodnotí standardními způsoby.
Získají se následující výsledky:
Kistrin/VnR; IC50 v μπιοί sloučenina z příkladu 1
0,03
Příklady provedení vynálezu
Produkty jsou charakterizovány pomocí hmotových spekt nebo/a NMR-spekter.
Příklad 1
- [2 - (N-imidazolin-2-yl)hydrazonoethyloxy)]benzoyl-(2S)-2 -benzyloxykarbonylamíηο-β-alanin-hydrobromid
Syntéza probíhá podle následujícího reakčního postupu
HO
C'
N %
Ν N —NH, x HBr Η H —o
NaH, DMF
HNZ
HOAc, konc. HC1 (1.3)
(1.5)
O x HBr
- 47 V tomto schématu HOBt znamená 1-hydroxybenzotriazol, DCC znamená dicyklohexylkarbodiimid, DMF znamená dimethylformamid, Z je benzyloxykarbonyl a HOAc je kyselina octová.
la) Terč.butylester (2S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny (sloučenina 1.1) g (42 mmol) (2S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny se ve směsi 100 ml dioxanu, 100 ml isobutylenu a 8 ml koncentrované kyseliny sírové třepe v autoklávu po dobu 3 dnů v atmosféře dusíku za tlaku 2 MPa. Nadbytečný isobutylen se vyfouká a ke zbylému roztoku se přidá 150 ml diethyletheru a 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se rozdělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 100 ml diethyletheru. Smíchané organické fáze se promyjí dvakrát vždy 100 ml vody a vysuší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá sloučenina 1.1 ve formě světle žlutého oleje.
lb) Terč.butylester 4-hydroxybenzoyl-(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-P-alaninu (sloučenina 1.2)
1,41 g (10,2 mmol) 4-hydroxybenzoové kyseliny a 3 g (10,2 mmol) sloučeniny 1.1 se suspenduje ve 25 ml dimethylformamidu. Přidá se 1,38 g (10,2 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) a při teplotě 0° C se přidá dicyklohexylkarbodiimid (DCCI) . Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0° Ca nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Po zfiltrování se rozpouštěxlo odstraní ve vakuu a zbytek se podrobí středotlaké kapalinové chromatografií (MPLC) na silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla.
Získá se sloučenina 1.2 ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 69° C.
lc) Terč.butylester 4-(2,2-dimethoxyethyloxy)benzoyl-(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-P-alaninu (sloučenina 1.3)
K suspenzi 176 mg 55% suspenze natriumhydridu v oleji (4,07 mmol natriumhydridu) v 10 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 1,8 g (4,34 mmol) sloučeniny 1.2 a směs se míchá až do doby, kdy se přestane vyvíjet vodík (zhruba 30 minut) . Poté se přidá 620 mg (3,7 mmol) bromacetaldehyd-dimethylacetolu a směs se zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 50° C a po dobu 2 hodin na teplotu 70° C. Po novém přidání 18 mg suspenze natriumhydridu v oleji (0,41 mmol natriumhydridu) se směs zahřívá po dobu dalších 4 hodin na teplotu 70° C. Reakční směs se nechá stát přes noc, poté se odpaří na rotační odparce a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se oddělí, vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se podrobí středotlaké kapalinové chromatografií (MPLC) na silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu jako elučního činidla.
Získá se sloučenina 1.3 ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 115° C.
ld) Hydrobromid terč.butylesteru 4-[2-N-(imidazolin-2-yl) hydrazonoethyloxy)]benzoyl-(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-p-alaninu (sloučenina 1.4)
150 mg (0,3 mmol) sloučeniny 1.3 a 54 mg (0,3 mmol)
2-hydrazino-2-imidazolin-hydrobromidu se rozpustí ve 3 ml koncentrované kyseliny octové a přidá se 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 5 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vylije do diethyletheru. Sraženina se odstředí, rozetře se s diethyletherem a znovu se odstředí a zbytek vzniklý vysušením ve vakuu se přímo přemění na sloučeninu 1.5 (viz stupeň le)).
