PT100765A - Derivados de amonio quaternario de (-) e (+) 10-(1-azabiciclo{2.2.2.}oct-3-il-metil)-10h-fenotiazina, composicoes farmaceuticas que os contem e processo para a sua preparacao - Google Patents

Derivados de amonio quaternario de (-) e (+) 10-(1-azabiciclo{2.2.2.}oct-3-il-metil)-10h-fenotiazina, composicoes farmaceuticas que os contem e processo para a sua preparacao Download PDF

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Description

-2- 74201 GUI. 1
MEMÓRIA DESCRITIVA
Campo do Invento
Este invento refere-se a enantiomorfos dextro-rotatórios (+) e levo-rotatórios (-) de derivados de amónio quaternário de 10-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-metil)-10-H-fenotiazina com a seguinte fórmula geral (I)
1° M © na qual R = alquilo C1-4/ ciclopropilo X = halogéneo, dimetilsulfato, ácido p-toluenossulfónico, bem como às composições farmacêuticas que os contêm.
Estado da Arte O composto 10-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-metil)-10-H-fe-notiazina (internacionalmente conhecido como mequitazina) como na seguinte fórmula (A)
(A) é reconhecido pela literatura (ver, p. ex., FR-A-2 034 605) e as suas propriedades anti-histamínicas estão aí descritas. Na 74201 GUI. 1 patente EP-A-159 059, o requerente descreveu derivados quaternários do composto definido pela fórmula (A), na forma de modificações racémicas, dotadas com uma significativa actividade antibroncospástica. ·
Descrição Detalhada do Invento
Os derivados quaternários de mequitazina (tal como, por outro lado, a própria mequitazina), exibem um átomo de carbono assimétrico (posição 3 do 1-azabiciclo[2.2.2]octano). Cada derivado quaternário racémico consiste portanto em dois enantiomorfos (+) e (-) numa razão de 50:50. Verificou-se surpreendentemente que os enantiomorfos dos derivados quaternários de mequitazina como definidos pela fórmula (I)
na qual R = alquilo ciclopropilo X = halogéneo, dimetilsulfato, ácido p-toluenossulfónico exibem diferentes propriedades que tornam cada um deles particularmente adequados para tratamentos respectivamente diferentes.
De acordo com o presente invento, alquilo C1-4 significa: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo.
De acordo com o presente invento, halogéneo significa: iodo, bromo, cloro.
Em particular, verificou-se que enquanto ambos os 74201 GUI. 1
enantiomorfos definidos como pela fórmula geral (I) são igualmente eficazes em relação à acetilcolina - uma propriedade só por si bastante surpreendente -, o enantiomorfo dextro-rotatório (+) é significativamente mais eficaz em relação à histamina do que o respectivo enantiomorfo levo-rotatório (-). Além disto, verificou-se que o enantiomorfo dextro-rotatório é menos tóxico do que o levo-rotatório. O enantiomorfo dextro-rotatório é portanto aqui proposto como um agente particularmente adequado para o tratamento de doenças broncoconstritivas e alérgicas (em particular asma bronquial e rinite) e de todas as patologias envolvendo histamina - um dos principais mediadores tanto da broncoconstricção asmática como da resposta anormal da membrana mucosa do nariz no caso de rinite alérgica -, ou acetilcolina - a qual controla tanto o tono do sistema respiratório como a secreção da membrana mucosa do nariz. Como se sabe, os mediadores de facto envolvidos pela broncoconstricção asmática e pela rinite são muitos, dependendo a extensão do seu envolvimento do tipo e progresso da doença bem como do paciente. 0 facto de o enantiomorfo dextro-rotatório exibir ambas as actividades a concentrações quase sobreponíveis torna-o particularmente interessante como um instrumento para o tratamento destas doenças.
Na preparação dos enantiomorfos definidos como pelo invento, resolve-se a mistura racémica de mequitazina (A) nos dois enantiomorfos respectivos dextro e levo-rotatório pelas técnicas de separação cromatográficas usuais baseadas na utilização de fases quirais. Em particular podem-se utilizar colunas cromatográficas preparativas de celulose, sendo os eluentes hexano/álcool etílico (94/6), hexano/ álcool metílico (98/2), hexano/álcool etílico/TEA (98/0,8/1,2). Os enantiomorfos assim obtidos são então quaternizados com reagentes, como descrito nos exemplos que aqui se seguem, dados como indicação, não como limitação.
Os enantiomorfos definidos como pelo invento resultam particularmente úteis na preparação de composições farmacêuticas
74201 GUI. 1 para uso tópico (principalmente por inalação e administração intranasal) ou para administração oral. Um tipo de formulações farmacêuticas adequado para a administração do ingrediente activo de acordo com o invento é conduzido no exemplo 3 que aqui se segue, como modo de indicação, não de limitação. EXEMPLO 1
Iodeto de (-)-l-metil-3-(10-H-fenotiazina-10-il-metil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano [(I) R = CH3; X = I“]
Suspendeu-se 35 g (0,1 mole) do enantiomorfo (-) de mequitazina obtido por separação cromatográfica preparativa em coluna de fase quiral a partir da mistura racémica de mequitazina, em 200 ml de acetonitrilo. Manteve-se a suspensão em agitação durante 10 minutos até à homogeneização. Adiciona-se 50 ml (0,2 ml) de iodeto de metilo; aquece-se a solução assim obtida a 50°c e mantem-se a esta temperatura durante 16 horas. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até 20°c, depois a 0-4eC e mantem--se a esta temperatura durante 48 horas. Filtram-se os cristais sólidos sob vácuo, lavam-se no filtro com éter etílico, depois secam-se em vácuo a 50eC até peso constante.
Obtém-se 42 g do produto desejado (rendimento de 90%) na forma de cristais sólidos de cor creme possuindo as seguintes propriedades físico-químicas: HPLC em coluna Nucleosil C18®150 x 4,6 eluente: MeOH/CH3CN/NH4H2P04 a 0,425% = 43/25/32 caudal: 0,5 ml/min Λ = 254 nm injecção: 4 V em álcool metílico pico unitário à temperatura ambiente: 6,4
p.f.: 142-144 °C
[a]D20 : -21,3° (1% de CH30H concentr.)
Análise elementar para C21H26IN2S C H I N S calculado: 54,31 5,59 27,35 6,03 6,89 determinado: 54,06 5,60 27,20 5,94 6,80 74201 GUI.l 1H RMN (CDC13): 7,21-6,84 (2m, 8H, [1' ,2' ,3' ,4' ,6' ,7' ,8' , 9'])/* 4,27-3,93 (m, 2H, [9]); 9,93-3,46 (m, 6H, [2,6,7]); 3,21 (s, 3H, [10]); 2,71 (m, 1H, [3]); 2,30 (d, 1H, [4]); 1,99-1,77 (2m, 4H, [5,8]) 13C RMN (CDCI3): 144,62 (C-9'a, C-10'a); 127,77 (C-l', C-4', C--6', C-9'); 126,97 (C-4'a, C-5'a); 123,26 (C-2', C-8')/* 116,25 (C—3', C-7'); 60,49 (C-9); 57,38 (C-6); 57,21 (C-7); 52,54 (C-3)? 48,30 (C-2); 32,06 (C-10); 24,87 (C-8); 20,90 (C-4); 19,57 (C-5).
Ensaiou-se a pureza óptica do produto em base livre por HPLC com coluna de fase quiral coluna eluente caudal inj ecção pico
CHIRACEL O.D hexano/álcool etílico = 94/6 0,5 ml/min. λ = 254 nm 4 X em hexano/álcool etílico 98% à temperatura ambiente 15,03 EXEMPLO 2
Iodeto de (+)-l-metil-3-(10-H-fenotiazina-10-il-metil)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano [(I) R = CH3; X = I“]
Suspendeu-se 28 g (0,08 mole) do enantiomorfo (+) de mequitazina obtido por separação cromatográfica preparativa em coluna de fase quiral a partir da mistura racémica de mequitazina, em 160 ml de acetonitrilo. Manteve-se a suspensão em agitação durante 10 minutos até à homogeneização. Adiciona-se 40 ml (0,64 ml) de iodeto de metilo? aquece-se a solução assim obtida a 50eC e mantem-se a esta temperatura durante 16 horas. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até 20°C, depois a 0-4eC e mantem-se a esta temperatura durante 48 horas. Filtram-se os cristais sólidos sob vácuo, lavam-se no filtro com éter etílico, depois secam-se em vácuo a 50eC até peso constante.
Obtém-se 35 g do produto desejado (rendimento de 94%) na forma de cristais sólidos de cor creme possuindo as seguintes propriedades físico-químicas: -7- -7- / 74201 GUI. 1 *·Η RMN; ‘^C RMN; como para o exemplo 1 HPLC como para o exemplo 1
HPLC de fase quiral: pico à temperatura ambiente 16,73 (97%) p.f.: 142-145 eC
[a]D20 í +21° (1% de CH3OH concentr.)
Análise elementar para c21H26lN2s C H I N S calculado: 54,31 5,59 27,35 6,03 6,89 determinado: 54,00 5,62 00 H ÍM 5,96 6,82
Testes in vitro EXEMPLO 3
Colocou-se uma formulação farmacêutica consistindo em ingrediente activo [composto (+) ou (-) definido como pela fórmula (I)] 100 mg trioleato de sorbitano (Arlacel 8^®) 20 mg
Freon 11© 3380 mg
Freon 12-1140(65:35) 10500 mg numa válvula de medição tipo cilindro pequeno. A preparação anterior permite a administração de doses medida simples de 50 a 200 μg de ingrediente activo.
Testes de actividade
Estudaram-se comparativamente os enantiomorfos dos exemplos 1 e 2 para determinar as suas propriedades farmacológicas, com especial atenção aos seguintes aspectos: agonismo para acetil-colina e histamina, sobre traqueias isoladas de porquinhos da índia, inibição de broncoconstricção em porquinhos da índia induzida por acetilcolina e histamina (processo de Konzett--Roessler), toxicidade aguda em ratinhos.
Os resultados demonstraram que ambos os enantiomorfos são antagonistas competitivos de acetilcolina e histamina sobre a traqueia de porquinhos da índia. De qualquer modo, enquanto ambos os enantiomorfos são igualmente eficazes em relação à acetilcolina (pA2 7,96 e 7,81 para os enantiomorfos levo-rota-tório e dextro-rotatório, respectivamente), o enantiomorfo 74201 - GUI· 1 _8- 7 é' dextro-rotatório (+) (pA2 8,05) é significativamente mais eficaz do que o enantiomorfo levo-rotatório (-) (pA2 7,09) em relação à histamina. Os resultados in vitro foram confirmados pelos testes in vivo, os quais demonstraram que os dois enantiomorfos são igualmente eficazes na inibição de broncoconstrição a partir de acetilcolina, enquanto que o enantiomorfo dextro-rotatório (+) é significativamente mais eficaz do que o enantiomorfo levo-rotatório (-) na inibição de broncoconstrição a partir da histamina (ED50: 63 e 239 nmole kg-1, respectivamente).
Testes toxicológicos
Os testes de toxicidade aguda em relação à administração i.v. a ratinhos mostraram que o enantiomorfo dextro-rotatório (+) [LD50 e limites fiduciais a 95%: 3,65 (3,45-3,86) mg kg"1] é significativamente menos tóxico do que o enantiomorfo levo-rota-tório (-) [2,68 (2,61-2,74) mg kg"1).
