CZ24894A3 - Quaternary ammonium derivatives (-) and (+)-10- (azabicyclo/2.2.2/-oct-3-yl-methyl)-10h-phenothiazine, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Quaternary ammonium derivatives (-) and (+)-10- (azabicyclo/2.2.2/-oct-3-yl-methyl)-10h-phenothiazine, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ24894A3
CZ24894A3 CS94248A CS2489492A CZ24894A3 CZ 24894 A3 CZ24894 A3 CZ 24894A3 CS 94248 A CS94248 A CS 94248A CS 2489492 A CS2489492 A CS 2489492A CZ 24894 A3 CZ24894 A3 CZ 24894A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
quaternary ammonium
azabicyclo
oct
methyl
Prior art date
Application number
CS94248A
Other languages
English (en)
Inventor
Raffaello Giorgi
Alessandro Subissi
Luigi Turbanti
Original Assignee
Guidotti & C Spa Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guidotti & C Spa Labor filed Critical Guidotti & C Spa Labor
Publication of CZ24894A3 publication Critical patent/CZ24894A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Kvarterní amoniové deriváty (-) a (+)-10-(l-azabicyklo/2.2.2/ okt-3-yl-methyl)-ΙΟΗ-fenothiazinu, způsob výroby a farmaceutická prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká pravotočivých (+) a levotočivých (-) enanciomorfnich kvarterních amoniových derivátů 10-(l-azabicyklo/2.2.2/okt-3-yl-methyl)10H-fenothiazinu, způsobu výroby těchto sloučenin a farmaceutických prostředků, která tyto látky obsahují a je možno je použít k léčení chorob alergického původu a dalších onemocnění, u nichž dochází ke křečím průdušek.
Dosavadní stav techniky
Z literatury je znám pod názvem mecuitazine derivát fenothiazinu, 10-(l-azabicyklo/2.2.2/okt-3-ylmethyl)-1CH-fenothiazin vzorce A (A‘i který byl popsán například ve francouzském patentovém spisu 2 034 605 spolu se svými antihistamínovými vlastnostmi.
V evropském patentovém spisu č. 159 059 (Laboratoři Guidotti S.o.A.) se popisují kvarterní deriváty sloučeniny vzorce A ve formě racemických modifikací, které mají význačnou účinnost proti křečím průdušek.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že kvarterní deriváty mequitazinu , a to enanciomerní kvarterní deriváty obecného vzoce I
kde
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cyklopropyl a
X znamená atom halogenu, dimethylsulfátovou skupinu nebo zbytek kyseliny p-toluensulfonové, mají odlišné vlastnosti, takže každý z nich je zvláště vhodný pro použití k odlišným léčebným účelům.
Základem vzniku uváděných derivátů je asymetrický atom uhlíku v poloze 3 v l-azabicyklo/2.2.2/cktanové části molekuly. Každý racemický kvartem! derivát je tedy tvořen dvěma enanciomorfními látkami (+) a (-) v poměru 50 : 50.
Pod pojmem alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku se rozumí methyl, ethyl, prcpyl, isopropyl, butyl, isooutyl a terc.butyl.
Atomem halogenu může být jod, brom nebo chlor.
Zvláště bylo zjištěno, že obě enanciomorfní látky obecného vzorce I jsou stejně účinné proti acetylcholinu, avšak pravotočivá enanciomorfní látka (+) je podstatně účinnější proti histaminu než odpovídající levotočivá enanciomorfní sloučenina. Mimoto je pravotočivý derivát méně toxický než derivát levotočivý.