le) Hydrobromid 4-[2-N-(imidazolin-2-yl)hydrazonoethyloxy)]benzoyl-(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-β-alaninu (sloučenina 1.5)
K surovému produktu 1.4 ze stupně ld) se přidá 90% kyselina trifluoroctová. Po 1 hodině při teplotě místnosti se kyselina trifluoroctová odstraní ve vakuu a zbytek se vykrystaluje ze směsi vody, n-butanolu a kyseliny octové v poměru 43 : 4,3 : 3,5. Získá se sloučenina 1.5 ve formě bezbarvé pevné látky, tající za rozkladu při teplotě 219° C.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Iminoderiváty obecného vzorce I
    R^Y-A-B-D-E-F-G (I) ve kterém
    A představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až
    8 atomy uhlíku, skupinu -NR2-N=CR2-, -NR2-C (0) -NR2-, -NR2-C(O)O-, -NR2-C(O)S-, -NR2-C(S)-NR2-, -NR2-C (S)-0-,
    -NR2-C(S)-S-, -NR2-S (0) n-NR2-, -NR2-S (0)n-0- nebo -NR2-S(0)n-, cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, skupinu -C=C-, -NR2-C(0)- nebo -C(0)-NR2-, skupinu -arylen-C(0)-NR2- s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, atom kyslíku, skupinu -S(0)n-, arylenovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, skupinu -C0-, skupinu -arylen-CO- s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, skupinu -NR2-, -SO2-NR2-, -C02-, -N=CR2-, -R2C=Nnebo -CR2=CR3- nebo skupinu -arylen-S(0)n- s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je tomu například u skupiny -alkandiyl-CO-NR2-alkandiyl- s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkandiylové části, skupiny -alkandiyl-CO-NR2- s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části nebo skupiny -CO-NR2-alkandiyl- s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části,
    B představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až
    8 atomy uhlíku, skupinu -CR2=CR3- nebo -C=C-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo představuje dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být substituován jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kyslíkem nebo sírou, navázanými dvojnou vazbou,
    D znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR2-, -CO-NR2-, -NR2-CO-,
    -NR2-C (0) -NR2-, -NR2-C(S) -NR2-, -0C(0)-, -0(0)0-, -C0-,
    -CS-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)2-NR2-, -NR2-S(O)-,
    -NR2-S(O)2-, -S-, -cr2=cr3-, -c=c-, -nr2-n=cr2-, -N=CR2-,
    -R2C=N- nebo -CH(OH)-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,
    E představuje zbytek šestičlenného aromatického kruhového systému, který popřípadě obsahuje až 4 atomy dusíku, a popřípadě je substituován jedním až čtyřmi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R2, R3, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu a hydroxyskupinu,
    F má význam definovaný v případě symbolu D, znamená skupinu
    F F F !5 F n
    (CH2) —R znamená přímou vazbu nebo skupinu -NR2
    R1 představuje skupinu R2-C (=NR2)-NR2-, R2R3N-C (=NR2) -, R2R3N-C (=NR2)-NR2-, nebo čtyř- až desetičlenný mononebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který může popřípadě obsahovat 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě může být jednou nebo vícekrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R12, R1
    R14 a R15, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu (R3O)R8NR9, R8OR9, R8OC(O)R9, Rs-arylen-R9 s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, R8R8NR9, HO-alkandiyl-NRaR9 s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, RSRSNC(O)R9, R8C(O)NR8R9, R8C(O)R9, RsR8N-C (=NR8) - , R8R8N-C (=NR8) -NR8nebo alkylkarbonyloxyalkandiyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, symboly R4, R5, Rs a R7 nezávisle na sobě představuji vždy atom vodíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, nebo skupinu R8OR9, RsSR9, R8CO2R9, RSOC(O)R9, R8-arylen-R9 s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, R8N(R2)R9, RaRaNR9, RSN(R2) C (0) OR9, R8S (0) nN (R2) R9, Ra0C (0) N (R2) R9,
    R8C(O)N(R2)R9, RsN(R2) C(O)N(R2)R9, RaN(R2) S (0)nN(R2)R9, R8S(O)nR9, R8SC(O)N(R2)R9, R8C(O)R9, R8N (R2) C (0) R9 nebo