sobre traqueias 74201 GUI. 1 -9- TABELA 1
Testes in vitro
Antagonismo para acetilcolina e histamina, isoladas de porquinhos da índia
Acetilcolina Histamina PA2
Enantiomorfo levo-rotatório (-) [Exemplo 1] 7,96 7,09 Enantiomorfo dextro-rotatório (+) [Exemplo 2] 7,81 8,05 Testes in vivo Inibição de broncospasmos em porquinhos da índia a partir de acetilcolina e histamina Acetilcolina Histamina ED50 (nmole kg”"1) Enantiomorfo levo-rotatório (-) [Exemplo 1] - 65 239 Enantiomorfo dextro-rotatório (+) [Exemplo 2] 71 63
Toxicidade aguda em ratinhos LD50 (mg kg-1 e limites fiduciais a 95%)
Enantiomorfo levo-rotatório (-) [Exemplo 1] 2,68 (2,61-2,74)
Enantiomorfo dextro-rotatório (+) 3,65 (3,45-3,86) [Exemplo 2]

Claims (15)

  1. -10- 74201 GUI. 1 f REIVINDICÃCÕES 1 - Derivados de amónio quaternário de (-) 10-(l-azabici-clo[2.2.2]oct-3-il-,metil)-10H-fenotiazina caracterizados por possuirem a seguinte fórmula geral (I)
    10 K X (I) na qual R = alquilo 0^.4, ciclopropilo X = halogéneo, dimetilsulfato, ácido p-toluenossulfónico.
  2. 2 - Derivados de amónio quaternário de (+) 10-(l-azabici-clo[2.2.2]oct-3-il-metil)-10H-fenotiazina caracterizados por possuirem a seguinte fórmula geral (I)
    Θ (I) x na qual R e X são definidos como na reivindicação 1. -11- 74201 GDI.l £
  3. 3 - Enantiomorfos de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizados por R = CH3 e X = I.
  4. 4 - Enantiomorfos de acordo com as reivindicações l e 2, caracterizados por R = CH3 e X = Cl.
  5. 5 - Enantiomorfos de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizados por R = CH3 e X = Br.
  6. 6 - Enantiomorfos de caracterizados por R = CH3 acordo com as reivindicações 1 e 2, e X = dimetilsulfato.
  7. 7 - Enantiomorfos de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizados por R = CH3 e X = ácido p-toluenossulfónico.
  8. 8 - Processo de preparação de derivados de amónio quaternário de (-) e (+) 10-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il- -metil)-lOH-fenotiazina possuindo a seguinte fórmula geral (I)
    ll © 10 i v (I) na qual R = alquilo C1-4/ ciclopropilo. X = halogéneo, dimetilsulfato, ácido p-toluenossulfónico, carácter izado por a mistura racémica de mequitazina (A) (Segue fórmula) 74201 GUI. 1 -12-
    (A) ser resolvida nos dois enantiomorfos dextro- e levo-rotatórios respectivos, por técnicas de separação cromatográficas utilizando fases quirais, e por se quaternizarem os enantiomorfos assim obtidos com os reagentes adequados.
  9. 9 - Composições farmacêuticas caracterizadas por conterem um enantiomorfo dextro-rotatório (+) de acordo com as reivindicações 2-7, como ingrediente activo.
  10. 10 - Composições farmacêuticas caracterizadas por conterem um enantiomorfo levo-rotatório (-) de acordo com as reivindicações 1, 3-7, como ingrediente activo.
  11. 11 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 9 e 10, caracterizado por se misturar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um derivado de amónio quaternário de (-) ou (+) 10-(l-azabiciclo[2.2.2]oct--3-il-metil)-10H-fenotiazina, de fórmula (I)
    X (I) -13- Á 74201 GUI. 1 na qual R = alquilo C-j^, ciclopropilo X = halogéneo, dimetilsulfato, ácido p-toluenossulfónico, com os transportadores adequados para a preparação de composições úteis para uso tópico ou administração oral.
  12. 12 - Composições de acordo com a reivindicação 9, para uso no tratamento de asma bronquial e rinite.
  13. 13 - Composições de acordo com a reivindicação 10 para uso no tratamento de asma bronquial e rinite.
  14. 14 - Uso do enantiomorfo dextro-rotatório (+) de acordo com as reivindicações 2-7 para o fabrico de um medicamento para uso no tratamento de asma bronquial e rinite.
  15. 15 - Uso do enantiomorfo levo-rotatório (-) de acordo com as reivindicações 1, 3-7 para o fabrico de um medicamento para uso no tratamento de asma bronquial e rinite. Lisboa, ~ί- Λ59. 1992 Por LABORATORI GUIDOTTI S.p.A.
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