JPH10114751A - 骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての新規なイミノ誘導体 - Google Patents

骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての新規なイミノ誘導体

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JPH10114751A
JPH10114751A JP9197155A JP19715597A JPH10114751A JP H10114751 A JPH10114751 A JP H10114751A JP 9197155 A JP9197155 A JP 9197155A JP 19715597 A JP19715597 A JP 19715597A JP H10114751 A JPH10114751 A JP H10114751A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体
アンタゴニストとしての新規なイミノ誘導体の提供。 【解決手段】 このイミノ誘導体は式Ｉ Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ (Ｉ) （式中、Ｒ1、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは特許
請求の範囲に示した意義を有す）で示される。これらの
化合物の製法および医薬としてのこれらの化合物の使用
も開示されている。本発明による化合物は、ヒドロネク
チン受容体アンタゴニストとしておよび骨吸収の阻害剤
として使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉの化合物およびその生理学
的に許容し得る塩、このような化合物を含有する医薬製
剤、これらの化合物を製造する方法、および医薬として
の、特に破骨細胞による骨吸収の阻害剤としての、腫瘍
生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症剤として
の、動脈硬化症または再狭窄のような心臓血管疾患を治
療または予防するための、腎症および網膜症、例えば糖
尿病網膜症を治療または予防するための、および細胞−
細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロ
ネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用に
基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体
アンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用に関する
ものである。さらに、本発明は、少なくとも部分的に望
ましくない程度の骨吸収、脈管形成または血管平滑筋組
織の細胞の増殖によって起こる疾患を軽減または治療す
る医薬としての式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し
得る塩およびこのような化合物を含有する医薬製剤の使
用に関するものである。
【０００２】ヒトの骨は、骨吸収および骨形成に関与す
る連続的な動的更新プロセスを受ける。これらのプロセ
スは、この目的に対して特異的である型の細胞によって
制御される。骨形成は、骨芽細胞による骨基質の沈着に
基づきそして骨吸収は、破骨細胞による骨基質の破壊に
基づく。骨疾患の大部分は、骨形成と骨吸収との間の平
衡状態が乱されることに基づくものである。骨粗鬆症
は、骨基質の喪失によって特徴づけられる。活性化され
た破骨細胞は、骨基質を除去する４００μmまでの直径
を有する多核細胞である。活性化された破骨細胞は、骨
基質の表面上に蓄積しそして細胞膜と骨基質との間の領
域であるいわゆる“密封帯域（sealing zone）”に蛋白
分解酵素および酸を分泌する。酸環境およびプロテアー
ゼは、骨の破壊を起こす。
【０００３】本発明による式Ｉの化合物は、破骨細胞に
よる骨吸収を阻害する。本発明による化合物を使用する
ことのできる骨疾患は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血
症、例えば転移により誘発されたオステオペニア、歯疾
患、副甲状腺機能亢進症、リウマチ様関節炎における関
節周囲の侵食およびパジエット病である。さらに、式Ｉ
の化合物は、グルココルチコイド、ステロイドまたはコ
ルチコステロイド治療によってまたは性ホルモンの欠乏
によって起こる骨疾患の軽減、回避または治療に使用す
ることができる。すべてのこれらの疾患は、骨形成と骨
破壊との不均衡に基づく骨喪失によって特徴づけられ
る。
【０００４】研究は、骨上の破骨細胞の蓄積は、破骨細
胞の細胞表面上のインテグリン受容体によって制御され
るということを証明する。インテグリンは、とりわけ、
血小板上のフィブリノゲン受容体αIIbβ3およびビトロ
ネクチン受容体αVβ3を包含する受容体のスーパーファ
ミリーである。ビトロネクチン受容体αVβ3は、内皮細
胞、血管平滑筋組織の細胞、破骨細胞および腫瘍細胞の
ような多数の細胞の細胞表面上で発現する膜糖蛋白質で
ある。破骨細胞膜上で発現するビトロネクチン受容体α
Vβ3は、骨上の蓄積および骨吸収のプロセスを制御しそ
して結果として骨粗鬆症の原因となる。この場合αVβ3
は、トリペプチドモチーフＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ま
たはＲＧＤ）を含有するオステオポンチン、骨シャロプ
ロテインおよびトロンボスポンチンのような骨基質蛋白
質に結合する。
【０００５】Hortonおよび共同研究者は、破骨細胞およ
び破骨細胞の移動による歯破壊を阻害するＲＧＤペプチ
ドおよび抗−ビトロネクチン受容体抗体（２３Ｃ６）を
記載している(Horton等, Exp. Cell. Res. 1991, 195,
368）。J.Cell Biol. 1990，111，1713において、Sato
等は、ヘビ毒からのＲＧＤペプチドであるエチスタチン
は、組織培養における骨吸収の強力な阻害剤および破骨
細胞の骨への接着の阻害剤であることを説明している。
Fischer等(Endocrinology, 1993, 132, 1411）は、ラッ
トにおいて、エチスタチンは、また、生体内において骨
吸収を阻害するということを証明することができた。
【０００６】大動脈の血管平滑筋組織のヒトの細胞上の
ビトロネクチン受容体αVβ3は、新内膜（neointima）
へのこれらの細胞の移動を刺激する。これは、最終的
に、動脈硬化症および血管形成術後の再狭窄を招く（Br
own等, Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815）。さら
に、式Ｉの化合物は、活性化合物を特異的に作用部位に
移動させるために活性化合物に対するキャリヤーとして
使用することができる（＝薬剤標的輸送。例えば、Targ
eted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Expe
rimental Pharmacology Vol. 100, Ed. Born, G.V.R.
等, Springer Verlag）。活性化合物は、上述した疾患
の治療に使用することのできるものである。
【０００７】Brook等（Cell 1994, 79, 1157）は、αV
β3に対する抗体またはαVβ3アンタゴニストは、脈管
形成中血管細胞のアポプトシスを誘発することによって
腫瘍を縮小することができるということを証明した。Ch
ersh等（Science 1995, 270, 1500）は、ラットの目に
おけるｂＦＧＦ−誘発脈管形成プロセスを阻害する抗−
αVβ3抗体またはαVβ3アンタゴニストを記載してい
る。これらの物質は、網膜症の処理に治療的に有用であ
る。
【０００８】フィブリノゲン受容体アンタゴニストおよ
び血小板凝集の阻害剤として、特許出願WO 94／12181
は、置換された芳香族または非芳香族環系を記載しそし
てWO 94／08577は、置換された複素環を記載している。
破骨細胞による骨吸収の阻害剤として、EP-A-518 586お
よびEP-A-528 587は、アミノアルキル−またはヘテロシ
クリル−置換されたフェニルアラニン誘導体を開示しそ
してWO 95／32710はアリール誘導体を開示している。ビ
トロネクチン受容体アンタゴニストとして、WO 96／005
74はベンゾジアゼピンを記載しそしてWO 96／00730は、
フィブリノゲン受容体アンタゴニストテンプレート、特
に窒素を有する５−員環に結合しているベンズジアゼピ
ンを記載している。
【０００９】本発明は、すべての立体異性形態、および
すべての比のその混合物の式Ｉ Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ Ｉ の化合物およびその生理学的に許容し得る塩に関するも
のである。上記式において、Ａは、単一の直接的結合、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ
2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ
−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ
2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｓ
−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−
Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアル
カンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ
(Ｏ)−ＮＲ2−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｃ(Ｏ)
−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)n−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−
アリーレン、−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン
−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、
−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2−Ｃ＝Ｎ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、
−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｓ(Ｏ)n−（これらの基
は、それぞれの場合において、例えば−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカンジイル−ＣＯ−ＮＲ2−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカ
ンジイル、−(Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＣＯ−Ｎ
Ｒ2−または−ＣＯ−ＮＲ2−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジ
イルのように１個または２個のアルカンジイルによって
置換されていてもよい）であり；Ｂは、単一の直接的結
合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−
または−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合にお
いて例えば、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ
Ｒ2＝ＣＲ3−のように１個または多数個の（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であ
るか、または１個または２個の窒素原子を含有していて
もよくそして１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
または二重に結合した酸素または硫黄によって置換され
ていてもよい５−または６−員の飽和または不飽和の環
の２価の基であり；
【００１０】Ｄは、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカンジイル、または−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯＮ
Ｒ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、
−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ
−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、
−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ
(Ｏ)2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−
ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−ま
たは−ＣＨ(ＯＨ)−（これらの基は、それぞれの場合に
おいて、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイ
ルによって置換されていてもよい）であり；Ｅは、場合
によっては４個までの窒素原子を含有していてもよくそ
して場合によってはＲ2、Ｒ3、弗素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
ＮＯ2およびＯＨからなる群からの１〜４個の同一また
は異なる基によって置換されていてもよい６−員の芳香
族環系であり；Ｆは、Ｄとして定義された通りであり；
Ｇは、
【化７】 Ｙは、単一の直接的結合または−ＮＲ2−であり；Ｒ
1は、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｒ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−または場合に
よってはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１〜４個の異
種原子を含有していてもよくそして場合によっては
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15からなる群からの１個また
は多数個の置換分によって置換されていてもよい４−１
０員の一環式または多環式の芳香族または非芳香族環系
であり；Ｒ2、 Ｒ3は、相互に独立してＨ、場合によって
は１個または多数個の弗素によって置換されていてもよ
い（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、
（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジ
イル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ
(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5〜Ｃ14)−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8
ＮＲ9、ＨＯ−(Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＮＲ
8Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｃ
(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝
ＮＲ8)−ＮＲ8−または（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキルカルボ
ニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシカル
ボニルであり；
【００１１】Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、相互に独立して、
Ｈ、弗素、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ
12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキ
ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ
8ＳＲ9、Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−（Ｃ5〜
Ｃ14）−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ
9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ
8ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ 8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ
2)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、
Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＲ9、 Ｒ8ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)
Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ9であ
り；Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ12）−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキ
ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−
アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカンジイル（アルキル基は１個または多数個の弗素
によって置換されていてもよい）であり；Ｒ9は、単一
の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルであ
り；Ｒ10は、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｓ)Ｒ11、Ｓ(Ｏ)nＲ11、
Ｐ(Ｏ)(Ｒ11)nまたは群Ｎ、Ｏ、Ｓからの１、２、３ま
たは４個の異種原子を含有する４−８員の飽和または不
飽和の複素環例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルであり；Ｒ11
は、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルオキシ、
（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキ
ルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオ
キシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
カンジイルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6)−アルカン
ジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ8−ア
ルキル）−アミノ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルカンジイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−ジアル
キルアミノカルボニルメチレンオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）
−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−ジアルキルアミノカルボニル
オキシまたは（Ｃ5〜Ｃ14)−アリールアミノまたはＬ−
またはＤ−アミノ酸の基であり；
【００１２】Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15は、相互に独立し
て、Ｈ、場合によっては１個または多数個の弗素によっ
て置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シク
ロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、(Ｃ5〜Ｃ
14)−アリール、(Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8）
−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8Ｏ
Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8−（Ｃ5〜
Ｃ14）−アリーレン−Ｒ9、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
カンジイル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ
(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、 Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｒ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、＝Ｏ、＝Ｓ
であり；ｎは、１または２であり；ｐ、ｑは、相互に独
立して０または１であり；式Ｉの化合物において、基
Ａ、ＤまたはＦの少なくとも１個は−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2
−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−である。
【００１３】置換分中に存在するアルキル基は、直鎖状
または分岐鎖の飽和またはモノ−またはポリ不飽和の基
であることができる。同じことは、例えばアルコキシの
ようなそれから誘導された基にも適用される。シクロア
ルキル基は、一環式、二環式または三環式であることが
できる。一環式シクロアルキル基は、特に、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。しか
しながら、これらの基は、また例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルにより置換されていてもよい。置換されたシクロ
アルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシルおよび
２,３−ジメチルシクロペンチルである。
【００１４】二環式および三環式シクロアルキル基は、
置換されていないかまたは何れかの望ましい適当な位置
において、１個たまは２個以上のオキソ基および／また
は１個または２個以上の同一または異なる（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル基、例えばメチルまたはイシソプロピル基、
好ましくはメチル基によって置換されていてもよい。二
環式または三環式基の遊離結合は、分子中の何れかの望
ましい位置に位置することができる。すなわち、基は、
橋頭原子またはブリッジ中の原子を経て結合することが
できる。遊離結合は、また、何れかの望ましい立体化学
位置、例えばエキソ−またはエンド−位置に位置するこ
ともできる。
【００１５】６−員の芳香族環系の例は、フェニル、ピ
リジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、
１,２,３−トリアジニル、テトラジニルである。二環式
環系のもとの物質の例は、ノルボルナン（＝ビシクロ
〔２.２.１〕ヘプタン）、ビシクロ〔２.２.２〕オクタ
ンおよびビシクロ〔３.２.１〕オクタンである。オキソ
基によって置換された系の例は、樟脳（＝１,７,７−ト
リメチル−２−オキソビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）
である。
【００１６】三環式系のもとの物質の例は、ツイスタン
（＝トリシクロ〔４.４.０.０3.8〕デカン）、アダマン
タン（＝トリシクロ〔３.３.１.１3.7〕デカン）、ノル
アダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.０3.7〕−ノナ
ン）、トリシクロ〔２.２.１.０2.6〕ヘプタン、トリシ
クロ〔５.３.２.０4.9〕ドデカン、トリシクロ〔５.４.
０.０2.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔５.５.１.０
3.11〕トリデカンである。
【００１７】アリールは、例えばフェニル、ナフチル、
ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニル、１−ナ
フチル、２−ナフチルでありそして特にフェニルが好ま
しい。アリール基、特にフェニル基は、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、例えば弗素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、
シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェ
ノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリル、
(Ｒ17Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−および(Ｒ17Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−（式中
Ｒ17は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ
8）−アルキルである）からなる群からの１個または多
数個の、好ましくは１、２または３個の同一または異な
る基によって置換されていてもよい。
【００１８】モノ置換されたフェニル基においては、置
換分は、２−、３−または４−位に位置することができ
る。３−位および４−位が好ましい。フェニルがジ置換
されている場合は、置換分は、相互に関して１,２−、
１,３−または１,４−位にあることができる。好ましく
は、ジ置換されているフェニル基においては、２個の置
換分は、結合位置に関して３−位および４−位に存在す
る。さらに、アリール基は、１〜５個の炭素原子が１〜
５個の異種原子によって置換されている一環式または多
環式の芳香族環系、例えば２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソイ
ンドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イ
ソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリ
ニル、β−カルボリニルまたはこれらの基のベンゾ−縮
合した、シクロペンタ−、シクロヘキサ−またはシクロ
ヘプタ−縮合した誘導体であることができる。
【００１９】これらの複素環は、上述した炭素環式アリ
ール系と同じ置換分によって置換されていてもよい。一
連のこれらのアリール基において、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる
群からの１〜３個の異種原子を有する一環式または二環
式芳香族環系（これは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルコキシ、弗素、Ｃｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ト
リフルオロメチル、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシまた
はベンジルからなる群からの１〜３個の置換分によって
置換されていてもよい）が好ましい。
【００２０】この場合特に好ましいのは、Ｎ、Ｏ、Ｓの
群からの１〜３個の異種原子を有する一環式または二環
式の芳香族５−１０員の環系（これは、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、フェニル、フェ
ノキシ、ベンジルまたはベンジルオキシからなる群から
の１〜２個の置換分によって置換されていてもよい）で
ある。また、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、
シクロヘキシルメチルカルボニルアミノなどのような脂
肪親和性基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7を有する式Ｉの化合
物が好ましい。
【００２１】Ｌ−またはＤ−アミノ酸は、天然または非
天然のアミノ酸である。α−アミノ酸が好ましい。これ
らのアミノ酸の例は、次の通りである（Houben-Weyl, M
ethoden der Organischen Chemie 〔Methods of Organi
c Chemistry〕, Volume XV／１and２，Georg Thieme Ve
rlag, Stuttgart, 1974参照）：Aad、 Abu、 γAbu、 ABz、
2ABz、 εAca、 Ach、 Acp、 Adpd、 Ahb、 Aib、 βAib、 Al
a、βAla、 △Ala、 Alg、 All、 Ama、 Amt、 Ape、 Apm、 Ap
r、 Arg、 Asn、 Asp、 Asu、Aze、 Azi、 Bai、 Bph、 Can、 Ci
t、 Cys、 (Cys)2、 Cyta、 Daad、 Dab、 Dadd、 Dap、 Dapm、
Dasu、 Djen、 Dpa、 Dtc、 Fel、 Gln、 Glu、 Gly、 Guv、 hAl
a、 hArg、 hCys、 hGln、 hGlu、 His、 hIle、 hLeu、 hLys、
hMet、 hPhe、 hPro、 hSer、 hThr、 hTrp、 hTyr、 Hyl、 Hy
p、3Hyp、 Ile、 Ise、 Iva、 Kyn、 Lant、 Lcn、 Leu、 Lsg、
Lys、 βLys、△Lys、 Met、Mim、 Min、 nArg、 Nle、 Nva、 O
ly、 Orn、 Pan、 Pec、 Pen、 Phe、 Phg、Pic、 Pro、△Pro、
Pse、 Pya、 Pyr、 Pza、 Qin、 Ros、 Sar、 Sec、 Sem、 Ser、
Thi、βThi、 Thr、 Thy、 Thx、 Tia、 Tle、 Tly、 Trp、 Tr
ta、 Tyr、 Val、 第３−ブチルグリシン（Ｔｂｇ）、ネオ
ペンチルグリシン（Ｎｐｇ）、シクロヘキシルグリシン
（Ｃｈｇ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２−
チエニルアラニン（Ｔｈｉａ）、２,２−ジフェニルア
ミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢
酸、２−（ｐ−クロロフェニル）アミノ酢酸、さらに、
【００２２】ピロリジン−２−カルボン酸、ピペリジン
−２−カルボン酸、１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸、デカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸、デカヒドロキノリン−２−カルボン酸、オクタヒド
ロシクロぺンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２−
アザビシクロ〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸、
２−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カルボン
酸、２−アザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カル
ボン酸、２−アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボ
ン酸、２−アザスピロ〔４.５〕デカン−３−カルボン
酸、スピロ（ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）−２,３
−ピロリジン−５−カルボン酸、スピロ（ビシクロ
〔２.２.２〕オクタン）−２,３−ピロリジン−５−カ
ルボン酸、２−アザトリシクロ〔４.３.０.１6.9〕デカ
ン−３−カルボン酸、デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピ
ロール−２−カルボン酸、デカヒドロシクロオクタ
〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロシクロ
ペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロ
イソインドール−１−カルボン酸、２,３,３ａ,４,６ａ
−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カル
ボン酸、２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインド
ール−２−カルボン酸、テトラヒドロチアゾール−４−
カルボン酸、イソキサゾリジン−３−カルボン酸、ピラ
ゾリジン−３−カルボン酸、ヒドロキシピロリジン−２
−カルボン酸（これらのすべては、場合によっては置換
されていてもよい）（以下の式参照）。
【００２３】
【化８】
【００２４】上述した基が基づいている複素環は、例え
ばUS-A-4,344,949、 US-A-4,374,847、US-A-4,350,704、
EP-A 29,488、 EP-A 31,741、 EP-A 46,953、 EP-A 49,60
5、 EP-A 49,658、 EP-A 50,800、 EP-A 51,020、 EP-A 52,
870、 EP-A 79,022、 EP-A 84,164、 EP-A 89,637、 EP-A 9
0,341、 EP-A 90,362、 EP-A 105,102、 EP-A 109,020、 EP
-A 111,873、 EP-A 271,865およびEP-A 344,682に開示さ
れている。さらに、アミノ酸は、また、例えばメチルエ
ステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソ
ブチルエステル、第３ブチルエステル、ベンジルエステ
ル、エチルアミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−
（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキルアミドのようなエステルまたは
アミドとして存在することができる。
【００２５】アミノ酸の官能基は、保護された形態で存
在することができる。例えばウレタン保護基、カルボキ
シル保護基および側鎖保護基のような適当な保護基は、
Hubbuch Kontakte (Merck) 1979, No.3, 14-23頁および
Buellesbach, Kontakte（Merck) 1980, No.1, 23-35頁
に記載されている。特に、次のものをあげることができ
る。Aloc、 Pyoc、 Fmoc、 Tcboc、 Ｚ、Boc、 Ddz、 Bpoc、 A
doc、 Msc、 Moc、 Z(NO2)、 Z(Haln)、 Bobz、 Iboc、 Adpoc、
Mboc、 Acm、 第３ブチル、OBzl、 ONbzl、 OMbzl、 Bzl、 M
ob、 Pic、 Trt。
【００２６】式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩
は、特に、医薬的に利用できるまたは非毒性の塩であ
る。このような塩は、例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属、例えばＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａおよび生
理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリエチルアミ
ン、エタノールアミン、またはトリス（２−ヒドロキシ
エチル）アミンを使用して、酸性基、例えばカルボキシ
ルを含有する式Ｉの化合物から形成される。塩基性基、
例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を含有
する式Ｉの化合物は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、また
は燐酸および有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば
酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、
酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン
酸と塩を形成する。
【００２７】本発明による式Ｉの化合物は、相互に独立
してＲまたはＳ配置を有することのできる光学的に活性
な炭素原子を含有することができそしてその結果、純粋
なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態
でまたはエナンチオマー混合物またはジアステレオマー
混合物の形態で存在することかできる。本発明は、純粋
なエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物およびジ
アステレオマーおよびジアステレオマー混合物に関する
ものである。本発明は、すべての比の式Ｉの２種の立体
異性体および２種より多くの立体異性体の混合物を包含
する。
【００２８】基Ａ、ＤまたはＦの少なくとも１個が相互
に独立して−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−また
は−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−であるのでそして式Ｉの１個または２
個以上の基が−ＣＲ2＝ＣＲ3−である場合は、本発明に
よる式Ｉの化合物はＥ／Ｚ異性体混合物として存在する
ことができる。本発明は、純粋なＥおよびＺ異性体およ
びすべての比のＥ／Ｚ異性体の混合物に関するものであ
る。Ｅ／Ｚ異性体を包含するジアステレオマーは、クロ
マトグラフィーによって個々の異性体に分離することが
できる。ラセミ体は、キラル相上のクロマトグラフィー
によってまたは分割によって２種のエナンチオマーに分
離することができる。
【００２９】本発明による式Ｉの化合物は、さらに、移
動性水素原子を含有することができる、すなわち、種々
な互変形態で存在することができる。本発明は、また、
これらの互変異性体に関するものである。式Ｉの好まし
い化合物は、Ａが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6)−
アルカンジイル−、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、ＮＲ2−Ｃ
(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ
(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ
(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)
n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ
(Ｏ)n−、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルカンジイル、−Ｃ
≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−
(Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ
−、−Ｓ(Ｏ)n−、−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン、−Ｃ
Ｏ−、−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2
−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、−−Ｎ＝ＣＲ2−、
−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−、ＣＲ2＝ＣＲ3−、−（Ｃ5〜Ｃ12）−ア
リーレン−Ｓ(Ｏ)n−（これらの基は、それぞれの場合
において、１個または２個のアルカンジイルによって置
換されていてもよい）であり；Ｂが、単一の直接的結
合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−
または−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合にお
いて、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル
によって置換されていてもよい）であり；Ｄが、単一の
直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルまたは−Ｏ
−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、
−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ
2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ
−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、
−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ−、−
ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、
−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−（これらの基は、そ
れぞれの場合において、１個または２個の(Ｃ1〜Ｃ6)−
アルカンジイルによって置換されていてもよい）であ
り；
【００３０】Ｅが、場合によっては１個または２個の窒
素原子を含有していてもよくそして場合によっては
Ｒ2、Ｒ3、弗素、ＣｌおよびＯＨからなる群からの１〜
３個の同一または異なる基によって置換されていてもよ
い６−員の芳香族環系であり；Ｆが、Ｄとして定義され
た通りであり；Ｇが、
【化９】 Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＲ2−であり；Ｒ
1が、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ3−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｒ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−または場合
によってはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１〜４個の
異種原子を含有していてもよくそして場合によってはＲ
12、Ｒ13、Ｒ 14およびＲ15からなる群からの１個または
多数個の置換分によって置換されていてもよい４〜１０
員の一環式または多環式の芳香族または非芳香族の環系
であり；Ｒ2、 Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、場合によっ
ては１個または多数個の弗素により置換されていてもよ
い（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
キル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルカンジイル、（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ
12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、Ｈ2
Ｎ、（Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ
8−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｈ
Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｒ8
ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8
Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ8）−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ8）−
ＮＲ8−または（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルカルボニルオキ
シ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシカルボニルで
あり；
【００３１】Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が、相互に独立して、
Ｈ、弗素、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル−(Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、またはＲ8ＯＲ9、
Ｒ8ＳＲ9、Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−（Ｃ5
〜Ｃ12）−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ6Ｒ8Ｎ
Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、
Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ 8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ
(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)
Ｒ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＲ9、 Ｒ8ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ
(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ9
であり；Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）−
アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルカンジイル（アルキルは１個または多数個の弗素に
よって置換されていてもよい）であり；Ｒ9が、単一の
直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであ
り；Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｓ)Ｒ11、Ｓ(Ｏ)nＲ11、
Ｐ(Ｏ)(Ｒ11)nまたはＮ、Ｏ、Ｓからなる群からの１、
２、３または４個の異種原子を含有する４−８員の飽和
または不飽和の複素環であり；Ｒ11が、ＯＨ、（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリ
ールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ12）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルカルボニル
オキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、Ｎ
Ｈ2、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)−アミ
ノ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカ
ンジイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミノカル
ボニルメチレンオキシであり；Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15
が、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１個または多
数個の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイ
ル、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリー
ル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8
ＮＲ9、 Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−（Ｃ5〜
Ｃ12）−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、ＨＯ−（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルカンジイル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ
(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ2Ｒ3
Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ3)−ＮＲ2、
＝Ｏ、＝Ｓであり；ｎが、１または２であり；ｐ、ｑ
が、相互に独立して０または１であるすべての立体異性
形態およびすべての比のその混合物の化合物およびその
生理学的に許容し得る塩である。
【００３２】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ａが、単一
の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、−ＮＲ
2−Ｎ＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2
−、−（Ｃ5〜Ｃ10）−アリーレン、−ＣＯ−、−ＮＲ2
−、−ＣＯ2−、−Ｎ＝ＣＲ2、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−、−ＣＲ2
＝ＣＲ3−(これらの基は、それぞれの場合において、１
個または２個の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイルによって置
換されていてもよい）であり；Ｂが、単一の直接的結
合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−
（この基は、１個または２個のアルカンジイルによって
置換されていてもよい）であり；Ｄが、単一の直接的結
合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、−Ｏ−、−ＮＲ2
−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ
(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ
(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−ＮＲ2−Ｓ
(Ｏ)2−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−（これら
の基は、それぞれの場合において、１個または２個の
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換されていて
もよい）であり；Ｅが、場合によってはＲ2およびＲ3か
らなる群からの１〜３個の同一または異なる基によって
置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイル
であり;Ｆが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
カンジイル、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ
−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ
(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2
−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ
−（これらの基は、それぞれの場合において１個または
２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換され
ていてもよい）であり；Ｇが
【化１０】 Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＨ−であり；Ｒ
1が、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｒ2)−、
【００３３】
【化１１】 であり；
【００３４】Ｒ2、Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、１個ま
たは多数個、好ましくは１〜６個の弗素によって置換さ
れていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）
−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリ
ール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
カンジイル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨ
Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)
−ＮＨ−であり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が、相互に独立し
て、Ｈ、弗素、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3
〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアル
キル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイル、またはＲ8ＯＲ9、
Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5〜Ｃ10)−ア
リーレン−Ｒ9、Ｒ8ＮＨＲ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ
(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ9、
Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ9、 Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、 Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ
Ｒ9、Ｒ8ＮＨＳ(Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8
ＮＨＳ(Ｏ)nＲ9であり；Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）
−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、
（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル（アルキル基は、１〜６
個の弗素原子によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ9が、単一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカ
ンジイルであり；Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11であり；Ｒ11が、
ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−ア
リール−（Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜
Ｃ10）−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボ
ニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、
（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジ
イルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル
オキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル)アミノであり；Ｒ12が、Ｈ、１個または多数個の弗
素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シ
クロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5
〜Ｃ10）−アリール、(Ｃ5〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜
Ｃ4）−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ
(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5〜Ｃ10）−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｒ
8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ9、Ｈ2Ｎ
−Ｃ(＝ＮＨ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−、＝Ｏで
あり；ｎが、１または２であり；ｐ、ｑが、相互に独立
して、０または１であるすべての立体異性形態およびす
べての比のその混合物の化合物およびその生理学的に許
容し得る塩である。
【００３５】式Ｉの非常に特に好ましい化合物は、Ａ
が、単一の直接的結合、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−または−
Ｎ＝ＣＲ2−であり；Ｂが、単一の直接的結合または
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであり；Ｄが、単一の直
接的結合、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、または−Ｏ
−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ
2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−または
−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−（これらの基は、１個または２個の（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換されていてもよ
い）であり；Ｅが、場合によってはＲ2、Ｒ3からなる群
からの１個または２個の基によって置換されていてもよ
いフェニレンまたはピリジンジイルであり；Ｆが、単一
の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、または
−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または−Ｃ≡Ｃ
−（これらの基は、それぞれの場合において１個または
２個の(Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルによって置換され
ていてもよい）であり；Ｇが、
【化１２】 Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＨ−であり；Ｒ
1が、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−であり；
【００３６】
【化１３】 であり；
【００３７】Ｒ2、Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフル
オロエチル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜
Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイ
ル、フェニル、ベンジル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、 Ｒ8ＮＨＲ
9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、 Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｈ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−であり；Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7が、相互に独立して、Ｈ、弗素、ＯＨ、（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、
（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6）−アルカ
ンジイルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ10）−アリー
レン−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ
(Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ9
であり；Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜
Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキ
ル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ6）−ア
リール、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ2）−アル
カンジイルであり；Ｒ9が、単一の直接的結合または(Ｃ
1〜Ｃ6）−アルカンジイルであり；Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11
であり；Ｒ11が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、フ
ェノキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカ
ルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキ
シ、ＮＨ2、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）
アミノであり；ｎが、１または２であり；Ｐ、ｑが、相
互に独立して０または１であるすべての立体異性形態お
よびすべての比のその混合物の化合物およびその生理学
的に許容し得る塩である。
【００３８】式Ｉの化合物は、一般に、例えば集中的な
合成によって、式Ｉから逆の合成により誘導することの
できる２個または３個以上のフラグメントを結合するこ
とによって製造することができる。式Ｉの化合物の製造
においては、一般に、それぞれの合成工程において望ま
しくない反応または副反応を誘起する官能基を、合成の
目的に適し、かつ当業者に知られている保護基を用いる
手段によって、合成の過程において一時的にブロックす
ることが必要である。フラグメントカップリングの方法
は、以下の実施例に限定されるものでなく、一般に式Ｉ
の化合物の合成に適用することができる。
【００３９】例えば式ＩにおけるＦが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−
である型 Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−Ｇ の式Ｉの化合物は、式II Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｍ II （式中、Ｍは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルコキシカルボニル、活性化カルボン酸誘導体、例え
ば酸クロライド、活性エステルまたは混合酸無水物であ
る）の化合物を ＨＮＲ2−Ｇ と縮合させることによって製造することができる。
【００４０】アミド結合を形成する２種のフラグメント
の縮合に対しては、それ自体既知であるペプチド化学の
カップリング方法（例えば、Houben-Weyl, Methoden de
r Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistr
y〕, Volume 15/1 and 15/2，Georg Thieme Verlag, St
uttgart 1974参照）が有利に使用される。この目的に対
しては、一般に、縮合中存在する非反応アミノ基を可逆
性の保護基によって保護することが必要である。同じこ
とは、反応に関与しないカルボキシル基に適用される。
カルボキシル基は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ル、ベンジルまたは第３ブチルエステルとして使用され
る。形成されるアミノ基がニトロまたはシアノ基として
存在しそしてカップリング後水素添加により形成される
場合は、アミノ基の保護は必要でない。カップリング
後、存在する保護基は、適当な方法で除去される。例え
ば、ＮＯ2基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカル
ボニル基およびベンジルエステルは、水素添加によって
除去することができる。第３ブチル型の保護基は、酸性
条件下で開裂され、そして一方において、９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル基は、第二級アミンによっ
て除去される。
【００４１】Ｒ1が上述した意義を有し、Ｙが−ＮＲ2−
でありそしてＡが−Ｃ(Ｏ)−である式Ｉの化合物は、ペ
プチド化学の一般に既知のカップリング方法により、Ｒ
1−ＮＲ2ＨをＨＯ2Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇとカップリ
ングさせることによって製造することができる。Ｒ1−
Ｙ−Ａ−が
【化１４】 の環状グアニルヒドラゾンである式Ｉの化合物は、慣用
の文献記載の方法によって、例えばN. Desideri等, Arc
h. Pharm. 325 (1992) 773-777, A. Alves等, Eur. J.
Med. Chem. Chim. Ther. 21 (1986) 297-304, D. Heber
等, Pharmazie 50(1955) 663-667, T.P. Wunz等, J. Me
d. Chem. 30 (1987) 1313-1321, K.H. Buchheit等, J.
Med. Chem. 38 (1995), 2331-2338の方法と同様にまた
は実施例１（氷酢酸中における塩酸触媒作用による縮
合）に記載したように、例えば
【化１５】 を、型Ｏ＝Ｃ(Ｒ2)−ケトンまたはアルデヒドまたは相
当するアセタールまたはケタールと縮合することによっ
て製造される。上記のグアニルヒドラゾンは、Ｅ／Ｚ異
性体混合物として得られそしてこのものは慣用のクロマ
トグラフィー方法によって分離することができる。
【００４２】Ｒ1−Ｙ−Ａ−がＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2
−Ｎ＝Ｃ(Ｒ2)−または型
【化１６】 の一環または多環からなる系である式Ｉの化合物は、同
様にして得ることができる。
【００４３】Ｄが−Ｎ＝Ｃ(Ｒ2)−である式Ｉの化合物
は、例えば慣用の文献記載の方法（例えばJ. March Adv
anced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley
& Sons, 1985, 796頁以下参照）によって、型Ｏ＝Ｃ
(Ｒ2)−Ｅ−Ｆ−Ｇのケトンまたはアルデヒドを型Ｒ1−
Ｙ−Ａ−Ｂ−ＮＨ2のアミンと縮合させることによって
得られる。Ｄが−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−である式Ｉの化合物は、
同様に、例えばＲ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｃ(Ｒ2)＝Ｏのケトン
またはアルデヒドを型Ｈ2Ｎ−Ｅ−Ｆ−Ｇのアミンと縮
合させることによって得ることができる。Ｆが−Ｎ＝Ｃ
(Ｒ2)−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−である式Ｉの化合物は、Ｄ
が−Ｎ＝Ｃ(Ｒ2)−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−である式Ｉの化
合物に対して上述したようにして製造することができ
る。
【００４４】Ｒ10＝ＳＯ2Ｒ11である式Ｉの化合物は、
例えばＲ10＝ＳＨである式Ｉの化合物を文献（Houben-W
eyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods of O
rganic Chemistry〕, Vol. E 12/2, Georg Thieme Verl
ag, Stuttgart 1985, 1058頁以下参照）から知られてい
る方法により酸化してＲ10＝ＳＯ3Ｈである式Ｉの化合
物を得、それから、この化合物から、Ｒ10＝ＳＯ2Ｒ11
（Ｒ11≠ＯＨ）である式Ｉの化合物を、エステル化また
はアミド結合の結合によって直接または相当するスルホ
ン酸ハライドを経て製造される。分子中の酸化感受性
基、例えばアミノ、アミジノまたはグアニジノ基は、必
要に応じて、酸化の実施前に適当な保護基によって保護
される。
【００４５】Ｒ10＝Ｓ(Ｏ)Ｒ11である式Ｉの化合物は、
例えばＲ10＝ＳＨである式Ｉの化合物をスルフィド(Ｒ
10＝Ｓ(-)）に変換しそしてそれからメタクロロ過安息
香酸でスルフィン酸(Ｒ10＝ＳＯ2Ｈ)に酸化し（Houben-
Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods of
Organic Chemistry〕，Vol. E 11/1, Georg Thieme Ver
lag, Stuttgart 1985, 618頁以下参照）、この化合物か
ら、文献から知られている方法によって、相当するスル
フィン酸エステルまたはアミドＲ10＝Ｓ(Ｏ)Ｒ11（Ｒ11
≠ＯＨ）を製造することによって製造される。一般に、
文献から知られている他の方法も、またＲ10＝Ｓ(Ｏ)n
Ｒ11(ｎ＝１、２）である式Ｉの化合物を製造するため
に使用することができる（Houben-Weyl, Methoden der
OrganischenChemie〔Methods of Organic Chemistry〕,
Vol. E 11/1, Georg Thieme Verlag，Stuttgart 618頁
以下またはVol. 11/2, Stuttgart 1985, 1055頁以下参
照)。
【００４６】Ｒ10＝Ｐ(Ｏ)(Ｒ11)n（ｎ＝１、２）であ
る式Ｉの化合物は、文献（Houben-Weyl，Methoden der
Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistr
y〕, Vol．E 1 and E 2, Georg Thieme Verlag, Stuttg
art 1982参照）から既知の方法によって、適当なプレカ
ーサーから合成される。選択された合成方法は、標的分
子に適している。Ｒ10＝Ｃ(Ｓ)Ｒ11である式Ｉの化合物
は、文献（Houben-Weyl, Methoden derOrganischen Che
mie〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 5/1 an
d E 5/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985参照）
から知られている方法によって製造することができる。
【００４７】Ｒ10＝Ｓ(Ｏ)nＲ11（ｎ＝１、２)、Ｐ(Ｏ)
(Ｒ11)n(ｎ＝１、２）またはＣ(Ｓ)Ｒ11である式Ｉの化
合物は、勿論、上述したようなフラグメントカップリン
グによって製造することができる。この方法は、例えば
（商業的に入手できる）アミノスルホン酸、アミノスル
フィン酸、アミノホスホン酸またはアミノホスフィン酸
またはそれから誘導された誘導体、例えばエステルまた
はアミドが式ＩのＦ−Ｇに含有されている場合に有利で
ある。
【００４８】Ｒ1−Ｙ−Ａ−が
【化１７】 の環状アシルグアニジンである式Ｉの化合物は、例えば
式III Ｑ(Ｏ)Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ III （式中、Ｑは、容易に求核的に置換できる脱離基であ
る）の化合物を、型
【化１８】 の適当なグアニジン（誘導体）または型
【化１９】 の環状グアニジン（誘導体）と反応させることによって
製造することができる。
【００４９】Ｑがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピ
リジルチオ基、窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリ
ルである式IIIの上記の活性化酸誘導体は、それ自体既
知の方法で、基をなすカルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）またはカ
ルボニルクロライド（Ｑ＝Ｃｌ）から有利に得られる。
後者のカルボニルクロライドは、それ自体既知の方法
で、例えば塩化チオニルとの反応によって、基をなすカ
ルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）から得られる。
【００５０】カルボニルクロライド（Ｑ＝Ｃｌ）のほか
に、型Ｑ(Ｏ)Ｃ−の他の活性化酸誘導体は、また、それ
自体既知の方法で、基をなすカルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）か
ら直接製造することができる。例えばメチルエステル
（Ｑ＝ＯＣＨ3）は、メタノール中でガス状ＨＣｌで処
理することにより得られ、イミダゾリド（Ｑ＝１−イミ
ダゾリル）は、カルボニルジイミダゾールで処理するこ
とによって得られ（Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Eng
l. 1, 351-367 (1962)参照）、混合無水物（Ｑ＝Ｃ2Ｈ5
ＯＣ(Ｏ)ＯまたはＴｏｓＯ）は、不活性溶剤中トリエチ
ルアミンの存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシル
で得られる。カルボン酸の活性化は、また、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）またはＯ−〔（シア
ノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,
３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレー
ト（“ＴＯＴＵ"）〔Weiss and Krommer, Chemiker Zei
tung98, 817 (1974)〕およびペプチド化学において慣用
の他の活性化試薬を使用して実施することもできる。式
IIIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な
方法が、J. March, Advanced Organic Chemistry, Thir
d Edition (John Wiley & Sons, 1985) , 350頁の情報
文献に記載されている。
【００５１】式IIIの活性化カルボン酸誘導体とそれぞ
れのグアニジン（誘導体）との反応は、それ自体既知の
方法で、プロトン性または非プロトン性の極性の不活性
有機溶剤中で実施される。この点に関して、２０℃と溶
剤の沸騰温度のメタノール、イソプロパノールまたはＴ
ＨＦが、メチルエステル（Ｑ＝ＯＣＨ3）とそれぞれの
グアニジンとの反応において適当であることが証明され
た。式IIIの化合物と塩でないグアニジンとの大部分の
反応の場合において、反応は、ＴＨＦ、ジメトキシエタ
ン、ジオキサンのような非プロトン性の不活性溶剤中で
有利に実施される。しかしながら、塩基（例えば、Ｎａ
ＯＨ）を使用する場合は、式IIIの化合物とグアニジン
との反応に水を使用することもできる。ＱがＣｌである
場合は、反応は、ハロゲン化水素酸を結合させるため
に、酸捕捉剤を添加して、例えば過剰のグアニジン（誘
導体）の形態において有利に実施される。
【００５２】Ｒ1−Ｙ−Ａ−がＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−Ｃ
(Ｏ)−または型
【化２０】 の一環または多環からなる系である式Ｉの化合物は、同
様にして得ることができる。
【００５３】Ｒ1−Ｙ−Ａが型Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−
ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）のスルホニル−または
スルホキシルグアニジンまたは型Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｒ2)−ＮＲ2−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）のスル
ホニル−またはスルホキシアミノグアニジンまたは
【化２１】 である式Ｉの化合物は、文献から知られている方法によ
って、S. Birtwell等, J. Chem. Soc. (1946) 491また
はHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie 〔M
ethods of Organic Chemistry〕, Vol. E 4, Georg Thi
eme Verlag, Stuttgart 1983, 620頁以下と同様に、Ｒ2
Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2ＨまたはＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｒ2)−ＮＲ2−ＮＲ2Ｈまたは
【化２２】 を式IV Ｑ−Ｓ(Ｏ)nＢ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ IV （式中、Ｑは、例えばＣｌまたはＮＨ2であル）のスル
フィンまたはスルホン酸誘導体と反応させることによっ
て製造される。
【００５４】Ｒ1−Ｙ−Ａ−がＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2
−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）またはＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−
ＮＲ2−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）または型
【化２３】 （ｎ＝１、２）の一環または多環からなる系である式Ｉ
の化合物は、同様にして得ることができる。
【００５５】Ｙが上述した意義を有し、Ａが−ＮＲ2−
Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ
(Ｏ)Ｓ−でありそしてＲ1がＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、
Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−または上述したように記載されたそ
して上述したように置換されていてもよい４−１０員の
一または多環式の芳香族または非芳香族環系である式Ｉ
の化合物は、例えば、−２０℃と溶剤の沸点との間の温
度、好ましくは０℃と６０℃との間の温度で使用した試
薬に不活性である溶剤、好ましくはＤＭＦ、ＴＨＦまた
はトルエン中で、式Ｖ Ｑ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ Ｖ (式中、ＱはＨＮＲ2−、ＨＯ−またはＨＳ−である）の
化合物を適当なカルボン酸誘導体、好ましくは、ホスゲ
ン、ジホスゲン(クロロギ酸トリクロロメチル)、トリホ
スゲン(ビストリクロロメチルカーボネート)、クロロギ
酸エチル、クロロギ酸ｉ−ブチル、ビス(１−ヒドロキ
シ−１−Ｈ−ベンゾトリアゾリル)カーボネートまたは
Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールと反応させて、は
じめに、式VI
【化２４】 （式中、Ｒは、−ＮＲ2−、−Ｏ−または−Ｓ−であり
そしてＱ′は、使用した炭酸誘導体によって塩素、エト
キシ、イソブトキシ、ベンゾトリアゾール−１−オキシ
または１−イミダゾリルである）の置換された炭酸誘導
体を得ることによって製造される。
【００５６】これらの誘導体とＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)
−ＮＲ2ＨまたはＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｈ(Ｙが単一
の直接的結合である場合)との反応またはこれらの誘導
体とＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2ＨまたはＲ2
−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2Ｈ（Ｙが−ＮＲ2−である
場合）との反応またはこれらの誘導体と型
【化２５】 の一または多環からなる系との反応は、アシルグアニジ
ン（誘導体）の製造に対して上述したように実施され
る。
【００５７】Ｆが−Ｒ2Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−または−Ｒ
2Ｎ−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−である式Ｉの化合物は、例えば、
文献から知られている方法によって、式VII Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＮＨＲ2 VII の化合物をイソシアネートＯＣＮ−Ｇまたはイソチオシ
アネートＳＣＮ−Ｇと反応させることによって製造され
る。Ｆが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−または−
Ｃ(Ｏ)Ｏ−である式Ｉの化合物は、例えば文献から既知
の方法によって、 R1-Y-A-B-D-E-C(O)Q または R1-Y-A-B-D-E-SO2Q （式中、Ｑは、容易に求核的に置換できる脱離基、例え
ばＯＨ、Ｃｌ、ＯＣＨ3などである）をＨＲ2Ｎ−Ｇまた
はＨＯ−Ｇと反応させることによって製造することがで
きる。
【００５８】Ｙが単一の結合でありそしてＲ1−Ａ−が
型
【化２６】 の一または多環からなる式Ｉの化合物は、例えば文献
（例えば、A.F. Mckay等，J. Med. Chem. 6 (1963) 58
7, M.N. Buchman等, J. Am. Chem. Soc. 71 (1949)，76
6, F. Jung等, J. Med. Chem. 34 (1991) 1110またはG.
Sorba等, Eur. J.Med. Chem. 21 (1986), 391参照）か
ら既知の方法によって、式VIII ＨＲ2Ｎ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ VIII の化合物を型
【化２７】 (式中、Ｘは、求核的に置換できる脱離基、例えばハロ
ゲンまたはＳＨ、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3また
はＨＮ−ＮＯ2である）の一または多環と反応させるこ
とによって製造することができる。
【００５９】Ｙが単一の結合でありそしてＲ1−Ａ−が
型
【化２８】 の一または多環からなる式Ｉの化合物は、文献(例えば
T. Hiroki等, Synthesis(1984) 703またはM. Purkayast
ha等, Indian J. Chem. Sect. B 30 (1991) 646参照）
から既知の方法により、式VIIIの化合物を型
【化２９】 （式中、Ｘは脱離基、例えば−ＳＣＨ3である）の化合
物と反応させることによって製造することができる。
【００６０】Ｄが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物は、例
えばA. Arcadi等, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2813
またはE.C. Taylor等, J. Org. Chem. 1990, 55, 3222
に記載されているように、式IX Ｘ−Ｅ−Ｆ−Ｇ IX （式中、Ｘは、ＩまたはＢｒである）の化合物を型Ｒ1
−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｃ≡ＣＨの化合物とパラジウム−触媒作
用反応において反応させることによって製造することが
できる。同様に、Ｆが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物
は、例えば式Ｘ Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｘ Ｘ （式中、ＸはＩまたはＢｒである）の化合物を型ＨＣ≡
Ｃ−Ｇの化合物とパラジウム−触媒作用反応させること
によって製造することができる。文献から既知である製
造方法は、例えばJ. March, Advanced Organic Chemist
ry, Third Edition (John Weley & Sons, 1985）に記載
されている。
【００６１】式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し
得る塩は、医薬として、それ自体で、相互の混合物とし
てまたは経腸的または非経口的投与を可能にしそして慣
用の医薬的に無害の賦形剤および添加剤に加えて活性成
分として式Ｉの化合物またはその塩の少なくとも１種の
化合物の有効量を含有する医薬製剤の形態で、動物好ま
しくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。製
剤は、普通、治療的に活性な化合物約０.５〜９０重量
％を含有する。
【００６２】医薬は、例えばピル、錠剤、ラッカー処理
した錠剤、糖被覆した錠剤、顆粒、硬質および軟質ゼラ
チンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液
またはエーロゾル混合物の形態で経口的に投与すること
ができる。しかしながら、投与は、また、例えば坐剤の
形態で直腸的に、例えば注射または注入溶液、ミクロカ
プセルまたはロッドの形態で非経口的に、軟膏またはチ
ンキ剤の形態で経皮的に、または鼻スプレーの形態で鼻
内的に実施することもできる。
【００６３】医薬製剤は、医薬的に不活性な無機または
有機賦形剤を使用してそれ自体既知の方法で製造され
る。ピル、錠剤、糖被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセ
ルの製造には、例えばラクトース、とうもろこし殿粉ま
たはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩な
どを使用することができる。軟質ゼラチンカプセルおよ
び坐剤用の賦形剤は、例えば脂肪、ワックス、半固体お
よび液状のポリオール、天然、または硬化油などであ
る。溶液およびシロップを製造するための適当な賦形剤
は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポ
リオールなどである。注射用溶液を製造するための適当
な賦形剤は、水、アルコール、グリセロール、ポリオー
ル、植物油などである。ミクロカプセル、移植片または
ロッドのための適当な賦形剤は、グリコール酸および乳
酸の共重合体である。
【００６４】活性化合物および賦形剤のほかに、医薬製
剤は、また、添加剤、例えば充填剤、増量剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘
味剤、着色剤、風味料または芳香剤、濃化剤、希釈剤、
緩衝物質、さらに溶剤または可溶化剤、デポ効果を達成
する剤、および滲透圧を変更する塩、被覆剤または抗酸
化剤を含有することができる。医薬製剤は、また、式Ｉ
の化合物またはその生理学的に許容し得る塩の２種また
は３種以上の化合物を含有することもできる。さらに、
式Ｉの少なくとも１種の化合物のほかに、１種または２
種以上の他の治療的に活性な物質を含有することもでき
る。
【００６５】投与量は、広範囲にわたって変化すること
ができそして個々の場合におけるそれぞれの状態に適し
た量である。経口投与の場合においては、一日当たりの
投与量は、一般に、有効な効果を達成するためには、体
重１kg当たり０.０１〜５０mg／kg、好ましくは０.１〜
５mg／kg、特に０.３〜０.５mg／kgである。静脈内投与
の場合においては、一日当たりの投与量は、一般に、体
重１kg当たり約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.
０５〜１０mg／kgである。特に、比較的多量の投与の場
合の一日当たりの投与量は、１回以上、例えば２、３ま
たは４回に分けて投与することができる。ある場合にお
いては、個々の行動によって、上述した一日当たりの投
与量から、増加または減少させることが必要である。本
発明の化合物による骨吸収の阻害は、例えばWO 95／327
10と同様にして、例えば破骨細胞吸収試験（“ＰＩＴ
ＡＳＳＡＹ"）の助けによって測定することができる。
ビトロネクチン受容体αVβ3に対する本発明による化合
物の阻害作用は、例えば以下に記載するようにして測定
することができる。
【００６６】試験方法１ ヒトのビトロネクチン受容体（ＶnＲ）αVβ3に対する
ヒトのビトロネクチン（Ｖn）の結合の阻害（ＥＬＩＳ
Ａ試験）。 １. ヒトのビトロネクチンの精製 ヒトのビトロネクチンを、ヒトの血漿から単離しそして
Yatohyo等, Cell Structure and Function, 1988, 23,
281-292の方法によって、アフィニティークロマトグラ
フィーにより精製する。
【００６７】２. ヒトのビトロネクチン受容体（α
Vβ3）の精製 ヒトのビトロネクチン受容体は、Pytela等, Methods En
zymol. 1987, 144, 475の方法によってヒトの胎盤から
得られる。ヒトのビトロネクチン受容体αVβ3は、ま
た、ビトロネクチン受容体のサブユニットαVおよびβ3
のＤＮＡ配列を同時トランスフェクトしたある細胞系
（例えばヒト胚性腎臓細胞系である２９３細胞）から得
ることができる。サブユニットは、オクチルグリコシド
で抽出しそしてそれからコンカナバリンＡ、ペパリン−
セファロースおよびＳ−３００上でクロマトグラフィー
処理する。
【００６８】３. モノクローナル抗体 ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに対して特異
的であるネズミのモノクローナル抗体は、Newman等, Bl
ood, 1985, 227-232の方法によってまたは同様な方法に
よって製造する。西洋ワサビペルオキシダーゼに対する
ウサギＦａｂ２抗−マウスＦｃコンジュゲート（抗−マ
ウスＦｃ ＨＲＰ）は、Pel Freeze（Catalog No.715 30
5-1）に注文した。
【００６９】４. ＥＬＩＳＡ試験 Nunc Maxisorp ９６−ウエルミクロタイタープレート
を、ＰＢＳ（燐酸塩−緩衝化生理食塩溶液）中のヒトの
ビトロネクチン（０.００２mg／ml、０.０５ml／ウエ
ル）の溶液で４℃で一夜被覆する。プレートを、ＰＢＳ
／０.０５％Tween２０で２回洗浄しそしてトリスＨＣｌ
（５０mM）、ＮａＣｌ（１００mM）、ＭｇＣｌ2（１m
M）、ＣａＣｌ2（１mM）、ＭｎＣｌ2（１mM）、pH７中
のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、０.５％、ＲＩＡ品質
またはより良好の品質）と一緒にインキュベート（６０
分）することによってブロックする。既知の阻害剤およ
び試験物質の溶液を、検査緩衝液〔トリスＨＣｌ（５０
mM）、ＮａＣｌ（１００mM）、ＭｇＣｌ2（１mM）、Ｃ
ａＣｌ2（１mM）、ＭｎＣｌ2（１mM）、pH７中のＢＳＡ
（０.５％、ＲＩＡ品質またはより良好な品質）〕中の
２×１０-12−２×１０-6モル／リットルの濃度で製造
する。ブロックしたプレートを、からにしそしてそれぞ
れの場合において、既知の阻害剤または試験物質の明確
な濃度（２×１０-12−２×１０-6）を含有するこの溶
液０.０２５mlを、それぞれのウエルに加える。試験緩
衝液中のビトロネクチン受容体の溶液（０.０３mg／m
l）の０.０２５mlを、ピペットでプレートのそれぞれの
ウエルに加えそしてプレートを振盪機上で室温で６０〜
１８０分インキュベートする。その間に、ビトロネクチ
ン受容体のβ3サブユニットに対して特異的であるネズ
ミのモノクローナル抗体の溶液（６ml／プレート）を、
検査緩衝液(０.００１５mg／ml)中で製造する。抗−マ
ウスＦｃ ＨＲＰ抗体コンジュゲートである第２のウサ
ギの抗体（ネズミのモノクローナル抗−β3−抗体溶液
６ml当たり原溶液０.００１ml）を、この溶液に加えそ
してネズミの抗−β3抗体およびウサギ抗−マウスＦｃ
ＨＲＰ抗体コンジュゲートの混合物を、受容体−阻害剤
インキュベーションの時間インキュベートする。
【００７０】試験プレートを、０.０５％のTween２０を
含有するＰＢＳ溶液で４回洗浄しそしてそれぞれの場合
において抗体混合物の０.０５ml／ウエルをプレートの
それぞれのウエルにピペットで加えそして６０〜１８０
分インキュベートする。プレートを、ＰＢＳ／０.０５
％Tween２０で４回洗浄し、そしてそれからｏ−フェニ
レンジアミン０.６７mg／mlおよび０.０１２％のＨ2Ｏ2
を含有するＰＢＳ溶液０.０５ml／ウエルで発色する。
このようにする代わりに、ｏ−フェニレンジアミンを、
Ｎａ3ＰＯ4（５０mM）およびクエン酸（０.２２mM）を
含有する緩衝液(pH５）中で使用することができる。色
の発色は、１Ｎ Ｈ2ＳＯ4（０.０５ml／ウエル）によっ
て中止する。それぞれのウエルの吸収を４９２〜４０５
nmで測定しそしてデータを、標準法によって分析する。
【００７１】試験方法２ ヒトのビトロネクチン受容体（ＶｎＲ）αVβ3に対する
キストリンの結合の阻害（ＥＬＩＳＡ試験） （試験方法２は、試験結果の記載において、キストリン
／ＶｎＲとして省略される）
【００７２】１. キストリンの精製 キストリンは、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87,
2471-2475およびPROTEINS：Structure, Function and
Genetics 1993, 15, 312-321に記載されたようなDennis
等の方法によって精製する。 ２. ヒトのビトロネクチン受容体（αVβ3）の精製 試験方法１参照 ３. モノクローナル抗体 試験方法１参照 ４. ＥＬＩＳＡ試験 ビトロネクチン受容体に対するキストリンの結合を阻害
する物質の能力は、ＥＬＩＳＡ試験を使用して測定する
ことができる。この目的のために、PROTEINS：Structur
e, Function and Genetics 1993, 15, 312-321に記載さ
れているようなDennis等の方法によって、Nunc９６−ウ
エルミクロタイタープレートを、キストリン０.００２m
g／mlの溶液で被覆する。ＥＬＩＳＡ試験の他の実験的
操作は、試験方法１の４項に記載したように実施され
る。
【００７３】試験方法３ ヒトのビトロネクチンに対するαVβ3でトランスフェク
ションされた２９３細胞の結合の阻害 細胞試験 ビトロネクチン受容体のαVおよびβ3サブユニットのＤ
ＮＡ配列を同時トランスフェクトしたヒトの胚性腎臓細
胞系である２９３細胞を、高い発現割合（＞５００,０
００ αVβ3受容体／細胞）を得る目的で、ＦＡＣＳ法
によって選択した。この選択した細胞を、１個の細胞当
たりαVβ3の＞１,０００,０００コピーの発現割合を有
する安定な細胞系（１５Ｄ）を得るために再び培養し貯
蔵する。
【００７４】平らな底部を有するLinbro ９６−ウエル
組織培養プレートを、燐酸塩−緩衝化した生理食塩溶液
（ＰＢＳ）中のヒトのビトロネクチン（０.０１mg／m
l、０.０５ml／ウエル）で４℃で一夜被覆し、そして
０.５％強度のＢＳＡでブロックする。グルコース−含
有ＤＭＥＭ培地中の１０-10−２×１０-3モル／リット
ルの試験物質の溶液を製造しそしてそれぞれの場合にお
いてこの溶液０.０５ml／ウエルをプレートに加える。
αVβ3の高いレベルを発現する細胞（例えば１５Ｄ）を
グルコース−含有ＤＭＥＭ培地に懸濁しそしてこの懸濁
液を培地０.０５ml当たり２５,０００の細胞の含量に調
節する。この細胞分散液０.０５mlを、それぞれのウエ
ルに加えプレートを３７℃で９０分インキュベートす
る。プレートを温かいＰＢＳで３回洗浄して未結合の細
胞を除去する。結合した細胞を、０.２５％のトライト
ンＸ−１００を含有するクエン酸塩緩衝液（２５ミリモ
ル、pH５.０）中で溶解する。それから、ヘキソーズア
ミダーゼ基質ｐ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−
Ｄ−グルコサミニドを加え、プレートを３７℃で９０分
インキュベートする。反応を、グリシン（５０ミリモ
ル）／ＥＤＴＡ（５ミリモル）緩衝液（pH１０.４）で
中止しそれぞれのウエルの吸収を、４０５〜６５０nmで
測定する。データは、標準法を使用して評価する。次の
試験結果が得られた。
【００７５】実施例 生成物は、質量スペクトルおよび(または)ＮＭＲスペク
トルにより確認した。 実施例１ ４−〔２−（Ｎ−（イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾ
ノエチルオキシ）〕ベンゾイル−（２Ｓ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン臭化水素酸塩 合成は、次の反応順序によって実施した。
【化３０】
【００７６】（１ａ） （２Ｓ）−３−アミノ−２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸第３ブチル
（１.１） （２Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノプロピオン酸１０ｇ（４２ミリモル）を、オート
クレーブ中で、ジオキサン１００ml、イソブチレン１０
０mlおよび濃Ｈ2ＳＯ4 ８mlの混合物中で２０気圧のＮ2
圧下で３日間振盪した。過剰のイソブチレンを吹きとば
しそしてジエチルエーテル１５０mlおよび飽和ＮａＨＣ
Ｏ3溶液１５０mlを、残留溶液に加えた。相を分離しそ
して水性相を毎回ジエチルエーテル１００mlを使用して
２回抽出した。合した有機相を、Ｈ2Ｏ ２×１００mlで
洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶剤を真空中で
除去した後、淡黄色の油として（１.１）を得た。
【００７７】（１ｂ） ４−ヒドロキシベンゾイル−
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−
アラニン第３ブチルエステル（１.２） ４−ヒドロキシ安息香酸１.４１ｇ（１０.２ミリモル）
および（１.１）の３ｇ（１０.２ミリモル）を、ＤＭＦ
２５mlに懸濁した。１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ
ール（ＨＯＢｔ）１.３８ｇ（１０.２ミリモル）そして
０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）
を加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌しそして室温で
一夜放置した。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして残
留物を、ヘプタン／酢酸エチル（１／１）を使用してＭ
ＰＬＣによってシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
した。無色の固体として（１.２）を得た。融点６９
℃。
【００７８】（１ｃ） ４−（２,２−ジメトキシエチ
ルオキシ）−ベンゾイル−(２Ｓ)−２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−β−アラニン第３ブチルエステル
(１.３) （１.２）の１.８ｇ（４.３４ミリモル）を、無水のＤ
ＭＦ １０ml中の油中の５５％強度の水素化ナトリウム
懸濁液１７６mg（水素化ナトリウム４.０７ミリモル）
の懸濁液に加えそして混合物を、水素の発生が完了する
（約３０分）まで撹拌した。それから、ブロモアセトア
ルデヒドジメチルアセタール６２０mg（３.７ミリモ
ル）を加えそして混合物を、５０℃で８時間そして７０
℃で２時間加熱した。新たに油中の水素化ナトリウム懸
濁液１８mg（水素化ナトリウム０.４１ミリモル）を加
えた後、混合物を７０℃でさらに４時間加熱した。一夜
放置した後、反応混合物を回転蒸発器中で濃縮しそして
残留物を、Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間に分配した。有機
相を、分離しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥しそして溶剤を
真空中で除去した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチルを
使用してＭＰＬＣによってシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理した。無色の固体として（１.３）を得た。
有機１１５℃。
【００７９】（１ｄ） ４−〔２−（Ｎ−（イミダゾリ
ン−２−イル）ヒドラゾノエチルオキシ）〕ベンゾイル
−（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β
−アラニン第３ブチルエチル臭化水素酸（１.４） （１.３）の１５０mg（０.３ミリモル）および２−ヒド
ラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩５４mg（０.３
ミリモル）を、濃酢酸３mlに溶解しそして濃塩酸１滴で
処理した。室温で５時間後に、反応混合物を、ジエチル
エーテルに注加した。沈澱を遠心分離し、ジエチルエー
テルと一緒にすりつぶしそして再び遠心分離しそして真
空中で乾燥した後、直接反応させて(１.５)(１ｅ参照）
を得た。
【００８０】（１ｅ） ４−〔２−（Ｎ−（イミダゾリ
ン−２−イル）ヒドラゾノエチルオキシ）〕ベンゾイル
−（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β
−アラニン臭化水素酸塩（１.５） (１ｄ）からの粗製生成物（１.４）を９０％強度のトリ
フルオロ酢酸で処理した。室温で１時間後に、トリフル
オロ酢酸を真空中で除去しそして残留物をＨ2Ｏ／ｎ−
ブタノール／ＨＯＡｃ（４３／４.３／３.５）を使用し
て結晶化する。無色の固体として（１.５）が得られ
た。融点２１９℃（分解）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＶ ＡＤＤ ＡＤＤ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 ヨーヒエン・クノレ ドイツ連邦共和国65830クリフテル．ヘー ヒスターシユトラーセ21 (72)発明者 ハンス・ウルリヒ・シユテイルツ ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ヨハネスアレー18 (72)発明者 ジヤン−フランソワ・グルヴエスト フランス国77410クレイスイ．リユドウラ ビブロン12 (72)発明者 デニ・カルニアート フランス国92140クラマール．リユデユル ヴイル９ (72)発明者 トマス・リチヤード・ガーデク アメリカ合衆国カリフオルニア州94611. オークランド．チエルシードライブ2838 (72)発明者 ロバート・マクダウエル アメリカ合衆国カリフオルニア州94114. サンフランシスコ．チヤーチストリート 1264 (72)発明者 ロバート・モリス・ピツテイ アメリカ合衆国カリフオルニア州94530. エルセリートウ．リバテイーストリート 1110 (72)発明者 セアラ・キヤサリン・ボウダリー アメリカ合衆国カリフオルニア州94066. サンブルーノウ．クレストムーアドライブ 3530

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 すべての立体異性形態、およびすべての
    比のその混合物の式Ｉ Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ Ｉ の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。上記式に
    おいて、 Ａは、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイ
    ル、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ
    2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−
    ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、−
    ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−
    ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ3〜Ｃ
    12）−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−
    Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリ
    ーレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)n−、−
    （Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン、−ＣＯ−、−（Ｃ5〜
    Ｃ14）−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−Ｎ
    Ｒ2−、−ＣＯ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2−Ｃ＝Ｎ−、
    −ＣＲ2＝ＣＲ3−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｓ
    (Ｏ)n−（これらの基は、それぞれの場合において、例
    えば−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＣＯ−ＮＲ2−
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−(Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    カンジイル−ＣＯ−ＮＲ2−または−ＣＯ−ＮＲ2−（Ｃ
    1〜Ｃ8）−アルカンジイルのように１個または２個のア
    ルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
    Ｂは、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイ
    ル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または−Ｃ≡Ｃ−（これらの基
    は、それぞれの場合において１個または２個の（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルカンジイルによって置換されていてもよ
    い）であるか、または１個または２個の窒素原子を含有
    していてもよくそして１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−
    アルキルまたは二重に結合した酸素または硫黄によって
    置換されていてもよい５−または６−員の飽和または不
    飽和の環の２価の基であり；Ｄは、単一の直接的結合、
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、または−Ｏ−、−ＮＲ
    2−、−ＣＯＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ
    (Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ
    (Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)
    −、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ
    (Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3
    −、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2
    −、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−または−ＣＨ(ＯＨ)−（これらの基
    は、それぞれの場合において、１個または２個の（Ｃ1
    〜Ｃ8）−アルカンジイルによって置換されていてもよ
    い）であり；Ｅは、場合によっては４個までの窒素原子
    を含有していてもよくそして場合によってはＲ2、Ｒ3、
    弗素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2およびＯＨからなる群か
    らの１〜４個の同一または異なる基によって置換されて
    いてもよい６−員の芳香族環系であり；Ｆは、Ｄとして
    定義された通りであり；Ｇは、 【化１】 Ｙは、単一の直接的結合または−ＮＲ2−であり；Ｒ
    1は、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
    Ｒ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−または場合に
    よってはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１〜４個の異
    種原子を含有していてもよくそして場合によっては
    Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15からなる群からの１個また
    は多数個の置換分によって置換されていてもよい４−１
    ０員の一環式または多環式の芳香族または非芳香族環系
    であり；Ｒ2、 Ｒ3は、相互に独立してＨ、場合によって
    は１個または多数個の弗素によって置換されていてもよ
    い（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロア
    ルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、
    （Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジ
    イル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ
    (Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5〜Ｃ14)−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8
    ＮＲ9、ＨＯ−(Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＮＲ
    8Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｃ
    (Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ8）−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ
    （＝ＮＲ8）−ＮＲ8−または（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル
    カルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキ
    シカルボニルであり;Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、相互に独
    立して、Ｈ、弗素、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
    （Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シク
    ロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルまたはＲ8
    ＯＲ9、Ｒ8ＳＲ9、Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8
    −(Ｃ5〜Ｃ14)−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8
    Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)
    Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、
    Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ
    2)Ｒ 9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＲ9、 Ｒ8ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ
    (Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ9
    であり；Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜
    Ｃ12）−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキ
    ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−
    アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−
    アルカンジイル（アルキル基は１個または多数個の弗素
    によって置換されていてもよい）であり；Ｒ9は、単一
    の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルであ
    り；Ｒ10は、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｓ)Ｒ11、Ｓ(Ｏ)nＲ11、
    Ｐ(Ｏ)（Ｒ11)nまたは群Ｎ、Ｏ、Ｓからの１、２、３ま
    たは４個の異種原子を含有する４−８員の飽和または不
    飽和の複素環であり；Ｒ11は、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−
    アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキ
    シ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリー
    ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルカルボニルオキシ−
    （Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−ま
    たはジ−(Ｃ1〜Ｃ8−アルキル）−アミノ、（Ｃ5〜
    Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルアミ
    ノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−ジアルキルアミノカルボニルメチレ
    ンオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−ジ
    アルキルアミノカルボニルオキシまたは(Ｃ5〜Ｃ14）−
    アリールアミノまたはＬ−またはＤ−アミノ酸の基であ
    り；Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15は、相互に独立して、Ｈ、
    場合によっては１個または多数個の弗素によって置換さ
    れていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜
    Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアル
    キル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、(Ｃ5〜Ｃ14)−
    アリール、(Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルカンジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ
    8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ14）−ア
    リーレン−Ｒ9、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル
    −Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ
    (Ｒ2)Ｒ9、 Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−Ｎ
    Ｒ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、＝Ｏ、＝Ｓであり；
    ｎは、１または２であり；ｐ、ｑは、相互に独立して０
    または１であり；式Ｉの化合物において、基Ａ、Ｄまた
    はＦの少なくとも１個は−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝
    ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−である。
  2. 【請求項２】 Ａが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6)
    −アルカンジイル−、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、ＮＲ2−
    Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ
    (Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ
    (Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)
    n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ
    (Ｏ)n−、(Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡
    Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−(Ｃ5
    〜Ｃ12）−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、−
    Ｓ(Ｏ)n−、−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン、−ＣＯ−、
    −（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−
    ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、−−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2
    Ｃ＝Ｎ−、ＣＲ2＝ＣＲ3−、−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリー
    レン−Ｓ(Ｏ)n−（これらの基は、それぞれの場合にお
    いて、１個または２個のアルカンジイルによって置換さ
    れていてもよい）であり；Ｂが、単一の直接的結合、
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−また
    は−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合におい
    て、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルに
    よって置換されていてもよい）であり；Ｄが、単一の直
    接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルまたは−Ｏ
    −、−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、
    −ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ
    2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ
    −、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、
    −ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ−、−
    ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、
    −Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−（これらの基は、そ
    れぞれの場合において、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6)
    −アルカンジイルによって置換されていてもよい)であ
    り；Ｅが、場合によっては１個または２個の窒素原子を
    含有していてもよくそして場合によってはＲ2、Ｒ3、弗
    素、ＣｌおよびＯＨからなる群からの１〜３個の同一ま
    たは異なる基によって置換されていてもよい６−員の芳
    香族環系であり；Ｆが、Ｄとして定義された通りであ
    り；Ｇが、 【化２】 Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＲ2−であり；Ｒ
    1が、Ｒ2−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ3−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝
    ＮＲ2）−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−または場
    合によってはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１〜４個
    の異種原子を含有していてもよくそして場合によっては
    Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15からなる群からの１個また
    は多数個の置換分によって置換されていてもよい４−１
    ０員の一環式または多環式の芳香族または非芳香族の環
    系であり；Ｒ2、 Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、場合によ
    っては１個または多数個の弗素により置換されていても
    よい（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
    ルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）
    −アルカンジイル、（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ5〜
    Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、Ｈ
    2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ
    8−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｈ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｒ8
    ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8
    Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−ＮＲ8
    −または（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルカルボニルオキシ−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシカルボニルであ
    り；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が、相互に独立して、Ｈ、弗
    素、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
    クロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−(Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルカンジイル、またはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＳＲ9、
    Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ12）−
    アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8Ｎ
    (Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8ＯＣ
    (Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ 8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ
    (Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｓ
    (Ｏ)nＲ9、 Ｒ8ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8
    Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ9であり；Ｒ8
    が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シク
    ロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜
    Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、
    （Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジ
    イル（アルキルは１個または多数個の弗素によって置換
    されていてもよい）であり；Ｒ9が、単一の直接的結合
    または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであり；Ｒ10が、
    Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｓ)Ｒ11、Ｓ(Ｏ)nＲ11、Ｐ(Ｏ)(Ｒ11)n
    またはＮ、Ｏ、Ｓからなる群からの１、２、３または４
    個の異種原子を含有する４−８員の飽和または不飽和の
    複素環であり；Ｒ11が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキ
    シ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカ
    ンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリールオキシ、(Ｃ
    1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
    アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−
    （Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルカルボニルオキシ−（Ｃ
    1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−また
    はジ−(Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)−アミノ、（Ｃ5〜Ｃ12）
    −アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルアミノ、
    （Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオ
    キシであり；Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15が、相互に独立し
    て、Ｈ、場合によっては１個または多数個の弗素によっ
    て置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ
    3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
    キル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）
    −アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−
    アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ9、 Ｒ8ＯＲ9、
    Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｒ
    9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル
    −Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ
    (Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、
    Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ3)−ＮＲ2、＝Ｏ、＝Ｓであり；ｎ
    が、１または２であり；ｐ、ｑが、相互に独立して０ま
    たは１であるすべての立体異性形態およびすべての比の
    その混合物の請求項１記載の式Ｉの化合物およびその生
    理学的に許容し得る塩。
  3. 【請求項３】 Ａが、単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ6)−
    アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ
    (Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−（Ｃ5〜Ｃ10)−アリー
    レン、−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、−Ｎ＝Ｃ
    Ｒ2、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−（これらの基
    は、それぞれの場合において、１個または２個の（Ｃ1
    〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換されていてもよ
    い）であり；Ｂが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−
    アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−（この基は、１個ま
    たは２個のアルカンジイルによって置換されていてもよ
    い）であり；Ｄが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−
    アルカンジイル、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ
    −、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−
    ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、
    −ＣＲ2＝ＣＲ3−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｎ＝ＣＲ2
    −または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−（これらの基は、それぞれの場
    合において、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカン
    ジイルによって置換されていてもよい）であり；Ｅが、
    場合によってはＲ2およびＲ3からなる群からの１〜３個
    の同一または異なる基によって置換されていてもよいフ
    ェニレンまたはピリジンジイルであり;Ｆが、単一の直
    接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、−Ｏ−、−
    ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−
    ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−
    Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)
    2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、
    それぞれの場合において１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）
    −アルカンジイルによって置換されていてもよい）であ
    り；Ｇが 【化３】 Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＨ−であり；Ｒ
    1が、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
    Ｒ2)−、 【化４】 であり；Ｒ2、Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、１個または
    多数個、好ましくは１〜６個の弗素によって置換されて
    いてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シ
    クロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール、
    （Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジ
    イル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)
    Ｒ9、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ
    −であり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が、相互に独立して、
    Ｈ、弗素、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜
    Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキ
    ル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイル、またはＲ8ＯＲ9、Ｒ
    8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5〜Ｃ10)−アリ
    ーレン−Ｒ9、Ｒ8ＮＨＲ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ
    (Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ9、
    Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ9、 Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、 Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ
    Ｒ9、Ｒ8ＮＨＳ(Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8
    ＮＨＳ(Ｏ)nＲ9であり；Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
    ルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）
    −シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、
    （Ｃ5〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル（アルキル基は、１〜６
    個の弗素原子によって置換されていてもよい）であり；
    Ｒ9が、単一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカ
    ンジイルであり；Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11であり；Ｒ11が、
    ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−ア
    リール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、(Ｃ5〜
    Ｃ10）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカル
    ボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、
    （Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジ
    イルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル
    オキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
    ル)アミノであり；Ｒ12が、Ｈ、１個または多数個の弗
    素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
    ル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シク
    ロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜
    Ｃ10）−アリール、(Ｃ5〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ
    (Ｏ)Ｒ9、Ｒ 8−(Ｃ5〜Ｃ10）−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｒ
    8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ9、Ｈ2Ｎ
    −Ｃ(＝ＮＨ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−、＝Ｏで
    あり;ｎが、１または２であり；ｐ、ｑが、相互に独立
    して、０または１であるすべての立体異性形態およびす
    べての比のその混合物の請求項１または２記載の式Ｉの
    化合物およびその生理学的に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】 Ａが、単一の直接的結合、−ＮＲ2−Ｎ
    ＝ＣＲ2−または−Ｎ＝ＣＲ2−であり；Ｂが、単一の直
    接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであり；
    Ｄが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイ
    ル、または−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−Ｃ
    (Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｎ＝Ｃ
    Ｒ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−（これらの基は、１個または
    ２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換され
    ていてもよい）であり；Ｅが、場合によってはＲ2、Ｒ3
    からなる群からの１個または２個の基によって置換され
    ていてもよいフェニレンまたはピリジンジイルであり；
    Ｆが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイ
    ル、または−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ
    −、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−また
    は−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合において
    １個または２個の(Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルによっ
    て置換されていてもよい）であり；Ｇが、 【化５】 Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＨ−であり；Ｒ
    1が、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、 【化６】 であり；Ｒ2、Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、（Ｃ1〜
    Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオ
    ロエチル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜
    Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイ
    ル、フェニル、ベンジル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、 Ｒ8Ｒ8Ｎ
    Ｒ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、 Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−、Ｈ2Ｎ
    −Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−であり；Ｒ4、Ｒ5、 Ｒ6、Ｒ7が、
    相互に独立して、Ｈ、弗素、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
    キル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−
    シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルまたは
    Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ10）−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8
    Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮＨＲ9、
    Ｒ8ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ9であり；Ｒ
    8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シ
    クロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1
    〜Ｃ2）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリール、
    （Ｃ5〜Ｃ6）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイ
    ルであり；Ｒ9が、単一の直接的結合または（Ｃ1〜
    Ｃ6）−アルカンジイルであり；Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11で
    あり；Ｒ11が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、フェ
    ノキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカル
    ボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、
    ＮＨ2、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミ
    ノであり；ｎが、１または２であり；Ｐ、ｑが、相互に
    独立して０または１であるすべての立体異性形態および
    すべての比のその混合物の請求項１〜３の何れかの項記
    載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩。
  5. 【請求項５】 式Ｉから逆合成に誘導することのできる
    ２個または３個以上のフラグメントを結合させることか
    らなる請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物の
    製法。
  6. 【請求項６】 医薬として使用するための請求項１〜４
    の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生
    理学的に許容し得る塩。
  7. 【請求項７】 破骨細胞による骨吸収の阻害剤として
    の、腫瘍生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症
    剤としての、心臓血管を治療または予防するための、腎
    症および網膜症を治療または予防するためのまたは細胞
    −細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビト
    ロネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用
    に基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容
    体アンタゴニストとしての請求項１〜４の何れかの項記
    載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し
    得る塩。
  8. 【請求項８】 医薬的に無害の賦形剤および添加剤のほ
    かに請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物およ
    び／またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１
    種の化合物を含有する医薬組成物。
  9. 【請求項９】 医薬としての請求項１〜４の何れかの項
    記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容
    し得る塩の使用。
  10. 【請求項１０】 破骨細胞による骨吸収の阻害剤として
    の、腫瘍生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症
    剤としての、心臓血管の疾患を治療または予防するため
    の、腎症および網膜症を治療または予防するためのまた
    は細胞−細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけ
    るビトロネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相
    互作用に基づく疾患を治療および予防するビトロネクチ
    ン受容体アンタゴニストとしての請求項１〜４の何れか
    の項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に
    許容し得る塩の使用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001517657A (ja) * 1997-09-24 2001-10-09 ヘキスト・マリオン・ルセル ヒドラゾノ−ベンゾアズレン誘導体、製薬組成物及び中間体
JP2002530383A (ja) * 1998-11-24 2002-09-17 アベンティス ファルマ ソシエテ アノニム イミノグアニジン誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用
US6596751B2 (en) 1999-04-06 2003-07-22 Sankyo Company Limited α-substituted carboxylic acid derivatives

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19629816A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19653647A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
CN1140511C (zh) 1998-04-09 2004-03-03 明治制果株式会社 作为整合素αvβ3拮抗剂的氨基哌啶衍生物
AU3561099A (en) * 1998-04-14 1999-11-01 American Home Products Corporation Acylresorcinol derivatives as selective vitronectin receptor inhibitors
DE19842415A1 (de) 1998-09-16 2000-03-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
FR2786182B1 (fr) * 1998-11-24 2001-01-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives d'acylguanidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
AU2592600A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6465513B1 (en) 1999-01-22 2002-10-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
ATE455106T1 (de) * 1999-01-22 2010-01-15 Elan Pharm Inc Acyl derivate zur behandlung von krankheiten die in zusammenhang mit vla-4 stehen
HK1043794A1 (zh) * 1999-01-22 2002-09-27 依兰制药公司 抑制vla-4介导的白细胞粘附的稠合环杂芳基和杂环化合物
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
JP2002538135A (ja) 1999-03-01 2002-11-12 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド α４β７レセプターアンタゴニストとして有用なα−アミノ酢酸誘導体
WO2001010844A1 (fr) 1999-08-05 2001-02-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES D'ACIDE φ-AMINO-α-HYDROXYCARBOXYLIQUE POSSEDANT UN ANTAGONISME αvβ3 D'INTEGRINE
FR2808798A1 (fr) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
WO2004000312A2 (de) 2002-06-19 2003-12-31 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Arzneimittel zur behandlung von eine inhibition oder aktivitätsverminderung von ph-wert-regulierenden bikarbonat-transporter-proteinen erfordernden erkrangungen
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
BRPI0616687A2 (pt) * 2005-09-29 2011-06-28 Elan Pharm Inc compostos de pirimidinil amida que inibem a adesão leucocitária mediada por vla-4
CA2624524C (en) 2005-09-29 2014-07-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CA2643838A1 (en) * 2006-02-27 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
WO2010126914A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
ES2864079T3 (es) 2014-05-30 2021-10-13 Pfizer Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de andrógenos
EP3509590A4 (en) 2016-09-07 2020-12-02 Pliant Therapeutics, Inc. N-ACYL AMINO ACID COMPOUNDS AND METHODS OF USE
EP3877052B1 (en) 2018-11-06 2023-08-16 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
WO2020097258A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
ES2958954T3 (es) 2018-11-06 2024-02-16 Edgewise Therapeutics Inc Compuestos de piridazinona y usos de los mismos
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3528968A (en) * 1967-11-24 1970-09-15 Sandoz Ag Heterocyclic substituted imidazoline hydrazones
US3516995A (en) * 1969-02-27 1970-06-23 Sandoz Ag Benzalhydrazones
US3931152A (en) * 1974-01-29 1976-01-06 American Cyanamid Company 2-(1,3-Diazacycloalkenyl)-2-hydrazones of substituted chalcones
FR2390954A1 (fr) * 1976-10-13 1978-12-15 Choay Sa Nouvelles guanylhydrazones, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
US4152436A (en) * 1978-08-17 1979-05-01 American Cyanamid Company Acylated pentadienone hydrazone, method for preparing the same, and use as fire ant control agents
US4322422A (en) * 1980-05-13 1982-03-30 American Cyanamid Co. Oxalylated amidinohydrazones, method for preparing same and use as insect and fire ant control agents
EP0381296B1 (en) * 1984-04-30 1994-11-30 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Kit for use in the treatment of osteoporosis
RU2041875C1 (ru) * 1988-12-28 1995-08-20 Такеда Кемикал Индастриз Лтд. Серусодержащие гетероциклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли и состав, обладающий ингибирующим действием на костную резорбацию
JPH04367367A (ja) * 1991-06-11 1992-12-18 Nkk Corp ロータリノズル
US5204350A (en) * 1991-08-09 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of n-heterocyclicalkyl-substituted phenyl derivatives
US5217994A (en) * 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
US5786373A (en) * 1992-10-14 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH08504194A (ja) * 1992-12-01 1996-05-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
IL109785A0 (en) * 1993-06-03 1994-08-26 Basf Ag Azine-substituted phenylacetic acid derivatives and fungicidal compositions containing them
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5534524A (en) * 1994-05-09 1996-07-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Suppression of bone resorption by quinolines
JPH10501222A (ja) * 1994-05-27 1998-02-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 破骨細胞仲介骨吸収を抑制するための化合物
ZA955391B (en) * 1994-06-29 1996-02-09 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists
NZ290008A (en) * 1994-06-29 1998-08-26 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists, comprising a fibrinogen antagonist analogue linked to a heterocycle

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001517657A (ja) * 1997-09-24 2001-10-09 ヘキスト・マリオン・ルセル ヒドラゾノ−ベンゾアズレン誘導体、製薬組成物及び中間体
JP2002530383A (ja) * 1998-11-24 2002-09-17 アベンティス ファルマ ソシエテ アノニム イミノグアニジン誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用
US6596751B2 (en) 1999-04-06 2003-07-22 Sankyo Company Limited α-substituted carboxylic acid derivatives

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