JPH03218383A - 光学活性キノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗菌作用を有し、各種感染症の治療剤として
有用な光学活性キノリンカルボン酸誘導体に関する。更
に詳しくは、本発明は、次の一般式［Ｉ）で表される光
学活性キノリンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に許
容される塩に関する。

０ 式中、Ｒ１は、低級アルキル、Ｒ２は、水素、低級アル
キル又は（５−メチル−２−オキソー１．３−ジオキソ
レンー４−イル）メチル　Ｒ３は、水素又は低級アルキ
ルを表す。

〔従来の技術〕

現在、ダラム陰性菌による感染症の治療剤としての合成
抗菌剤としては、ナリジキシ酸、ビロミド酸、ピペミド
酸、エノキサシン、オフロキサシン等が広く用いられて
いる。しかし、これらは近年増加しつつあり、しかも難
治性疾患である慢性緑膿菌感染症やダラム陽性菌感染症
の治療に対しては満足すべきものではない。この問題を
解決するだめに各種化合物が合成され、多数の特許出願
がなされている。

本発明者らも種々の化合物を合成し、優れた抗菌作用を
有するキノリンカルボン酸を見出し、既に特許出願した
（特願昭６２−２８１５５０号他）。

かかる特許公報に開示されている化合物のうち、１位が
置換されている化合物は、その構造において１位が不斉
炭素であり、通常の製法ではラセミ体（（±）体、比旋
光度［α］［ｌＯ゜）として得られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、既存の抗菌剤よりさらに優れた薬理作
用を有し、かつ低毒性の合成抗菌剤を提供する事にある
。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の要旨は、一般式ＣＩ）で表される化合物の構造
そのものにある。

本発明にかかる光学活性体は、文献未記載の新規化合物
であるとともに、後述するように、既存の（±）体に比
べ、はるかに優れた抗菌活性を有し、かつ毒性が非常に
低いものである。

般式［Ｉ］におけるアルキルとしては直鎮又は分枝状の
炭素数１〜４のものが好ましく、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロビル、ローブチル、イソブ
チル、ｓｅ叶ブチル等を挙げることができる。

本発明化合物は、前記の特許公報に記載した方法により
製造したラセミ体を公知の方法により光学分割して得る
ことができる。例えば、分別結晶化法、クロマトグラフ
ィー等による物理的分離法またはそれらの組合せにより
二種の光学活性体に分割することができる。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
は、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体中に、例えば、０．１〜９９．５％、好ましくは
０．５〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む動
物に投与される。

担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。

医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投
与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる
。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもち
ろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。

感染症治療剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状
態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整
することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の
有効成分量として、１日あたり、経口投与の場合、５０
〜１０００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは１００〜３０
０ｍｇ／ヒトの範囲が一般的である。場合によっては、
これ以下で足りるしまた逆にこれ以上の用量を必要とす
ることもある。また１日２〜３回に分割して投与するこ
とが望ましい。

〔実施例〕

以下に、実施例および試験例を掲げて本発明を更に詳し
く説明する。

実施例Ｉ Ｓ−　（−）　−６−フル才ロー１−メチル−７−（４
−メチル−１−ビベラジニル）−４−オキソー４Ｎ−［
１．　３］チアゼト［３．　２−ａ］３−カノレボン酸 ６−フル才ロー１−メチル−７−（４−メチル−１−ピ
ベラジニル）−４−オキソー４Ｈ−［１．　３］チアゼ
ト［３．　２−ａコー３−カルボン酸のラセミ体１３２
．７ｍｇをメタンスルホン酸の水溶液に溶解し、高速液
体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）を行い、分取した。

■ＰＬｃの条件は、次の通りである。

カラム：　ＹＭＣ　ＳＨ３６３−５　１２０ＡＡＭ　Ｏ
ＤＳ　３ｘ２５０　ｍｍ移動相；水：メタノール−４：
１に硫酸銅（５水和物＞３ｍＭとし−フェニルアラニン
［３　ｍＭヲ含有 流速．　１４．　Ｏ一／分 検　　出　；　口ｖ　３５０口ｍ 以上の様な操作を繰り返し、はじめに溶出した分画を合
わせ、減圧濃縮し、重曹の水溶液を加え、弱アルカリ性
とした。そして、沈澱を濾取し、重曹の水溶液で洗浄し
た。さらにメタノール、クロロホルム：メタノール（５
：１）の混合溶媒の順で抽出した。この抽出液を先の洗
浄液と混ぜ、水層は、クロロホルム；メタノール−５：
ｌの混合溶媒で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った。

水層は、同混合溶媒で抽出した。抽出液は硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。次いで、残渣に５％塩酸を
加え、生じた沈澱を５％塩酸、エタノール、エーテルの
順で洗浄し、減圧乾燥した。そして、重曹水溶液に加え
、クロロホルム：メタノールー５：１の混合溶媒で抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
煙し、溶媒を減圧で留去した。

最後に、残渣をエタノールより再結晶して８１．　４ｍ
ｇの結晶を得た。

このものは、Ｓ−　（−）体であることがＸ線解析より
わかった。

後に溶出した分画についても同様の後処理をしてＲ−　
（＋）体を得た。

Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃでの保持時間及びその他の物理化学的性
状は次の通りである。

ＨＰＬＣの条件： カラム゜　ＹＭＣ八Ｍ３０２　Ｓ−５　１２０Ａ　ＯＤ
Ｓ４６Ｘ１５０ｍｍ 移動相：　分取と同じ Ｒ Ｓ 流速＝１．０社／分 検　出：３５０ｎｍ （＋）体：保持時間　６．８１分 融点２３４〜２３５℃（分解） ［α］呂３１６８．７８　　（ｃ＝０．８０１クロロホ
ルム：メタノール−５＝１） （−）体：保持時間　５．５１分 融点２３４〜２３５℃ ［α］ε’−１７１．７６　　（ｃ＝０．７６５クロロ
ホルム；メタノール＝５　：　１） 実施例２ Ｓ−（−）−６−フルオロ−１−メチル−７−（１−ピ
ベラジニル）−４一オキｖ　−４１｛−［１，　３コチ
アゼト［３．　２−ａ］−３−カルボン酸 同様にして、６−フル才ロー１−メチル−７−（１−ピ
ペラジニル）−４−オキソー４Ｈ−［１，　３コチアゼ
ト［３．　２−ａ］３−カルボン酸のラセミ体より、二
種の光学活性体を得た。

Ｒ−　（＋）体：融点３００℃ ［α］Ｐ　　１２５．８１　　（ｃ＝１．０１１　０Ｍ
Ｆ＞Ｓ−　（−）体：融点２８０〜２８５℃Ｃａ　］Ｖ
　−１１９．　２０　　（ｃ＝１．　００５　０ＭＰ）
実施例３ Ｓ−　（一）−６−フル才ロー１−メチル−７−［　４
−（５−メチル−２オキソー１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル−１−ピベラジニル］−４−オキソー４
８−［１．　３］チアゼト［３．　２−ａ］３−カルボ
ン酸 ６−フルオロ−１−メチル−７−［　４ｉ５−メチル−
２−オキソー１．３−ジオキソレンー４−イル）メチル
−１−ピペラジニルコ−４−オキソー４Ｈ−［１．３］
チアセト［３．　２−ａ］−３カルボン酸のラセミ体よ
り、同様にして二種の光学活性体を得た。

Ｒ−（十）体：融点１４０℃ ［α］Ｐ　　８６．　８５　　（ｃ＝１．　００４　０
ＭＦ）Ｓ−　（−）体：融点１３９〜１４１℃［α］Ｐ
　　−９０．８１　　（ｃ＝１．０１３　０ＭＦ）試験
例 以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す
薬理試験の結果を示す。

試験方法 １．最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定 試験法：日本化学療法学会標準法（日本化学療法学会誌
２９（１）　７６−７９（１９８１）参照）に準じて寒
天平板希釈法でＭＩＣを測定した。即ち、感受性測定用
ブイヨンを用い、３７℃で１８時間培養した菌液を同培
地で１０６ＣＦＩＩ／一に希釈した。これをミクロプラ
ンターで薬剤含有感受性測定用寒天培地に接種し、３７
℃で１８時間培養した後、ＭＩＣを測定した。比較対照
薬物としてラセミ体を用いた。結果を表１に示す。本発
明化合物のＳ一（−）体は、縁膿菌をはじめ、ダラム陽
性菌、ダラム陰性菌に対して極めて強力な抗菌活性を示
した。

表１ 菌株 ■Ｓ，ａｕｒｅｕｓ　Ｓｍｉｔｈ ■Ｅ，　ｆａｅｃａｌｉｓ　ＡＴＣＣ　２９２１２■Ｍ
．Ｉｕｔｅｕｓ　ＡＴＣＣ　９３４１ＭＩＣ（μｇ／ｍ
ｌ！） 本発明物　対照 ０．０２５　　　０．０５ ０１　　　　０．３９ ０７８　　　１．５６ ■Ｂ．ｃｏｌｉ　Ｋ［：−１４　　　　　　　　　≦０
．００６２５　　　０．０２５■Ｂ．ｃｏｌｉ　　Ｋｐ
　　　　　　　　　　≦０．００６２５　　　０、０２
５■Ｓ，ｍａｒｃａｓｃｅｎｅｓｌＰＯ３７３６　　　
　０．１　　　　　０．２■Ｐ，ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
　　ＩＰＯ　　３４４５　　　　　　　０．２　　　　
　　　０．３９■Ｐ，　ｃｅｐａｃｉａ　ＡＴＣＣ　２
５４１６　　　　　０．　０２５　　　０．　０５■＾
，ｆａａｃａｌｉｓ　１　　（ＰＣＡＲ）　　　　　　
６．２５　　　　２５表中の本発明物は実施例１の化合
物、対照は実施例１の化合物のラセミ体を表す。

ＭＩＣ（μｇ／一） 菌株　　　　　　　　　　　本発明物　対照■Ｓ，　ａ
ｕｒｅｕｓ　Ｓｍｉｔｈ　　　　　　　０．　０５　　
　０．　０５■Ｂ，　ｆａｅｃａｌ　ｉｓ　ＡＴＣＣ　
２９２１２　　　　０．　３９　　　０．　７８■Ｍ，
Ｉｕｔｅｕｓ　　八ＴＣＣ　　９３４１　　　　　　　
　　　０．３９　　　　　　０．３９■Ｂ，ｃｏｌｉ　
ＫＣ−１４　　　　　　　≦０．００６２５　　０，０
１２５■［ｉ．ｃｏｌｉ　Ｋｐ　　　　　　　　≦０、
００６２５　　０，０１２５■Ｓ，ｍａｒｃｅｓｃｅｎ
ｅｓ　ＩＦＤ　３７３６　　　０．０２５　　　０．０
５■Ｐ，ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　　ＩＦＯ　　３４４５
　　　　　　　０．０５　　　　　　０．１０■Ｐ，ｃ
ｅｐａｃｉａ　　八ＴＣＣ　　２５４１６　　　　　　
　　０，２０　　　　　　０，３９■Ａ，ｆａｅｃａｌ
ｉｓ　１　（ＰＣＡＲ）　　　　＞１００　　　＞１０
０表中の本発明物は実施例２の化合物、対照は実１ １ 施例２の化合物のラセミ体を表す。

なお、実施例３の化合物は、プロドラッグであり、生体
内で活性本体に代謝されてはじめて活性を示すた袷にｉ
ｎ　ｖｉｔｒｏでの活性は、測定していない。

２．マウス感染に対する治療効果 試験法二大腸菌（Ｂ，ｃｏｌｉ　ＫＣ−１４）　、緑膿
菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　Ｂ−２＞を、５％ムチ
ンに懸濁して、その０．５−をｄｄＹ系雄性マウス（体
重２０ｇ，４週令、１群１０匹）の腹腔内に接種した。

接種菌量は、大腸菌は５．Ｉ　Ｘ　１０’ＣＦＬｌ／マ
ウス、緑膿菌は７．５×１０’ＣＦＵ／マウスである。

薬物は、菌接種の２時間後に１回経口投与し、１週間後
の生存率よりＢＤｓｏをプロビッ｝　（Ｐｒｏｂｉｔ）
法により求めた。比較対照薬物としてラセミ体を用いた
。結果を表２に示す。

本発明化合物は、マウス感染症に対して強力な治療効果
を示した。

表２ １２ 化合物 （実施例番号） 実施例１ 実施例１の ラセミ体 実施例２ 実施例２の ラセミ体 実施例３ 実施例３の ラセミ体 ”Ｎ．Ｔ．は、 〔発明の効果〕 上記の結果からも明らかなように、本発明化合物は、緑
膿菌は云うに及ばず、ダラム陽性菌、ダラム陰性菌のい
ずれにも既存の抗菌剤と比べてはるかに少ない用量で優
れた抗菌作用を示し、感染症の治療に対しても高い有効
性を示した。また、毒性も非常に低い。

本発明化合物は、既存の医薬品にはない優れた４，　８
６７ ０　６０７ Ｎ．　Ｔ，申 ≦０．　００６２５ Ｎ，　Ｔ，　＊ ０　８０２ ＫＣ−１４ Ｅ　Ｄ　ｓ　ｏ Ｏ．　２８８ ０．　６６４ Ｎ．　Ｔ．　” Ｂ，　ｃｏｌ　ｉ ｌＶＩｒｃ ≦０．　００６２５ ０，　０２５ ０．　０１２ 未試験を表す。

作用を有し、毒性が低い。従って、全身感染症、又は尿
路感染症若しくは胆道感染症のような局所感染症の治療
剤としてヒトを含む噛乳動物において安全に用いること
ができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式〔 I 〕で表される光学活性キノリン
   カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 式中、Ｒ＾１は、低級アルキル、Ｒ＾２は、水素、低級
   アルキル又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
   キソレン−４−イル）メチル、Ｒ＾３は、水素又は低級
   アルキルを表す。