    RSN(R2) S (0)nR9,
    R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž alkylóvé zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,
    R9 představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    R10 znamená skupinu C(O)RU, C(S)R11, S(O)nRlx, P(0) (Rxl)n nebo zbytek čtyř- až osmičlenného, nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,
    R11 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aryloxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylóvé části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, arylalkandiylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části, 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylóvé části, arylalkandiylaminoskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, dialkylaminokarbonylmethylenoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylóvé části, aryldialkylaminokarbonylmethylenoxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylóvé části nebo arylaminoskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, nebo zbytek L- nebo D-aminokyseliny, symboly R12, R13, R14 a R15 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu (R8O)R8NR9, R8OR9, RaOC(O)R9, R8R3NR9, R8-arylen-R9 s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, HO-alkandiyl-N(R2) R9 s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, RSN(R2) C (0) R9, R8C(O)N(R2)R9, RsC(0)R9, R2R3N-C (=NR2) -NR2-, R2R3N-C (=NR2) - , =0 nebo =S, n má hodnotu 1 nebo 2, a symboly p a q mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelně soli, přičemž v iminoderivátech obecného vzorce I alespoň jedna ze skupin A, D nebo F představuje skupinu -NR2-N=CR2-, -N=CR2nebo -R2C=N- .
  2. 2. Iminoderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    A představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NR2-N=CR2-, -NR2-C (0)-NR2-, -NR2-C(0)0-, -NR2-C(0)S-, -NR2-C (S) -NR2-, -NR2-C (S)-0-,
    -NR2-C(S)-S-, -NR2-S (0) n-NR2-, -NR2-S (0) n-0- nebo -NR2-S(0)n-, cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu -C=C-, -NR2-C(0)- nebo -C(0) -NR2-, skupinu -arylen-C(0)-NR2- s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, atom kyslíku, skupinu -S(0)n-, arylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, skupinu -C0-, skupinu -arylen-CO- s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, skupinu -NR2-, -SO2-NR“-, -C02-, -N=CRi-, -R^C^Nnebo -CR2 = CR3- nebo skupinu -arylen-S (0) n- s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -CR2=CR3- nebo -CC-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR2-, -CO-NR2-, -NR2-CO-,
    -NR2-C (0)-NR2-, -NR2-C (S) -NR2-, -0C(0)-, -C(0)0-, -CO-,
    -CS-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)2-NR2-, -NR2-S(O)-,
    -NR2-S(O)2-, -S-, -CR2 = CR3-, -CC-, -NR2-N=CR2-, -N=CR2nebo -R2C=N-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, představuje zbytek šestičlenného aromatického kruhového systému, který popřípadě obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, a popřípadě je substituován jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R2, R3, atom fluoru, atom chloru a hydroxyskupinu, má význam definovaný v případě symbolu D, znamená skupinu
    F F <6 F <5 F -d 1 i____: n
    P
    Y znamená přímou vazbu nebo skupinu -NR2-,
    R1 představuje skupinu R2-C (=NR2) -NR3-, R2R3N-C (=NR2) - ,
    R2R3N-C (=NR2)-NR2-, nebo čtyř- až desetičlenný mononebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který může popřípadě obsahovat 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě může být jednou nebo vícekrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R12, R13, R14 a R15, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloaikylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až alkandiylové části, aminoskupinu,
    6 atomy uhlíku v skupinu (R8O)R3NR9,
    R8OR9, R8OC(O)R9, Rs-arylen-R9
    5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, RRNR, HO-alkandiyl-NR R s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, R8R8NC(O)R9, R8C(O)NR8R9, R3C(O)R9, R8R8N-C (=NR8) - , R8R8N-C (=NR8)-NR8nebo alkylkarbonyloxyalkandiyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, symboly R4, Rs, R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloaikylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, nebo skupinu R8OR9, R8SR9, R8CO2R9, R8OC(O)R9, R8-arylen-R9 s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, R8N(R2)R9, R3R8NR9, R8N(R2)C(O)OR9, RsS (O) nN (R2) R9, RaOC (O) N (R2) R9,
    R8C(O)N(R2)R9, R8N(R2)C(O)N(R2)R9, R8N (R2) S (0) nN (R2) R9,
    RaS(O)nR9, RaSC (O) N (R2) R9, RaC(O)R9, RaN (R2) C (O) R9 nebo RaN(R2) S (0)nR9,
    R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,
    R9 představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Rxo znamená skupinu CÍOJR11, C(S)RXX, S(O)nRxx, P(O)(Rxl)n nebo zbytek čtyř- až osmičlenného, nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,
    Rxx představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aryloxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, arylalkandiylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylalkandiylaminoskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části nebo dialkylaminokarbonylmethylenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, symboly R12, R13, R14 a R15 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu (R8O)RaNR9, R8OR9, R8OC(O)R9, R8-arylen-R9 s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, R8R8NR9, HO-alkandiyl-N (R2) R9 s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, R8N (R2) C (0) R9, R8C(O)N(R2)R9, R8C(O)R9, R2R3N-C (=NR2) -, R2R3N-C(=NR3) -NR2-, =0 nebo =S, n má hodnotu 1 nebo 2, a symboly p a g mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  3. 3. Iminoderiváty obecného vzorce I podle nároků 1 nebo/a 2, ve kterých
    A představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku, skupinu -NR2-N=CR2-, -NR2-C(0)-,
    -C(0)-NR2-, arylenovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, skupinu -C0-, -NR2-, -CO2-, -N=CR2-, -R2C=N- nebo
    -CR2=CR3-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
    B představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku nebo skupinu -CR2 = CR3-, která může být jednou nebo dvakrát substituována alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR2-, -NR2-C0-, -C(0)-NR2-,
    -NR2-C (0) -NR2-, -NR2-C (S) -NR2-, -0C(0)-, -C(0)-,
    -CR2 = CR3-, -NR2-S(O)2-, -N=CR2- nebo -R2C=N-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, představuje fenylenovou nebo pyridindiylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R2 a R3, znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-, -CO-NR2-, -NR2-C0~, -NR2-C (0) -NR2-, -0C(0)-, -0(0)0-, -C0-, -S(0)2-, -S(O)2-NR2-, -NR2-S(0)2-, -CR2 = CR3-, nebo -C=C-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, znamená skupinu
    Y
    R:
    F <4 F ?6 F !5 F i7 n
    (CH2)q· znamená přímou vazbu nebo skupinu -NH-, je vybrán R2-C (=NR2) -NR2- , ze souboru R2R3N-C (=NR2) - , zahrnuj ícího skupiny
    Ot · 'Oy · Ok
    N2 N2
    R symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát, zejména jednou až šestkrát, substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu RSOR9, RSRSNR9, R8NHC(O)R9, H2N-C (=NH) - nebo H2N-C (=NH)-NH-, symboly R4, R5, R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, nebo skupinu R8OR9, R8CO2R9, RaOC(O)R9, R8-arylen-R9 s 5 až 10 atomy uhlíku v arylenové části, RaNHR9, R8R8NR9, R8NHC(O)OR9, RaS(O)nNHR9, R8OC(O)NHR9, R8C(O)NHR9, RSC(O)R9, RsNHC (O)NHR9, RaNHS (O) nNHR9, R8NHC(O)R9 nebo R8NHS (O)nR9,
    R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být substituovány jedním až šesti atomy fluoru,
    R9 představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R10 znamená skupinu CÍCQR11,
    R11 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aryloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, arylalkandiylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové částí,
    R12 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu R8OR9, R8OC(O)R9, R8-arylen-R9 s 5 až 10 atomy uhlíku v arylenové části, R8R8NR9, R8NHC(O)R9, R8C(O)NHR9, H2N-C(=NH)-, H2N-C (=NH) -NH- nebo =0, *
    n má hodnotu 1 nebo 2, a ’ symboly p a g mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  4. 4. Iminoderiváty obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3, ve kterých
    A představuje přímou vazbu, skupinu -NR2-N=CR2- nebo -N=CR2- ,
    B představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    D znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR2-, -NR2-C0-, -C(0)-NR2-,
    -NR2-C (0) -NR2- , -N=CR2- nebo -R2C=N-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
    E představuje fenylenovou nebo pyridindiylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R2 a R3,
    F znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -O-, -CO-NR2-, -NR2-C0-,
    -NR2-C (0)-NR2-, -CR2 = CR3-, nebo -C=C-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
    G znamená skupinu
    R4 R6 „ 10
    -----(CH2) — R
    R5 R7
    L- — p
    Y znamená přímou vazbu nebo skupinu -NH-,
    R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny R2R3N-C ( =NR2) - ,
    Ν—x //1
    Γ\\ symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu hýlovou skupinu, alkylovou skupinu alkandiylovou skupinu cykloalkylové části alkandiylové části, s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormetpentafluorethylovou skupinu, cyklos 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl5 až 6 atomy uhlíku v 1 až 2 atomy skupinu, uhlíku v benzylovou fenylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu RaOR9, R8R8NR9, RaNHC(O)R9, H2N-C (=NH) - nebo H2N-C (=NH) -NH-, symboly R4, R5, Rs a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, nebo skupinu RaOR9, R8-arylen-R9 s 5 až 10 atomy uhlíku v arylenové části, RsRaNR9, R8NHC(O)OR9, R8S(O)nNHR9, R8OC(O)NHR9 nebo
    R8C (O) NHR9,
    R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v alkandiylové části,
    R9 představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R10 znamená skupinu C(O)R11,
    R11 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, n má hodnotu 1 nebo 2, a symboly jo a g mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  5. 5. Způsob přípravy iminoderivátu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se spojí dva nebo více fragmentů, které lze retrosynteticky odvodit z obecného vzorce I.
  6. 6. Iminoderiváty obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
  7. 7. Iminoderiváty obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli jako inhibitory resorpce kostí způsobované osteoklasty, jako inhibitory růstu nádorů a metastázování nádorů, jako protizánětlivá činidla, k léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, k léčení nebo profylaxi nefropatií a retinopatií, nebo jako antagonisté receptoru vitronektinu k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou založena na vzájemném působení receptoru vitronektinu a jejich ligandů při interakčních procesech buňka-buňka nebo buňka-matrix.
  8. 8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím , že obsahuje alespoň jeden iminoderivát obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4 nebo/a jeho fyziologicky přijatelnou sůl, kromě farmaceuticky nezávadných nosných a pomocných látek.
  9. 9. Použití iminoderivátu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4 nebo/a jeho fyziologicky přijatelné soli jako léčiva.
  10. 10. Použití iminoderivátu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4 nebo/a jeho fyziologicky přijatelné soli jako inhibitoru resorpce kostí způsobované osteoklasty, jako inhibitoru růstu nádorů a metastázování nádorů, jako protizánětlivého činidla, k léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, k léčení nebo profylaxi nefropatií a retinopatií, nebo jako antagonisty receptoru vitronektinu k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou založena na vzájemném působení receptoru vitronektinu a jejich ligandů při interakčních procesech buňka-buňka nebo buňka-matrix.
CZ972344A 1996-07-24 1997-07-22 Iminoderiváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují CZ234497A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19629817A DE19629817A1 (de) 1996-07-24 1996-07-24 Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ234497A3 true CZ234497A3 (cs) 1998-03-18

Family

ID=7800672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972344A CZ234497A3 (cs) 1996-07-24 1997-07-22 Iminoderiváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6005117A (cs)
EP (1) EP0820988B1 (cs)
JP (1) JP4334029B2 (cs)
KR (1) KR980008227A (cs)
CN (1) CN1104421C (cs)
AR (1) AR007960A1 (cs)
AT (1) ATE435212T1 (cs)
AU (1) AU726377B2 (cs)
BR (1) BR9704071A (cs)
CA (1) CA2211148A1 (cs)
CZ (1) CZ234497A3 (cs)
DE (2) DE19629817A1 (cs)
HR (1) HRP970405B1 (cs)
HU (1) HUP9701265A3 (cs)
ID (1) ID17828A (cs)
IL (1) IL121358A (cs)
NO (1) NO311719B1 (cs)
NZ (1) NZ328387A (cs)
PL (1) PL321253A1 (cs)
RU (1) RU2197476C2 (cs)
SK (1) SK100797A3 (cs)
TW (1) TW467901B (cs)
ZA (1) ZA976533B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19629816A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19653647A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
FR2768734B1 (fr) * 1997-09-24 2000-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ATE542797T1 (de) 1998-04-09 2012-02-15 Meiji Seika Pharma Co Ltd Aminopiperidinderivate als integrin alpha v beta 3 antagonisten
WO1999052879A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 American Home Products Corporation Acylresorcinol derivatives as selective vitronectin receptor inhibitors
DE19842415A1 (de) 1998-09-16 2000-03-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
FR2786181B1 (fr) * 1998-11-24 2001-10-26 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives d'iminoguanidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2786182B1 (fr) * 1998-11-24 2001-01-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives d'acylguanidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
BR9916536A (pt) 1998-12-23 2002-01-02 Searle & Co Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio de neoplasia em um mamìfero em necessidade deste tratamento ou prevenção, e, combinação
PL350050A1 (en) 1999-01-22 2002-10-21 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
IL143928A0 (en) * 1999-01-22 2002-04-21 Elan Pharm Inc Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1231212C (zh) 1999-01-22 2005-12-14 依兰制药公司 抑制vla－4介导的白细胞粘着的多环化合物
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
ATE264298T1 (de) 1999-03-01 2004-04-15 Elan Pharm Inc Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7-rezeptor antagonisten
PL351898A1 (en) 1999-04-06 2003-06-30 Sankyo Co O-substituted derivatives of carboxylic acids
AU6316900A (en) 1999-08-05 2001-03-05 Meiji Seika Kaisha Ltd. Omega-amino-alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives having integrin alphavbeta3antagonism
FR2808798A1 (fr) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
WO2004000312A2 (de) 2002-06-19 2003-12-31 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Arzneimittel zur behandlung von eine inhibition oder aktivitätsverminderung von ph-wert-regulierenden bikarbonat-transporter-proteinen erfordernden erkrangungen
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
ATE493405T1 (de) * 2005-09-29 2011-01-15 Elan Pharm Inc Pyrimidinylamidverbindungen, die die durch vla-4 vermittelte leukozytenadhäsion inhibieren
CA2624524C (en) 2005-09-29 2014-07-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
WO2007101165A1 (en) * 2006-02-27 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
AU2010241742A1 (en) * 2009-04-27 2011-11-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
SG11201609050UA (en) 2014-05-30 2016-12-29 Pfizer Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
CN109996541A (zh) 2016-09-07 2019-07-09 普利安特治疗公司 N-酰基氨基酸化合物及其使用方法
AU2019374812B2 (en) 2018-11-06 2025-03-06 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
CA3118908A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
DK3877376T3 (da) 2018-11-06 2023-10-02 Edgewise Therapeutics Inc Pyridazinonforbindelser og anvendelser deraf
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3528968A (en) * 1967-11-24 1970-09-15 Sandoz Ag Heterocyclic substituted imidazoline hydrazones
US3516995A (en) * 1969-02-27 1970-06-23 Sandoz Ag Benzalhydrazones
US3931152A (en) * 1974-01-29 1976-01-06 American Cyanamid Company 2-(1,3-Diazacycloalkenyl)-2-hydrazones of substituted chalcones
FR2390954A1 (fr) * 1976-10-13 1978-12-15 Choay Sa Nouvelles guanylhydrazones, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
US4152436A (en) * 1978-08-17 1979-05-01 American Cyanamid Company Acylated pentadienone hydrazone, method for preparing the same, and use as fire ant control agents
US4322422A (en) * 1980-05-13 1982-03-30 American Cyanamid Co. Oxalylated amidinohydrazones, method for preparing same and use as insect and fire ant control agents
DE3583887D1 (de) * 1984-04-30 1991-10-02 Procter & Gamble Ausruestung fuer die behandlung der osteoporose.
RU2041875C1 (ru) * 1988-12-28 1995-08-20 Такеда Кемикал Индастриз Лтд. Серусодержащие гетероциклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли и состав, обладающий ингибирующим действием на костную резорбацию
JPH04367367A (ja) * 1991-06-11 1992-12-18 Nkk Corp ロータリノズル
US5217994A (en) * 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
US5204350A (en) * 1991-08-09 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of n-heterocyclicalkyl-substituted phenyl derivatives
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
AU674553B2 (en) * 1992-10-14 1997-01-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH08504194A (ja) * 1992-12-01 1996-05-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
IL109785A0 (en) * 1993-06-03 1994-08-26 Basf Ag Azine-substituted phenylacetic acid derivatives and fungicidal compositions containing them
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5534524A (en) * 1994-05-09 1996-07-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Suppression of bone resorption by quinolines
JPH10501222A (ja) * 1994-05-27 1998-02-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 破骨細胞仲介骨吸収を抑制するための化合物
EP0767792A4 (en) * 1994-06-29 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp VITRONECTIN RECEPTOR ANTAGONISTS
EP0762882A4 (en) * 1994-06-29 2002-09-11 Smithkline Beecham Corp Vibronectin Receptor Antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP0820988A2 (de) 1998-01-28
IL121358A (en) 2001-06-14
CA2211148A1 (en) 1998-01-24
CN1174836A (zh) 1998-03-04
HUP9701265A3 (en) 2000-05-29
HRP970405B1 (en) 2002-12-31
AU726377B2 (en) 2000-11-02
HRP970405A2 (en) 1998-04-30
CN1104421C (zh) 2003-04-02
AR007960A1 (es) 1999-11-24
NZ328387A (en) 1999-01-28
AU2941997A (en) 1998-02-05
HU9701265D0 (en) 1997-09-29
IL121358A0 (en) 1998-01-04
NO973400D0 (no) 1997-07-23
BR9704071A (pt) 1998-12-29
ZA976533B (en) 1998-04-06
JP4334029B2 (ja) 2009-09-16
DE19629817A1 (de) 1998-01-29
HUP9701265A2 (hu) 1998-05-28
EP0820988B1 (de) 2009-07-01
NO311719B1 (no) 2002-01-14
ID17828A (id) 1998-01-29
KR980008227A (ko) 1998-04-30
SK100797A3 (en) 1998-07-08
PL321253A1 (en) 1998-02-02
JPH10114751A (ja) 1998-05-06
US6005117A (en) 1999-12-21
RU2197476C2 (ru) 2003-01-27
ATE435212T1 (de) 2009-07-15
EP0820988A3 (de) 2000-05-17
NO973400L (no) 1998-01-26
TW467901B (en) 2001-12-11
DE59713013D1 (de) 2009-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ234497A3 (cs) Iminoderiváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují
KR100541172B1 (ko) 골흡수억제제및비트로넥틴수용체길항제로서의사이클로알킬유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
JP4546584B2 (ja) 新規な骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体のアンタゴニスト
JP4620190B2 (ja) 置換プリン誘導体、その製法、その使用およびそれを含有する組成物
US20030027807A1 (en) Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
AU729760B2 (en) Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
US6723727B1 (en) Substituted purine derivatives, processes for their preparation, their use, and compositions comprising them
US6218387B1 (en) Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use
RU2195460C2 (ru) Новые ингибиторы рассасывания костей и антагонисты рецептора витронектина
MXPA97005586A (en) New derivatives of imino as inhibitors of the bone resortion and antagonists of vitronect receptors
MXPA97005585A (en) New cyclalacyl derivatives as inhibitors of bone resortion and vitronect receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic