CZ244397A3 - Práškový prostředek pro použití v inhalátorech - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nosných částic pro použití v práškových inhalátorech. Předkládaný vynález se cm m α Ρ: í piiuuiu „ojiLieiia týká způsoby výroby takových práškového prostředku obsahujícího tyto částice c čá s t i c s amo t n ých.

dosavadní stav techniky

Inhalátory jsou obecně známá zařízeni pro podávaní farmaceutických výrobků do dýchacího traktu prostřednictvím inhalace. Inhalátory jsou široce využívány zejména při léčeni nemoci dýchacího traktu.

V současnosti je dostupných mnoho různých typů inhalátorů. Nejpoužívanějším typem je zinkovaný inhalátor s odměřovanou dávkou který využívá pohonnou látku pro vytlačování kapiček obsahujících farmaceutický výrobek do dycnacihc trautu . poškozováni čivou pohonné látky, a ; zařízení jsou nevýhodná vzhledem k prostředí, neboť často využívají FC klinickém použiti vzhledem k jejich inha1ačním cna ra kterist ikám.

Alternativním z<

;ním k MDI je práškový .to výron.uu ^:i?d uvádění práškových částic farmaceutických dýchacího traktu představuje určité problémy, měl dodávat maximální možnou část vytlačovaných aktivních častíc do plic včetně podstatné části do spodní pilce, výhodné při malých inhalačních schopnostech, na které jsou omezeni někteří pacienti, zejména astmatici. Bylo ovšem zjištěno, že při použití v současnosti dostupných práškových « · · ·«» » » • · · · · · «*· ·« < · v ínhalačních zařízení je dopraveno pouze okolo 1C zařízení oři inhalaci.

v mnoha případech do % aktivních částic, k Účinnější práškové spodní plíce teré opouštějí mnalatcrv o v představovaly značné klinické výhody.

Typ použitého práškového inhalátoru důležitost pro účinnost dodání, v rozsahu vzduchu, aktivních částic do dýchacího fyzikální vlastností použitých aktivních čás má obzvláštní podmínek toku rautu. Rovněž 1c ovlivní jak účinnost tak roprodukovatelnost dodání aktivních částic a místa uložení v dýchacím traktu.

Na výstupu z inhaiačního zařízení by aktivní částice mě i v mít formu fyzikálně a chemicko staoiinme aerokcioiou,

úterý z	ŮStává V sus	penzi dokud nedosáhne vodit:	průdušky něco
menšího	rozvětvení	piícního stromu nebo jir.é:	no absorpčního
místa,	výhodně ve	spodní plíci. Jakmile je	na absorpčním
místě,	.měla by být	aktivní částice schopna liči	mého odeorání
pí ioní	s_izmcí,	aniž by nějaké aktivní	C 5 5 L 1C S 0 V r 7
exhalov	ánv z tohoto·	absorpčního místa.

Velikost aktivních částic je důležitá. ?ro účinné dodání aktivních částic hluboko do plic by žbtivní částice mely být malé s ekvivalentním aerodynamickým průměrem v podstato v rozsahu oo 0,1 do 5 um, přibližně kuiove a rovnoměrně rozptýlené v dýchacím traktu. Malé částice jmu ovšem termodynamicky nestabilní vzhledem jejich velkému

poměru o	v, v rohové plochu	ku objemu, který	vytváří zna
přebytek	volné energie	povrchové píomy a	způsooue,
častíce	se shlukují. ú	inhalátoru jsou sr.	luhováni ma.j.
častíc a	přilnavost čás	tic ke stěnám innai	átoru problé

které mají za následek, že aktivní částice opouští * · · · · ·

r.naiátor a?; o velké shlukv nebo nejsou scnooné opustit inhalátor a zůstávají nalepené na vnitřek inhalátoru.

Nejistota týkající se rozsahu shlukování částic mezi každým ovládáním inhalátoru a také mezí různými inhalátory a různvmr dávkami častíc vede na slabou reprodukovatelnost

dávky. Bylo	Zjištěno, že prášky jsou	r e p r o du ko v a t ~ i n ě se	shopne
uvedeni do	tekutého stavu, a tedy spolehlivě zdebirateiné z
mnalačniho	zařízení, když částice	mají p růmě r větší než
90 um.
Pro	vytvořeni nejúčinnějšího	práškového aeroso	π by
tedy častíc	se měly být velké, když	jsou v inhalátoru	, a - e
male, Zzž	jsou v dýchacím traktu.
Při	pokusu dosáhnout takové	LI -c- Z β ' čnJ Z Θ ~i Θ CJ 6	1; vo
prášku pro	použití v práškových inhalátorech zahrnovat	nosné

částice, ke kterým drobné aktivní částice přilnou, když jsou v inhalačním zařízení, a±e aktivní částice jsou rozptýleny z povrchů těchto nosných částic oři inhalaci do dýchacího traktu, aby vytvořily jemnou suspenzi. Nosné částice jsou často velké částice, větší než 90 um v průměru, pro vytvořeni tečeni, jak bylo naznačení dobrých vlastností s p numerem menším m :en i

..nnaiacmho i strhávání, carizem pm mohou mail šoatne což vede na malou jednotnost dávek.

výše. Malé uloženy na ; nosci oři

Zvýšená účinnost opětovného rozptýlení jemných artivnich častíc ze shluků nebe z povrcnů nosných částic v průběhu inhalování je označována za kritický krok při zlepšováni účinnosti práškových inhalátorů.

Je známo, že povrchové vlastnosti nosných částic jsou důležité. Tvar a textura nosných částic by měly být takové,

t 0 • · • 4 aby poskytovaly dostatečnou adhezivní sílu pro udržení aktivních částic na povrchu nosných částic v průběhu výroby prásku a v innalačním zařízení před použitím, ale tato síla adheze by měla být dostatečně nízká, aby umožnila rozptýlení aktivních částic v dýchacím traktu.

Za účelem omezení síly adheze mezi nosnými částicemi a aktivními částicemi bylo navrženo přidat ternarni komponent. Zejména při použití nosných částic lakrózy a aktivních částic saibutamoiu bylo navrženo přidat dc směsi laktózy a saíbutamclu částice stearátu hořčíku nebo AeroKÍlu 200 :ochranná známka firmy Degussa pro koloidni oxid křemičitý) v množství 1,5 i hmotnostního z hmotnosti nosných částic.

Ovsem závěrem tohoto návrhu bylo, že ačkoliv adheze mezi nosnými částicemi a aktivními částicemi byla omezena přítomností příměsových částí, toto přidaní příměsových část ic j e ne žádoucí .

Cílem předkládaného vynálezu je navrhnout způsob výrobu nosných částic a prášku pro použití v práškových inhalátorech, a vytvořit nosné částice a prášek, které omezí problémy uváděné výše.

Podstata vynálezu

Pře	kvapive byuo zjištěno, ze, na	rozdíl o	Cl v	ysl-uau
dosavadního	stavu techniky uváděného	v 7 s c ,	p ř í	zcmnoc t
příměsových	C 3 3 t'í X C f k l θ X 9 JSOU VIC í 1 y C 6 Π y	k povrch	ům	no s n ycn
částic pro	zlepšení uvolňování aktivních	C á S Z 1C	od	nosným
částic je	výhoctná, pokud je zajištěno,	že tyto	Př	íméscvé
částice nej	sou přidávány v takovém množsr	tví, aicy	se	aktivní

d .o oddělovaly od povrchů nosných v oraocni / / • · • · • 4 • * 4 ·

- j n> , prasku j prášku a před použitím v inhalačním zařízení. Navíc bylo zjištěno, že požadované množství přírněscvých částic je překvapivé malé a že, pokud je přidáno větší množství, nevznikne další výhoda ve smyslu účinku inhalovéní, ale bude nepříznivě ovlivněna schopnost zpracován směs. Požaaovane množství příměsových částic se mění podle složení částic - v případě, kde příměsovými částicemi je stearát hořčíku -což je materiál, který může být použit, ale není výhodný· , byío množství 1,5 % hmotnostního z celkové hmotnosti způsobuje předčasné oddělováni e příliš velké aktivních častíc od nosných částic. Lze předpokládat, že stejné úvahy platí i v případě použiti Aerosilu 20C.

5^edkladaný vynález vytváří prášen pro použití v práškovém inhalátoru, přičemž tento prášek zahrnuje aktivní částice a nosné částice pro neseni aktivních částic, a přičemž tento prášek dále zahrnuje příměsový materiál na površích nosných částic pro zlepšení uvolňování aktivních častíc z nosných částic při ovládání inhalátoru, a tento prášek je takový, že aktivní částice nepodléhají uvolňování co nosných částic před ovládáním inhalátoru.

Výraz ovládání inhalátoru označuje proces, v jehož průběhu te dávka prášku odebrána z jeho úložné polohy v mha;atoru, obvykle prostřednictvtm tnhalovánt prováděného pacientem. 1'ento krok probíhá poté, co prášek byt vložen to inhalátoru připraven k použití.

V tomto popisu je uvedeno mnoho příkladů prášků, pro které je množství příměsového materiálu tak malé, že aktivní častíce nepodléhají uvolňování od nosných částic přec: ovžádáním inhaLátoru, ale jsou uvolňovány v průběhu použití inhalátoru. Pokud je žádoucí testovat zda aktivní částice • 9 9 9

Μ·» 94

9« 9 prášku podléhají nebo nepodléhají uvolňování od nosných částic před ovládáním inhalátoru, múze být proveden cest. Vhodný test je popsán na konci tohoto popisu; prášek, jehož post - vibrační homogenita měřená jako procentní variační koeficient, po podrobení se popisovanému testu, je menší než okolo 1 %, může být označen jako přijatelný. V přikladu předkládaného vynálezu, který je popsán níže, je tento koeficient okolo 2 %, což je vynikající, zatímco v příkladu, který je rovněž popsán níže a který používá 1,5 % hmotnostního stearátu hořčíku, je tento koeficient ckc^o 15 %, což je nepřijatelné.

Povrch nosné částice obvykle není hladký, ale nosná částice má na povrchu nerovnosti a trhlinky. Místo nerovnosti nebo· trhlinky je považováno za oblast vysoké povrchově energie. Aktivní částice jsou přednostně přitahovány a přilnou nej silněji k těmto místům s velkou energií, což způsobuje nerovnoměrné a ometené uložení aktivních částic na nosném povrchu. Pokud aktivní částice přilne k místu s vysokou energií, je podrobena větší adheživní síle než častíce na místě s nižší energií na nosné částici a bude tudíž s menší pravděpodobností schopna opustit povrch nosné částice při ovládáni inhalátoru a rozptýlit se v dýchacím traktu. Bylo by tudíž značně výhodně snížit počet těchto míst s vysokou energii, která jsou dostupná a.k“ivním častícím.

Příměsový materiál je přitahován a přilne k místům s vysokou energii na površích nosných částic. Při přiváděni aktivních částic je nyní mnoho z těchto míst s vysokou energií obsazeno a aktivní částice tedy obsazují místa s nižší energií na površích nosných částic. Tc má za následek snazší a mnohem účinnější uvolňováni aktivních částic do »·»· · · V · V » I

proudu vzduchu, vytvářeného při inhalaci, což poskytuje zvýšené ukládání aktivních částic v plicích.

Jak ovšem bylo uvedeno výše, bylo zjištěno, že přidání více než malého množství příměsového materiálu je nevýhodné, protože nepříznivě ovlivňuje schopnost zpracovávat směs v průběhu komerční výroby.

Je rovněž výhodné, aby se při inhaiaci prášku dostálo do plic tak málo příměsového materiálu, jak jen je možné.

přiměsovvm materiálem budí materiál, který je bezpečný při inhalaci do plic, je stále výhodné, aby se pouz příměs o· plíce.

matena při př materie aoeorpc yříoadě velmi malá část, pokud vůbec nějaká, tonete vého materiálu dostala do plic, zejména do spodní úvahy, které jsou aplikovány při výběre příměsového ia a dalších znaků prášku, jsou teoy odlišné oo uva.n idávání třetího komponentu k nosnému a aktivnímu lu z nějakých jiných důvodů, například pro zlepšeni e aktivního materiálu v plicích, přičemž v takovém by samozřejmě bylo velmi výhodné, aby se do plic tak mnoho příměsového materiálu v prášku, jak jen je

V předkládaném případě, jak je naznačeno výše, baně nějaké optimální množství příměsového materiálu, přičemž toto množství bude záviset na chemickém složení a dalších vlastnostech příměsového materiálu. Lze ovšem ořeucevnn ia' , že pro většinu příměsí by množství příměsového materiálu v oráštu nemělo být větší než 10 á, zvláště výhocně ne větší než 5 á, a obzvláště výhodně ne větší než 4 i, pro várníma materiálu nebude větší než 2 % hmotnostmi nebo méně z cel nove hmotnosti prášku. V určitých příkladech, které jsou popsány níže, je toto množství okolo 1 š.

Výhodně je příměsový materiál neprilnavy materiál a bude mít sklon zmenšovat soudržnost mezi aktivními částicemi a nosnými částicemi.

Výhodné je příměsovým materiálem anti - třecí činidlo (mazivo) a bude poskytovat lepší tečeni prášku v práškovém inhalátoru, což povede na lepší reprodukovatelnc-st dávky z inhalátoru.

Kde je učiněn odkaz na nepřilnavý materiál, něco .na třeci činidlo, má tento odkaz zahrnovat takové íly, které buaou mít sklon zmenšovat soudrvn; metl Lmi částicemi a nosnými částicemi, r.ebc které budou mít zlepšovat tok prášku v inhalátoru, dokonce i když tyto uy obvykle nemusí být označovány jako nepřilnavý il nebo anti - třecí činidlo. lak například je tavím materiálem, jak zde byl takový materiál zán, lénem, který je obecně považován za nepřilnavý il, ale také je nepřilnavým matena’ em, jak zde byl materiál definován, také lecitin, dokonce i když není považován za nepřilnavý materiál, protože bude mít zmenšovat soudržnost mezi aktivními částicemi a nosnými ími.

a nu ma akt ivn salon maten ma t o r i nepral de tino ma zen;

t a ko v v obecně sklon částic tarmauologicvy netecneho maten, která je přijatelná pro inhaiovan částice sestaveny z jednoho ne

sestaveny z t	ci rt Ω Ω	-10 .. 1 v
i nebo kombinace	ma e r	i a i u,
Vrtni. Výhodné 2	mc	no s n-
více krystal'f.<	/ y.. i i	-< ·’--.4 /
eny z jednoho	nebo	7 _ o: e
Výhodně jsou nos	né la	s t tee

částicemi íautozy.

• ·· φ φ · « * φ · Φ φ « φ φ · · φ φ φ φ · φφφ φ φ □ ···· ΦΦ φ·· ΦΦ ΦΦ φ

	Výhodně v podstatě všechny (odvozeno od hmotnosti) z
nosných	i částic mají průměr, který leží mezi 20 um a 1000 μπι,
z v i á š t -	á výhodně mezi 50 um a 1000 um. Výhodně je průměr v

podstatě všech {odvozeno od hmotnosti) z nosných částic menší

než 35	- um a leží mezi 20 um a 250 um. Výhodně alespoň 90 %
hmotnoc	srních z nosných částic má průměr mezi 60 um a 180 um.

Relativně velký průměr nosných částic zlepšuje možnost toho

že dal·	šr, menší částice budou přitaženy k povrchům nosných
částic,	a zajišťuje dobré vlastnosti tečení a strhávání a

zlepšeného uvolňováni aktivních částic ve vzduchových cestách pro zvětšeni ukládáni aktivních částic ve spodní plíci.

Mělo hy být zcela zřejmé, že v celém předkládaném popisu je uváděný průměr častíc aerodynamickým průměrem těchto částic.

	Výhodně příměsový materiál sestává z fyziologicky
přijatí	siného materiálu. Jak již bylo naznačeno, je výhodné,
a o y s e	nouze malá množství přímésového materiálu dostala do
spodní	plíce, a je zároveň značně výhodné, aby příměsový
na tor ní	il byl materiálem, který může být bezpečné inhalován do
spodní	plíce, kde může být absorbován do· krevního oběhu. To

je obzvláště důležité tam, kde přímésový materiál je ve torme

	Příměsový materiál muže zahrnovat kombinaci jednoho
rp iZi jj ’·, tý j	.ce materiálů.
p římčsc	Mělo by být zcela zřejmé, že chemické sí-ožem jvého materiálu má obzvláštní důležitost. Výhodně je příměsový materiál přirozeně so

vyskytující živočišnou nebo rostlinnou substancí > *

Výhodně příměsový materiál zahrnuje jeden nebe sloučenin vybraných z aminokyselin a jejich derivá peptidů a polypeptidů, majících raozekuiární hmotnost s do ÍOOCOOO, jejich derivátů. Aminokyseliny, pectidy polypeptidy ich deriváty jsou jak vcio.

přijatelné tak i poskytují přijatelné uvolňování akt tu, a :d 250 ne o o egi sny svní cn :astic pn rnna.-ovani.

Jt mc poskytují, když oři temné v malých m.n obzvláště výhodné, aby příměsový ahrnoval aminokyselinu. Bylo zjištěno, že aminckyv sou jako příměsový materiál v pr= :tvích, velmi dobře dýcháno', nc...

aktivních materiálů s malým oddělováním prášku a rev velmi malým množstvím aminokyseliny, které je transport do spodní plíce. Pokua se například týká ieuemu, ? výhodná aminokyselina, bylo zjištěno, že pro průměrnou prášku by se pouze okolo 13 ug leucinu dostalo do s. plíce. Příměsový materiál může zahrnovat jednu nebo ví kterýcnkoliv z následujících aminokyselin: lénem, leciei lysin, vaiin, methionin, fenylalanin. Příměsi může ioýt neon derivát aminokyseliny, například aspartam nebo aces? K. Výhodně příměsové částice sestávají v podstatě c. ieu.zviáště výhodně z L - leucinu. Jak je naznačeno výše, zjištěno, že leucm poskytuje zvláště účinné¹ uvoliv aktivních částic při inhalováni. Ačkoliv v níže pooismv příkladech provedení je použita L - forma aminokyselin, :: oýt použity rovněž D - a DL - formy.

Příměsový materiál může zahrnovat jednu nebo vit vodě rozpustných substancí. To napomáhá absorpci subs' tělem, když se příměs dostane do spodní plíce. Přim·:

o a'.ku ocení sni d lam

- - · ' ' I i: ?' _ j v / • · · · * · • · • · » · ' ► · · · · materiál může zahrnovat dipolární ionty, které mohou sestávat z oboietných iontů.

Alternativně může příměsovy částice fosfolipidu nebo jeho derivátu, u materiál zahrnovat j_í 8 C i Γ. Ω Ό V i 3 Γ_ i?<3 Π ako dobrý materiál pro použiti jako takový prímescvý

Příměsovy materiál mů;

ahrnovat nebo může sestávat

z jednoho	nebo více povr^	chove aktivních	materiálů, zeme	na
mat eriá_ů,	které ysou povrchově aktivní v	tuhém stavu, kte	,·' ,11
mohou být	ve vodě rozpus	tné, například	1ec11 in, a z a·xé	na
s o j. o v ý 1 e	citin, nebo v	podstatě ve	vodě nerc cpustr.	7 /
napřik1 ad	m a s t n é k y s e i i n y	v tuhém stavu	, jam je .tys tm	?.Č1
laurové, '	oyselina palmit	o v á, k v se i. i n a	stearova, kys-ii	-l·3
eruková, o	vsellna hehenove	i, nebo jejich <	der i va t v ( ή akc ’s	?n

estery a soli;·. Specifickými příklady těchto materiálu jsou: stearat norciku; stearyifumarát sodný; stearyllaktyiát sodný; lostatidylchciiny, iosfatidyIglyceroly a další příklady přírodních nebo syntetických, dýchatelných povrchově aktivních činidel; liposomálr.í vzorce; kyselina laurová a jed soli, napřík^aa laurylsulřát sodný, laurylsuliát hořečnatý; triglyceridy, jako je oynsan i 1* a Cutir.a ůř; a estery sacharidů obecně.

L-ad.áí přtměsové materiály, které je možné použít, zahrnují klouzek, oxid títamčitý, oxid niinitý, axui křemičitý a škrob.

Jak je již uvedeno výše, je pro příměrový materiál nejdůiežitšjší, aby byl přidán v malém množství. Jak například stearát hořčíku je vysoce povrchové aktivní a mé’ by tudíž být přidáván v zejména malých množstvích; na drané i 2 straně fosfatidylcholiny a fosťatidyiglyceroly jsou mé povrchově aktivní a mohou být tedy s výhodou přiznávány větších množstvích; pokud se týká ieucinu, který je ješ méně povrchově aktivní, poskytuje rento materiál vznledem dýchateiné části aktivních částic dobré výsledky při přidá 2 % hmotnostních Ieucinu z hmotnosti prášku, přičemž ma oddělovaní a male množství Ieucinu dosahuje spodr.í piíu navíc větší množství dále nezlepšuje výsledky a rojme podstatně dále nezlepšuje dýchatelnou část a tudíž ao?:oi dokonce již se 6 % ieucinu je získán spolehlivý vyslede není takové množství výhodné, protože ma za násleurk pou zvýšené množství přímésového materiálu, který je dodáván těla a bude nepříznivě ovlivňovat zpracovatelské vlastno;Příměsový materiál bude často přruávan v kapalné nei tuhé formě a pro některé materiály, zejména tam, kde němu ryt snadné vytvářet z tohoto materiálu částice a/nebo k tyto častíce by měly být obzvláště malé, může být výhod, přidávat tento materiál v kapalině, například jako suspen. nebe· roztok. Dokonce i potom ovšem, může být příměse materiál finálního prášku v částioové formě. Alternativ možnosti, která ale samozřejmě je zcela v razsa: předkládaného vynalezu, je použit příměrový materiál, rte zůstavě kapalný dokonce i ve finálním v podstatě část; o-,·,·, materiálu, který aie stále ještě může být popmvv/tn jč prášek.

V některých případech budou získány zlepšené klíníc: výhody tam, kde príměsovy materiál není ve formě část materiálu. Přesněji tento příměsový materiál o inero •I ···· ·· ·· • » · · • · · • · · · • · · «··· ·* • ·* ·» » · • · · *· · » · pravděpodobností opouští povrch ;ransccr:cvá.i do spodní plíce.

bude

Tam, kde příměsový materiál finálního prášku je cásticový, může být povaha těchto částic významná. Příměsové částice mohou mít nekulový tvar. V příkladech i až 3 níže jsou cřímésové částice částicemi ve tvaru destiček. Alternativně mohou být příměsové Částice hranaté, například ve tvaru hranolů, nebo zubovitého tvaru. Příměsové částice, které mají nekulový tvar, mohou snáze odebírány z povrchů nosných částic než kulové, nehranaté částice a deskové částice mohou poskytovat zlepšenou povrchovou spcdupráci a působit ^ako mazivo mezí nosnými částicemi.

íovrcnova plocha příměsových částic je rovněž považována za velmi důležitou. Povrchová plocha příměsových

:ic, která je měřena s	využitím	techniky	absorpce	plynu
zýhcdně alespoň 5 m*g'1.	V mnoha	případech	bylo zj	ištěno
výhodný je příměsový	ma t e riá1	zahrnuj íc	í malé	deskov

Výhodně alespoň 95 1 hmotnostních příměsových částic ma průměr menši než 150 jim, zvláště výhodně menši než 100 um, a obzvláště výhodné menší než .50 um. Výhodně váženy střední průměr příměsových částic není větší než okolo 10 um. Příměsové částice výhodně mají vážený střední průměr menši než ;e váženy střední průměr nosných častíc a budou mít vážený střední průměr přibližně mezi desetinou a setmi váženého středního průměru nosných částic. Průměr částic může byt vypočítán laserovou diřrakcí nebo jiným postupem, prostřednictvím kterého může být určen aerodynamicky průměr částic.

φφ φ φ φ φ φφ φ φφφφ φφ • ·· •φ Φ I • φ « • Φ I φ Φ 1 • Φφ φφ

Kterem jsou smíchaný nosné část_i aktivní částice, bude samozřejmě závis inhaiačníhc zařízení, typu použili Jak již by i o uveas materiálu oozviaš^-

It in tomer, ve přiměsové částice a nu typu použitého autivních částic a požadované oav; výše, má množství příměsovéhc důležitost. Výhodně je toto množství v rozsahu od 0, do i. hmotnostních příměsového materiálu z hmotnosti ncsm částic. Pro příklady uváděné níže, prášek obsahuje vyhooné méně než G,1 % hmotnostního příměsového materiálu z hmotni; nosných částic a prášek obsahuje výhodné alespoň 0,1 nmctnoszninc antivn;

lástic z nicotnosti prasku. .· a víc nosné částice výhodně přítomny v množství alespoň hmotnostních, zvláště výhodně alespoň 95 % hmotncstn celkové hmotnosti oříška.

Bezr.é výpočty rozsahu pov častíc přímésovým materiálem ukazuji, že pro výher částice a pro výhodné přiměsové materiály smíchané výhodných množstvích, je množství příměsovéhc mnohem větší, než je množství nutné pro zajisté vrstvy potahující nosné částice. Například v Příkladu 1 popisovaného níže výpočty ukazují, že ma procenta hmotnostního leucinu je dostatečný pro jedné vrstvy potahu, zatímco je použito 1 % b leucinu. Navíc bylo zjištěno, že dokonce i s 1 % hm leucinu není na nosných částicích potah v- smyslu je tento výraz obvykle v oboru používán, zejména prs kontinuálního obalu kolem nosné částice; podrobná nosných častíc prostřednictvím elektronového m ukazuje, že mnoho z povrchu každé laktozové částic· vystaveno, přičemž leucinové částice pokrývají pouze omezené ovrcnového pokryti nes:

né nc v je^- ist er: rí Jí při;

najíš io t no· v ·. ·:

o robi:

: ne _ch ;_U ;né rdě

r.; m '

ρ Ω l· > K d •;pu ú ·ι d • ·

:

části každé laktózové každé laktózové část takového přetržitého důležitým a vvnodnvm z částice a tvoří přetržité pokrytí na ici. Lze předpokládat, že přítomnost pokrytí, na rozdíl od potahu je nakem oředkládaného vynálezu.

Výhodně příměsový materiál, ačkoliv vytváří pouze přetržíte pokrytí nosných částic, nasytí povrchy nosných částic v tom smyslu, že dokonce i kdyby bylo přidáno versi množství příměsového materiálu, bylo by dosaženo v podstatě stejného pokrytí nosných částic. Pokud příměsový materiál ve finálním prášku je částicový, mohou některé z příměsových častíc, buď jednotlivě nebo jako shluky, působit jako nesně častíce aktivních částic a mohou bvt oddělovány od nebo mohou covrenu nosnven aktivními stisem;

uchycenými r yejrcn povrchům. Rozměry kcmcinovane autivm častíce a příměrové částice mohou stále být v rozsahu optimálních hodnot pro dobré ukládání ve spodní plíci. Lze předpokládat, že aktivní částice, které přilnou k

Luštícím. ::á nosnýcn částicích, mohou být v ořioadeen přednostně uvolňovány z povrchů těch primasovým některých

0' nosných částic a potom být ukládány ve spodní plíci bez příměsových

Výhodně střední vážený průměr aktivních částic nerv větší než 10 pm, zvláště výhodně není větší než 5 pm. Částice tedy vytvářejí dobrou suspenzi oři opětovném rozptylováni z nosnýcn častíc a jsou dopravovány hluboko do dýchacího traktu. Tam, kde aktivní Částice nejsou kulové, může oýt průměr častíc vypočítán laserovou ditrakcí nebo· jiným postupem, prostřednictvím ktereho může být stanoven aerodynamický průměr částic.

• «44 4» « · «« 4

4 4 4 » « 4 · 4 • · 4 · · 4 · · · 4 * · »44 4 4 4 ·· »»•••4 »4»»· » 4 materiál produktů zahrnuj e že je biologie íktivní materiál uváděný v celém tomto popisu bude z jednoho z nebe bude směs z farmaceutických . Mělo by být zřejmé, že termín aktivní materiál materiál, který je biologicky aktivní v zom smyslu, schopen zvýšit nebo snížit rychlost procesu v cem prostředí. Tyto farmaceutické produkty zahrnují takové produkty, které jsou obvykle podávány ústně prostřednictvím inhalace pro léčení nemoci, jako je respirační onemocnění, například β-agonisty, saieutamoi a jeho soli, samet erol a jeho· soli. Další farmaceutické produkty, které by mohly být podávány s využitím prásko védo inhalátoru, zahrnuji oeotidi dypepticb leukotneny a inzulín.

Aktivní částice mohou zahrnovat β.-agcnist, kterým může byt ferbutalín, sůl terbutalinu, například terbutal d j- OU u tuífi·

Aut ivním

Akt tvmm sulfát, nebo jejich komomace, nebo salbutamci, sůl . nebo jejích kombinace ouživány při Léčení částicemi mohou být částicemi mohou být čá čaibutamol a jeho soli jsou respiraČnícn onemocnění, částice salbutamolsuiiátu.

ice ipatropium bromidu.

Aktivní částice mohou zahrnovat stercid, sterým může být bekicmetasondipropionát nebo Fiutíoason. Aktivu: částice mohou zahrnovat kromon, kterým může být kromogi.ykát senný nebo neochromil. Aktivní částice mohou zanrncvat i e u kot r i e r. o v ý receptor a n t a g o n i s t u .

Aktivní částice mohou zahrnovat uhlovodan, například hepann.

Podle předkládaného vynálezu jsou tedy vytvořeny částice pro použití v prášku, jak je popsáno výše, přičemž tyto částice zahrnuji nosné častíce o prvním složení

velikosti,	které jsou	vhodné	prc použití v	práškovém
inhalátoru,	a příměsový	materiál	o druhém složení	, přičemž

rento příměsový materiál je uchycen k povrchům nosných částic.

Z obecného hlediska předkládaný vynález rovněž vytváří prášek pro použití v práškovém inhalátoru, přičemž tento prášek zahrnuje aktivní částice a nosné částice pro neseni aktivních částic, a přičemž tento prášek dále zahrnuje příměsový materiál, který je uchycen k povrchům nosných castic, abv z_epsi.. uvolňovaní uutivmcan castic z nosnycn cá 5Σ1C.

bodle předkládaného vynálezu je- rovně; vyroc-v castic vnodnvcn pro o otizt ti jano časti, inhalátorech, přičemž tento způsob zahrnujnosných částic o velikostí vhodné pro pouzí' inhalátorech a přtměscvým materiálem, kter oovrcnům nosných částic.

navržen způsob e v práškových v práškových se uchytí k

Příměsový matena^, ttsry muže oyt v kapame terme no-co může zahrnovat příměsove částice nebo shluky přiměscvých částic, může být přiveden ke vzorku nosných častíc, které mohou být upraveny podle popisu uvedeného níže, a tato směs jc míchána pro umožnění uchycení přímésevého materiálu k povrchům nosných částic.

Jak je uvedeno výše, bude přesný poměr, ve kterém jsou nosné částice a příměsové častíce míchány, samozřejmě záviset na typu použitého inhalačního zařízení a typu použitých aktivních částic. Jak je rovněž uvedeno výše, má ooměr oříměsového materiálu v orášku obzvláštní důležitost.

• 9 ·

• · * · ·

Velikost nosných částic je důležitým faktorem pro účinnost inhalátoru a výhodně je volen optimální, nebo blízký optimálnímu, rozsah velikosti těchto částic. Proto způsob podle vynálezu výhodně dále zahrnuje krok výběru ze vzorku nosných částic výhodného rozsahu velikostí nosným částic před krokem míchání a v případě, kde príměsový materiál je ve formě částic, když je míchán s nosnými částicemi, způsob podle předkládaného vynálezu výhodně rovněž zahrnuto krok výběru ze vzorku příměsových částic výhodného rozsahu velikosti příměsových částic před krokem míchání. Krok výběru výhodného rozsahu velikosti částic může být, například, krok prosévan i .

;ane isou Dnraesovv materiai nosr.e míchány po dobu mezi 0,1 hodiny a 0,5 hodiny. Částice mohou být míchány s použitím bubnové micnačuy (například Turbula Mixer;.

Vvr.odně způsob podle předkládaného vynálezu dále zahrnuje krok úpravy nosných částic pro odstranění malých zrnek z povrchů rosných částic bez podstatné změny velikosti nosnvch částic v orůběhu této uprav'/.

uvedeno výše, obvykle povrch nosných částic is částice mají na povrc.nu ner mněni a j či Κ Ί není hladný, trhlinky. Důsledkem je, že povrchy mají obzasti s vysokou povrchovou energií, ke kterým se přednostně uchycují aktivní částice. Aktivní částice v místě s vysokou c-nerrii mac o menší pravděpodobností schopna opustit povrch nosné částice a být rozptýlena v dýchacím traktu, než aktivní častíce na místě s menší povrchovou energií. V průběhu úpravy uváděné bezprostředně výše jsou nerovnosti odstraňovány jun.- mata v « lP ···» ·· zrnka, čímž se odstraňuji aktivní místa sdružená s těmito nerovnostmi.

Výhodně je krok míchání prováděn přec krokem úpravy. Příměsový materiál tedy může být přidáván ve formě velkých částic, Které jsou rozbíjeny na menší částice v průběhu kroku úpravy.

Alternativně může být úprava převáděna před přidáním přiměsového materiálu nebo, alternativně, oříměsoveho materiálu a aktivních částic.

oo

Orruani

Výhodně se malá zrnka opětovně uchytí na površích nosných částic. Cílem úpravy nosných částic snížit počet míst s vysokou energií na površích nosných částic, čímž se umožni rovnoměrné uležení aktivních částic přilnut ven na povrch adhezní silou, tak:

itptvieni aktivních p rúoenu mnaiace i e acinne. 'Lar ímco pr: odstraňovaní 1 jako malých zrnek se odstraňují místa s velkou energii, která jsou sdružena s těmito nerovnostmi, mají povrchy nosných částic další místa s vysokou energii, například v místě trhlinek, přičemž tato místa nemusí být nutně odstraněna, když jsou odstraňovaný nerovnosti. Je ovšem značně výhodné snížit počet míst s velkou energii..

Zrnka odstraněna z povrebu jsou maía a termodynamicky nes t aumr c: a i sou ucnvcovana k a j.nou Ke velkou energií na povrchu nosných částic, příměsový materiál ve formě částic, jsou přimesové častíce uchycovány k místům s velkou energii, která se takto· nasytí. Jato situace je značně výhodná, jak je popsáno výše. Při přivedeni aktivních částic je již mnoho z míst s velkou energií obsazeno a aktivní částice tudíž obsazují místa s

Η“’’,”/ζι ’ ί <’ yn TL j_ > i^- ’ 1ΪΤ. S

Kavíc, pokud m

4 · «44 • 444 4 • 4

4 4 • 4 ·

Μ 4 • 4 4 ·

4 4 »4 4 44 • 4 » · · 4 « 4

4 ·

4 44 malou energií na povrchu nosných částic nebo na povrchu příměsových částic. To má za následek účinnější uvolňování aktivních částic v proudu vzduchu, který se vytváří při inhaiování, což poskytuje zvýšené ukládání aktivních částic v dIicícn.

Mělo by být zcela zřejmé, te termín nosné částice” označuje částice, na kterých se uchycují malá zrnka. Odkazy na nosné častíce, uváděné výše, například pokud se tyká velikosti částic, tedy nezahrnují tato malá zrnka.

Výhodně je krokem úpravy krok mleti. Mletí způsobuje, že nerovnosti na površích nosných částic jsou odstraňovány ~a?:o malá zrnka. Mnoho z těchto malých trnek se opětovně uchytí na površích nosných častíc v oblastech energii, jak je popsáno výše.

Výhodně se krok mleti provádí v kulov Částice mohou být mlety s použitím plastových i pp i -p ¹ j ooull nebo

mohou b	;ýt mlety s	použitím kcvovýc:	i koulí. Koule '
po 1yp r o	pylenoveho	materiálu s sec	ou nesou méně
mlet; r	zatímco o	celové koule s	sebou nesou ag
m letí .	Mlýn se může otáčet s ruch	_ 0 31 í 0 ko1 O b 0
minutu.	Mlýn může	byt alternativně	otáčen s rychl.
než i e	6 0 o t á č e k	za minutu, napři?:	:lad s rychlost:
0 í? 3 C Θ	za minutu,	například s rychle	ostí okolo šesti
minutu.	To jsou p.	ro kulové mleti ni	z.oo ryc.n^osti,
Z, d. n 3. £	edek jemné	odstraňování zrně	o z pcvrcnů čás'

vvrooete z agresivní res ivněj ší

O L β. íj 3 h. 21ti rozbíjení částic. Rozšířenější rozbíjení část: nastává při agresivních podmínkách mleti nebo př; časech mleti, může mít za následek shluky rozbit;

dlouných nosného materiálu.

	Výhodně jsou částice mlety po dobu alespoň 1,25
hodino	výhodně jsou částice mlety pod dobu ne delší než
oko ío	5 hodin. Tato doba byla shledána jako výhodná, když je
mletí	prováděno s koulemi vyrobenými z plastového materiálu.

Při použití hutnějších koulí, něho alternativních materiálů

mohou	být použity kratší doby mleti. Alternativně může být
použi o	.a odlišná technika mletí, například využívající oběhový
miýn .	5 nízkoenergetickou tekutinou, nebo jiný způsob, který
ΪΓιά Z 5. 1	následek odstraňování zrnek z povrchů částic, například
10 prošiv	Ání nebo vířivá úprava.
způsob	Jak je uvedeno výše, je velikost částic důležitá a > podle předkládaného vynálezu může dále také zahrnovat
krok	výběru výhodného rozsahu elikosri částic ořou krokem

u p i a v y.

	Tam, kde je učiněn odkaz na velikost nosných častíc,
která byt sí	se v podstatě nemění v průběhu kroku úpravy, mělo by imozřejmě zřejmé, Že určitá změna ve velikosti nosných
č á s t i. c	: nastává, protože jsou časti částic odstraňovány jako
maiá z	:rnka v průběhu kroku úpravy. Ovšem tato změna velikosti
nebude	: tak velká jako změna získaná oři mleti částic běžným

mnohem agresivnějším způsobem. Jemné mletí použití v kroku

úpravy	je označováno jako obrušování.
	Podle předkládaného vynálezu je dále navržen způsob
- y výrobo	prášku pro použití v práškových inhalátorech, přičemž
t e n t o	způsob zahrnuje kroky:
použit	(a) míchání nosných částic o velikosti vhodné pro .i v práškových inhalátorech s příměsovým materiálem
tak,	že příměsový materiál se uchytí na površích nosných
částic

, . . · ·· · * • · · · · · , . . . · · ( * · · · · 'Ί «,,··· ··«*·

	•bí úpravu nosných částic pro odstraněni malých
zrnek	t povrchů nosných částic bez podstatné změny velikosti
nosnýc:	i částic v průběhu této úpravy; a
í b) s	{c) míchání upravených částic získaných v kroku aktivními částicemi tak, že aktivní částice přilnou k

povrchům nosných částic a/nebo příměsového materiálu.

Uspokojivý prášek může být rovněž získán prostřednictvím míchání aktivních častíc, přiměszvěho materiálu a nosných částic dohromady v jednom krcku. Alternativně mohou být nosné částice nejprve smíchány s

akt i vn;	.mi částicemi, po cemz by následovalo m: cnnn_ s
příměse	:vým materiálem.
o rošt řt	Uspokojivé prášky mohou byt rovněž získány ždnictvín alternativní sekvence kroků. Napřít'ao monet

nosné částice, Oříroěsovv materiál a aktivní

smíchár	c/ dohromady, načež následuje krok mleti. Alternativně
mohou	být nosné částice nejprve mlety před přidáním
příměsi	:veno materiálu a aktivních částic.
prášku	Předkládaný vynález rovněž navrhuje způsob výroby pro použití v práškových inhalátorech, přičemž tento
způsob vy se, '	zahrnuje kroky vytvořeni častíc, ~ak byl·.; no psáno i míchání těchto částic s aktivními částicemi ?.*
3 kr i vn	částice přilnou k povrchům nosných částic a/nebo
příměse	svého materiálu.
použiti	Podle předkládaného vynálezu jo rovněž navrženo . příměsového materiálu uchyceného ?; povrchům nosných
Část1C	pro neseni aktivních částic v prásku pro použití v
práškev;	em inhalátoru, pro zlepšeni uvornovánr ekcivnxch
částic	z povrchů nosných částic v průběhu mnalování, přičemž

• · · prášek je takový, že aktivní částice nemají sklon k uvolňování od nosných částic před ovládáním inhalátoru.

Některá provedení předkládaného vynálezu budou nyní popsána prostřednictvím neomezujícího příkladu s odkazy na připoiené výkresy.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1	znázorňuje řez nosnou příměsové částice na jejím	částici zahrnující povrchu;
Obr. 2	je perspektivní pohled na	práškový inhalátor;
Obr. 3	je schéma v řezu dvoufázového přístroje za
	sbírání vzorků částic	suspendovaných ve
	vzduchu, a
Obr.4 a	a obr. 4b znázorňují účin	ek úpravy mletím na
	nosnou částici nedle obr.

Piíklady provedení vynálezu

Příklao 1

Nosné čás prostřednictvím následujícího postupu. Byla použita laktóza meggle EP 050 ia monohydrát iaktózy ; EP 030 má výhodný >ah ystaíický mléčný oukrí . laktózii velikosti částic a oři. ni telce ía! daktóza by±a proseta následujícím postupem, aoy se vytvořily vzorky mající částice v rozsahu průměrů se: i*i' um do 125 um. Po sobě jdoucí vzorky o hmotnosti okolo 500 g Iaktózy byly mechanicky prosívány po dobu 4 0 minut s použitím po sobě jdoucích tkaných drátěných sit ne ko rodu j í o í o celí průměrech ok O;: um,

0 lilu a

225 um. Sítem bylo vibrováno s vysokou rychlosti na rotačním vibrátoru Boultcn pro omezeni vázaní iaktózových částic k okům síta. Za účelem vyzkoušení zlepšení účinnosti prosívacihc procesu bylo prosívání po dvaceti minutách prosívacího procesu zastaveno a šito bylo odstraněno a prášek na sítu byl odebrán, s_tu bylo vykartáčováno a prášek opětovně uložen na síto, ze kterého byl odebrán. Síto potom bylo vráceno na míst; = orosrvani pokračovalo.

200 g vzorky laktózy EP D30 byly odebrány z částic, které prošiv skrz síto s oky 125 um, ale zůstaly na sítu s oky 90 um. Tyto částice by mohly : yt považovány za částice, které mají průměr mezi 9 o um. a 12 5 um.

Vzorky iaktózových částic získaných v kroku a; výše byly upraveny mícháním Iaktózových částic s přimésovými částicemi. 2 g leucmu !.L - leucin kyselina a - aminoisokaproiková) cyly prodány dc 12- g Iaktózových částic a míchány v mixéru Turbu.1 a Mizet po dobu přibližně 15 minut.

Použité částice leucmu měly velikost takovou, ze 25 1 hmotnostních těchto částic mělo průměr menz; r-ž 150 um. lískaná směs obsahovala přibližně 1 1 hmotnostní leucmu.

Obr. 1 znázorňuje reprezentaci částice 1, která má

nerovnost	i 2 a trhlinky 3.	Příměsové	cástice a	5
uchytily	na povrchu této	částice 1	, většinou	v
autívních	místech na povrchu.	. Jak může	b v t z o o r	. 1
patrné,	pokrývají příměsové	částice	4 pouze č	a z -

· ··

I · · ⁴ * a povrchu částice j zůstávají vystaveny ;statní :ohoto povrchu

Vzorky částic včetně příměsovýcn částic itedy získané v kroku (b> ) byly smíchány s aktivními částicemi. 0,132 g beklometasondipropionátu ;BBP! (vážený střední průměr 1,13 pm) bylo přidáno do 29, 868 g částic ve skleněném moždíři. Bylo mícháno každých 30 g směsi.

Proces míchání s 0,132 g BDP byl opakován pro 39,363 g vzorek laktózových čás 93 um a 125 um (tedy získanými v kroku nerviy smíchaný s příměsovými vytvořil srovnávací příklad.

c ma’ících	průměr mez
krovu ; a í	f l. e í. t cl X
usticami,	3 Ό τ 7. ti

Po jednom dnu bylo několik vzorků, každý směsi odebráno z kontejneru obsahujícího častíce včetně přímesových částic a několik vzorců, každý o 25 mg, rylo· odebráno z kontejneru obsahuj ruino částice, které nemyly smíchány s přiměsovými částicemi. Každý vzorek byl· použit pro naplnění odpovídající jedné z množství kapslí o velikostí tři (průhledné kapsle o velikosti 3, získané od firmy Davcaps of Hitcher., Herts., England; . Tyto naplněné kapsle byly ponechány, aby stály vien den pro umožnění odeznění jakéhokoliv akumulovaného elektrického náboje.

Účinek míchání laktózových častíc s příměse vízu částicemi byl ověřen s použitím zařízení práškového inhalátoru a farmakologického přístroje pro stanoveni účinku inhalátoru in vitro.

ei : i: Obr. 2 znázorňuje pohled na práškový inhalátor známý jako Rotahaler (ochranná známka firmy G-axoí. Tento inhalátor zahrnuje vnější válcovou nádobu 11 a vnitřní válcovou nádobu 12 podobného poloměru, takže vnitřní válcová nádoba 12 je pravě schopná zapadat, do vnitřku vnější válcové nádoby 11. líto 13 je uchyceno přes konec vnitřní válcové nádoby 12 a náústek 14 je uchycen kolem tohoto koncového úseku vnitřní válcové nádoby 12. Vnější válcová nádoba i i je uzavřenu jednom konci prostřednictvím koncového useku 15, který obsahuje vstupní štěrbiny 16 a otvor 17. Vnitřní vá_cova nadoba 12 rovněž obsahuje žebro iá poete- oe i oo vnitřní válcové nádoby 12 v otevřeném konci, přičemž toto žebro 12 vystupuje radiálně směrem dovr.it ř o n vnitřního oovrchu vnitřní válcové nádoby ií.

?rc činnost zařízení je vnitřní válcová nádob vložena do otevřeného· konce vnější válcové nádob’ tak, že náústek 14 se dotýká vnější válcové nádoby otevřený konec vnitřní válcové nádoby 12 je v ker;··· úseku 11. Kapsle 19, obsahující směs nosných část a

držena v koncovém úsek této kapsle 19 vyčnívá do vnitřní válcové nacoov ne i s i válcovou nádobou__se ootom o táčí v:

om vnitrní val to v é nádt kaosli 19 a r ji ji. Pacient mhaluje skrz.

I4, vzduch je vtahován do Rotahaleru skrz vet štěrbiny 16 a obsah kapsle 19 je vyskladněn do oni upo válcové nádoby 12 jako mrak orášku a inhalován • · náústek 14 . Síto 13 zabraňuje v innalování velkých částic nebo rozbité kapsle.

.) Obr.3 znázorňuje schematické uspořádání dvoufázového přístroje na sbtrání vzorků částic suspendovaných ve vzduchu ÍTSZh . TSI je dvoufázové separační zařízeni používané při určování účinku ústních xnhalačních zařízení. Páže jedna torttc přístroje je znázorněna napravo co čáry AB na obr. 3 a je simulací horního dýchacího traktu. Nalevo od čáry AB je táze dvě, která je simulaci spodního dýchacího traktu.

Τ5Γ zahrnuje ústi 21, které zahrnuje adaptér z po-iydimetylsiioxanu, vytvarovaný pro přijetí náústku mnaiačního zařízení, horní trubice 22 a herní odlučovač 23 částic pro simulaci horního dýchacího trantu, přičemž tento horní oolučovač 23 obsahuje kapalinu 24, a spodní trubice 25 a spodní odlučovač 26 častíc pro simulaci dol.nr.no dýchacího traktu, přičemž tento sodní odlučovač 2 3 obsahuje kapalinu 27. ípctini odlučovač 26 je přes výstupní trubku 26 spojen s čerpadlem 29, které protahuje vzduch skrz přístroj Τ3Ϊ předem stanovenou rychlosti. Spodek spodních trubic 2i_ je pod hladinou kapaliny 27, takže všechen vzduch protahovaný skrz TSI probubláva skrz tuto spodní napalmu 27. Kapalinou použitou jak v horním tak i ve spodním odlučovači je vnodne rozpouštědlo pro i.-i, který má být testován.

Při. použití je inhalátor vložen do ústi 2ý přístroje TSI. Vzduch ne doručen prostřednictvím čerpadla 29, které je připojeno k fázi dva přístroje

321, sdv proudil surz t·	ento přistroj . vzaucu je san
skrz přístroj z ústí 21,	orcudí skrz horní truoice 22

ořeš horní odlučovač 23 a spodní trubice 25 do spodního odlučovače 2 6, kde probublává skrz kapalinu 27 a

vystupuje z přístroje skr:	z výstupní trubku 28. Kapalina
24 v horním odlučovači 23	zachycuje jakoukoliv častící,
která má takovou velikost,	, ze není schopna dostat se do
ráze dva přístroje ΤΞ1. J;	smné častíce, což jsou častíce
schopné pronikat do pí:	rc v dýchacím traktu, jsou
schopny procházet do táze	dva přístroje T3I, kde proudí
jo kapalin·/ í socdního oc	jiučovače 1Ά
	bylo vlečeno oo: spodního
onrucovače 1 o a ml t	rozpouštědla bylo ví tčeno do
horrc ho odlučovače 22.	ípodni trubice ^3 opia
uspořádána tak, ze ječí ;	soocní konec bvl ood hladinou

ov.stědia ve spodnirr. odlučovači i 8 . Čerpadlo 2 9 by.c ,-veno tak, aby poskytovalo rychlost průtoku vzduchu ibCioVl· iirú Zři τιωιιγ. .λ*

řvotahaler byl zvážer	t, ,<dyz byl prázdný. Jedna z
připravených kapslí 19 c	c/la vložena do otvoru 13 a
inhalátor by’, opět zváže	n. Náustee 3 2 inhalátoru dví
spojen s ústím 21 přistrč	je 323, vnější válcová nádooa
Li ov'a otočen,! tak, abv	r o z b 11 a ,<ó os i - 1 o a c e r o a d _ .

bvío spiišrAno a oonecháno v chodu co dasovc/j perooc

deset; sekund. Čerpacího	29 bylo potom vypnuto· a
cotahaier byl odstraněn	z přístroje T33, opětovně
zvazen a bylo vypočítáno	množství prášku odebraného z
inhalátoru.

• 44 «

Zbýváj ící	prášek v	inhalátoru byl vymyt dc baňky
pro analýzu a	doplněn	na 2 5	mi rozpouštědlem. Úseky
přístroje TS±,	tvořící	fázi j	edna ččí, by_y vymyty dc
druhé baňky a	doplněny	na 50	mi rozpouštědlem, úseky
“ “7 0 íiui f cl X L	dva příst	roje T	ST byly vymyty dc třetí

baňky a doplněny na bO ml rozpouštědlem.

Ostatní kapsle byly testovány stejným způsobem v předem stanoveném náhodném pořadí.

Obsahy baněk obsahujících výplachy z fází přístroje ΤΞΣ byly testovány s využitím analýzy High Perřoraiance Liquid Chromatography HPLC; na obsah 33P a porovnaný se standardními roztoky obsahuj icín fí pg/ml a í pg/mí BDP.

Procentní množství 3DP v každé iázi přístroje TSI oy_o vypočítáno ze standardní odezvy pro každou kapsli a mohl být vypočítán průměr pro upravené vzorky a pro neupravené vzorky.

g- Tabulka 1 níže znázorňuje obsah 3DP (v pg) získaný z každé táze přístroje TSI, jako průměr pro vzorky upraveného a neupraveného materiálu. Dýchateíná část 'vypočítaná jako procentní množství z celkového množství leku opouštějícího inha-aéní zařízení, utere se dostane do fáze dva přístroje TSI) poskytuje indikaci o části aktivních částic, která by se mohla □ostat hluboko do plic pacienta, čísla v závorkách indikují variační koeficient pro každou hodnotu.

Tabulka	-
	Bez příměsot částic	přidaných rých	rřidánc 1 % leucinu
	1 1 o
:nr„ n, r1 * * 4 * * η π v a r i Ω n *	1 ; 0 : '
		' * '' ' '	s.. r . ... ,
Fáze 1	8 8,0	( 4,7 >	63,6 13,11
Fáze 2	1/3	( 4 o, 5 )	7,5 (9,01
Dyc.tcn.Gina cast i-;,1	1,4	(37,51	10,3 5,01

Výsledky ukazují, že docházelo ke zvýšení v ukládání aktivních částic ve Fázi dva přístroje TSD: což h.di-.cú zvýšené ukládání hluboko v plících prz vzorky obsahující leucin.

Navíc byl omezen variační koeficient pro každou hodnotu pro opravené vzorný: což indikuje zvýšenou reprodukovatelncst výsledku (odpovídající ziepšene jednotnosti dávek podávaného léku;.

iriklad 2 fa; Vzorky iaktózových částic, rnaiicí částice v rozsahu průměrů od 90 um do 125 um, by'.·/ připraveny nakc v Příkladu 1 (aj výše.

íbi Vzorky Iaktózových částic, získané v kroku nu byly upraveny mícháním Iaktózových částic s příměstrmu částicemi.

g leuctnu (majícího 95 % hmotnostních částic s průměrem menším než 150 um:¹ byl;/ přidány do g lautózových částic a míchány jaro hybe popsán·., v r-řlkladu 1 (bi . Získaná směs obsahovala přibližně 2 % hmotnostní ieucinu.

^řc. Vzorky částic, získané v krcku (b) , včetně přimésových částic byly míchány s aktivními částicemi ⁴akc bylo popsáno výše pro Přikvačí ’ ci a tyto vzorky byly analyzovány jako bylo popsáno v krocích (a', aš ;i; pro Příklad 1.

'd: Tabulka 2 níže ukazuje obsah EV.V v/ ugs, úterý byl tiskán z každé ráze přístroje T32 jako průměr pro vzorky obsahující příměsové částice, a dýchatelnou čase. Výsledky pro vzorky z Přikladu 1, ke kterým nevyly ořrdávany pfíměsove částice w:u uvečerv oro

	Tabul?:a	-
	Z	přidaných	Fřrdano 2 o
	příměsot		í euomu
	Pí H ·*
Inhalaéní zařízeni	11, 3	U9,V	- ,i > : r· : — u. / — · r '.v ,
v . · '	3 3,0	M , v	- 1, '3 ; 2 , 0
Fáze 2	1, 3	í 4 3, c i	V4,v
Dvcnatclna část	1,4	Ό Μ Γ i -· / / -· !

Př:olad 3 cn Vzorky nosnýcn částic, zahrnuj;oí laktózu a 1 1 hmotnostní částic Ieucinu, byly připraveny, jaco bylo· ooosáno v krocích íaí a !ou Příkladu 1.

• *« φ • φ • φ φ · « φ φ φ φφφ

Měkolik vzorků nosných částic bylo mleto v ;roeláncvém kulovém mlýnu ^?Pasca_i úngineeri.no jmpany; s 1200 ml plastových koulí, které měly průměr

Vzorky i¹ nevozíc, bvry rychlostí 50 otáček za minutu oc dobu zři hodiny.

Vzorky Í3j byly mlezy rychlostí 50 oráče?: ze minuzu po dobu šest hodin.

Vzorky (C) 3 ÍD) byly mlety rychlostí 40 otáčel·: ze m_nutu po dobu dvě hodiny respektive po dobu čtyři hodiny.

Vzorky byly míchány s aktivními částicemi jak bylo popsáno v Příkladu 1 i cl· pro částice obsahující příměsové částice a analyzovány jak bylo popsáno v krocích ία) až ff; pro ?řík_ad 1.

(d) Tabulka 3 níže znázorňuje obsah BDP (v ugj, získaný z každé fáze přístroje TS1 jako průměr pro mleté vzorky (A) až (D) , a dýchatelnou část. Výsledky pro nemleté vzorky (s přidaným 1 % leucinu) pro Přiklad 1 jsou uvedeny pro srovnání.

Výsledky ukazují, že docházelo k podstatn dýchatelné části, což indikuje zvýšené ukládáni plících pro mleté vzorky.

·· ·* « · · · • * · • » · · « · · • · · · • 9 • 9 ·

		Tabulka	0
	laktóza s	1 % leuc	mu a 3DP
	nemleto	(A)	ÍB)	! C (	(D)
Inha^ační	η r n Δ Ό , b	32,1	36,1	33,“	36,2
zarizsm	í 5 f 8 í	0,1	(12,8;	(10,1·'	Z -? 't ' ' / , Zl :
Fáze 1	6.3, 6	4 3,8	35,7	52, 5	41,2
	í 3, i	(7,2)	(6,7)	(4,8)	( 4 , 5 i
Fuze 1	7, 5	21,8	30, 8	13, 6	22,1
	i 9, 0 )	(14,9)	(7,6)	( 1 0 , Ó !	(16,9
Dýchatelná	10, 5	30,8	4 6,3	2 0, 5·	31,6
cest · s	;6,tb	(11,2·	, 4 , 7 >	( 6, 3 '	' i n ( x- 2 t -
ibr. 4a a obr	4 b z r	.ázorňuo 1	ú činek	kro uu
kované ob.a	soi 5' č á s	11 o e 1 r	upraženo	U 7 1 U Sel·'	y oastra
povrchu čás:	sice 1 ťa	uo malá	zrnka v	prucéhu	mletí.
ízcrrÁno na	ob''. 4c,	uchycu;í sinou na		tfiři 1 Á zrn Pa ň r,n
pov robo oas	z · s e f r j n i	aktivní	ch miste	ch.

-a.< le _ ětovně mís těch.

Byl zjišťován účinek mletých částic za přítomnost: i clic m ncí ί 1 d s t no s l j. l e ceni <

3yi změřen Carrův index pro laktózo íprůměr 90 um až 12 5 lir.:· vzorků íX) , í'2 a (Z.) , kde:

ÍX; obraňoval miete laktózové částice (Y) obsahoval laktózové částice, ke kterým bylo přidáno i i ieocinu před mletím iZ.j obsahoval mleté laktózové částice, ke kterým bylo ořidáno 1 % ieučinu· • · každém případě bylo mletí prováděno v porcelánovém kulovém mlýnu s 1200 ml plastových koulí, které měly průměr 20 ml. Mlýn byl otáčen rychlostí 60 otáček za minutu po dobu šest hodin.

Carrův index pro hmotnost (W( každého vzorku byl stanoven měřením sypkého objemu <V_loosej hmotnosti (Wi nalité do měřícího válce o objemu 250 cm’ a třesením válcem, aby se získal konstantní setřesený objem vzorku. Sypká hustota a setřesená hustota jsou vypočítány jako W/V_lo(>1, respektive W/V_Cap ^a Carrův index je vypočítán z této setřesené hustoty a sypké hustoty podle vzorce:

Carrův index (%} = {setřesená - sypká i/setřesena x 100

Carrův index, stanoveny pro každý vzorek, je uveden v tabulce 4 níže. Carrův index menší než 25 je obvykle považován za indikaci dobrých vlastností tečení; Carrův index větší než 40 je obvykle považován za indikaci špatných vlastnosti tečení.

Tabulka 4
Vzorek	Carrův index.
X	3 6,4
y	7 1
	, 1
7	7 ς lí dO, 0

Výsledky indikují, že vlastnosti tečení byly zlepšeny prostřednictvím přidání leucinu před mletím íto znamená, že bylo dosaženo lepšího tečení).

• « * · t · · « · ·

Příklad 4 •'a) Vzorky lakcózy, mající částice v rozsahu průměrů od 90 |um do 125 pm, byly připraveny jako v Příkladu 1 ía) výše, (bi Vzorky laktózových částic, získané v kroku 'a , byly upraveny mletím laktózových částic s přimésevymi c á S L 1C GH1Í_ .

g částic sójového lecitinu byl přidán do 19- g laktózových částic a tato směs byla míchána v nzxs_u Turbula Mixer po dobu 15 minut. Získaná směs poem obsahovala přibližně 0,5 % hmotnostního sójového lenit mu.

c; Několik vzorků částic, připravených v kroku o

Přikladu 1 výše, bylo mleto v porcelánovém kulovém mlýnu (?ascall Engineering Compar.yj s 1200 ml plastových kouli, které měly průměr 20 mm. Vzorky cr_y mlety každý s rychlosti 60 otáček ca minutu po deru šesti hodin.

•d) Mleté vzorky, získané v kroku .o· Přikladu 1 rýče, a nemleté vzorky, získané v kroku (b Příkladu 4 výše, byly míchány každý s akcivními částicemi, jak popsáno v Příkladu 1 (c) pro upravené částice, s analyzovány, jak bylo popsáno v krocích (d) až 'ť; rrc Přiklad í.

'7 Tabulka 5 níže ukazuje obsah EČP u pyj, cinkaný z každé fáze přístroje TSI jako průměr oro mieté vzorky a pro nemleté vzorky, a dýchateinou část.

•4 4·44 • 4 Μ · * * • 4 · β · · • · · ·«<· «·

Tabulka 5
	iaktóza s 0,5 á sójového lecitinu a 3DP
	nemleto	mleto
Inhaiačr.í zařízeni	22,9 (10,1)	29,5 (10,7}
Fáze 1	11,9 d,5)	45,2 (12,5)
Fáze 2	3,4 (11,4’	24,5 (11,1)
Dýchatelná část (%!	4,4 ! a , 4 )	3 5,3 (14,5)

Výsledky ukazují podstatné zvýšení dýchatelné části, což indikuje zvýšené ukládání hluboko v plících pr: m_e^_é vzorky.

Fříklau í.

(a! Vzorky laktózy, majíc: částice v rozsahu průměrů od 90 um dc 125 μπι, byly připraveny jako v Příkladu 1

Vzorky laktózových částic, získané v kroku ia; , byiy upraveny mietím laktózových částic s přírr.ěsovýir.i částicemi.

g částic aspartamu byly přidány do 19? q iaktózcvých částic a tato směs byla mícnána v mizeru Turbula Mizer po dobu 15 minut. Získaná směs potom oosahovala přibližně ί 1 hmotnostní aspartamu.

Několik vzorků částic, připravených v krcku (b) Příkladu 5 výše, bylo mleto v porcelánovém kulovém mlýnu (Pascal! Engineerir.g Company) s 1200 ml olastových koulí, které měl;/ orůměr 20' mm. Vzorku bulu φφφ ·

Β Φ ·

Φ*·

Φ · ·

ΦΦΦΦ ··

Φ Φ Φ Φ • mlety každý s rychlostí 60 otáček šesti hodin.

minutu po dohru

d;	Mleté vzorky, získané v kroku	(c: Příkladu 5 výše,
	a nemleté vzorky, získané v kroku	(bl Příkladu 5 výše,
	byly smíchány uaždý s aktivními	částicemi, jak bylo

popsáno v Příkladu 1	(c)	pro častíce obsahující	příměs,
a analyzovány, jak	bylo	popsáno v krocích (dl	až · i
o i? o P P í R P d o. 1
Tabulka 6 níže	ukaž	uje obsah 3DF ;v pg) , z	.i skaný z
každé fáze přístroje	m η τ idi	jako průměr pro mleté	vzorky a

pro nemleté vzorky, a dýchatelnou část.

T cilOU tíd Ό
	laktóza s 1 % aspartamu a BDP
	nemlelo	mleto
Inna±aonj. zařízení	29,1 (16,01	3 6,5 (10,7:
Fáze i	o 7 , 0 i, o ,	41,4 (10,91
Fáze í	4,6 í 2 0', o	19, h {5,2·
Dýchatelná část (%j	6,4 (13,6 :	22,4 (6,1;

Výsledky ukazují podstatné zvýšení dýohateíne ' ' , až indikuje zvýšené ukládání hluboko v plících pro. m_-izorky.

ř i k 1 a o 6 a; Vzorky Laktózy, mající částice v rozsahu průměrů od 90 um do 125 μιη, byly připraveny jako v příkíadu h ta ; v vše .

· 9 9 · 9 9 *

9« (b)

Vzorky laktózovýcn částic, získané v kroku (a), byly upraveny přidáním příměsových částic k laktózovým částicím a mletím směsi laktózových a příměsových C á. 31~ 3 C .

di

Bylo připraveno po různvch sad vzorků obsahu jících pér. různých aminokyselin jako přiměsové materiály, přičemž postup byl následující:

g příměsových částic byly přidány do 198 g laktózových částic (získaných v kroku ta; Příkladu tm v 2,5 litrovém porcelánovém kelímku obsahujícím 1200 mi plastových koulí, které měly průměr 20 mm. Tento kelímek byl vložen do kulového· mlýnu (Pascall Engineering Company) a mlet s rychlosti 60 otáček za minutu oo dobu šesti hodin.

Pěti aminokyselinám: methionin, řenviaianin a va .eucm, c/sm,

Mlet?

íástice, získané v kroku í b) Příkladu 6, byly míchány s aktivními částicemi. 0,132 g beklometasondipropionácu (Bů?) bylo přidáno do 29,360 g častíc v skleněném moždíři. Každá 30· g směs byla mí cnána.

Práškové vzorky, zíscané v kroku ·' ci Příkladu 6, byly analyzovány s použitím přístroje TSI., popsáno v krocích (di až (t: oro Přiklad 1.

d r.

Tabulka 7 níže ukazuje obsah SDP (v ug), získaný každé táze přístroje ako průměr pro vzo kazety oět.

různých příměsových materiálů, a dýchatelnou část. Pro· srovnání bylo rovněž analyzováno, jako v kroku í d; výše, kontrolní složení, ořipravené • Φ ·« • φ · • φ

Φ Β

Φ ·

Φ · Φ Φ Φ Φ • Φ φ φ φ φ · φ podle popisu v krocích (a) až ci výše, které ale neobsahovalo jakýkoliv příměsový materiál.

Tabulka	—3 i
	! - '•'Λ τ- -~· %->- •'.•u - i u r iiid.	_i_ Θ Li C 2_ n	i y 51 π	~ _ r- U - ~ „ t ~ itLír Li i l_'.Jll_^il	x ;r 11 y cí _l u í i χ 11	v o ... *...
mhalačni	Ji	3 6,1	o f _7	31,5	7) 1 -J j_	.·· ; z -
zařízení
Fáze í	51, í	35, ~	52,1	45,1	46,7	4 6, 9
Fáze 2	17,5	3 U, 3	23,6	25, 6	o i ς — -1 -	' ϊ r - - t ·
Dychůtulná	25, 5	4 6,3	3 í, 0	36,2	5 3, o	Q 7
čest ϊii	; i. i, o'	(4,7!	(11,6)	(1,7!	( 5 , 6 i	• -i — f

Přiklad ci

Vzorky laktózy, mající částice v rozsahu průměru od 90 pm dc 125 pm, byly připraveny jako v Příkladu 1 a výše.

Vzorky iaktózových častíc, získané v kroku a; Přikladu byly upraveny přidáním částic asparc arru k iaktózovým částicím a mletím této směsi, přičemž postup bvl následující;

lantozovych o 2,- litrovém plastových k kelímek byl Engine©ring C

Stic aspartamu byly přidány do 5 9 ástic (získaných v kroku ha! Příkladu porcelánovém kelímku obsahujícím 120¹'. culí, které měly průměr 20 mm. Ϊ vložen do kulového mlýnu ( Pas iompany) a mlet s rychlostí 60 otače?

.11

Z β minutu co dobu šesti hodin.

• · • · • · · · · · • · · * · · · · ft ·· · » · ·· · • · · · · · « * * · · « 40 · · · · · · ·· ··«·«· ··· · · · v · cí Mleté částice, získané v kroku ^řb) Příkladu 7, byly míchány s aktivními částicemi, jak bylo popsáno v kroku (c) Příkladu 6.

d) Práškové vzorky, získané v kroku íc) Příkladu 7, byly analyzovány s použitím přístroje TSI, jak bylo popsáno v krocích (d) až (f) pro Příklad 1.

ei Tabulka 3 níže ukazuje obsah BDP iv ug!, získaný z každé fáze přístroje TSI jako průměr pro vzorky, a dýchatelnou část. Pro srovnání jsou rovněž uvedeny výsledky kontrolního složení (jako v Příkladu 6).

Tabulka 1
	kontrolní	přioán asparzam
Inhalačni zařízení	-1	3 6,5
Fáze 1	51,1	41,4
Fáze 2	— f “	1 9, 3
íJýcndieUiá část í%;	c ΰ d. -· f -	32,4
	(11,0)	(6,1)

a; vzorky Iaktózy, mající částice v rozsahu průměrů co 99 um do 125 um, byly připraveny jako v Přikladu 1 ía! výše.

b) Vzorky laktózových částic, získané v kroku (a)

Příkladu 3, byly upraveny přidáním částic sój ovéno · · · · · * » « · « « · · lecitinu k laktózovým částicím a mletím této směsi, přičemž postup bvi následujicí:

g částic sójového lecitinu byl přidán do 193 g laktózových částic (získaných v kroku (a) Příkladu 8) v 2,5 litrovém porcelánovém kelímku obsahujícím 1200 ml plastových koulí, které měly průměr 20 mm. Tento kelímek byl vložen do kulového mlýnu (Pascal! Engineering Company) a mlet s rychlostí 60 otáček za minutu po dobu šesti hodin.

Mleté částice, získané v kroku (b) Příkladu 8, byly míchány s BDP, jak bylo popsáno v kroku ,c; Příkladu 6.

ťrásKove vzcrxv, zzsusns v uroocu ;c) tri.t^-juu ', byly analyzovány s použitím přístroje TS1, jak bylo

Tabulka 9 níže ukazuje obsah 3DF (v uq), získaný z každé fáze přístroje ΤΞΙ jako průměr pro vzorky, a dýchatelnou část. Pro srovnání jsou rovněž uvedeny výsledky kontrolního složení fpodobně jako v Přikladu 6 i .

rt

Tabulka 9
	kontrolní	přidán sójový
		7 .2 i j- t rd
Inhaiačm zařízení	33	4 4,3
	51, 1	π ς ·- ·' r
Fáze 2	17,5	23, 4
Dýchatelná část (%)	25,5	38,3
	íll,0}	(4,3)

Vzorky laktózy, mající částice v rozsahu průměr· cd 90 um do 125 um, byly připraveny jako v Přikladu í a i v y s e ·

Vzorky laktózových častíc, získané v kroku ía Přikladu 9, byly upraveny mletím směsi laktozovyu částic a částic pšeničného škrobu. Mleté vzork; laktózových a škrobových částic byly připraven; nasleduícím costunem:

g částic pšeničného škrobu byl přidán dc 199 laktózových částic v 2,5 litrovém porcelánovém kelímku obsahujícím 1200 mi plastových koulí, které měly průměr 20 mm. Tento kelímek byl vložen do kulováno njý.uu : Pascal! Engineering Company) a mlet s rychlostí 6 3 otáček za minutu po dobu šesti hodin.

Mleté částice, získané v kroku (b; Příkladu 9, byly míchány s aktivními částicemi. 0,264 g saibutamolsulfátu (SBS) bylo přidáno do 29,036 g částic • 4 « 4 · 4 4 4 · 4 · « · 4 444 *

4 4 4

4 4 4 4 4 ve skleněném moždíři. Každá 3Q g směs byla potom míchána,

Práškové vzorky, získané v krcku ;c) Příkladu 9, byly potom analyzovány, jak bylo popsáno v krocích íd)

až šíj Příkladu 1, s tím, ž analyzovány na obsah SBS.	e fáze	přístroje TSi byly
Tabulka 10 níže ukazuje	obsah ;	OB3 (v ugj, získaný
z inhalačníno zařízení a z	každé	fáze přístroje TSI
j ako průměr prc vzorky.
Dýchateíná část IRF' je	rovněž	uvedena a číslo· v

závore- indikuje variační koeficient této hodnoty.

Tabulka 10
	Pšeničný seroo
Innaiační zařízení	91 n
Fáze i	39, í
Γ ďl·?. n	a 0, a
rf m	40,1
	Í12,5;

Příklad. 10

e i		Vzorky laktózy, mají	c i c e s n i c e v	roz	sáhu průměrů
	od	90 pm do 12 5 um, byly	připraveny j	ako	v Přrkiadu 1
	i e i	výše,
b j		Příměsový materiál	byl přidán	do	laktezových
	c n s	tic podle následujícího	postupu:

• · · • · · g sójového lecitinu (90 % hmotnostních Drůměr menší než 710 um) byl rczouštěn v 10 a 10 tg IMS (nebo ve 21 199 g laktózových částic g 95% etanolu; a přid;

v mixéru s vvsokvm střih

Výsledná směs byla míchána po dobu čtyř nu Dotom sušena na mísách ořr teplot g vcay

O. T-r>

nuí nodrn. Prášek bvl oroset oky

Získané práškové vzorky obsahovaly přibližně nmctnostního sójového lecitinu.

Vzorky, získané v krcku (bi Příkladu 10 výše byly smíchány každý s aktivními částicemi, jak bylo popsáno v Přikladu i (c; pro upravené částice, a a.oaí yzzvaru.·, jak byle popsáno v krocích (d) až [ž prc· Příklad 1.

Tabulka li níže ukazuje obsah 2DP (v ug), tiskaný z každé raze přístroje 711 jako průměr pro vzoroy, a dýchatelnou část.

	Tabulka	1 ;
	Bez	přidaného	Fřtdár	O
	příměse	/ lÚ. V-'	-· , -? ó
	materiá	au	žó j v vy	h o
			_ e o 111	nu
Inhalačni zařízení	il, o·	( 19, '7 )	2 2,9	(10, 1 ;
Fáze 1	0 fi, í	'(4,7)	7 l·, 9	í T> V '· '·, ~ f -' ·
Fáze 2	1 f -3	(40,5)	3, 4	11,4 i
Dýchatelná část (%)	1, 4	( 7 7 7 i	4,4	i 3 , 4 i

sázelo ke zvýšeni ukládání řístroje ΤΞ1, co:

:ich oro vzorkv obsahu

Výsledky ukazuji, že doc aktivních částic ve Fázi dva p zvýšené ukládání hluboko v pií: sójový lecitin.

Přiklad 11

Vzorky mleté laktózy, obsahující leucin jako přímésový materiál, byly připraveny a testovány s využitím přístroje TST, aby bvl zjištěn účinek použití různých práškových inhalačních zařízení a různých léků.

maz kuj e

Mleté vzorky laktózy a leucmu byly připraven; podle následujícího postupu:

v roz sánu o rumem um oo lit um, octy pripraver auu novým oastic, zisxane ⁷ upravenu přidáním části mu o inu .aktozovvm casticim a mletím teto směsi.

a castio _ a k t o z o v vc π c a s 1i c 110C mi plastových .euomu byly přidány do 191 g 1,5 litrovém kelímku obsahujícím kouli, které měly průměr 20 mm.

Tento kelímek byl vložen do kulového mlýnu i Pascal! Engineering Company) a mlet s rychlosti 50 otáček za minutu po dobu šesti hodin.

Několik vzorků částic, získaných v uroku !:, bylo mícháno každý s aktivními částicemi, jak je popsáno níže .

o i 0 g BDP bvio přidáno do 29,161 g částic v skleněném moždíři a tato směs byla míchána.

I · · 4 4 4 4

4 4 4 • 4 4 4 ·»4 4

4 4

I 4*4 * · · • * *

4 · 4 ► 4 · t · 4 · 4 bi 0,132 g 5BS byle přidáno ao 25,363 g částic v skleněném moždíři a tato směs byla míchána.

c, 2,264 g budesonidu (3SN- bylo· přidáno do 29,726 g částic v skleněném moždíři a tato směs byla míchána.

iii, Prášky, získané v kroku (iij, byly analyzovány s využitím přístroje 1SI se třemi různými inhalačními zařízeními.

a.j Potahaler (ochranná známka firmy Glaxo) .

Prášek byl analyzován, jako bylo popsáno v krocích (d) až (ií pro Příklad 1.

bi Diskhaler (ochranná známka firmy Glaxo) .

Několik vzorků prášku, každý o hmotnosti 22

bylo ode)	bráno z kontejneru	. Každý vzorek byl	pouzí z pro,
naplnění	vyduté kapsy v	balíčku komerčně	dostupného
výrobku	Becodisks (ochranná známka firmy	Glaxo;, ze
kterého·	bylo odstraněno	komerčně prodává	né sležení
prášku.	Opětovně naplněné	vyduté kapsy byly	ponechány,

aby stály po dobu jednoho dne pro umožnění odeznění jakéhokoliv akumulovaného elektrostatického náboje. Pro vyhodnocení účinnosti prášku v zařízeni Diskhaler byla vyduta kapsa vložena do zařízeni Diskhaler a náústek inhalátoru byl spojen s ústím přístroje ΤΞΣ. Provedená analýza byla analogická s tím, co bylo popsáno krocích (e; (iii až (f) pro Přikrad iCyklohaler (vyráběný firmou Pharbita B.V.).

Způsob analýzy prášků byl analogický s tím, co bylo, popsáno v krocích (d) až (f) pro Příklad 1.

« · · · * v · • 9 · · ft ® · · 9 9 9 » · · 9 · 9

9· 9*9 · ···· 9 · 999 99 ·* (iv) Analýza byla opakována pro každé inhalačr.

zařízení s použitím komerčně dostupných přípravk aktivních materiálů BDP, SBS a BSN (tyto přípravk neobsahovaly příměsový materiál a nebyly upraveny jai prášky testované v kroku (iii)}. Pro zařízení Rctahale nebyl komerčně dostupný přípravek s obsahem B5S Přípravek byl připraven pro- srovnáni vytvořením prášku jak bylo popsáno výše, bez přidáni leucinu.

Tabulka 12 níže ukazuje obsah (v pg, aktivní? materiálu (BDP, SBS, BSN; pro ínhalační zařízeni a tas i a 2 přístroje TSI, a dýchatelnou část. 1'veden výsledky ji sou průměrem z provedených opakovaných, testů Čísla v závorkách představuji ariační koeficient Výsledky jsou uvedeny pro tři různá nitalačni o t-t_ Rotahaier (RH), Diskhaler (DH; a čykíohaler ,21h ja pro komerčně dostupné složení ní tak i pro práše obsahující ieucin jako příměs (L).

Tabulka ii
.1 nhalátor	Aktivní s 1. o z k a	Sležení “	ínhalační zařízení	dze 1	: áze 2	21V C Π S. _ Θ — i1 cd
:<H	BDP	n	25,6	6 4	14,9	-L ” / í - - l
RH	BDP	L	36,1	-D c, Ί -* /	3'i, Ϊ	4 -, 1 ' 4 , '7 i.
Dlí	BDP		-	6 7, 1	- : 7	í' '· — - / c z — ·'

DH	5DP	L	-	50	V? & Ol -v O / cž	4 4 i : ’ z t '
RH	3ΒΞ	c	60, i	1 l· !0	4 0,3	2 6, 9 (13,4
DH	5BS	L	9 9	4 7, 9	60	C Γ. “ (9,7,
DH	SBH	r	—	114, 9	74,7	3 9, - 1 'Ί o \ 1 / -
DH	o η ς	T		14 Q		79, 3
						i d - / -
CH	3 B 3		4 9,2	17 0,8	ú O	7 ’ f ™ '.li, -- *
						(4 , '
Ájj	-...v-	/ -»	d ·, Z			Γ-,
		2 ; c ί				'l - / -
RH	ESN	L	33,2	3 5,4	-> ;D e ' , o	44, 3 í 10, 2

Vzorky mleté laktózy, obsahující i - leucir. jak<. ořimesovy materiál v různých koncentracích, byly oříprio-ro testovány s použitím přístroje VSI pro zjištěni úóit.ki, použití různých množství leucinu.

•‘a) Vzorky laktózy, mající částice v rozsahu proměn od 90 um do 125 um, byly připraveny jako v Příkladu ba; výše.

* 4 • » 'b.i Vzorky laktózovýoh částic, získané v kroku a

Příkladu 12, byly upraveny mletím (obrušovánízm lektorových částic s příměsovými částicemi L - ieucmu.

Vhodné hmotnosti příměsových částic byly přidány do vhodných hmotností lektorových částic v 2,5 litrovém kelímku, který rovněž obsahoval 200 mi ocelových kou_í, které měly průměr 3 mm. Tento kelímek byl potem, v každém případě vložen do kulového mlýnu (Pssoa_l Engineering Company) a mlet s rychlostí 60 otáček za minutu po dobu 6 hodin.

Hmotnosti 1 - leucinu (příměsových částic a laktczových částic v různých vzorcích byly takové, jau ie detailně uvedeno v Tabulce 23 níže:

	Tabulka i 3
Hmotnost	Hmotnost	% koncentrace
příměsových	1 čl k tL 0 2 0 V y C Π	příměsových
C 3 5 110	c a s 11 c	částic
.s g	i 9c g	1, 1 %
4 g	19 6 g	2,0¾
12 g	13 3 g	6,0%

Bylo připraveno někoiiu vzorků oc; ca tne koncentrace.

Jakmile byly vzorky mlety po dobu celých 6 boom, byly kelímky otevřeny a prášky bylo kvalitativně zkoumány na přítomnost spékání. Spékání je výskyt v ·

9 · 9 · t

9

9

9 9

9 9 • · » • · >9 * « • 9 9 • 9 9 • 9 9

9· 9 9« materiálu, který nelze opětovně rozptylovat, kolem hran kelímku a Indikuje špatnou zpracovatelnost. Bylo zjištěno, že míra spékáni se znatelně zvětšuje, když se koncentrace i - leucinu zvětšuje od 1 do 6 %. Navíc oři úrovni 6 % L- leucinu byia zjištěna extrémně vysoká míra spékáni, což indikovalo, že tato směs by nemohla bvt účinně zpracovávána v komerčním měřítku.

Mleté vzorky, získané v kroku (b) Příkladu li, potom byly míchány s aktivními částicemi BDP, jak bylo popsáno v kroku íc) Příkladu 1.

Mleté vzorky smíchané s aktivními částicemi, získané v kroku (c) Příkladu 12, byly potom analyzovaný,

Příklad 1.

jak bylo popsáno v krocích (d) a oro

Tabulka 14 níže ukazuje obsah BDP (v μ-g) , získaný z ínhalačního zařízení a z každé fáze přístroje Tií jako průměr z opakovaných experimentů. Uvedena je rovněž dýcnateina část a hodnoty v závorkách označují, variační koeficienty. Výsledky dosažené s kontrolním složením, připraveným jak bylo popsáno výše, ale bez jakýchkoli·/ častíc leucinu, jsou v tabulce rovněž uvedenv.

• * « ft · * · ·

Tabulka Í4
		Končen	zrače í.eucinu v %
	Kontrolní	1%	O $,	3%
	složení
T 3 1 d Jh 1	2 8,9	32,9	53, -	27,6
zařízeni	(36,2;	í 12 , 6 !	(9,3	(2,7)
Fáze i	58,5	35,2	27,9	33,2
	(13,0!	(9,95!	(5, 3	(3,2)
Fáze 2	15, 5	33,7	4 ·; o ts / z -	42,5
	(17,15	(5,2)	; Ί / --	í 6,7)
Dýcházelná	? n o	4 9,0	6 y, 9	56,2
část í % )	( 11,5 )	(4,8)	(2,4	(6,4)

výsledků uvedených výše může být patrné, že nen získánc žádné zvýšení dýchatelné části ze zvýšení koncentrac leucinu nad okolo 2 procent. Zvýšení koncentrace nad otci;; procent ale nepříznivě ovlivňuje schopnost zpracovávat směs což směs děla hůře zpracovatelnou při výrobě, a př koncentracích nad 5 procent leucinu ca směs stává jest mnohem obtížněji zpracovatelnou.

Je možné provést kvantitativní vyhodnocení sklon jakéhokoliv částicového prášku k oddělování. Může být ožito použito následujícího postupu:

Třináct vzájemně spolu spojených plastových vále /vnitřní průměr a výška každého je přibližně i cm) j sestaveno do věže. Tato věž je potom pečl_7é naplněna vzorke práškového složení pro testování pro vytvoření stohu prášku vysokého ořibližně 13 cm. Počáteční nzmoponita orášku j potom stancvena odebráním dvou, vzorků prášku (zaznamenány pře; analytické váhy) z různých míst válce. Tento nej vyšší válec prostřednictvím posunutí strar opakován, dokud, nejsou odebra orvníoh deseti válců v původním o hmctnostr přibližně 2z mg,

;né	hmotnos	ti pros	tředníctvím
na	horním	povrchu	nej vyššího
- e	potom	odebrán	ze stonu
cu.	Tento	postup	je potom

cy dva vzorky z každéhostonu.

Obsah léku každého práškového vzorku je potom stanoven s využitím HPLC analýzy, jak byla použita pro experimenty s přístrojem TSI, jak bylo popsáno- v kroku í f^; Přikladu 1.

Za účelem stanovení počáteční homogenity je kvantita léku íjak ovin stanovena prostřednictvím analýzy HPLC) v každém vzorku vyjádřena jako procentní množství z oůvocru zaznamenané hmotnosti práškového vzorku. Tyto hodnoty pro všechny vzorky jsou potom zprůměrovany, aby se vytvořila průměrná hodnota, a je vypočítán variační koeficient (CV! kolem, této průměrné hodnoty. Variační koeficient je přímým měřítkem homogenity směsi.

Pro· simulaci účinků podmínek farmaceutického zpracováni na homogenitu práškových prostředků je potom použita následující procedura.

Vá.cová věž, naplněná práškovým prostředkem, jak bylo popsáno výše, je upevněna k elektronické vioračni j-t;oiice. Tento přístroj je nastaven na frekvenci 5C Hz s vibrační amplitudou 2 g a je spuštěn, aby vertikálně vibroval s válcem, obsahujícím testovaný prášek, po dobu 15 minut. Účelem vibrování je podrobit prášek úpravě srovnatelné s tím, čemu by mohla být podrobena v průběhu komerčního zpracování.

t * • 4

• · ·

4*44

Potom je stanovena homogenita práškových prostředků s využitím v podstatě stejného postupu, jako bylo popsáno výše. Vibrace způsobí, že prášek je kompaktní, s tím důsledkem, že například tři nejvyšší válce nemusí vůbec obsahovat jakýkoliv prásek po skončení vibrování. Tyto válce potom nejsou zařazeny do statistické analýzy.

Prášek, jehož homogenita po vibrovaní, měřena jako procentní variační koeficient, je menší než okolo 5 =, může být považován za přijatelný, přičemž variační koeficient 2 % je vynikajícím výsledkem.

Dřiklaď 13

Byly připraveny vzorky prášku, stearát hořčíku jako příměsové kvantitativné vyhodnocena tendence oddělování. Detaily použitého postupu b obsanujíoí L-leucin a materiály, těchtí orasru

-ly následující:

laktózy, mající částice v rozsahu prumeru od 90 um do 125 um, byiy připraveny jako v Příkladu 1 í d ί V '/ Š Θ *

Vzorky laktózových částic, získané v kroku (aj Příkladu 13, byly upraveny mletím (obrušovár.ím; laktózových částic s příměsovými částicemi ternárniho činidla. Tyto příměsové částice sestávaly buď z D leucinu nebe ze stearátu hořčíku.

Vhodné hmotnosti přímésových častíc byly přioany do vhodných hmotností iaktózových částic v 2,5 litrovém kelímku, který rovněž obsahoval 200 mi ocelových kouli, které měly průměr 3 mm. Tento kelímek byl potom v každém případě vložen dc kulového mlýnu tulí • · • · · ·

Engineering Company) a mlet s rychlostí 60 otáček za minutu po dobu 6 hodin.

Hmotnosti a typy příměsových částic a hmotností laktózových částic v různých testech byly takové, jak te detailně uvedeno v Tabulce 15 níže:

Tabulka 15
Typ	Hmotnost	Hmotnost	% koncentrace
přimésových	příměsových	i a κ t ó z o v ýc h	příměsových
částrc	častic	částic	čásr i c
Stearát	3 g	19P g	1, 51
hořčíku
L - leucin	2 g	1 ''c o cí	1,0%
L - leucin	4 g	19 6 u	2,0%

íc) Mleté vzorky, získané v kroku fb) Přikladu 13, potom byly míchány s aktivními částicemi BDP, jak bylo popsáno v kroku íc) Příkladu ...

• d i Prášky, získané v kroku !c! Přikladu 13, cctom byly podrobeny testu na oddělováni, jak bylo popsáno výše, s využitím věže z plastových, válců. Pro každý prášek byl proveden první test bez vibrování, aby ce umožnilo stanovení počáteční homogenity vyjádřené jako procentní variační koeficient; a byl proveden druhý test po vibrování, aby se umožnilo stanovení homogenity po vibrování, vyjádřené opět jako procentní variačn. koeficient. Pro druhý test bylo zjištěno, že horní tři válce byly v podstatě prázdné po vibrováni a proto do « * » · • 9 9 ·

9 «

9 ' • 99 9

9 statistické analýzy nebyly výsledky těchto tři válců zahrnuty.

Výsledky testů jsou uvedeny v Tabulce 16 nice:

Tabulka 16
Přiměsové částice	Počáteční	Homogenita po·
	homogenita	vibrováni
	Í%CV>	í %CV)
1,5 % stearátu hořčíku	·—J —. 0, .0	15, 2 6
I , 0 1 L - leuomu	1, 4	4, in
2,0 t L - ieucinu	1, VI	? o?

Malá počáteční homogenita směsi s 1,5 % scearutu hořčíku indikuje velmi silný sklon této směsi k oddělováni. Výsledky po vibrování potvrzuji malou stabilitu této směsi, když je podrobena podmínkám srovnatelným s tím, čemu by mohla byt podrobena v průběhu komerčního zpracování. Tak dokonce i

1,5 = stearátu hořčíku může zajistit uspokojivé výsledky důležtty podmínek, cast:, nesplňuje oa_si homogenity v průběhu vzhledem k dýchatelné požadavek na zachování které jsou srovnatelné s tím, co by mohlo nastat v průběhu komerčního· zpracování. Naproti tomu prásky obsahující isucir. nejen, že zajišťují uspokojivé výsledky s ohl-sem na dýchatelnou část, ale mají také vynikající počáteční homogenity a tyto homogenity zůstával'/ uspokojivé dokonce i do intenzivním vibrování.

Zastupuje . λ_.

j .1

4:

c;

Ό ,1 .1. 4

Seznam vztahových znaků

Č á 5 C ί C Θ nerovnost trhlinka přiměsové částice šrafované oblasti malá trnka vnější válcová nádoba vnitřní válcová nádoba sít o náústek koncový úsek '7 S Γ ¹A C C 1 S I” Θ X O Í CV ^Λ Λ r ···

C 5 2 _ ccrn. 2rubíce n o r. n _ o d 1 u o o v a c castic kapalina spodní trubice spodní odlučovač částic kapalina výstupní trubka čercadlo

Claims (3)

1. NÁROKY

   1. Prášek pro použití v práškových inhalátorech, který zahrnuje aktivní částice a nosné částice pro nesení aktivních částic, vyznačující se tím, že dále zahrnuje příměsový materiál na površích nosných částic pro zlepšení uvolňování aktivních částic z nosných částic při aktivaci inhalátoru, přičemž příměsový materiál zahrnuje aminckyse_inu.
2. 2, Prášek podle nároku 1, v označující s s tím, že aminokyselinou je ieucin.

   2, Praček podle nároku 1 nebo 2, v y znač u jící se t i m , že zahrnuje ne více než 4 % hmotnostní oříměsového' materiálu z hmotnosti prášku.

   4. Prášek podle nároku 3, v y í m , že zahrnuje ne více než 2 % materiálu z hmotnosti prášku.

   '2. Prášek podle kteréhokoliv 4, v y z n a č u j i c í s e materiál je ve formě částic, přičemž povrchům nosnven část.

   n a c u jící se % hmotnostní příměsového nároků i m , ze primescvy t eV o· přímě sově částice

   6. Prášek pro použití v práškových inhalátorech, ktzahrnuje aktivní částice a nosné částice pro nesení aktivn částic, v y značující se tím, že uzahrnuje příměsový materiál na površích nosných částic t zlepšeni uvolňování aktivních částic z nosných částic t aktivací inhalátoru, přičemž tento prášek j '1 / aktivní částice nemají sklon k uvolňování od nosných čásc přeci ovládáním inhalátoru.

   *9 • · · · * · · • 9 · 9 9 * 9 · 9 · · 9 9 « · 9 9 9

   999 99 9 · 9

   7. Prášek podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se tím, že zahrnuje ne více než 5 % hmotnostních příměsového materiálu z hmotnosti prášku.

   8. Prášek podle nároku 7, v y značující se tím, že zahrnuje ne více než 2 % hmotnostní příměsového materiálu z hmotnosti prášku.

   9. Prášek podle kteréhokoliv z ηΒ,ζζοΥχ ^r- už 3, vyznačujíc! se tím, že nosné částice jsou tvořeny z jednoho nebo z více krystalických cukrů.

   - 0. Prášek podle nároku 9, v y z n a č u j ící se i m , že nosné částice jsou částicemi 13 Ω < jzy. 1. Prášek podle kteréhokoliv nároků 5 ž i 0, vyznačující se t i m , že v pcoso aze v šechny, při hmotnostním vyjádření, z n o s n ý c h č a s t i c m a j i 0 růměr, který Leží mezi 20 pm a li00 um • 1 2. Prášek podle kteréhokoliv z nároků 5 s ž 1 1, vyznačující se tím , že příměs ov y materiál sestává z fyziologicky přijaté. Lného materiálu. Ί a. 3. Prášek podle kteréhokoliv - nároků c až 1 2,vyznačující s s tím , že příměs S 'J' /

   materiál zahrnuje jednu nebo více sloučenin vybraných z aminokyselin a jejich derivátů, a pepcidů a polypepz i.iů, které mají molekulární hmotnost od 250 do 10C0Q00, a jeich derivátů.

   14. Prášek podle nároku 13, v v z n a č u j ící t i m , že příměsový materiál zahrnuje aminokyselinu.

   * ·

   15. Prášek podle nároku 14, v yznačující se tím, že prímesovy materiál v podstatě sestává z leucinu.

   Prášek oodle kteréhokoliv z nároku u az tím, že příměsový ve vodě rozpustných

   C Li J 1 C 1 S fosřoiipid nebe?

   15, v y z n a c u j i o i se materiál zahrnuje jeden nebo více materiálu.

   17, Prášek podle nároku 16, v y z n tím, že prímesovy materiál zahrnuj derivát.

   18. Prášek podle nároku 17, v y z n a č u j í c 1 se t i m , že příměsový materiál zahrnuje sójový lecitin.

   f Σ 3 S c K

   8, v y z n a.

   Ole kteréhokoliv materiál zahrnuje nebo sestá' aktivních materiálů.

   20. Prášek oodle které z nároků 6 až tím, že příměs o v ý jednoho nebo více povrchově

   Í17

   U JÍCÍ materiálem je nenřiinavý materiál.

   11. Praseu 2Q, v y z n podle kteréhokoliv u π í c í se z nároků 6 až tím, že příměsov ým z nároků 6 až tím, že příměsovym materiálem je antí - třecí činidlo.

   22. Prášek podle kteréhokoliv

   21, v y z n a č u j i c í s e materiál zahrnuje dipolární ionty.

   23. Prášek podle nároku 22, v y z n L í m , že příměsový materiál sestává na ro Ku

   1 m , že primem.,, v v c u jící 5 í ohožetnvch iontů.

   • ♦ «·

   24. Prášek podle kteréhokoliv z nároků 6 až 23, vyznačující se tím, že příměsový materiál je ve formě částic, přičemž tyto příměsové částice jsou uchyceny k povrchům nosných částic.

   25. Prášek podle nároku 24, vyznačující se tím, že alespoň 95 % hmotnostních příměsových částic má průměr menši než 100 pm.

   26. Prášek podle nároku 25, vyznačující s o tím, že vážený střední průměr příměsových částic není větší než okolo 10 um.

   27. Prášen podle kteréhokoliv 2 nároků Ό až 2 6, v y z n a č u j i c í se zim Λ že zahrnuje ne méně než 0, í í hmotnostní částic. příměsových části £ z hmotnosti nosných 23. Prášek ocdle kteréhokoliv Z nároků 6 až

   27, v y z n a č u j i c í se tím, že příměsový materiál vytváří přetržité ponryti na površích nosných c a s t i c .

   29. prášek podle nároku 27, vyznačující se tím, že příměsový materiál, zatímco vytváří přetržité pokrytí na površích nosných částic, saturuje povrchy nosných částic.

   30. Prášek podle kteréhokoliv z nároků 6 až 29, vyznačující se tím, že vážený střední průměr aktivních částic není větší než 10 pm.

   « * « » · · • * · · ·

   31. Prášek podle kteréhokoliv z 30, vyznačující se tím, zahrnují ň_; - agonist.

   32. Prášek podle nároku 31, v y tím, že aktivní částice ; salbutamoiu nebo jejich kombinaci.

   nároků 6 ;

   ; aktivní části;

   nahrnutí salbutamol, sůl
3. 3. Prášek podle 2, v y z n a č u j í c kteréhokoliv nároků é tím, že aktivní částice zahrnuj i beklometasondipropionát.

   34. Částice pro použití v prášku podle kteréhokoliv z nároků 6 až 33, v y z n a č Ulici se t 1 m , že zahrnují nosné Částice o prvním složeni a velikosti, které jsou vhodné pro použiti v práškovém inhalátoru, a přímésový materiál o druhém složení, přičemž alespoň nějaký z příměsovéuo materiálu je uchycen na površích nosných částic.

   35. Praček pro použití v práškovém inhalátoru, který zahrnuje aktivní částice a nosné částice pro neseni aktivních částic, vyznačující se tím, že dále zahrnuje přímésový materiál, který je uchycen k povrchům nosných častíc pro zlepšení uvolňování aktivních částic z nosných částic.

   3 6. Z p ů s o b výr o b y

   3 i, v y ona č u j 1 c í míchání nosných částic částic podle nároku se tím, že zahrnuje krok velikosti vhodné pro použití v práškových inhalátorech s příměsovým matieriálem, který se uchycuje k povrchům nosných částic.

   • β » » · · ·*·« • · · · a · ♦ · *«· · « · ·«· · ·· ·

   37. Způsob podle nároku 36, v yznačující se tím, že dále zahrnuje krok výběru ze vzorku nosných částic výhodného rozsahu velikostí nosných částic před krokem míchání.

   38. Způsob podle nároku 36 nebo 37, vyznačuj í o i se t i ra , že příměsový materiál je ve formě částic, když se míchá s nosnými částicemi.

   39. Způsob podle nároku 38, v y znač u jící se tím, že dále zahrnuje krok výběru ze vzorku příměsových částic výhodného rozsahu velikosti příměsových částic před krokem míchání.

   4 0 . Způsob podle nároku 36 nebo 37, v y z n a č u η 1 /7 ' s e zim, že příměsový materiál, se přidává ve formě kap alinv, roztoku nebo suspenze. 4 1 . Způsob podle kterehokol iv z nároků 3 6 až 4 0, vyznačující se L 1 m , že příměsový ma t eriái a nosné častíce se nrchaj 1 po doEU mezi 0,1 hodiny a ·' t - hodiny. ,1 '“· Způsob podle kterehokol IV z nároků 3 6 a. í Z - - f vyznačující se Z í m , ž e nosné č ústíte . _; mic hájí s příměsovým materiálem s použitím i oubnové míchačky. 4 z- . Způsob podle kteréhokol IV z n á ro ků 3 6 až 43, vyznačující se tím, že dále zanrnuý = kro k úpravy nosných částic pro odstraněn i malých zrněn z

   >r J povrchů nosných částic bez podstatné změny velikosti nosných částic v průběhu této úpravy.

   It · · V ···· »· « V » · 4 _r. · » · ···· h/ · » · · ····*··· · · · ♦·· ·· «·*« «« ··« ·· ·· *

   44. Způsob podle nároku 43, v y z n a č u j í c í se tím, že krok mícháni se provádí před krokem úpravy.

   45. Způsob podle nároku 43 nebo 44, vyznačuj ící se t 1 m , že malá zrnka se opětovně uchycují na površích nosných částic.

   46. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 43 až 45, vyznačující se tím, že krok úpravy je krokem mletí.

   47. Způsob podle nároku 46, v y z n a č u j i c i se tím, že krok mletí se provádí v kulovém mlýnu.

   48. Způsob podle nároku 47, vyzná o u jící se tím, že částice se melou s použitím plastových koulí.

   4 9 . Způsob podle kteréhokoliv z nároků 4 o až ,1 C -t 0 , vyžne i č u j 1 c í se tím, že částice se melou po dobu mezi 0,25 hodiny a 6 hodinami.

   50. Způsob výroby prášku pro použití v práškových inhalátorech, v y z n a č u j ící S 0 tim, že zahrnuje kroky: 5 (a; míchání nosných částic velikosti vhodné pro použití v práškových inhalátorech s příměsevýra mater:á_em A tak, že příměsový materiál se uchycu je na poviti leh nosných I -v c a s 11 o íb> úpravu nosných částic pro odstranění malýcn zrt-e 1 z povrchů nosných častíc bez pods ;tatné změny í vet. ret str nosných částic v průběhu této úpravy; 5

   (ci míchání upravených částic s aktivními částicemi tak, že aktivní částice přilnou k povrchům nosných částic a/nebo ořímésového materiálu.

   » v • · * «*«« · • ···»· * ·

   51. Způsob inhalátorech, výroby prášku v y z n a č u j v praSřJOVy zahrnuje kroky způsobu výroby částic podle kteréhokoliv z nároků 36 až 49, a míchání těchto částic s aktivními částicemi tak, že aktivní částice přilnou k povrchům nosnýcn častíc a/'nebc· příměsového materiálu.

   52. Částice pro použití v inhalátoru, v y z n a č u j i c i se tím vyroceny způsobem podle kteréhokoliv z nároků 36 a:

   )vem : sou

   53. Prášek pro pou:

   inhalátoru, v y z n a č u j ící vyroben způsobem podle nároku 50

   54. Použito příměsového mateři nosných částic pro neseni akti použiti v práškovém inhalátoru aktivních částic od povrchů inhalováni, přičemž prášek je :zti ,ebo 51.

   taras roven tím, álu, uchyceného k povrchům vních částic v prášku pro , pro zlepšení uvolňovaní nosných částic v průběhu ta<ovv, zs aktivní castics nemají sklon k uvolňování od nosných částic před ovládáním inhalátoru.