Pravotočivá enanciomorfní sloučenina je tedy látkou, zvláště vhodnou pro použití při léčení bronchokonstriktivních a alergických onemocnění, zvláště průduškového asthmatu a rýmy a taká dalších onemocnění, při jejichž vzniku se účastní histamin, jeden z hlavních mediátorů zúžení průdušek u asthmatu a abnormální odpovědi nosní sliznice v případě alergické rýmy a také onemocnění, u nichž se na vzniku účastní acetylcholin, který řídí napětí svalu v respiračním systému a sekreci nosní sliznice. Je známo, že mediátorů, účastnících se zúžení průdušek u asthmatu a vzniku rýmy je celá řada, přičemž rozsah jejich působení závisí na typu a stádiu onemocnění a také na poměrech u jednotlivých nemocných. Skutečnost, že svrchu uvedená pravotočivá enanciomorfní sloučenina má oba typy účinku v přijatelné koncentraci činí tuto látku zvláště zajímavou pro použití při léčení uvedených chorob.
Enanciomorfní sloučeniny podle vynálezu je možno získat tak/ že se racemický maquitazin vzorce A, který je směsí obou látek dělí na oravotočivý a levotočitý enanciomorfní derivát běžným chromatografickým dělením na základě použití chirální fáze. Zvláště vhodné je použití preoarativních chromatografických kolon na bázi celulosy, jako eluční činidlo je možno použít směs hexanu a ethylalkoholu v poměru 94 : 6/ směs hexanu a methylalkoholu v poměru 93 : 2 nebo směs hexanu, ethylalkoholu a ΤΞΛ v poměru 93 : 0/3 : 1/2 Takto získaná enanciomorfní sloučenina se pak kvarternizují působením reakčnich činidel/ které budou dále uvedeny v pří kládové části/ aniž by však kvarternizace měla byt omezena na jejich použití.
Enanciomorfní látky podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro místní použití převážně inhalací nebo přímo na nosní sliznici a také pro parorální podání. Typ farmaceutického prostředku, vhodný pro podání účinné složky podle vynálezu bude dále formou příkladů uveden v příkladu 3.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (-)-l-methyl-3-(10H-fenothiazin-10-yl-methyl)-1-azoniabicyklo/2.2.2/oktanjodid /(I), R = CH^, X = I / g, 0,1 molu (-) enanciomorfníno derivátu mequitazinu, získaného preparativním chromatografickým dělením na sloupci, naplněném chirální fází z racemické směsi se uvede do suspenze ve 200 ml acetonitrilu. Suspenze se míchá 10 minut do dosažení homogenisace. Pak se přidá 50 ml, 0,2 molu methyljodidu, vzniklý roztok sa zahřeje na 50 °C a na této teplota se udržuje 16 hodin. Pak se reakční směs nechá zchladnout nejprve na 20 °C a pak na 0 až 4 °C a na této teplotě se udržuje 43 hodin. Pevná krystalická látka se odfiltruje ve vakuu, na filtru sa promyje ethylethere.m a pak se suší ve vakuu při teplotě 50 °C až do konstantní hmotnosti.
Tímto způsobem se ve výtěžku S0 % získá 42 g požadovaného produktu jako krémově zbarvená pevná krystalická látka s následujícími fyzikálnš-chemickými vlastnostmi:
( o )
HPLC Nucleosil C^g , sloupec 150 x 4,6 eluční činidlo: MeOH/CHgCN/NH^PC^ 0,425% = 43/25/32 rychlost průtoku: 0,5 ml/min, lambda = 254 nm vstřiknuté množství: 4 gamma v methylalkoholu doba retence hlavního vrcholu: 6,4 min teplota tání: 142 až 144 °C /alfa/30 : -21,3° (1% CH,OH)
Analýza pro vypočteno C 54,31, H 5,59, I 27,35, N 6,03, S 6,89 % nalezeno C 54,06, H 5,60, I 27,20, N 5,94, S 6,80 %.
•’έ-ΝΜΚ (CDClg): 7,21 - 6,84 (2m, 8H, /1', 2', 3', 4,' 6', 7', 8', 97), 4,27 - 3,93 (m, 2H, /9/), 9,93 - 3,46 (m, 6H, /2, 6, 7/), 3,21 (s, 3H, /10/), 2,71 (m, 1H, /3/), 2,30 (d, 1H, /4/), 1,99 - 1,77 (2m, 4H, /5, 8/), 13C-NMR (CDClg): 144,62 (C-9'a, C-10'a), 127,77 (C-l', C.4', C-6*, C-9'), 126,97 (C-4'a, C-5'a), 123,26 (C-2', C 3'),
116,25 (C-3', C-7'), 60,49 (C-9), 57,38 (C-6), 57,21 (C-7),
52,54 (C-3), 43,30 (C-2), 32,05 (C-10), 24,87 (C-8), 20,90 (C-4), 19,57 (C-5).
Optická čistota produktu byla stanovena při použití volná baze pomocí HPLC na sloupci v chirální fázi. sloupec: CHIRACSL O.D.(R) eluční činidlo: hexan/ethylalkohol = 94/6 rychlost průtoku: 0,5 ml/min, lambda = 254 nm vstřiknuté množství: 4 gamma v hexanu/ethylalkoholu hlavní vrchol 93 % při době retence 15,03 min.
Příklad 2 (+)-l-methyl-3-(lOH-fenothiazin-10-yl-methyl)-1-azodiabicyklo/2.2.2/oktanjodid /(I), R = CHg, X = I / g, 0,03 molu (+)-enanciomorfního mequitazinu, získaného dělením racemické směsi preparativní chromatografií na sloupci v chirální fázi se uvede do suspenze ve 160 ml acetonitrilu. Suspenze se míchá 10 minut až do homogenizace. Přidá se 40 ml, 0,64 molu methyljodidu a vzniklý roztok se zahřeje na 50 °C a na této teplotě se udržuje 16 hodin. Reakční směs se nechá zchladnout na 20 °C a pak na 0 až 4 °C a na této teplotě se udržuje 48 hodin. Vzniklé pevné krystaly se zfiltrují za odsávání, na filtru se promyjí ethyletherem a pak se suší ve vakuu při 50 °C do konstantní hmotnosti.
jako čími
Ve výtěžku 94 % se získá 35 g požadovaného produktu krámově zbarvená pevná krystalická látka s následujífyzikálně-chemickými vlastnostmi.
Ί ^H-NI-1R a hodnoty jsou totožné s hodnotami z· příkladu 1.
HPLC: údaje jsou stejné jako v příkladu 1.
HPLC v chirální fázi: hlavní vrchol (97 %) při době retence 16,73 minut.
Teplota tání: 142 až 145 °C.
/alfa/g0 +21° (1% CH3OH)
5,59, I 27,35, N 6,03, S 6,89 % 5,62, I 27,18, N 5,96, S 6,82 %.
Analýza pro C2iH25IK23 vypočteno C 54,31, H nalezeno C 54,00, H
Příklad 3
Testy in vitro
Do malého válce, opatřeného odměrným ventilem byl uložen farmaceutický prostředek s následujícím složením:
účinná složka /(+) nebo (-)-sloučenina
obecného vzorce 1/ 100 mg
sorbitan trioleát (Arlacel 85R) 20 mg
freon 11R 3380 mg
freon 12-114R (65 : 35) 10500 mg
Válec dovoluje odměření jediné dávky s obsahem 50 až 200 mikrogramů účinné složky.
Testy na účinnost
Enancicmorfní látky z příkladu 1 a 2 byly srovnávány tak, aby bylo možno ověřit jejich farmakologické a toxikolo gické vlastnosti/ zejména pokud jde o antagonisaci acetylcholinu a histaminu na izolované průdušnici morčete/ na inhibici bronchokonstrikce, vyvolané acetylcholinem a histaminem u morčete (Xonzett-Roesslerova metoda) a o akutní toxicitě u myši.
Výsledky prokázaly/ že obě enanciomorfní sloučeniny jsou kompetitivními antagonisty acetylchclinu a histaminu v případě průdušnice morčete. Obě látky jsou stejně účinné v případě acetylcholinu (?A2 je 7/96 pro levotočivý a 7/31 pro pravotočivý derivát)/ avšak pravotočivá sloučenina (+) je podstatně účinnější (pA2 9/05) než levotočivá sloučenin., na (-) (pA2 7/09) v případě histaminu. Výsledky/ získané in vitro byly potvrzeny zkouškami in vivo/ které prokázaly, že obě sloučeniny jsou se stejnou účinností schopné způsobit inhibici zúžení průdušek, které bylo vyvoláno acetylcholinem, avšak v případě, že tento stav byl vyvolán histaminem, je pravotočivá sloučenina (+) daleko účinnější než levotočivá sloučenina (-), ED-θ je 63 pro pravotočivou a 239 nmol/kg pro levotočivou sloučeninu.
Toxikologické zkoušky
Při zkouškách na akutní toxicitu po nitrožilním podání obou látek u myši bylo prokázáno, že LD^g a meze spolehlivosti při 95 % jsou pro pravotočivou látku 3,65 (3,45 - 3,36) mg/kg, takže tato látka je podstatně méně toxická než levotočivý derivát, jehož LD^g je /2,63 (2,61 -2,74) mg/kg/.
Výsledky testů na účinnost jsou shrnuty v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Testy in vitro
Antagonisace acatylcholinu a histaminu na izolované prudušnici morčata
9A2 acatyloholin pA£ histamin levotočivá látka (-) příklad 1 7,95 7,09 levotočivá látka (+) příklad 2 7,81 8,05
Testy in vivo
Inhibice bronchospasmu, vyvolaného u morčata acetylcholinam nebo histaminem acatyloholin histamin
ED5Q (nmol/kg) levotočivá látka (-) 65 239 příklad 1 pravotočivá látka (+) příklad 2
Akutní toxicita pro myš
LD-θ /mg/kg a maze spolehlivosti při 95 %) levotočivá sloučenina (-) příklad 1 2,53 (2,51-2,74) pravotočivá sloučeniny (+) příklad 2 3,55 (3,45-3,35).
Zastupuje:

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kvartami amoniové dariváty (-)-10-(1-azabicyklo/2.2.2/okt-3-vl-methyl)ΙΟΗ-fenothiazinu obecného vzorce I kde
    R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cyklooropyl a
    X znamená atom halogenu/ dimethylsulfátovou skupinu nebo zbytek kyseliny p-toluensulfoncvé.
  2. 2. Kvarterní amoniové deriváty (+)-10-(l-azabicyklo/2.2.2/okt-3-yl-methyl)-ΙΟΗ-fenothiazinu obecného vzorce I
    X kde R a X mají význam , uvedený v nároku 1.
  3. 3. Kvartami amoniové deriváty podle nároků 1 a 2, v nichž R znamená methyl a X znamená atom jodu.
  4. 4. Kvarterní amoniové deriváty vzorce I podle nároků 1 a 2, v nichž R znamená methyl a X znamená atom chloru.
  5. 5. Kvarterní amoniové deriváty vzorce I podle nároků 1 a 2, v nichž R znamená methyl a X znamená atom bromu.
  6. 6. Kvarterní amoniové deriváty vzorce I podle nároků 1 a 2, v nichž R znamená methyl a X znamená dimathylsulfátovou skupinu.
  7. 7. Kvarterní amoniové deriváty vzorce I, podle nároků 1 a 2, v nichž R znamená methyl a X znamená zbytek kyseliny p-toluensulfonové.
  8. 8. Způsob výroby kvarterních anoniových derivátů (-) a (+ )-10-(l-azabicyklo/2.2.2/okt-3-yl-.~athyl )-10H-fenotbiazinu obecného vzorce I kde R a X mají význam , uvedený v nároků 1, vyznačující se tí m , že se racemická směs mequitazinu vzorce A (A) dělí na odpovídající pravotočivou a levotočivou enanciomorfní látku chromátografickým dělením při použití chirální fáze a takto získané enanciomorf.ní deriváty se kvarternizují při použití příslušných reakčních činidel.
  9. 9. Farmaceutický prostředek k léčení průduškového asthmatu a rýmy, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje pravotočivou (+)-enanciomorfní sloučeninu vzorce I podle nároků 2 až 7.
  10. 10. Farmaceutický prostředek k léčení průduškového asthmatu.a rýmy, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje levotočivou (-)-enanciomorfní sloučeninu vzorce I podle nároku 1 a 3 až 7.
  11. 11. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 9 a 10, vyznačující se tím, že se farmaceuticky účinné množství kvarterního amoniového derivátu ( + ) nebo (-)-10-(l-azabicyklo/2.2.2/okt-3-yl-methyl)-lOH-fanothiazinu obecného vzorce I kde R a X mají význam, uvedený v nároku 1, mísí s vhodnými nosiči pro výrobu farmaceutického prostředku, vhodného pro místní použití nabo pro perorální podání.
CS94248A 1991-08-07 1992-08-03 Quaternary ammonium derivatives (-) and (+)-10- (azabicyclo/2.2.2/-oct-3-yl-methyl)-10h-phenothiazine, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised CZ24894A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI912225A IT1251161B (it) 1991-08-07 1991-08-07 Derivati ammonio quaternari di (-) e (+)-3-(10 h-fenotiazin-10-ilmetil)-l-azabiciclo (2.2.2.)ottano e composizioni farmaceutiche che li contengono
PCT/EP1992/001759 WO1993003029A1 (en) 1991-08-07 1992-08-03 (-) and (+) 10-(1-azabicyclo[2.2.2.]oct-3-yl-methyl)-10 h-phenothiazine quaternary ammonium derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ24894A3 true CZ24894A3 (en) 1994-07-13

Family

ID=11360550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS94248A CZ24894A3 (en) 1991-08-07 1992-08-03 Quaternary ammonium derivatives (-) and (+)-10- (azabicyclo/2.2.2/-oct-3-yl-methyl)-10h-phenothiazine, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0599896A1 (cs)
JP (1) JPH06509570A (cs)
CN (1) CN1071667A (cs)
AU (1) AU2417392A (cs)
BG (1) BG98439A (cs)
BR (1) BR9206339A (cs)
CA (1) CA2114844A1 (cs)
CZ (1) CZ24894A3 (cs)
EC (1) ECSP920859A (cs)
FI (1) FI940530A7 (cs)
HU (1) HUT66570A (cs)
IT (1) IT1251161B (cs)
MA (1) MA22611A1 (cs)
MX (1) MX9204539A (cs)
PT (1) PT100765A (cs)
SK (1) SK11594A3 (cs)
TN (1) TNSN92073A1 (cs)
WO (1) WO1993003029A1 (cs)
ZA (1) ZA925852B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6072113A (en) * 1996-10-18 2000-06-06 Yamaha Corporation Musical performance teaching system and method, and machine readable medium containing program therefor
WO2003105811A2 (en) * 2002-01-31 2003-12-24 Southwest Research Institute Controlled release compositions and methods for using same
FR2910814B1 (fr) * 2006-12-28 2011-06-17 Pf Medicament Utilisation du 10-°(r3)-1-azabicyclo°2.2.2!oct-3-ylmethyl!-10h- phenothiazine pour la preparation d'un medicament exercant une inhibition selective des recepteurs muscariniques m1,2,3
FR2911606B1 (fr) * 2007-01-18 2009-04-17 Pierre Fabre Medicament Sa Nouveau derive de la quinuclidine utile dans la preparation de la mequitazine
FR2924344B1 (fr) * 2007-12-04 2010-04-16 Pf Medicament Utilisation de la mequitazine sous la forme de racemate ou d'enantiomeres pour la preparation d'un medicament destine au traitement ou a la prevention de pathologies impliquant les recepteurs histaminiques h4.
FR2970255B1 (fr) 2011-01-10 2013-09-06 Pf Medicament Vinyl quinuclidine utile en tant qu'intermediaire de synthese dans la preparation de la (r)-mequitazine.
JP7599646B2 (ja) * 2020-10-29 2024-12-16 国立大学法人金沢大学 薬物代謝酵素活性を測定するための放射性フッ素標識画像診断薬

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2522660A1 (fr) * 1982-03-05 1983-09-09 Pharmuka Lab Isomere levogyre de la mequitazine, son procede de preparation et medicaments le contenant
FR2526433B1 (fr) * 1982-05-04 1985-10-18 Pharmuka Lab Isomeres dextrogyres de derives de l'aza-1 bicyclo (2,2,2) octane, leur procede de preparation et medicaments les contenant
IT1173445B (it) * 1984-03-16 1987-06-24 Guidotti & C Spa Labor Agenti ad attivita' antibroncospastica e composizioni farmaceutiche che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
IT1251161B (it) 1995-05-04
CA2114844A1 (en) 1993-02-18
WO1993003029A1 (en) 1993-02-18
FI940530L (fi) 1994-02-04
FI940530A0 (fi) 1994-02-04
ZA925852B (en) 1993-03-05
TNSN92073A1 (fr) 1993-06-08
JPH06509570A (ja) 1994-10-27
MX9204539A (es) 1993-02-01
CN1071667A (zh) 1993-05-05
ITMI912225A0 (it) 1991-08-07
PT100765A (pt) 1993-10-29
EP0599896A1 (en) 1994-06-08
BR9206339A (pt) 1994-11-08
MA22611A1 (fr) 1993-04-01
BG98439A (bg) 1994-09-30
HUT66570A (en) 1994-12-28
AU2417392A (en) 1993-03-02
ITMI912225A1 (it) 1993-02-07
SK11594A3 (en) 1994-12-07
ECSP920859A (es) 1993-08-03
FI940530A7 (fi) 1994-02-04
HU9400273D0 (en) 1994-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0281459B1 (fr) Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
KR20020093974A (ko) 아자비시클릭 카르밤산염 및 알파-７ 니코틴작용아세틸콜린 수용체 아고니스트로서의 이의 용도
EP0482939A1 (en) Isoquinolinone derivative
DE69006872T2 (de) 1H,3H,7-Pyrrolo [1,2-c]thiazolcarbonsäureamid-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
FI87567B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 8-o,n- och 8-o,21-diacyl-4-(trialkylbensyl)-piperazin-1-ylderivat av rifamycin s
CZ24894A3 (en) Quaternary ammonium derivatives (-) and (+)-10- (azabicyclo/2.2.2/-oct-3-yl-methyl)-10h-phenothiazine, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
FR2549061A1 (fr) Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments
AU2002349327B2 (en) Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
DE69514315T2 (de) AZABICYCLOALKYLDERIVATE VON IMIDAZO[1,5-a]INDOL-3-ONE ALS 5HT3 ANTAGONISTEN
JP2877231B2 (ja) スピロキヌクリジン誘導体の光学異性体、それらの製造法、それらからなる薬剤組成物およびそれらを使用した治療法
FR2549058A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE69527785T2 (de) Chinuclidin-n-oxidderivate als muscarin rezeptor liganden
EP0240986B1 (en) D-nor-7-ergoline derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use
CZ56698A3 (cs) Zwitteriontové formy trovafloxacinu, způsob jejich výroby a prostředky na jejich bázi
KR102239776B1 (ko) (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형
US6100280A (en) Narcotic antagonist
FR2537582A1 (fr) Nouveaux derives de l'ethylene-diamine et de la guanidine
JPH03218383A (ja) 光学活性キノリンカルボン酸誘導体
WO1983003097A1 (fr) Derives de 1,4 dihydropyridine, leur preparation et les preparations pharmaceutiques les renfermant
OA11996A (fr) Dérivés de streptogramines, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
CZ289526B6 (cs) (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy
JPH11507949A (ja) ブラジキニンアンタゴニストとしての１，４―ジヒドロピリジン化合物
US4545936A (en) Novel aminonaphthacene derivatives and process for preparation thereof
CS237331B2 (en) Processing of octahydropyrazole/3,4-g/chinoline
PL185709B1 (pl) Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutyczny