CZ257496A3

CZ257496A3 - Preparation for clearing the skin

Info

Publication number: CZ257496A3
Application number: CZ962574A
Authority: CZ
Inventors: Kalla Lynn Kvalnes; Mitchell Anthony Delong; Barton James Bradbury; Curtis Bobby Motley; John David Carter
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1994-03-04
Filing date: 1995-03-01
Publication date: 1997-01-15
Also published as: CA2184478A1; CN1112343C; ES2164763T3; ATE210623T1; MX9603879A; AU701828B2; US6068834A; WO1995023780A2; KR970701685A; DE69524577D1; AU1939995A; JPH0848620A; WO1995023780A3; JP3124460B2; CN1146196A; DE69524577T2; US6537527B1; EP0748307A1; EP0748307B1

Description

Prostředky pro zjasňování pokožky

Oblast techniky

—-
PŘÍ	< V *— TC cí
1—	co 2 O
	-¹ Ti Ξ H > o ° O

O		) —J
	o	i rc
X	o
•	czx Γ”	oc
CD cn	o	l >£-

Vynález se týká oboru který zahrnuje zjasňování pokožky. Zejména se vynález týká nových přípravků pro zjasňování pokožky a způsobů použití přípravků podle vynálezu ke zjasňování pokožky u savců.

Dosavadní stav techniky

Zjasňování pokožky je důležitá potřeba při péči o pokožku, zejména u asijské populace. Zahrnuje celkové zjasnění odstínu bazální pokožky a hyperpigmentových poškození. Obecně je známo, že podmínky, které vedou k poruše nebo ztrátě tyrosinázy, enzymu vyžadovaném při tvorbě melaninu, vedou ke ztrátě pigmentace, například albinismu. Opačně, je známo, že inhibice tyrosinázy může pravděpodobně vést ke zjasnění pokožky přes inhibici melanogenezy. Viz King, R. A. a C. G. Summers, Dermatoloqic Clinics, Vol. 6, str. 217 až 227 (1988).

Tyrosináza je přítomná v melanosoméze v epidermálních melanocytech a katalyzuje příslušný stupeň při tvoření melaninu z tyrosinu. Viz. Goldsmith, L. A. Physioloqy, Biochemistry, and Molecular Biology of The Skin, Oxford University Press, str. 873 až 903 (N.Y. 1991). Tyrosináza katalyzuje hydroxylaci tyrosinu (jako tyrosinhydroxyláza) a oxidaci DOPA na DOPAchinon (jako DOPA oxidáza):

OH

tyrosináza

DOPA

Vazba inhibitoru na aktivní centrum tyrosinázy vede ke snížení tvorby melaninu. Viz. Prota, G. Melanins and Melanoqenesis, Academie Press, Inc., (San Diego 1992). Ve stavu techniky se uvádí příprava některých inhibitorů tyrosinázy. Nicméně, bylo pozorováno ve stavu techniky, že jakákoliv aktivní látka v jakémkoliv prostředku, zejména jestliže se použije při lokální aplikaci (ař pro farmaceutické nebo kosmetické účely), musí být účinná, biologicky dostupná, stabilní když je vystavena účinkům světla, vzduchu nebo v pokožce. Kdyby měl být produkt nestabilní, pak rozkladné produkty musí být neškodné.

Na trhu je dostupných několik inhibitorů tyrosinázy, včetně hydrochinonu, koji-kyseliny a arbutinu. Nicméně, tyto produkty vykazují některé nevýhody.

Například, koji-kyselina a arbutin jsou marginálními inhibitory tyrosinázy a rovněž nejsou dobře biologicky dostupné, takže mají pouze marginální účinnost.

Další příklad, hydrochinon se oxiduje vzduchem, světlem a samotnou tyrosinázou. Tyto oxidační produkty hydrochinonu způsobují podráždění pokožky (a snad cytotoxicitu) a reakci v pigmentech (tj. počáteční zjasnění následované ztmavnutím).

Proto je žádoucí připravit účinejší činidlo pro zjasňování pokožky, které je účinejší než koji-kyselina nebo arbutin. Dále je žádoucí připravit stabilní inhibitor tyrosinázy, který je odolný vůči oxidaci světlem, vzduchem a tyrosinázou, čímž nedojde k tvorbě meziproduktů, které způsobují podráždění pokožky. Výhody těchto biologicky dostupnějších a účinnějších inhibitorů spočívají ve značném zjasnění pokožky, aniž dojde k podráždění pokožky. Další přednosti spočívají v jednoduchém použití, zlepšené životnosti při skladování a snížené frekvenci aplikace. Předmětem předkládaného vynálezu je příprava takových sloučenin a přípravků.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká sloučenin a kompozic kterými se dosáhne zjasnění pokožky u savců a způsobu jejich použití. Tyto sloučeniny a kompozice slouží k přípravě přípravků vykazujících stabilitu proti oxidaci a jsou stabilnější než řada existujících přípravků. Navíc bylo zjištěno, že tyto sloučeniny a kompozice inhibují tyrosinázu lépe než sloučeniny a kompozice známé ze stavu techniky a že jsou biologicky dostupnější a proto účinnější než je známo ze stavu techniky.

Zvláště se vynález týká prostředků a sloučenin pro zjasnění pokožky, které mají následující strukturu

R

Hi

I •R nebo

Vzorec I

HC

Ό 2—R' λ:

Vzorec II ve kterém:

(i) každé X je nezávisle vybráno ze souboru, který obsahuje halo, alkyl, substituovaný alkyl, aryi, OR, OCOR, COR,

CONRR, COOR, CN, SR, SOR, SO₂R, SO₃R a NRR, kde X neznamená hydroxy, amino nebo thio, jestliže toto X je připojené v ortho poloze k fenolové hydroxyskupině;

(ii) m znamená celé číslo 0 až 4;

(iii) každé R' a každé R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující vodík, halo, alkyl, substituovaný alkyl, aryi,

OR, OCOR, OCRROR, COR, CR(OR)OR, CONRR, COOR, CRROR, CN, SR a NRR, s tím, že jestliže znamená halo, pak je jiný než geminální k hydroxy, NH₂ nebo SH;

(iv) R''' znamená alkyl nebo substituovaný alkyl; jestliže R' ' ' je přítomno a R' znamená také vodík, pak R neznamená vodík, hydroxy, halo, thio, kyano a amino;

(v) každé R je nezávisle vybráno ze skupiny která obsahuje vodík, alkyl, substituovaný alkyl a aryi;

(vi) n znamená celé číslo 1 až 5, kde alespoň jeden atom uhlíku v (C)_n má jiný substituent než je alkyl nebo hydroxy, přilehlý k Z má jiný význam než amino, SH, CN nebo hydroxy jako R';

(vii) Z je vybráno ze skupiny obsahující O, NR, S, SO, SO₂, PO₂R a POR;

(viii) kde kterýkoliv atom uhlíku, pokud je disubstituovaný, mající jako jeden substituent skupinu vybranou ze souboru, která obsahuje hydroxy, amino, kyano a thiol, má druhý substituent skupinu vybranou ze souboru, který obsahuje vodík, alkyl a aryl, jestliže tento substituent je R' nebo R .

Specificky vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich stereoizomery a enantiomery, volné nebo smíchané s ostatními enantiomery nebo stereoisomery a tyto sloučeniny v prostředcích s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Vynález se dále týká způsobů zjasňování pokožky u savců tak, že se savci podá bezpečné a účinné množství aktivní látky způsobující zjasnění pokožky.

Neočekávaně jsme zjistili, že sloučeniny a kompozice podle předkládaného vynálezu zjasňují pokožku u savců. Dále jsme neočekávaně zjistili, že tyto sloučeniny mají zlepšenou stabilitu proti oxidaci a jsou biologicky dostupnější a účinnější než sloučeniny známé ze stavu techniky.

Tento vynález není omezen na zvláštní mechanizmus působení, má se za to, že působí inhibici tyrosinázy, enzymu, který je velmi důležitý při tvorbě melaninu. Při tomto mechanizmu biologická dostupnost aktivní sloučeniny a její schopnost inhibice tyrosinázy jsou předpokladem účinnosti

Zde použité označení alkyl znamená řetězec obsahující uhlík, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený, mononenasycený (tj. obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu) nebo polynenasycený (tj. obsahuje dvě nebo více dvojných vazeb, dvě nebo více trojných vazeb, jednu nebo více dvojných vazeb a jednu nebo více trojných vazeb). Pokud není uvedeno jinak, výhodný je alkyl, jak je uvedeno dále. Výhodný alkyl je s přímým nebo rozvětveným řetězcem, výhodněji s přímým řetězcem. Výhodný alkyl je mono-, di- nebo trisubstituovaný nebo nesubstituovaný, nejvýhodněji nesubstituovaný. Výhodný alkyl je nasycený nebo mononenasycený, výhodně s dvojnou vazbou, zvlášť výhodně je alkyl nasycený. Výhodný alkyl obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku, ještě výhodněji methyl, ethyl a terč.butyl, ještě výhodněji methyl a ethyl, nejvýhodněji methyl.

Označení substituovaný alkyl je zahrnuto v definici pro alkyl. Výhodné alkylsubstituenty, (tj. substituenty na alkylech), zahrnují halo, aryl, amino, hydroxy, alkoxy, kyano, nitro, amino (včetně mono- a disubstituovaného aminu), thiol, substituovaný thiol a trifluormethyl. Zvlášť výhodné alkylsubstituenty jsou halogen a aryl. Tak haloalkyl je zahrnut v alkylu a zahrnuje, nikoliv však s omezením, trifluormethyl, 1,1,1-trifluorethyl, 1-chlorethyl,

3-chlorpentyl, brommethy1 a podobně.

Označení alkoxy zahrnuje výše popsané alkylradikály připojené k molekule přes kyslík. Tak alkyl nezahrnuje pouze ^cl“^c10 alkoxy, ale zahrnuje také skupiny jako je methylendioxy, ethylendioxy a jiné podobné bifunkční nebo vícefunkční alkoxysubstituenty. Tyto vícefunkční substituenty mohou být připojeny na různých místech molekuly a mohou tak tvořit můstkové struktury. Například dioxolany, dioxany a podobně.

Označení halo zde znamená F, Cl, Br a I. Výhodné halogeny jsou F, Cl a Br, výhodnější F a Cl, nejvýhodnější F.

Označení aryl zde znamená aromatické kruhy, které jsou nesubsubstituované nebo substituované. Výhodný aryl je fenyl nebo naftyl, zejména fenyl. Výhodný aryl je mono-, di- nebo trisubstituovaný nebo nesubstituovaný, výhodnější aryl je rnonosubstituovaný nebo disubstituovaný, nejvýhodnější je nesubstituovaný. Výhodné arylsubstituenty zahrnují alkyl, halo, amino, hydroxy, alkoxy, kyano, nitro a trifluormethyl. Výhodnější arylsubstituenty jsou alkyl a halo, nejvýhodnější aryl je nesubstituovaný fenyl.

Ve významu kteréhokoliv prvku, atomu nebo radikálu jsou zahrnuty rovněž všechny isotopy. Tak vodík zahrnuje deuterium a tritium a podobně hydro, zahrnuje deutero a podobně.

Označení farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, A12(OH)5⁺, NH4⁺, (HOCH₂CH₂)₃NH⁺, (CH₂CH₂)₃NH⁺, (CH3CH2)3NH⁺, (CH3CH₂)₄N⁺, C12H25(CH3)3N⁺ a ^C12^H25^^C5^H4^N^3^{n+ a} P°dobně. Je třeba vidět z této definice, že některé sole mohou obsahovat povrchově aktivní látky jako opačně nabité ionty. Výhodné sole zahrnují Na⁺, K⁺, NH4⁺ a (HOCH2CH2)3NH⁺. Zvlášť výhodné sole zahrnují Na⁺ a NH4⁺.

Označení lokální použití znamená přímé nanesení nebo nastříkání na povrch pokožky.

Označení farmaceuticky použitelný znamená že soli, léčiva, medikamenty nebo inertní příměsi, které tento termín popisuje jsou vhodné pro styk s tkání lidského těla nebo těla nižšího živočicha bez nepřiměřené toxicity, nekompatibility, nestálosti, podráždění, alergické odezvy a podobně s přiměřeným poměrem prospěšnosti a rizika.

Označení bezpečné a účinné množství znamená množství sloučeniny nebo prostředku k dostatečné indukci pozitivní změny stavu, který má být léčen, ale zároveň dostatečně nízké k vyhnutí se vážným vedlejším účinkům (s přiměřeným poměrem bezpečnosti a rizika) v medicínském smyslu. Bezpečné a účinné množství sloučeniny nebo prostředku se liší podle zvláštností stavu který má být léčen, podle věku a fyzického stavu pacienta, který má být léčen, vážnosti tohoto stavu, trvání léčby, povahy souběžně prováděné terapie, podle použití specifické sloučeniny nebo prostředku, zvláštnosti použitého farmaceuticky přijatelného nosiče a podobných faktorů se znalostí a posudkem ošetřujícího lékaře.

Označení hyperpigmentová léze znamená lokalizované místo, které má vysoký obsah melaninu. Příklady takových lézí zahrnují, nikoliv však s omezením, skvrny způsobené věkem, černavé skvrny v kůži, pihy, pozánětlivou hyperpigmentaci, pigmentové skvrny způsobené sluncem a podobně.

Označení činidlo způsobující zjasnění pokožky znamená aktivní činidlo nebo jeho farmaceuticky použitelnou sůl, jak je definováno dále.

Všechny procenta, pokud není uvedeno jinak znamenají hmotnostní procenta.

Pro efektní přeměny funkčních skupin ve sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít jednoduché reakce, které jsou odborníkům známé. Například acylace hydroxy- nebo aminosubstituovaných sloučenin k přípravě příslušných esterů nebo amidů, příprava etherů včetně methyl a benzyletherů nebo štěpení methyl nebo benzyletherů k přípravě odpovídajících alkoholů nebo fenolů a hydrolýza esterů nebo amidů k přípravě odpovídajících kyselin, alkoholů nebo aminů, aromatická substituce, včetně halogenace aromatických kruhů atd., oxidace alkoholů na ketony, kyseliny nebo aldehydy a jiné reakce podle požadavků.

Aktivní činidlo

Tento vynález se týká způsobu zjasňování savčí pokožky, tak, že se působí na pokožku bezpečným a účinným množstvím sloučeniny vzorce

Vzorec II nebo její farmaceuticky přijatelnou solí.

Ve výše uvedeném vzorci každé X je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje halo, alkyl, aryl, OR, OCOR, COR, CONRR, COOR, CN, SR, SOR, SO₃R, SO₂R a NRR; každé X je výhodně nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje halo, alkyl, haloalkyl, substituovaný alkyl, OR a COOR, výhodněji ze souboru, který zahrnuje F, Cl, Br, methyl, OH, OCH₃ a OCOCH₃.

Dále, jestliže X znamená SH, NH₂ nebo OH a jestliže je připojeno k atomu uhlíku ortho k fenolické hydroxyskupině a takové substituenty způsobují, že molekula je náchylná k oxidaci (problém společný některých sloučenin ze stavu techniky), pak sloučeniny s těmito substituenty a s timto uspořádáním nejsou považovány za část vynálezu, jestliže jsou nestabilní.

Ve výše uvedených vzorcích je R nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl, substituovaný alkyl a aryl, výhodně vodík nebo alkyl.

Ve výše uvedených vzorcích m znamená celé číslo 0 až 4, výhodně 0 až 2, výhodněji 0 nebo 1. Jestliže m znamená 0, pak arylový kruh je nesubstituovaný.

Ve výše uvedených vzorcích jsou R a R' nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, halo, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, OR, OCOR, OCRROR, COR, CONRR, CRROR, SR, NRR a CN.

R' je výhodně vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, halo, haloalkyl, aryl a alkyl. Ve sloučeninaách obecného vzorce II znamená R' výhodněji C·^ až C₃ alkyl, hydroxy, halo, kyano nebo vodík, ještě výhodněji H, F, Cl, Br nebo methyl.

Ve sloučeninách obecného vzorce II, R' výhodně znamená vodík nebo alkyl, výhodněji vodík.

R je výhodně vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, halo, alkyl, haloalkyl, substituovaný alkyl, OR a OCOR; ve sloučeninách obecného vzorce I, výhodněji ze souboru, který zahrnuje H, F, Cl, Br, methyl, OH, 0CH₃ a OCOCH₃; ve sloučeninách obecného vzorce II, R zanamená výhodně Cj až C₃alkyl nebo Cj až C₃ alkyl substituovaný methoxy, acetoxy, hydroxy, chloro, fluoro nebo bromo.

U sloučenin obecného vzorce I jsou méně než čtyři substituenty jiné než vodík, výhodně méně než tři, výhodněji do dvou. V tomto případě jsou nejvýhodnější substituenty hydroxy, halo, kyano a alkyl. Nicméně v případě, kdy hydroxy, thiol a kyano nebo kterýkoliv substituent by způsobil nestabilitu molekuly, pak tyto substituenty nejsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku jako Z. Je výhodné, když R' znamená alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy nebo vodík pro R' připojeném k atomu uhlíku sousedícím se Z v kruhu.

Tudíž je zřejmé, že určité radikály nemají být tak umístěny, aby popisovaly inherentně nestabilní molekuly. Odborník okamžitě rozpozná, že určité substituenty jsou specifikovány tak, aby se neobjevovaly v určitých specifických kombinacích z tohoto důvodu. Například, když kterýkoliv uhlík má geminální hydroxysubstituenty nebo kombinaci hydroxy a NH₂ nebo hydroxy a SH nebo geminální SH nebo geminální NH₂ a tyto sloučeniny jsou inherentně nestabilní, potom tyto sloučeniny a jejich směsi nejsou uvažovány jako součást vynálezu. Obdobně, když alfa-halohydroxy a podobné sloučeniny činí molekulu inherentně nestabilní ani tyto sloučeniny nejsou považovány za součást vynálezu.

Avšak za těchto podmínek odborník může předpokládat, že molekuly nejsou inherentně nestabilní (tudíž jsou stabilní) pokud jsou přiměřeně odolné k degradaci ve směsi při skladování, při aplikaci nebo při podávání.

Ve výše uvedených vzorcích znamená n celé číslo 1 až 5, výhodně 2 nebo 3.

Ve výše uvedených vzorcích je Z vybráno ze souboru, který zahrnuje O, NR, S, SO, SO₂, POR, PO₂R, výhodněji O nebo

S.

Ve výše uvedených vzorcích R''' znamená alkyl nebo substituovaný alkyl, výhodně nesubstituovaný alkyl nebo alkyl substituovaný halo, aryl, COR, CONRR, hydroxy nebo alkoxy, výhodně methyl, CF₃ nebo C₃ až C₄ alkyl substituovaný F, Cl, Br, CFg nebo OCH₃.

Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodné jak ve formě samotné aktivní sloučeniny, tak ve formě solí (tj. kosmeticky nebo farmaceuticky přijatelné soli) a obě formy jsou v rozsahu předkládaného vynálezu. Soli mohou být v některých případech mnohem vhodnější formou pro použití a v praxi použití formy solí je ekvivalentní použití samotné aktivní sloučeniny. Navíc sůl může pomáhat při rozpouštění a při lokálním dodávání a pod. aktivní sloučeniny. Výhodné části, které se použijí k přípravě solí jsou ty, které vytvářejí, ve spojení s volnou bází, farmaceuticky přijatelné soli, tj. soli, jejichž opačné ionty jsou relativně neškodné živému organismu v obvyklých dávkách solí, takže prospěšné vlastnosti volné formy nejsou narušeny postranními efekty způsobené opačnými ionty. Vhodné přijatelné soli v rozsahu předkládaného vynálezu jsou soli odvozené od minerálních kyselin a od organických kyselin nebo minerálních bází a organických bází. Vhodné báze k přípravě solí jsou uvedeny shora. Soli se připraví známými způsoby, například rozpuštěním volné molekuly ve vodném alkoholovém roztoku obsahující příslušný opačný iont nebo prekurzor opačného iontu (například neprotonová báze nebo protonová kyselina, které nejsou ionizovány a jsou rozpustné) a potom izolací vzniklé soli odpařením roztoku nebo reakcí volné molekuly a opačného iontu nebo prekurzoru opačného iontu v organickém rozpouštědle, kde se sůl oddělí přímo, a vysráží druhým organickým rozpouštědlem nebo se mohou získat koncentrací roztoku; existuje však řada jiných způsobů. Všechny soli jsou užitečné jako zdroje volné formy aktivní sloučeniny, i když je požadována samotná sůl pouze jako meziprodukt, například když se sůl připraví pouze pro účely čištění nebo identifikace nebo když se použije jako meziprodukt v přípravě medicínsky přijatelné soli iontovou výměnou nebo k čištění enantiomeru nebo stereoisomeru.

Bylo pozorováno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou nacházet ve formě stereoisomerů a proto vynález zahrnuje všechny stereoisomery a jejich směsi sloučenin podle vynálezu. Dále je třeba chápat, že odborník může selektivně připravit žádaný stereoisomer, za použití selektivních synthetických způsobů. Tyto způsoby zahrnují, nikoliv však s omezením, kontrolu teploty (k přípravě kineticky versus thermodynamicky preferovaných produktů), selektivní katalyzátory a/nebo chirální rozpouštědla (které podporují přípravu jednoho stereoisomeru před druhým, i v případě prochirálních molekul), chirální pomocné prostředky, výběr specifických reakcí apod. Bylo také pozorováno, že metodologie existují pro oddělení chirálních směsí, včetně, nikoliv vsak s omezením, přípravy solí za použití chiráiního opačného iontu (například vinanu a ostatních chirálních aniontů nebo kationtů), použití chiráiního rozpouštědla (například sek.butanolu), použití stereoselektivní chromatografie a pod. Výběr stereoisomerů je často výhodný, poněvadž jeden stereoisomer může být aktivnější než druhý.

Tak do rozsahu předkládaného vynálezu jsou zahrnuty směsi stereoisomerů a rovněž jednoho nebo více stereoisomerů, v podstatě neobsahující jiné stereoisomery. Například je známo, že jeden stereoisomer jedné ze sloučenin podle předkládaného vynálezu inhibuje lépe tyrosin než jiný stereoisomer a tak je praktické, když odborník může preferovat léčbu savce v případě potřeby takové léčby, stereoisomerem, který inhibuje tyrosinázu lépe a všechny ostatní vlastnosti jsou shodné.

Dále bylo pozorováno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu existují ve formě enantiomerů. Jelikož stejné úvahy platí pro enantiomery jako pro stereoisomery, lze očekávat, že odborník může preferovat léčbu savce v případě potřeby takové léčby, enantiomerem, který inhibuje tyrosinázu lépe a ostatní vlastnosti jsou shodné. Tak do rozsahu předkládaného vynálezu jsou zahrnuty směsi enantiomerů a rovněž jednoho enantiomerů, který v podstatě neobsahuje jiný enantiomer.

Je také zřejmé, že provedení malých změn v reakčnich podmínkách, vedoucích k žádanému produktu spadá do oblasti znalostí odborníka. Například nastavení teploty a tlaku reakce, úprava pracovních podmínek za účelem získání maximálního množství žádaného materiálu, prodlouženi reakční doby apod., jsou strategie, kterými se zvýší výtěžek a které nejsou často rozhodující k úspěšné přípravě žádané molekuly. Dále, výběr výhodných reaktantu v kterékoliv dané reakci je obvyklou otázkou výběru, například výběr jedné kyseliny před druhou, jestliže se použije k protonaci reaktantu není rozhodující pro úspěšnou syntézu, ani mimo vědomosti odborníka.

Při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu dále nebo jinde, má jakýkoliv atom uhlíku, pokud nemá jasně označené substituce, příslušný počet atomů vodíku.

Sloučeniny s cyklickými heterokruhy, kde Z znamená kyslík, se obvykle připraví enol-etherovou syntézou jak je uvedeno dále.

I

Dále, variace ve stereochemii mohou být dosaženy s využitím různých způsobů. Například α,β epoxid pyranu, připravený in šitu může reagovat (nebo může být zachycován) při elektrofilních podmínkách k přípravě trans-hydroxysloučeniny Trans-oxycyklické aktivní sloučeniny obsahující hydroxy, methoxy, acyloxy a podobné skupiny mohou být připraveny obdobou následujícího způsobu.

Analogické cis-oxycyklické sloučeniny se připraví oxidací nebo redukcí trans sloučeniny. Bylo zjištěno, že selektivní synthéza se provede v závislosti na požadovaném konečném aktivním produktu. Mohou však být připraveny sloučeniny jiných typů a velikostí za použití podobných způsobů a různých výchozích látek.

Příprava sloučenin s heterocykly, kde Z znamená NR se provede známými způsoby (viz. Hanessian, S. (1965) Chemistry and Industry 1296 až 1297; Heathcock, C. Η., Norman, Μ. H. a Dickman D. A. (1990) J. Org. Chem. 55, 798 až 811; Shono,

Τ., Matsumura, Y, Onomura, 0 a Yamada, Y. (1987) Tetrahedron Letters 28, 4073 až 4074) a a způsoby analogickými způsobu uvedený u sloučenin, kde Z znamená O.

Sloučeniny s heterocykly, kde Z znamená síru se připraví analogicky ke způsobu autorů Giovani, Ε., Napolitano, E. a

Pelosi, Ρ. (1993) Gazzetta Chimica Italiana, 123, 257 až 260. Výsledné thioethery se mohou oxidovat na sulfoxidy a následně na sulfony za použití známých oxidačních činidel, jako jsou peroxidy, PCC, KMnO₄ a pod.

H₂O₂ KMnO₄ ff

R-S-R -► R-S-R -► R-S-R

II II o o thioether suifoxid sulfon

Sloučeniny ve kterých Z znamená PO₂R a POR se připraví analogicky ke známým způsobům (viz. Inokawa, S., Kitagawa Η., Kuniaki, S., Hiroshi, Y. a Ogata, Y. (1973) Carbohydrate Research 30, 127 až 132; Hanaya, Τ., Nobuyuki, S., Yamamoto, H, Armour, M-A. a Hogg, A. M. (1990) Bull. Chem. Soc. Jpn.

, 421 až 427). Výchozí materiály vybrané pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou známé nebo se připraví známými způsoby.

Sloučeniny s acyklickými skupinami se připraví několika způsoby. Výhodné způsoby pro přípravu sloučenin s R¹ jako vodíkem a Z jako 0 nebo S zahrnují

kde OR^X znamená skupinu, která může být vytěsněna aniontem, B znamená blokující skupinu, Y znamená odcházející skupinu a Ph znamená aryl a kde každé R znamená nezávisle prekurzor k R , takže R znamená CRpRp.

Další vinylethery a thiovinylethery se připraví známými způsoby, například reakcí ketonů nebo aldehydů s Wittigovým činidlem a pod. Řada vinyletherů a vinylthioetherů je známá nebo komerčně dostupná a lze očekávat, že budou užitečné při finálních reakčních stupních uvedených shora k přípravě žádané aktivní sloučeniny.

Sloučeniny ve kterých R znamená methyl se připraví podle následujícího schématu

kde Y znamená odcházející skupinu, zahrnující tosyl, halo apod.

Pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu, ve kterých Z znamená O, NR nebo S se použije způsob analogický k následuj ícímu:

Tato příprava je vhodná prakticky pro jakékoliv R' ' ' . Jestliže R znamená hydroxymethylen, výhodný způsob je analogický k následujícímu schématu

V prvním stupni se mohou použít i jiná epoxidační činidla, včetně m-chlorperbenzoové kyseliny (MCPBA) apod. Sloučeniny, ve kterých Z znamená 0 nebo NR se připraví způsobem analogickým k předcházejícímu schématu

kde RR'''NH znamená jakýkoliv sekundární amin, v přítomnosti silné báze.

Blokování a odblokování fenolické hydroxyskupiny (užití skupin označených B shora) apod. se provede způsoby známými ve stavu techniky, jako je použití benzylskupiny a následující redukce skupiny palladiem na aktivním uhlí.

Struktury sloučenin podle předkládaného vynálezu se stanoví módem syntézy, elementární analýzou, infračervenou spektroskopií, nukleární magnetickou rezonancí nebo hmotovou spektroskopií. Průběh reakce, identita a homogenita produktů se často určí chromatografií na tenké vrstvě (TLC) a vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) a bodem tání.

Aktivita inhibice tyrosinázy aktivní sloučeniny se stanoví standartními enzymovými kinetickými metodami. Stanovení in vitro hodnoty je dobře akceptovaný parametr k posouzení síly inhibice enzymu sloučeninou. Ve stavu techniky jsou popsány zkoušky, které ukazují inhibici tyrosinázy ostatními molekulami, avšak tyto zkoušky nejsou citlivé a jsou nepřesné.

Byla vyvinuta zlepšená zkouška tyrosinázy spojující rozlišení pomocí HPLC a citlivost fluorescentní detekce s cílem dosáhnout reprodukovatelného a citlivého měření aktivity a inhibice tyrosinázy. V této zkoušce jsou koncentrace tyrosinu, DOPA a tyrosinázy optimalizovány ke stanovení kinetických parametrů tyrosinázy. Při zkoušce se měří rychlost konverze tyrosinu na 3,4-dihydroxyfenylalanin (DOPA) katalyzovanou tyrosinázou), tj. aktivita tyrosinhydroxylázy. Pomocí HPLC se oddělí tyrosin od ostatních složek a získá se reprodukovatelné množství substrátu. HPLC-fluorescentní detekce se stanoví koncentrace tyrosinu do 0,1 μΜ tyrosinu a změny v koncentraci menší než 0,1 μΜ. Tato zlepšená zkouška spolehlivě stanoví sílu inhibice (K^) a rovněž typ inhibice (tj. kompetitivní inhibice versus nekompetitivní inhibice) enzymových inhibitorů s vynikající reprodukovatelnosti a citlivostí.

Tato zkouška umožňuje kvantitativní porovnání známých inhibitorů tyrosinázy a nových sloučenin.

Tyrosinázu lze komerčně získat. Kinetické zkoušky ke stanovení síly (K^) a typu inhibice inhibitorů se provedou jak bylo uvedeno. Inhibitory různých koncentrací (od nanomolárních do milimolárních) se inkubují v přítomnosti tyrosinu (1 až 50 μΜ) a tyrosinázy (2U/ml) ve 100 mM, pH 7, MOPS pufr obsahující 0,5 μ DOPA. Vzorky se analyzují v časech 0, 6, 12, 18 a 24 min. pomocí HPLC (za použití Supelco kyanové analytické kolony) na vyčerpání tyrosinu. Hodnota a typ inhibice se stanoví grafickou analýzou dat za použití uznávaných Lineweaver-Burkeových a Dixonových grafů. Inhibiční hodnoty pro výhodné sloučeniny (tj. hodnoty K^) se stanoví standartními způsoby a zjistilo se že vykazují dobrou až vynikající inhibici tyrosinázy.

Aktivní sloučeniny se zkoušely na oxidaci tyrosinázou a žádné nebyly znatelně oxidovány tyrosinázou.

Aktivní sloučeniny se zkoušely v roztoku a v kompozici na stabilitu, zahrnující stabilitu vůči světlu, vzduchu a vodě. Žádná z aktivních testovaných sloučenin nevykázala znatelnou oxidaci vzduchem nebo světlem. S ohledem na tyto výsledky lze odvodit, že stabilní formulace se získá, jestliže aktivní sloučenina nevykazuje znatelnou oxidaci vzduchem nebo světlem.

Hodnoty penetrace pokožkou (J_max) se předpovídají pro každou sloučeninu z příkladu pomocí rovnice toku popsané Kastingem a kol. J_max se definuje jako tok mírně liofilního solutu kůží. Parametry sloučenin (např. teplota tání, molekulární hmotnost, clog p (vypočtený rozdělovači koeficient) se použijí pro výpočet hodnoty toku:

^Jmax ⁼ (^Dlip/^hlip)*^slip kde J_max znamená maximální tok přes bariéru ^g/cm²/h) h-j^ip znamená účinnou tloušťku rohovité vrstvy lipidové bariéry (cm) ^Dlip ^znamena difuzní koeficient léčiva v této bariéře (cm₂/h) ^slip ^znamena rozpustnost léčiva v této bariéře ^g/cm³)

Tento model předpovídá penetraci sloučenin do kůže. Ve skutečnosti sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou uvažovány jako lépe biologicky dostupné než arbutin a koji-kyselina založené na tomto parametru (^Jmax)· Proto jsou aktivní sloučeniny považovány za účinné bez obvyklých nevýhod spojených se sloučeninami známými ve stavu techniky, jako je oxidace, malá biologická dostupnost nebo špatná inhibice tyrosinázy. Výhodné sloučeniny mají J_max 2 μg/cm^zvh nebo větší, jestliže se užijí lokálně.

Výhodné sloučeniny (u kterých se předpokládá dobrá penetrace do pokožky a které vykazují vynikající inhibici tyrosinázy) se zkoušejí na pigmentovaných morčatech, stavem techniky uznávaný způsob pro stanovení účinnosti zjasňování, stanovením jejich in vivo účinnosti v prostředku. Každé morče se léčí na dvou až šesti místech (obvykle každé o rozměru 16 cm²) lokálně pomocí přípravku obsahujícího výhodné sloučeniny (100 μΐ, 0,1 až 3 % aktivní sloučeniny, 5 krát týdně, po dobu do 6 týdnů). Zvířata se vizuálně a instrumentálně roztřídí Minolta Chromametrem (CR-300) na skupinu se zarudlou kůží (tj. červená škála užívající a hodnoty) a na skupinu s pigmentací (tj. světlá škála užívající L hodnoty). Léčená místa na zvířatech jsou každý týden také fotografována.

Jak vizuálními tak instrumentálními způsoby nebyly u sloučenin testovaných in vivo na zjasnění kůže nalezeny žádné znatelné reakce podráždění nebo pigmentace.

S ohledem na výsledky uvedené shora, má se za to, že prostředky zjasňující pokožku podle předkládaného vynálezu obsahují 0,001 % až 10 % aktivní sloučeniny v kompozici pro lokální podání, výhodněji 0,1 % až 8 %, ještě výhodněji od 0,1 % do 5 %, nejvýhodněji od 0,5 % do 5 % aktivní sloučeniny. Použití prostředků podle vynálezu obsahujících alespoň 5 % aktivní sloučeniny je výhodné pro zjasňování hyperpigmentových lézí a jiných míst, kde se žádá podstatné zjasnění.

Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnuj

OH

Příklad j_a

2-fluor -4-{(tetrahydro* 2H-pvran-2yDoxyjfanol

Příklad Ha

2-chlor »4[(tetrahydro-2H-pyran· 2-yi)oxyl fenol

Příklad nb

3-chlon»4[(tetrahydro-2H-pyTan2-yl)oxyl fenol

Příklad Hc-d 4-(3-mcthyltetrahydro2H-pyran-2-yl) fenol

Příklad m 4-O-bromotetrahydío2H-pyran-2yl)oxy fenol

Příklad rv_a

4-{(tetrahydro&ian-2yDoxy] fenol

Příklad [Vb

4-((1-ethoxyethyl) oxy) fenol

Příklad :TVc

4-((1-(^-methoxy) ethoxytthyl) oxyjfenol

OH

HO

Příklad Va

Příklad IVd

4-KH2chloro)ethoxy ethyl) oxyj fenol

-Hj-hydroxvtetrahydn>-2H-pyran-2vl) fenol

Příklad VI 4-((tetrahydro-2H· thiopyTan-2yl)oxyil fenol

OH

O

Příklad VTI

4-[(tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxyj fenol

Zvlášř výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují 4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]fenol, 4-[(tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl)oxy]fenol, 2-fluor-4-[(tetrahydro2H-pyran-2-yl)oxy]fenol, 4-[(tetrahydrofuran-2-yl)oxy]fenol a

4-[(1-ethoxyethyl)oxy]fenol.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připraví konvenčními způsoby, které používají známé výchozí materiály. Avšak odborníkům je okamžitě zřejmé, že některé výchozí materiály mohou být nové, ale jsou připraveny způsoby, které jsou známé ve stavu techniky. Navíc odborník pozná, že některé reakce jsou prováděny nejlépe s využitím blokování funkčních skupin na reaktantech, které by mohly vstupovat do vedlejších nežádoucích reakcí. Rozpoznání možností takových reakcí, výběr skupin k blokování za účelem ochrany funkčních skupin a optimizace reakcí s takovými skupinami nebo bez nich je v dosahu odborníka.

Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci předkládaného vynálezu a v žádném případě rozsah vynálezu neomezuj í.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou ilustrativní pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Příklad la

2-Fluor-4-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]fenol

Stupeň 1 3-Fluor-4-methoxyfenol

Míchaný roztok 3'-fluor-4'-methoxyacetofenonu (5,0 g, 29,7 mmol), m-chlorperoxybenzoové kyseliny (asi 50%) (12,8 g, 37,1 mmol) a CH₂C1₂ (150 ml) se zahříval pod zpětným chladičem 48 hodin. TLC analýzou (CH₂C1₂ na silikagelu) bylo zjištěno podstatné množství výchozího acetofenonu v reakční směsi. Přidala se další část m-chlorperoxybenzoové kyseliny (asi 50%) (2,0 g, 5,8 mmol) a zahřívání pod zpětným chladičem pokračovalo 18 hodin. Po této době žádná výchozí látka nebyla přítomna. Reakční směs se ochladila a promyla se 5% vodným roztokem K₂CO₃ (3 x 200 ml). Promytá organická vrstva se koncentrovala ve vakuu na olej, který se rozpustil v EtOH (18 ml). Ke vzniklému roztoku se přidal 5% vodný NaOH (5 g). Vzniklá směs se míchala při teplotě místnosti 1 hodinu a provedená analýza TLC (CH₂C1₂ na silikagelu) indikovala úplné zmizení esteru. Zbytek se rozpustil v deionizované H₂O, promyl se Et₂O (50 ml) a pH se upravilo na hodnotu 4 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná směs se extrahovala Et₂O (3 x 30 ml). Organické vrstvy se spojily, promyly deionizovanou vodou (2 x +0 ml), sušily nad Na₂SO₄a koncentrací ve vakuu se získalo se 4,1 g (97,2 %) produktu.

Dalších 10 g 3'-fluor-4'-methoxyacetofenonu reagovalo podobným způsobem a získalo celkem 11,5 g (92,5 %) produktu, který se chromatografoval na silikagelu eluováním CH₂C1₂(2,0 1). Čisté frakce se spojily, filtrovaly, koncentrovaly se ve vakuu a získal se produkt vhodný pro další přeměny.

Stupeň 2 2-[(3-Fluor-4-methoxy)fenoxy]tetrahydropyran

K míchanému roztoku 3-fluor-4-methoxyfenolu (9,2 g, 64,7 mmol), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 kapka) a CH₂C1₂ (180 ml) se přidal roztok 3,4-dihydro-2H-pyranu (7,7 g, 91,6 mmol v 50 ml CH₂C1₂) během 5 minut. Reakční směs se míchala při teplotě místnosti 2 hodiny a provedená analýza TLC (CH₂C1₂ na silikagelu) indikovala úplné zmizení fenolu. Reakční směs se promyla 4% vodným NaOH (2 x 300 ml).

Organická vrstva se sušila nad Na₂SO₄, koncentrovala se ve vakuu na olej, který ko-destiloval s hexany (3 x 100 ml) a získal se olej vhodný do dalšího stupně.

Stupeň 3 2-Fluor-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]fenol

K míchanému roztoku 60% hydridu sodného (4,18 g, 105 mmol) a N,N-dimethylformamidu (180 ml) se při teplotě 0 °C (ledová lázeň) pomalu přidal (5 minut) ethanthiol (6,9 g, 110 mmol). Reakční směs se míchala při teplotě místnosti několik minut za vzniku čirého roztoku a poté se v jedné dávce přidal 2-[(3-fluor-4-methoxy)fenoxy]tetrahydropyran (14,0 g, 61,9 mmol). Reakční směs se zahřála na 140 C a při této teplotě se udržovala 2 hodiny. Analýza TLC (hexany/EtOAc, 4:1) na silikagelu indikovala úplnost reakce. Reakční směs se ochladila na teplotu přibližně 50 °C a potom se vlila do nasyceného vodného NH₄C1 (1,8 1). Vzniklá směs se extrahovala Et₂O (3 χ 1 1). Et₂O extrakty se spojily, promyly se deionizovanou vodou (11) a potom nasyceným NaCl (1 1), sušily se nad Na₂SO₄ a potom se koncentrovaly ve vakuu na olej. Tento olej se chromatografoval na silikagelu a eluoval se směsí hexanů a EtOAc (4:1) (10 1). Čisté frakce se spojily, čiřily a koncentrací ve vakuu se získal jantarový olej, který se trituroval v hexanech (100 ml). Vzniklá krystalická látka se sebrala, promyla se hexany (50 ml), potom se sušila ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti a získala se čistá cílová sloučenina.

Příklady I b až I 11

Je zjištěno, že sloučeniny, ve kterých X znamená halo, nitro, alkyl, aryl, acyl, formyl, alkoxy, kyano, sulfonyl, amino, thio, sulfonyl apod. a kde m znamená 1 až 4 se připraví za použití způsobů popsaných shora a kterákoliv z následujících komerčně dostupných sloučenin uvedených dále se užije pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu, za použití postupu z příkladu uvedeném shora a substitucí následujících fenolů. Dále, funkční skupiny na arylovém kruhu mohou být přeměněny známými způsoby na jiné funkční skupiny.

A, B, C a D v této tabulce se týká substituentů na aromatickém kruhu a tak souhlasí s definicí X jinde v popisu a v nárocích. W v této tabulce znamená blokující skupinu která může být použita ke zpracování výchozích materiálů na sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo k blokování vedlejších reakcí (popsáno shora) a je odstraněna konvenčnmi způsoby. Prázdná místa v tabulce indikují že tato poloha není substituována a že je zde vodík.

OH ow

Příklad	A	B	C	D	w
rb	CHt	C
Ic	Br	Br
Id	NOt	NOt
Ie		H		OCHt	CHt
If		SO-7
Ig		CHt		(-CHt-COO-)
Ih		CHt
Ir'				CHtCOiH
li	CaHíSOt
Ik	Benzotriazol-2-yl
Π	CI
Im	OCHtCHt
In	CaH<
Io	CHt CO
Io	(CHt)tC
Iq				CHtCHtO	CHt
Ir	OCH7
Is	CHtCHt

Příklad	A	B	C	D	w
It	HtN C(NH)S
lu				NOt	CHt
Iv	Br
Iw				(-C(CHTbCH(morph)O-)
Ix '	NOt				ch₃
iy	Cl				CHt
Iz	F				CHt
Iaa	CN			CN
Ibb	CHt			CHt
Icc	CHO			Br	CHt
Idd	CHt CHt			OCHt
Iee	CaHs			CHtCHt

Iff	CH-jCO			ailvl
lez	Cl			Cl	CH-j
Ihh	CH-,	CH-,	C
Iii	Br	Br	Br	Br
lij	Cl	Cl	Cl	Cl
Ikk	CHt	CH-,	CH-!	CHi
Ill	OCH-,	OCHi	OCH-:	OCHi

Příklad II

Do suché baňky s kulatým dnem opatřené přívodem argonu se umístil chlorhydrochinon (10,0 g, 69,2 mmol), 500 ml diethyletheru a 500 μΐ koncentrované kyseliny sírové rozpuštěné v 20 ml diethyletheru. Potom se po kapkách během dvou hodin přidal 3,4-dihydro-2H-pyran (5,68 ml, 62,3 mmol) rozpuštěný v 75 ml diethyletheru. Roztok se nechal míchat jednu hodinu. Pomalu se přidával pevný uhličitan sodný dokud roztok bublal. Roztok se vakuově odfiltroval, promyl se 3x nasyceným roztokem chloridu sodného a sušil se nad síranem hořečnatým. Směs se filtrovala, filtrát se koncentroval na rotační odpařovačce a roztok se uložil přes noc do mrazáku. Směs se chromatografovala na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu 9:1 jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojily, jak stanoveno TLC, rozpouštědlo se odstranilo za použití rotační odpařovačky a produkty se sušily ve vakuové sušárně bez zahřívání. Anisaldehydové sprejové činidlo se použilo ke zkoumání etherů pomocí TLC a struktury se potvrdily uhlíkovou a protonovou NMR. Obě,

2-chlorosloučenina (příklad Ha) a 3-chlorosloučenina (příklad lib) se připravily v této přípravě. Produkty jsou čiré, žluté oleje.

Příklad Ilc-d Za použití vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny ve formě směsí, které se rozdělí chromatograficky.

Ex	(X)m	Z	R	rCR\R'h]n
líc (cis)*	(X3o	0	CH-,	CH->CH->CHt
lid (trans)*	(X)o	0	CH-t	CH->CH->CH->

*tyto stereoisomery mají různé účinnosti inhibice tyrosinázy (Kj_) a různé penetrační vlastnosti (J_max) ·

Příklad III

K ochlazenému (-78 ’C) roztoku dihydropyranu (1,0 ekvivalentu) v bezvodém methylenchloridu se přidal brom (0,5 ekvivalentu) v methylenchloridu. Po 15 minutách míchání se přidal N,N-diethylanilin (1,0 ekvivalentu) a směs se ohřála na teplotu 0 ^aC v ledové lázni. Přidal se 4-(benzyloxy)fenol ve formě methylenchloridové kaše, ledová lázeň se odstavila a reakční směs se míchala alespoň 48 hodin při teplotě místnosti v inertní atmosféře a potom se odstranilo rozpouštědlo ve vakuu. Zbytek se extrahoval diethyletherem, promyl se uhličitanem sodným (10%) a sušil se přes uhličitan draselný. Těkavé produkty se odstranily ve vakuu a surová pevná látka se rekrystalovala z horkého methanoiu a získal se žádaný meziprodukt jako bílá pevná látka.

K míchané suspenzi obsahující benzylem chráněný meziprodukt (1,0 ekvivalentu), 5% Pd/C (0,07 ekvivalentu) a methanol se přidal 55% hydrazinhydrát (20 ekvivalentů). Reakční směs se pomalu zahřála na teplotu refluxu v inertní atmosféře a při této teplotě se udržovala dokud TLC analýza neindikovala úplnou spotřebu výchozích materiálů. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, filtrovala se přes celit, kde se odstranil katalyzátor a těkavé podíly se odstranily ve vakuu. Zbytek se zpracoval nízkotlakou sloupcovou chroamtografií směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 7:3 jako eluentu. Složení a čistota izolovaného bílého produktu se stanovila ^XH a C NMR a bylo konzistentní s uvedenou hromovanou sloučeninou. (Odstranění

4-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]fenolového meziproduktu, pokud je to nezbytné, se provede selektivní kyselou hydrolýzou v pufrovém rozsahu pH 5, extrakcí do chloroformu a odstraněním rozpouštědla. Brómovaná sloučenina je stabilní za těchto podmínek.) Získala se trans sloučenina.

Příklad IVa

4-[ (tetrahydrofuran-2-yl)oxy]fenol se připravil podle následujícího postupu:

Tato sloučenina se připravila podle postupu uvedeném v US patentové přihlášce č. 08/357,849, uváděné zde jako odkaz.

Za použití způsobu příkladu IV, ale substitucí vhodného acyklického vinyletheru se získaly následující sloučeniny.

Př	z	(X)m	R'	R	R
IVb	0	(X)o	CH-?	H	Ethyl
rve	0	(X)o	CH-?	H	CHiCH^OCH-!
IVd	0	fX)o	OF	H	CHiCH-?Cl

Příklad V

Stupeň 1 Tetrahydro-3-chlor-2H-pyran-2-ol

Koncentrovaná kyselina sírová (73,5 g, 0,75 mol.) se přidala po kapkách ke směsi 3,4-dihydro-2H-pyranu (63 g,

0,75 mol) a chloramin T hydrátu (171 g, 0,75 mol) v 600 ml směsi aceton-voda (1:1), přičemž se teplota udržovala pod 53 °C. Po 1 hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs míchala 10 minut s Et2O (300 ml). Vodná vrstva se oddělila a promyla se Et₂O (2 x 200 ml). Etherové vrstvy se spojily a promyly H₂O (2 x 300 ml), sušily (Na₂SO₄), filtrovaly se a koncentrovaly se ve vakuu. Pevný zbytek se zředil Et₂O (300 ml) a hexany (100 ml). Suspenze se míchala přes noc.

Směs se filtrovala a zbytek (vedlejší produkt chloramin T) se promyl Et₂O (100 ml). Filtrát a etherová promývací kapalina se koncentrují ve vakuu na olej (103 g), který se destiluje v částech na Kugelrohrově aparatuře při 85 až 90 °C/0,5 mm a získá se produkt.

Stupeň 2

Tetrahydro-2-[4-(benzyloxy)fenoxy]-(+)-trans-2H-pyran-3-ol

Části kovového sodíku (5,45 g, 0.237 mol) se opatrně přidaly pod argonem k roztoku 4-(benzyloxy)fenolu (47,5 g, 0,237 mol) rozpuštěném v absolutním ethanolu (350 ml). Po spotřebě sodíku se po kapkách při teplotě místnosti přidal roztok chlorhydrinu (16,1 g, 0,118 mol) v absolutním EtOH (90 ml). Reakční roztok se míchal 4 hodiny a potom se zahříval pod zpětným chladičem 1 hodinu. Ochlazená směs se filtrovala od zbytků nerozpustných materiálů (NaCI). Filtrát se odpařil ve vakuu na šedý olej. Olej se rozdělil mezi Et₂O-H₂O (600 ml - 400 ml). Vodná vrstva se extrahovala Et₂O (300 ml). Spojené etherové vrstvy se sušily (Na₂SO₄), filtrovaly a odpařily se na bílý zbytek, který se sušil ve vakuu a získalo se 24,4 g surového produktu. Materiál se rozpustil v EtOAc (100 ml) a poté se přidaly hexany (60 ml). Bílá pevná látka se sebrala (17,2 g, znečištěna silikagelem

TLC použitím směsi CH₂Cl₂ a MeOH, 24:1). Pevná látka se znovu rozpustila v horkém EtOAc (70 ml) a potom se po kapkách přidal hexan (15 ml). Po ochlazení přes noc se krystaly odfiltrovaly a získal se produkt.

Stupeň 3 4-[(3-transhydroxy-2H-pyran-2yl)oxy]fenol

Hydrazinhydrát (6,6 ml) se přidal ke směsi benzylového meziproduktu (11,6 g, 38,6 mmol), 10% Pd/C (0,22 g) a absolutnímu EtOH (750 ml). Směs se zahřívala v argonové atmosféře pod zpětným chladičem 1 hodinu, přičemž TLC na silikagelu (CH₂Cl₂~MeOH, 24:1) prokázala kompletní reakci. Směs se ochladila a filtrovala. Filtrát se odpařil ve vakuu a bezbarvá pevná látka (9,3 g) se rozdělila mezi EtOAc (300 ml) a H₂O (200 ml), sušila (Na₂SO₄) a filtrovala. Filtrát se odpařil na přibližně 50 ml, zahřál se a nechal se zchladnout. Vzniklé krystaly se sebraly, míchaly s hexeny (100 ml) a potom se sušily ve vakuu při teplotě 50 až 55 C a získal se produkt.

Sloučeniny se připravily způsobem popsaným shora, kde R'0 znamená R v nárocích. Pro každou sloučeninu (X)_m je m=0, ale sloučeniny s m>0 se mohou připravit tímto způsobem. Následující tabulka shrnuje sloučeniny připravené jak uvedeno shora.

Příklad	ROfR)	(X)m	(CRTOn
Vá	OH (trans)	(X)o	CHiCH-jCH?
Vb	0CH-?	(X)o	CHoCH-jCH?
Vc	CH-.COO	(X)o	CH<H-?CHo
Vd	OH	(X)o	CHiCHt
Ve	OCHt	(X)o	CHoCHt
Vf	CH^COO	(X)o	CHiCH-?

Struktury těchto sloučenin jsou uvedeny dále.

Sloučeniny ve shora uvedených příkladech jsou zcela odolné vůči kyselinám.

Příklad VI

K míchanému roztoku pentamethylensulfidu (25,0 g, 0,25 mol) v 450 ml methanolu se přidal roztok chloraminu T (61,4 g, 0,27 mol) v 450 ml methanolu. Spojené roztoky se potom zahřívaly na teplotu 50 °C po dobu 4 hodin, ochladily se a koncentrovaly ve vakuu. Zbytek se promyl ve 400 ml hydroxidu sodného a vznikající bílá pevná látka se promyla vodou a sušila se ve vakuu do konstantní hmotnosti.

Ve druhém stupni se roztok sulfiliminu (21,7 g, 0,08 mol) a 4-(benzyloxy)fenolu (16,0 g, 0,08 mol) v 200 ml dimethylformamidu přidal k hydridu sodnému (19,2 g, 0,48 mol) v 240 ml dimethylformamidu a míchal se při teplotě místnosti 12 hodin pod inertní atmosférou. Přebytečný hydrid sodný se ochladil 700 ml ledové vody a vzniklý zakalený roztok se extrahoval diethyletherem. Organická frakce se sušila přes síran sodný, koncentrovala se ve vakuu a zbytek se zpracoval mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluentu. Složení a čistota bílého pevného produktu se stanovila a ¹³C NMR a byly konzistentní s uvedeným produktem.

Ve třetím stupni se benzylem chráněný meziprodukt (21,2 g, 0,71 mol) rozpustil v 1,3 1 terč.butanolu, zahřál se k refluxu a pomalu se během dvou hodin přidal kovový sodík (12,6 g, 0,55 mol). Přidaly se další části kovového sodíku (10,7 g, 0,47 mol), dokud TLC analýza neindikovala, že většina výchozího materiálu se spotřebovala a potom se přidalo 150 ml methanolu. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát (600 ml) a kyselinu octovou (400 ml 20%). Vodná vrstva se zpětně extrahovala vinylacetátem a organické frakce se spojily a sušily přes síran sodný.

Vzniklý filtrát se koncentroval ve vakuu na šedý olej a čistil se mžikovou chromatografií a rekrystalizoval se z horkého ethylacetátu a hexanu. Složení a čistota izolovaného 4-[(tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl)oxy]fenolu se stanovily ’ή a ¹³C NMR. Sloučenina připravená tímto způsobem byla 4-[(tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl)oxy]fenol.

Sloučenina z příkladu VI se případně oxiduje na sulfon nebo sulfoxid působením peroxidu, PCC nebo KMnO₄.

Příklad VII

4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]fenol se připraví následovně:

OBn

OH

HCl

CH₂C1₂ γ

Tato sloučenina se připravila jak je je popsáno v US patentové přihlášce č. 08/357,849, uváděné zde jako odkaz. Složení a čistota se stanovila ¹H a ¹³C NMR.

Příklad VIII

Následující sloučeniny se připraví způsoby, které jsou v podstatě jako jsou popsané v předcházejících příkladech. Je zjištěno, že uvážlivý výběr reakčních podmínek a výchozích materiálů je nezbytný a je v rozsahu znalostí odborníka.

3Ί

Příklad Vlila 4-{(2-hydroxy-1 -mcth oxyexhyl)oxy] fenol

Přiklad VlIIe 4-{(2-methoxy-leftoxyethy I)oxy] fenol

Příklad VlIIb 4-[( 1,2-dimethoxy ethyl)oxy] fenol

Přiklad ymf

4-[(2-acetoxy-lcthoxycthyl)oxy] fenol

Přiklad VHIc 4-{(2-acctoxy-1 -mcth oxyethyl)oxy]; fenol

Příklad VHIg 4-[( 1-butoxycthyl) oxy] fenol !

Přiklad VUId 4-[(2-hydroxy-lethoxyethyl)oxy] fenol

Přiklad VHIh 4( 1 -methylthioethoxy) fenol

OH

CFj

Přiklad VHIi

4[(Tetrahydrothiofuran2-yl)oxy] fenol

Příklad vHIj 4-[( 1 -methoxyethyl) oxyj.fenol

Přiklad VHIk 4-[(l-ethoxy-2,2,2trifluor )ethoxy] fenol

Přiklad VHII 4-((2-trifluoromethyl-1 ethoxycthy l)oxy ]f eno 1

oxyethyi)oxy] fenol

OH

CF₃

Přiklad yHLi 4-{(2-chlor -1-meth oxyethyl)oxy] fenol

Přiklad vlilo

4-((2-brom -4-meth oxyethyl)oxy]i f_enoi

Příklad.· νίΠρ , 4-{ 1 -methoxy-2,2,2tnfluor )ethoxy|fenol

OH

Příklad VlIIq 4-{(methoxym ethyl) oxy]fenol

Přiklad VIHr 4-{(tetrahydro2Hpyran-2-yl)oxy]2,3,5,6tetrafluora fenol

Přiklad VIUs 4-((2-methoxy ethoxy methyl)oxy]i fenol

Příklad VlIIt 4-(( 1 -ethoxyethy l)oxv ] 2fluor fenol

cf₃

Přiklad γίΠιι 4-[(2-tnfluoromethyl-1 jnethoxyethyl)oxy] fenol

Příklad VIIIv 4-{(2-fluon.-lcthoxyethyl)oxy]| fenol

eíhoxyethyl)oxy], fenol

Přiklad vnix

4-((2-chlor »-lethoxycthyl)oxy]j fenol

Formulace prostředků podle vynálezu

Nosiče

Aktivní činidlo popsané shora, farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu, obsahují farmaceuticky přijatelný nosič. Termín farmaceuticky přijatelný nosič, jak se zde používá, znamená jedno nebo více kompatibilních pevných nebo kapalných pojivových ředidel nebo opouzdřujících látek, které jsou vhodné pro podání člověku nebo menšímu živočichovi. Termín kompatibilní, jak se zde používá znamená, že složky farmaceutického prostředku jsou misitelné se sloučeninou podle předkládaného vynálezu a navzájem tak, že nedochází k interakci, která by mohla podstatně snížit účinnost prostředku při obvyklých podmínkách. Farmaceuticky přijatelné nosiče musí být také přiměřeně čisté s přiměřeně nízkou toxicitou, aby byly vhodné pro podání savci.

Nosič může také dodat zlepšené vlastnosti jak prostředku tak aktivní sloučenině, například zvýšenou biologickou dostupnost (zvýšením nebo urychlením penetrace lokálního prostředku a podobně) a delší účinnost (stabilizací aktivní sloučeniny proti hydrolýze nebo jiným vlivům, ke kterým může dojít v průběhu skladování a podobně) a ostatní podobné synergické podpory. Je známo, že některé aktivní sloučeniny mohou být případně stabilizovány ve formulacích rovněž svojí formou. Příklady takových prostředků zahrnují pufrové prostředky (jak je popsáno v US patentové přihlášce č. 08/334,466), emulze, pouzdra (a mikropouzdra, jak je popsáno v Microcapsules-Innovative, Versatile Product Delivery: Batelle Technical Inputs to Planning Report #33 Columbus, OH (1983)), nevodné prostředky, bezvodé prostředky a podobně.

Jako příklady látek, které se používají jako farmaceuticky přijatelné nosiče jsou uvedeny cukry, jako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, jako je kukuřičný škrob nebo bramborový škrob, celulóza a její deriváty, jako je karboxymethylcelulóza sodná, ethylcelulóza, acetát celulózy, beta-cyklodextrin, práškový tragakant, slad, želatina, talek, kyselina stearová, stearát hořečnatý, síran vápenatý, rostlinné oleje, jako je podzemnicový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a kakaové máslo, poiyoly, jako je propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol a polyethylenglykol, cukr, kyselina alginová, nepyrogenní voda, izotonický fyziologický roztok, kakaové máslo (základ pro čípky), emulgátory, jako je Tweens^R a ostatní netoxické kompatibilní látky používané ve farmaceutických formulacích. Mohou být použity také smáčedla a mazadla, jako je laurylsíran sodný, barviva, aromatizační prostředky, excipienty, tabletovací činidla, stabilizátory, antioxidanty a ochranná činidla.

Výběr farmaceuticky přijatelného nosiče, který má být použit ve spojení se sloučeninou podle předkládaného vynálezu je závislý na způsobu podání. Výhodné způsoby podání sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou injekce, orální podání nebo lokální podání. Zvlášt výhodný způsob je lokální podání. Jestliže se sloučenina má podávat ve formě injekce, injikovatelný nosič závisí na rozpustnosti a stabilitě určité sloučeniny. Výhodné farmaceuticky přijatelné nosiče pro lokální podání zahrnují nosiče používané v krémech, gelech, páskách a podobně a pro orální podání používané v tabletách a kapslích.

Farmaceuticky přijatelný nosič používaný se sloučeninami podle předkládaného vynálezu se používá v koncentracích dostatečných pro dosažení praktické formy při dávkování. Farmaceuticky přijatelné nosiče úhrnem mohou obsahovat 0,1 % až 99,999 % hmot. farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu, výhodně 80 % až 99,9 %, výhodněji 90 % až 99,0 %, ještě výhodněji 95 % až 98,0 % a ještě výhodněji 97 %.

/ Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro přípravu jednotkových dávkových forem pro orální podání a pro injekce a dávkových forem pro lokální aplikaci jsou dobře známé ve stavu techniky. Jejich výběr závisí na důvodech, jako je chuť, náklady a/nebo stabilita při skladování a/nebo kosmetický vzhled nebo estetika, pocit při dotyku nebo pocit na kůži atd., které nejsou však rozhodující pro účely předkládaného vynálezu a které mohou být odborníkem bez obtíží realizovány. Farmaceuticky přijatelné nosiče užitečné pro přípravky podle předkládaného vynálezu jsou podrobněji popsány shora.

A. Orální dávkové formy:

Mohou být použity různé orální dávkové formy, zahrnující takové pevné formy, jako jsou tablety, kapsle, granule, prášky a mikrokapsle léčiva. Orální formy obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, tablety mohou být lisované, enterosolventní, cukrem povlečené, filmem povlečené, obsahující vhodná pojivá, mazadla, povrchově aktivní látky, ředidla, dezintegrační činidla, barviva, aromatizační činidla, ochranná činidla, činidla indukující tok a tavná činidla. Kapalné orální dávkové formy zahrnují vodné a nevodné roztoky, emulze, suspenze, roztoky a/nebo suspenze rekonstruované z neefervescentních granulí, obsahující vhodná rozpouštědla, ochranná činidla, emulgační činidla, suspenzační činidla, ředidla, sladidla, tavná činidla, barviva a aromatizační činidla. Výhodné nosiče pro orální podání zahrnují želatinu a propylenglykol. Specifické příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a excipientů, které mohou být použity ve formulačních orálních dávkových formách obsahujících sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou popsány v US patentu č. 3 903 297, Robert, vydaný 2. 9. 1975, uváděný zde jako odkaz. Techniky a kompozice pro přípravu pevných

orálních dávkových forem jsou popsány v práci Marshall,

Solid Oral Dosage Forms, Modern Pharmaceutics. Vol. 7, (Bankéř a Rhodes, vydavatelé), 359 až 427 (1979), uváděné zde jako odkaz. Techniky a kompozice pro přípravu tablet (lisované, tvarované), kapslí (tvrdá a měkká želatina) a pilulek jsou popsány v Remingtonů Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, vydavatel), 1553 až 1593 (1980), uváděné zde jako odkaz.

Výhodná jednotková dávková forma pro orální podání jsou tablety, elixíry a podobně, obsahující bezpečné a účinné množstí sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Výhodné dávkové formy obsahují 10 mg až 3 500 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu, výhodněji 25 mg až 1 000 mg, nejvýhodněji 50 mg až 600 mg.

B. Inj^ík^vatelné dávkové formy:

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také užitečné jestliže jsou injektované. Dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu, která je jak bezpečná, tak účinná, závisí na zvláštních podmínkách léčby, vážnosti stavu, trvání léčby, specifických sloučeninách a jejich koncentraci a podobných faktorech a na znalostech ošetřujícího lékaře a úměrnosti poměru prospěch/riziko, spojené s použitím jakékoliv léčivé sloučeniny. Injikovatelné dávky a dávkové rozsahy jsou založeny na dodávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu pacientovi o hmotnosti 70 kg a mohou být upraveny na ekvivalentní dávky pro pacienty různých hmotností.

Způsoby a materiály pro přípravu injikovatelných forem jsou popsány v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 17. vyd. , kapitola 85, str. 1518, uváděná zde jako odkaz.

Injikovatelné dávkové formy obvykle obsahují 0,001 mg/ml až 100 mg/ml, výhodně 0,01 mg/ml až 10 mg/ml, výhodněji 0,1 mg/ml až 3,0 mg/ml sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

C. Lokální dávkové formy

Prostředky podle předkládaného vynálezu se mohou také podávat biologickému subjektu lokálně, tj. přímým nanesením nebo nastříkáním přípravku na pokožku.

Prostředky pro lokální použití podle předkládaného vynálezu zahrnují prostředky vhodné pro lokální aplikaci na kůži savce, kde prostředky obsahují bezpečné a účinné množství aktivního činidla pro léčbu nebo směs aktivních činidel jak je popsáno shora a farmaceuticky přijatelný lokální nosič.

Lokální prostředky používané podle předkládaného vynálezu mohou mít formu široké palety produktů. Zahrnují, nikoliv však s omezením, tekuté formy k zevnímu použití, krémy, plážové oleje, gely, rtěnky, spreje, masti, pasty, esence, pěny a kosmetické přípravky. Tyto výrobky obsahují několik typů nosičových systémů, nikoliv však s omezením, jako jsou roztoky, emulze, gely a pevné látky.

Prostředky pro lokální použití podle předkládaného vynálezu jsou tvořeny roztoky, které obvykle zahrnují farmaceuticky přijatelné vodné nebo organické rozpouštědlo. Označení farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo a farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo se vztahují k rozpouštědlu, které je schopné dispergovat nebo rozpouštět činidlo pro zjasňování pokožky a které vykazuje přijatelné vlastnosti z hlediska bezpečnosti (například podráždění a rozcitlivění). Výhodné rozpouštědlo je voda. Příklady vhodných organických rozpouštědel zahrnují: propylenglykol, polyethylenglykol (200-600), polypropylenglykol (425-2025), polyvinylpyrrolidon, propylenglykol-14 butylether, glycerol, 1,2,4-butantriol, estery sorbitolu, 1,2,6-hexantriol, ethanol, isopropanol, butandiol a jejich směsi. Tyto roztoky výhodně obsahují 0,001 % až 10 %, výhodněji 0,01 % až 8 %, ještě výhodněji 0,1 % až 5 % a ještě výhodněji 0,5 % až 3 % činidla pro zjasňování pokožky a výhodně 50 % až 99,99 %, výhodněji 90 % až 99 % přijatelného vodného nebo organického rozpouštědla.

Jestliže jsou prostředky pro lokální použití podle vynálezu formulovány ve formě aerosolu a jsou na pokožku aplikovány rozprašovačem, přidává se k roztoku hnací činidlo. Jako příklady hnacích činidel jsou zde uvedeny, nikoliv však s omezením, chlorované, fluorované a chlor-fluorované uhlovodíky s menší molekulovou hmotností, širší popis hnacích činidel použitelných podle vynálezu je uveden v práci Sagarin, Cosmetics Science and Technology, 2. vydání, díl 2, str. 443-465 (1972).

Prostředky pro lokální použití podle vynálezu jsou tvořeny také jako roztoky a obvykle zahrnují také zvláčňovací prostředek. Příkladem takového prostředku je plážový olej. Takové prostředky výhodně obsahují 2 % až 50 % farmaceuticky přijatelného zvláčňovacího prostředku.

Zde použitý název zvláčňovací prostředek se vztahuje na materiály užité pro prevenci nebo zmírnění vysychání nebo také pro ochranu pokožky. Je známa široká škála vhodných zvláčňovacích prostředků a mohou zde být také použity. Práce Sagarina, Cosmetics, Science and Technology. 2. vydání, díl 1, str. 32-43 zde uvedena jako odkaz obsahuje mnoho příkladů použitelných prostředků.

Pleťová voda je vyráběna z roztokového nosičového systému. Pleťové vody obvykle obsahují 1 % až 20 % , výhodně 5 % až 10 % zvláčňovacího prostředku a 50 % až 90 %, výhodně 60 % až 80 % vody.

Další typ prostředku, který je formulován z roztokového nosičového systému je krém. Krém obvykle obsahuje 0,01 % až 20 %, výhodněji 5 % až 50 %, ještě výhodněji 10 % až 20 % zvláčňovacího prostředku a 45 % až 85 %, výhodně 50 až 75 % vody.

Konečně další typ prostředku, který je formulován z roztokového nosičového systému je mast. Mast podle předkládaného vynálezu obsahuje jednoduchý základ z živočišných nebo rostlinných olejů nebo polopevných (olejovitých) uhlovodíků. Tyto formulace jako takové zabezpečují nízký obsah vody pro molekuly náchylné k hydrolýze. Některé masti také obsahují absorpční základy, které absorbují vodu za vzniku emulzí. Nosiče mastí mohou být také rozpustné ve vodě. Masti obsahují 2 % až 10 % zvláčňovacího prostředku a 0,1 % až 2 % zahuštovadla. Detailnější přehled použitelných zahuštovadel lze nalézt v práci Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2. vydání, 1. díl, str. 72-73 (1972).

Jestliže je nosič formulován jako emulze, obsahuje obvykle 1 % až 10 %, výhodněji 2 % až 5 % nosičového systému, zahrnujícího emulgátor. Emulgátor může být neiontový, aniontový nebo kationtový. Detailnější přehled použitelných emulgátorů lze nalézt například v US patentu č. 3 755 560, vydaném 28. 8. 1973, Dickert a kol. a v US patentu č.

421 769, vydaném 20. 12. 1983, Dixon a kol. a v práci McCutcheona Detergents and Emulsifiers. North American Edition, str. 317-324 (1986), zde uváděné jako odkaz. Výhodné emulgátory jsou aniontové nebo iontové, ačkoliv mohou být rovněž použity jiné typy emulgátorů.

Pletové vody a krémy mohou být formulovány jako emulze nebo roztoky. Takové pletové vody obsahují 1 % až 20 %, výhodně 5 % až 10 % zvláčňovacího prostředku, 25 % až 75 %, výhodně 45 % až 95 % vody a 0,1 % až 10 %, výhodně 0,5 % až 5 % emulgátoru. Takové krémy obsahují výhodně 1 % až 20 %, výhodně 5 % až 10 % zvláčňovacího prostředku, 20 % až 80 %, výhodně 30 % až 70 % vody a 1 % až 10 %, výhodně 2 % až 5 % emulgátoru.

Jednoduché emulzní prostředky k ošetřování pokožky, jako jsou pleťové vody a krémy typu olej ve vodě nebo voda v oleji jsou v kosmetice známé a jsou obsažené v předkládaném vynálezu. Takové formulace mohou stabilizovat a usnadňovat penetraci aktivní látky. Multifázové emulzní prostředky, jako voda v oleji ve vodě jsou popsány v US patentu č. 4 254 105, vydaném 3. 3. 1981, Fakuda a kol., uvedeném zde jako odkaz, lze také použít v tomto vynálezu. Obecně takové jednoduché nebo multifázové emulze obsahují vodu, zvláčňovací prostředky a emulgátory jako hlavní složky. Trojné emulzní nosičové systémy olej ve vodě v silikonu jsou popsány v US patentu č. 4 960 764, Figuera, vydaném 2. 10. 1990, lze také použít v tomto vynálezu.

Další emulzní nosičové systémy používané v prostředcích pro lokální použití jsou mikroemulzní nosičové systémy.

Takový systém obsahuje 9 % až 15 % skvalanu, 25 % až 40 % silikonového oleje, 8 % až 20 % mastného alkoholu, 15 % až 30 % polyethylensorbitanu monomastné kyseliny (komerčně dostupné pod názvem Tween) nebo jiné neiontové látky a 7 % až 20 % vody.

Liposomální formulace jsou rovněž užitečné prostředky podle vynálezu. Takové formulace mohou stabilizovat aktivní látku a také usnadnit penetraci těch aktivních látek, které nemají dobré penetrační vlastnosti. Takové prostředky se připraví nejprve spojením látky pro zjasnění pokožky s vodou a potom spojením tohoto roztoku s fosfolipidem, jako je dipalmitoylfosfatidylcholin a cholesterolem a vodou podle způsobu popsaném v Mezei & Gulasekharam, Liposomes - A Selective Drug Delivery System for the Topical Routě of

Administration: Gel Dosage Form, Journal of Pharmaceutics and Pharmacology. díl 34 (1982), str. 473-474, uváděný zde jako odkaz nebo jejich modifikacích. Epidermální lipidy vhodného složení pro vznik liposomů mohou být nahrazeny za fosfolipid. Liposom se potom přidá do výše uvedených nosičových systémů pro lokální použití (například gel nebo emulze olej ve vodě) a získá se liposomální formulace. Ostatní prostředky a farmaceutické použití lokálně aplikovaných liposomů jsou popsány v Mezei, Μ., Liposomes as a Skin Drug Delivery System, Topics in Pharmaceutical Sciences (D.D. Breimer and P. Speiser, vyd.), Elsevier Science Publishers B.V., New York, NY, 1985, str. 345-358, uváděný zde jako odkaz.

Jsou-li prostředky pro lokální použití podle předkládaného vynálezu formulovány jako gel nebo rtěnka, je do krému nebo pleťové vody přidáno vhodné množství zahušťovadla, jak je popsáno výše.

Prostředky pro lokální použití podle předkládaného vynálezu mohou být také použity jako základ do makeapu. Základy jsou roztoky nebo pleťové vody s vhodným množstvím zahuštovadel, pigmentů a vonných látek.

Prostředky pro lokální použití podle předkládaného vynálezu obsahují také navíc v některých případech kromě shora zmíněných komponent také širokou paletu dalších materiálů rozpustných v oleji a/nebo ve vodě používaných v prostředcích pro lokální použití v úrovních daných ve stavu techniky.

Různé vodorozpustné materiály jsou také v některých případech přítomny v prostředcích podle tohoto vynálezu. Jsou to například zvlhčovači prostředky, proteiny a polypeptidy, ochranné prostředky, pufry (jak jsou popsány v US patentové přihlášce 08/334 466, uváděné zde jako odkaz a alkalické látky. Dále jsou také v některých případech přítomny v prostředcích pro lokální použití podle vynálezu běžné kosmetické adjuvanty, jako jsou barviva, kalidla (například oxid titaničitý), pigmenty a parfémy.

Prostředky pro lokální použití podle vynálezu mohou také obsahovat bezpečné a účinné množství činidla zvyšujícího penetraci. Výhodné množství tohoto činidla zvyšujícího penetraci je 1 % až 5 % přípravku. Příklady vhodných činidel zvyšujících penetraci jsou uvedeny v US patentech č. 4 537 776, Cooper, vydaný 27. 8. 1985; 4 552 872, Cooper a kol., vydaný 12. 11. 1985; 4 557 934, Cooper, vydaný 10. 12. 1985;

130 667, Smith, vydaný 19. 12. 1978; 3 989 816,

Rhaadhyaksha, vydaný 2. 11. 1976; 4 017 641, DiGiulio, vydaný 12. 4. 1977; a 4 954 487, Cooper, Loomans & Wickett, vydaný 4. 9. 1990. Další vhodná činidla zvyšující pronikání jsou uvedena v Cooper, E. R., Effect of Decylmethylsulfoxide on Skin Penetration, Solution Behaviour of Surfactants, 2. díl (Mittal a Fendler, vyd.), Plenům Publishing Corp., 1982, str. 1505-1516; Mahjour, Μ. , B. Mauser, Z. Rashidbaigi & Μ. B. Fawzi, Effect of Egg Yolk Lecithins and Commercial Soybean Lecithins on In Vitro Skin Permeation of Drugs, Journal of Controlled Release, díl 14 (1990), str. 243-252; Wong, 0., J. Huntington, R. Konishi, J. H. Rytting & T. Higuchi, Unsaturated Cyclic Ureas as New Nontoxic Biodegradable Transdermal Penetration Enhancers I: Synthesis, Journal of Pharmaceutical Sciences, díl 77, č. 11 (listopad 1988), str. 967-971; Wiliams, A. C., & B. W. Barry, Terpenes and the Lipid-Protein-Partitioning Theory of Skin Penetration Enhancement, Pharmaceutical Reasearch, 8. díl, č. 1 (1991), str. 17-24; a Wong, 0, J. Huntington, T. Nishihata & J. H. Rytting, New Alkyl Ν,Ν-Dialkyl-Substituted Amino Acetates as Transdermal Penetration Enhancers, Pharmaceutical Research, 6. díl, č. 4 (1989), str. 286-295. Výše uvedené reference jsou zde uváděny jako odkaz.

amfoterní, obojetná a amfolytická nebo jejich směs. Takové povrchově aktivní látky jsou běžně známy odborníkům v oboru detergentů. Některé z těchto povrchově aktivních látek mohou příznivě zlepšovat penetraci aktivní látky.

Čistící prostředky podle předkládaného vynálezu optimálně obsahují materiály, které se běžně používají pro tyto účely v obvyklých úrovních.

Kombinované aktivní směsi

A. Sluneční filtry a ochranné látky proti slunci

Regulace tmavnutí pokožky v důsledku expozice UV zářením lze dosáhnout použitím směsi aktivního činidla pro zjasňování pokožky spolu se slunečním filtrem nebo s látkou proti slunci. Výhodné látky proti slunci jsou například oxid zinečnatý a oxid titaničitý.

Poškození způsobené slunečním zářením je rozhodující příčinou ztmavnutí pokožky. A tak jsou k zjasnění pokožky nejvhodnější kombinované směsi látek pro zjasnění pokožky s UVA a/nebo UVB slunečními filtry.

Ke kombinaci s aktivní látkou pro zjasnění pokožky lze použít širokou paletu běžných účinných látek slunečních filtrů. V práci Segarin a kol., Cosmetics Science and Technology, kap. VIII, str. 189 a dále, jsou uvedeny četné vhodné látky. Mezi specifické vhodné účinné látky slunečních filtrů patří například: kyselina p-aminobenzoová, její soli a deriváty (ethyl, isobutyl, glycerylestery; kyselina p-dimethylaminobenzoová); antraniláty (tj. o-aminobenzoáty; methyl, menthyl, fenyl, benzyl, fenylethyl, linalyl, terpinyl a cyklohexenylestery); salicyláty (amyl, fenyl, benzyl, menthyl, glyceryl, oktyl a dipropylenglykolestery); deriváty kyseliny cinnamové (menthyl, oktyl, 2-ethylhexyl a benzylestery, alfa-fenylcinnamonitril; butylcinnamoylpyruvát); deriváty kyseliny dihydroxycinnamové (umbelliferon, methylumbelliferon methylacetoumbelliferon); deriváty kyseliny trihydroxycinnamové (eskuletin, methyleskuletin, dafnetin a glukosidy, eskulin a dafnin); uhlovodíky (difenylbutadien, stilben); dibenzalaceton a benzalacetofenon; naftolsulfonáty (sodné soli 2-naftol-3,6-disulfonové a 2-naftol-6,8-disulfonové kyseliny); kyselina dihydroxynaftoová a její soli; o- a p-hydroxybifenyldisulfonáty; deriváty kumarinu (7-hydroxy, 7-methyl, 3-fenyl); diazoly (2-acetyl-3-bromindazol, fenylbenzoxazol, methylnaftoxazol, různé arylbenzothiazoly); soli chininu (bisulfát, sulfát, chlorid, oleáta tannát); deriváty chinolinu (soli 8-hydroxychinolinu,

2-fenylchinolin); hydroxy- nebo methoxysubstituované benzofenony; kyselina močová a 2,4,5,6(1H,3H)-pyridintetron-5-oxim, tanin a jeho deriváty (například hexaethylether); (butylkarbitol) (6-propylpiperonyl)ether; benzofenony (oxybenzen, sulfobenzon, dioxybenzon, benzoresorcinol,

2,2',4,4'-tetrahydroxybenzofenon, 2,2'-dihydroxy-4,4'dimethoxybenzofenon, oktabenzon); 4,4'-terč.butylmethoxydibenzoylmethan; etokrylen a 4-isopropyldibenzoylmethan.

Vhodné jsou následující sloučeniny a jejich směsi: 2-ethylhexyl-p-methoxycinnamát, 4,4'-terč.butylmethoxydibenzoylmethan, 2-hydroxy-4-methoxybenzofenon, kyselina oktyldimethyl-p-aminobenzoová, digalloyltrioleát,

2,2-dihydroxy-4-methoxybenzofenon, ethyl-4-(bis(hydroxypropyl))aminobenzoát, 2-ethylhexyl-2-kyano-3,3-difenylakrylát, 2-ethylhexylsalicylát, glyceryl-p-aminobenzoát,

3,3,5-trimethylcyklohexylsalicylát, methylantranilát, kyselina p-dimethylaminobenzoová nebo aminobenzoát, 2-ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoát, kyselina 2-fenylbenzimidazol-5-sulfonová a kyselina 2-(p-dimethylaminofenyl)-5-sulfonbenzoxazoová.

Vhodnější sluneční filtry obsažené v prostředcích podle předkládaného vynálezu jsou 2-ethylhexyl-p-methoxycinnamát,

4,4'-terč.butylmethoxydibenzoylmethan, 2-hydroxy-4-methoxybenzofenon, kyselina oktyldimethyl-p-aminobenzoová a jejich směsi.

Také zvlášt výhodné sluneční filtry obsažené v prostředcích podle předkládaného vynálezu jsou popsány v US patentu č. 4 937 370, vydaném 26. 6. 1990, Sabatelli a v US patentu č. 4 999 186, vydaném 12. 3. 1991, Sabatelli &

Sprink, oba zde uváděné jako odkaz. Účinné látky slunečního filtru zde uvedené mají v jednoduché molekule dva distinktní chromofory, které vykazují různá absorpční spektra v UV oblasti. Jeden z chromoforů absorbuje především v oblasti UVB záření a druhý absorbuje silně v UVA záření.

Výhodnými zástupci této třídy účinných látek slunečního filtru je ester kyseliny 4-N,N-(2-ethylhexyl)methylaminobenzoové s 2,4-dihydroxybenzofenonem; ester N,N-di-(2-ethylhexyl)-4aminobenzoové kyseliny s 4-hydroxydibenzoylmethanem; ester 4-N,N-(2-ethylhexyl)methylaminobenzoové kyseliny s 4-hydroxydibenzoylmethanem; ester 4-N,N-(2-ethylhexyl)methylaminobenzoové kyseliny s 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzofenonem; ester 4-N,N-(2-ethylhexyl)methylaminobenzoové kyseliny s 4-(2-hydroxyethoxy)dibenzoylmethanem; ester N,N-di-(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoové kyseliny s 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy )benzofenonem a ester N,N-di-(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoové kyseliny s 4-(2-hydroxyethoxy)dibenzoylmethanem a jejich směsi.

V prostředcích pro zjasňování pokožky podle předkládaného vynálezu se může použít bezpečné a účinné množství slunečního filtru. Účinné látky slunečního filtru musí být kompatibilní s látkou pro zjasňování pokožky. Obecně prostředek obsahuje 1 až 20 %, výhodněji 2 až 10 % látky slunečního filtru. Přesná množství velmi závisejí na výběru účinné látky slunečního filtru a na požadovaném slunečním ochranném faktoru (SPF).

Ke kterémukoliv prostředku podle předkládaného vynálezu může být přidáno činidlo ke zlepšení substantivity těchto prostředků, zejména ke zvýšení jejich rezistence k opláchnutí vodou nebo k setření. Takovým výhodným činidlem je kopolymer ethylenu a kyseliny akrylové. Prostředky obsahující tento kopolymer jsou popsány v US patentu č. 4 663 157, Brock, vydaný 5. 5. 1987, uváděný zde jako odkaz.

B. Protizánětlivá činidla.

Ve výhodném prostředku pro zjasňování pokožky podle předkládaného vynálezu je protizánětlivé činidlo složkou prostředku spolu s látkou pro zjasňování pokožky. Přítomnost protizánětlivého činidla zvyšuje účinnost prostředku pro zjasňování pokožky. Protizánětlivé činidlo ochraňuje významně před účinky UVA záření a zčásti také proti UVB záření. Lokální použití protizánětlivých činidel redukuje stárnutí pokožky v důsledku chronické expozice UV zářením (viz. US patent č. 4 847 071, Bissett, Bush a Chatterjee, vydaný 11. 7. 1989 a US patent č. 4 847 069, Bissett a Chatterjee, vydaný 11. 7. 1989), které jsou zde uvedeny jako odkaz.

Bezpečné a účinné množství protizánětlivého činidla se přidává do prostředků podle předkládaného vynálezu výhodně v množství 0,1 až 10 %, výhodněji v množství 0,5 až 5 % přípravku. Přesné množství užitého protizánětlivého činidla v prostředku závisí na použitém protizánětlivém činidle, protože síla účinku jednotlivých činidel se výrazně liší.

V některých případech jsou použita steroidní protizánětlivá činidla, která zahrnují, nikoliv však s omezením, kortikosteroidy, jako hydrokortizon, hydroxyltriamcinolon, alfa-methyldexamethazon, dexamethazonfosfát, beklomethazondipropionát, klobetazolvalerát, dezonid, dezoxymethazon, dezoxykortikosteronacetát, dexamethazon, dichlorizon, diflorazondiacetát, diflukortolonvalerát, fluadrenolon, fluklorolonacetonid, fludrokortizon, flumethazonpivalát, fluozinolonacetonid, fluocinonid, flukortinbutylester, fluokortolon, fluprednidenacetát (fluprednylidenacetát), flurandrenolon, halcinoid, hydrokortizonacetát, hydrokortizonbutyrát, methylprednizolon, triamcinolonacetonid, kortizon, kortodoxon, flucetonid, fludrokortizon, difluorozondiacetát, fluradrenolonacetonid, medryzon, amcinafel, amcinafid, betamethazon a jeho estery, chlorprednizon, chlorprednizonacetát, klokortelon, klescinolon, dichlorizon, difluorprednát, flukloronid, flunizolid, fluromethalon, fluperolon, fluprednizolon, hydrokortizonvalerát, hydrokortizoncyklopentylpropionát, hydrokortamát, meprednizon, paramethazon, prednizolon, prednizon, beklomethazondipropionát, triamcinolon a jejich směsi.

Výhodné steroidní protizánětlivé činidlo pro použití podle předkládaného vynálezu je hydrokortizon.

Další třídou protízánětlivých činidel použitých v některých případech podle předkládaného vynálezu jsou nesteroidní protizánétlivá činidla. Široká škála těchto látek je obecně známá a detailní rozbor z hlediska chemické struktury, postranních efektů atd., jsou popsány například v knihách Antiinflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, K. D. Rainsford, díl I-III, CRC Press, Boča Raton, (1985) a Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 1, R.

A. Scherrer a kol., Academie Press, New York (1974).

Specifická nesteroidní protizánétlivá činidla použitá v prostředku podle předkládaného vynálezu zahrnují, nikoliv však s omezením:

1) oxikamy, jako je pyroxikam, izoxikam, tenoxikam, sudoxikam a CP-14,304;

2) salicyláty, jako je aspirin, disalicid, benorylát, trilizát, safapryn, solprin, diflunizal a fendozal;

3) deriváty kyseliny octové, jako je diclofenac, fenclofenac, indomethacin, sulindac, tolmetin, izoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacin, acematacin, fentizac, zomepirac, clidanac, oxepinac a felbinac;

4) fenamáty, jako je kyselina mefenamová, meclofenamová, flufenamová, niflumová a tolfenamová;

5) deriváty kyseliny propionové, jako je ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, fenbuten, indoprofen, pirprofen, karprofen, oxaprozin, pranoprofen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen a kyseliny tiaprofenové a

6) pyrazoly, jako je fenylbutazon, oxyfenbutazon, feprazon, azapropazon a trimethazon.

Směsi těchto nesteroidních protizánétlivých činidel mohou být také použity, stejně tak jako farmaceuticky přijatelné soli a estery těchto činidel. Například etofenamát a deriváty kyseliny flufenamové jsou zvlášť vhodné pro lokální aplikaci. Výhodná nesteroidní protizánětlivá činidla jsou ibuprofen, naproxen, kyselina flufenamová, kyselina mefenamová, kyselina meclofenamová, piroxicam a felbinac, nejvýhodnější jsou ibuprofen, naproxen a kyselina flufenamová.

Další třídou protizánétlivých činidel použitých v přípravcích podle předkládaného vynálezu jsou činidla popsaná v US patentu č. 4 708 966, Loomans a kol., vydaný 24. 11. 1987. Tento patent popisuje nesteroidní protizánětlivé sloučeniny na bázi substituovaných fenylových sloučenin, zejména substituovaných 2,6-di-terc.butylfenolů. Jsou to například 4-(4'-pentin-3'-on)-2,6-di-terc.butylfenol,

4-(5'-hexinoyl)-2,6-di-terc.butylfenol, 4-((S)—(-)-3' methyl-5'-hexinoyl)-2,6-di-terc.butylfenol, 4-((R)—(+)-3'56 methyl-5'-hexinoyl)-2,6-di-terc.butylfenol a 4-(3',3'dimethoxypropionyl)-2,6-di-terc.butylfenol; zvlášt výhodný je 4-(5'-hexinoyl)-2,6-di-terc.butylfenol.

Další třídou protizánětlivých činidel použitých v přípravcích podle předkládaného vynálezu jsou činidla popsaná v US patentu č. 4 912 248, Mueller, vydaný 27. 3. 1990. Tento patent popisuje diastereoizomerní směsi některých

2-naftylových esterů, zvlášt esterů naproxenu a naproxolu, které mají dvě nebo více chirálních center, jako jsou (S)-naproxen-(S)-2-butylester, (S)-naproxen-(R)-2-butylester, (S)-naproxol-(R)-2-methylbutyrát, (S)-naproxol-(S)-2-methylbutyrát, diastereoizomerní směsi (S)-naproxen-(S)-2-butylesteru a (S)-naproxen-(R)-2-butylesteru a diastereoizomerní směsi (S)-naproxol-(R)-2-methylbutyrátu a (S)-naproxol-(S)-2-methylbutyrátu.

Posledními tak zvanými přírodními protizánětlivými činidly použitými podle předkládaného vynálezu jsou například candelillový vosk, alfa bisabolol, aloe vera, Manjistha (extrahováno z rostlin rodu Rubia. zejména Rubia Cordifolia), a Guggal (extrahováno z rostlin rodu Commiphora. zejména Commiphora Mukul).

Další výhodné prostředky použité podle předkládaného vynálezu pro zjasňování pokožky obsahují dohromady činidlo pro zjasňování pokožky, sluneční filtr a protizánětlivé činidlo, v množstvích popsaných pro každé individuum viz. výše.

C. Antioxidanty/zachycovače radikálů

Výhodné prostředky pro zjasňování pokožky podle předkládaného vynálezu obsahují spolu s činidlem pro zjasňování pokožky také antioxydant/zachycovač radikálů. Přítomnost antioxidantu/zachycovače radikálů zvyšuje účinek prostředku pro zjasňování pokožky.

Bezpečné a účinné množství antioxidantu/zachycovače radikálů se přidává do prostředků podle předkládaného vynálezu výhodně v množství 0,1 až 10 %, výhodněji v množství 1 až 5 % prostředku.

Jako antioxidanty/zachycovače radikálů se používají kyselina askorbová (vitamin C) a její soli, tokoferol (vitamin E), tokoferolsorbát, další estery tokoferolu, butylované hydroxybenzoové kyseliny a jejich soli, 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-karboxylová kyselina (komerčně dostupná pod názvem Trolox™, kyselina gallová a její alkylestery, zejména propylgallát, kyselina močová a její soli a alkylestery, kyselina sorbová a její soli, askorbylestery mastných kyselin, aminy (například Ν,Ν-diethylhydroxylamin, aminoguanidin), sulfhydrylsloučeniny (například glutathion) a kyselina dihydroxyfumarová a její soli.

Podle výhodného způsobu prostředky pro zjasňování pokožky obsahují kromě vlastní látky pro zjasňování pokožky jednu, dvě nebo všechny tři aktivní součásti, tj. sluneční filtr, protizánětlivé činidlo a/nebo antioxidant/zachycovač radikálů. Přítomnost dvou nebo tří těchto činidel spolu s látkou pro zjasňování pokožky zvyšuje pozitivní účinek prostředku pro zjasňování pokožky.

D. Chelátory

Ve výhodných prostředcích pro zjasňování pokožky podle předkládaného vynálezu je chelátotvorné činidlo přítomno jako další aktivní součást spolu s látkou pro zjasňování pokožky. Zde použité označení chelátotvorné činidlo znamená aktivní součást schopnou odstraňovat ionty kovů tvorbou komplexů tak, že tyto ionty nemohou dále katalyzovat chemické reakce.

Přítomnost chelátotvorného činidla zvyšuje pozitivní účinek prostředku pro zjasňování pokožky.

Bezpečné a účinné množství chelátotvorného činidla se přidává do prostředku podle vynálezu výhodně v množství 0,1 až 10 %, výhodněji 1 až 5 % prostředku. Chelátotvorná činidla, která lze použít v prostředcích podle předkládaného vynálezu jsou popsána v US patentové přihlášce č. 619 805, Bissett, Bush & Chatterjee, přihlášeno 27. 11. 1990 (která je pokračováním US patentové přihlášky č. 251 910, podané 4. 10. 1988), US patentové přihlášce č. 514 892, Bush & Bissett, podané 26. 4. 1990 a US patentové přihlášce č. 657 847, Bush, Bissett & Chatterjee, podané 25. 2. 1991, všechny zde uváděné jako odkaz. Výhodná chelátotvorná činidla z hlediska prostředků podle předkládaného vynálezu jsou furyldioxim a jeho deriváty.

Podle výhodného způsobu prostředky pro zjasňování pokožky obsahují kromě vlastní látky pro zjasňování pokožky jednu, dvě, tři nebo všechny čtyři aktivní součásti, tj. sluneční filtr, protizánětlivé činidlo, antioxidant/zachycovač radikálů a/nebo chelátotvorné činidlo. Přítomnost dvou, tří nebo čtyř těchto činidel spolu s látkou pro zjasňování pokožky zvyšuje pozitivní účinek prostředku pro zjasňování pokožky.

E. Retinoidy

Ve výhodných prostředcích pro zjasňování pokožky podle předkládaného vynálezu se retinoid, výhodně kyselina retinoová, použije jako další aktivní součást spolu s látkou pro zjasňování pokožky. Přítomnost retinoidu zvyšuje pozitivní účinek prostředku pro zjasňování pokožky. Bezpečné a účinné množství retinoidu se přidává do prostředků podle předkládaného vynálezu v množství výhodně 0,001 až 2 %, výhodněji 0,01 až 1 % prostředku. Zde použité označení retinoid zahrnuje všechny přírodní a/nebo syntetická analoga vitaminu A nebo podobných látek vykazujících vůči pokožce stejnou biologickou aktivitu jako vitamin A, stejně jako geometrické izomery a stereoizomery těchto látek, jako jsou například všechny trans retinoové kyseliny a 13-cisretinoová kyselina.

Podle výhodného způsobu prostředky obsahují kromě vlastní látky pro zjasnění pokožky jednu, dvě, tři, čtyři nebo všech pět aktivních součástí, tj. sluneční filtr, protizánětlivé činidlo, antioxidant/zachycovač radikálů, chelátotvorné činidlo a/nebo retinoid. Přítomnost dvou, tří čtyř nebo pěti těchto činidel spolu s látkou pro zjasňování pokožky zvyšuje pozitivní účinek prostředku pro zjasňování pokožky.

Předkládaný vynález se týká způsobů zjasňování pokožky u savců. Způsoby zahrnují lokální aplikaci bezpečného a účinného množství látky pro zjasňování pokožky. Množství aktivní látky a frekvence aplikace je závislé na úrovni existujících pigmentace, rychlosti dalšího ztmavování pokožky nebo části pokožky a úrovně požadovaného zjasňování. Dále, jestliže se produkt použije pro léčbu hyperpigmentových skvrn, očekává se, že aplikace a množství se bude lišit od množství pro zjasňování pokožky obvyklého odstínu.

Může se použít jakákoliv dávka, která je menší než toxická úroveň a bylo pozorováno, že v některých dávkových formách, zejména v dávkových formách pro lokální použití je dávka jakékoliv množství, které způsobí požadovaný efekt a množství může být tak velké způsobené frekvencí aplikace a aplikovaným množstvím, že maximální účinné množství je nerelevantní.

Bezpečné a účinné množství činidla pro zjasňování pokožky v lokálním prostředku činí obvykle 1 (ig až 1 000 \±g na cm² pokožky na aplikaci, výhodně 2 gg až 800 gg/cm²pokožky na aplikaci, výhodněji 30 gg až 700 gg/cm² pokožky, ještě výhodněji 75 gg až 250 gg/cm² pokožky. Aplikace se výhodně pohybuje v rozmezí od čtyřikrát denně do dvakrát týdně, výhodněji od třikrát denně do dvakrát denně, ještě výhodněji jednou až dvakrát denně, nejvýhodněji dvakrát denně. U nižších živočichů se vyžaduje pozorovat prvních pět dnů aplikace zjasňovací účinek na pokožku. Po dosažení zjasnění, frekvence a dávky mohou být sníženy, aby se udržela dosažená úroveň. Tyto udržovací dávky závisí na jednotlivci, výhodně jsou 1/10 až 1/2, výhodněji 1/5 až 1/3 původní dávky a/nebo frekvence.

Výhodný způsob zjasňování pokožky u pokožky savců podle předkládaného vynálezu zahrnuje simultánní aplikaci bezpečného a účinného množství látky pro zjasnění pokožky a bezpečného a účinného množství jedné nebo více dalších aktivních součástí, tj. slunečního filtru, protizánětlivého činidla, antioxidantu/zachycovače radikálů, chelátotvorného činidla a/nebo retinoidu. Simultánní aplikací nebo termínem simultánně je zde míněna aplikace činidel na pokožku na stejném místě těla současně. To lze doplnit podáváním aktivních činidel na pokožku jednotlivě, výhodnější je však aplikace prostředku zahrnujícího směs všech požadovaných činidel. Množství aplikovaného slunečního filtru se pohybuje výhodně v rozmezí 0,01 mg až 0,1 mg na cm² pokožky. Množství aplikovaného protizánětlivého činidla se pohybuje výhodně v rozmezí 0,005 mg až 0,5 mg, výhodněji 0,01 mg až 0,1 mg na cm pokožky. Množství aplikovaného antioxidantu/zachycovače radikálů se pohybuje výhodně v rozmezí 0,01 mg až 1,0 mg, výhodněji 0,05 až 0,5 mg na cm² pokožky. Množství aplikovaného chelátotvorného činidla se pohybuje výhodně v rozmezí 0,001 mg až 1,0 mg, výhodněji 0,01 mg až 0,5 mg, ještě výhodněji 0,05 mg až 0,1 mg na cm² pokožky. Množství aplikovaného retinoidu se pohybuje výhodně v rozmezí 0,001 mg az 0,5 mg na cm pokožky, výhodněji 0,005 mg až 0,1 mg na cm pokožky. Množství aplikovaného činidla pro zjasňování pokožky se pohybuje výhodně v rozmezí 0,001 mg až 2 mg na cm² pokožky na aplikaci, výhodněji 0,01 mg až 1 mg na cm² na aplikaci.

Výhodný způsob podání je orální, lokální a parenterální (například subkutánní injekce, intramuskulární injekce, intra-artikulární injekce, intravenózní injekce apod). Tak specifické způsoby zahrnují, nikoliv však s omezením, orální, transdermální, mukosální, sublinguální, intramuskulární, intravenózní, intraperitoneální a subkutánní podání a rovněž lokální podání. Zvlášť výhodný způsob podání je lokální podání.

Orální podání se použije orálním dávkováním farmaceutického prostředku, který obsahuje bezpečné a účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve vhodném orálním farmaceutickém nosiči. Sloučenina je absorbována gastrointestinálním traktem. Farmaceutický prostředek může mít formu pevných dávkových forem, jako jsou tablety, tvrdé želatinové kapsle, měkké želatinové kapsle, sypané prášky a mikrokapsle léčiva. Alternativně může být ve formě kapalných dávkových forem, jako jsou vodné nebo nevodné roztoky, emulze nebo suspenze.

Množství přijímané sloučeniny závisí na biologické dostupnosti sloučeniny z orálního farmaceutického prostředku. Typicky jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu dávkovány v množství od 0,1 mg/kg hmotnosti těla do 500 mg/kg, výhodně od 1 do 100 mg/kg hmotnosti těla. Množství farmaceutického přípravku je závislé na procentu sloučeniny v něm obsažené, které je funkcí množství sloučeniny požadované na dávku, její stabilitě, propouštěcích charakteristikách a ostatních farmaceutických parametrech. Obecně by měl farmaceutický prostředek obsahovat 5 % až 50 % sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Výhodný způsob injikovatelného podání závisí na rozpustnosti a a stabilitě použitých jednotlivých aktivních látek.

Příklady provedení vynálezu

Formulační příklady

Následující příklady dále popisují a demonstrují výhodné způsoby a a prostředky podle předkládaného vynálezu. Příklady jsou uvedeny za účelem objasnění, v žádném případě neomezují předkládaný vynález, který poskytuje řadu možností kombinací ve smyslu a uplatnění vynálezu.

Orální dávkové formy

Příklad IX

Prostředek pro orální podání se připraví smísením následujících složek:

4-[(3-trans-hydroxy-2H-pyran-2-yl)oxy]fenol 1,10 kg

Sezamový olej 6,50 1

4-[(3-trans-hydroxy-2H-pyran-2-yl)oxy]fenol se rozpustí v sezamovém oleji za použití ultrazvuku a zabalí se do měkkých želatinových kapslí za použití způsobů známých ve stavu techniky. Dvě ze vzniklých kapslí, každá obsahující 50 mg aktivní látky se podá v případě potřeby lidskému pacientovi o hmotnosti 60 kg.

Příklad X

4-[(3-cis-hydroxy-2H-pyran-2-yl)oxy]fenol 250 g

Propylenglykol 1800 ml

Ethylalkohol	175	ml
Destilovaná voda	75	ml
Umělá vůně Cherry	10	ml
FD&C Red #40	0	,2 g

Výše uvedené složky se smíchají a získá se sirup, který se umístí za sterilních podmínek do lékovek. Jedna čajová lžička této formulace se podá dospělému pacientovi o hmotnosti 70 kg.

Příklad XI

Tablety se připraví konvenčními způsoby, jako je smíchání a lisování následovně:

Složka mg/tabletu

4-[(3-trans-methoxy-2H-pyran-2-yl)oxy]fenol 100 Mikrokrystalická celulóza 100 Sodný glykolát škrobu 30 Stearát hořečnatý 5

Jedna tableta se podá pacientovi v případě potřeby léčby dvakrát denně.

Injikovatelná dávková forma

Příklad XII

Injikovatelný prostředek se připraví smísením následujících složek za použití za použití konvenčních mísících technik:

Složka Hmotnost %

2-fluor-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]fenol

1,0

Propylenglykol:ethanol:voda, 60:20:20 (hmot./hmot./hmot.) 94,5 %

Dextróza 4,50 %

Pacient v případě potřeby dostane jedenkrát denně injekci s 25 ml prostředku o koncentraci 0,4 mg/ml.

Lokální dávkové formy

Příklad XIII

Jednoduchý lokální prostředek se připraví smísením následujících složek za použití konvenčních mísících technik

Složka Procent hmot.

prostředku

Ethanol 85 %

4—[(tetrahydrofuran-2-yl)oxy]fenol 0,05 %

Tato kompozice se aplikuje dvakrát denně v množství dostatečném povléci 0,5 μg/cm² pokožky podobu šesti měsíců.

Příklad XIV

Krém se připraví smísením následujících složek za použití konvenčních mísících technik:

Složka Procent hmot.

prostředku

Vodní fáze

Lékopisná voda	63,03
Dvojsodná sůl EDTA	0,13
Glycerin	3,00
Methylparaben	0,25

Olejová fáze propylenglykol dikaprylát/dikaprát 3,00 glycerylstearát 4,00 cetylalkohol 1,00 stearylalkohol 1,00 ethoxylovaný cetylstearylalkohol 1,5

Propylparaben 0, l

Ochranná fáze

Lékopisná voda 1,49

Butylenglykol 1_t50

Benzylalkohol 0,5

Aktivní roztok

2-fluor-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]fenol 3

Voda 17

První tři fáze se smíchají s aktivním roztokem.

Prostředek se aplikuje jedenkrát denně po dobu dvou měsíců.

Výhodné sloučeniny se testovaly za použití této formulace na pigmentovaných morčatech ke stanovení jejich in vivo účinnosti v kompozici. Každé morče bylo na 2 až 6 místech léčeno (obvykle každé místo o rozloze 16 cm²) lokálně sloučeninami formulovanými do prostředku (100 μΐ, 0,1 až 3 % aktivní látky, 5 x týdně, 6 týdnů) s vhodným placebem a na každém zvířeti bylo vytvořeno kontrolní místo, kde nebyl prostředek aplikován. Zvířata byla vizuálně a instrumentálně rozdělena podle zarudnutí pokožky a podle zjasnění pokožky.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zjasnily pokožku bez , » pigmentačni reakce nebo patrného podráždění.

S ohledem na tyto výsledky, při aplikaci na obličej člověka (přibližně 300 cm²) se použije například 1 až 2 g (nebo 1 až 2 ml) krému.

Příklad XV

Neiontová emulze olej ve vodě se připraví smísením následujících komponent za použití obvyklých mísících technik:

Složka	Procent hmot prostředku
Deionizovaná voda	78,83
Propylenglykol	3,00
Oktylmethoxycinnamát	7,50
Cetylalkohol	2,50
Stearylalkohol	2,50
Laureth 23	2,00
Benzoáty C₁₂~C₁₅ alkoholů	2,00
EDTA	0,37
Methylparaben	0,20
Propylparaben	0,10
4-[(tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl)oxy] fenol	1,00

Přípravek se aplikuje jednou denně po dobu 4 měsíců. Vhodné množství aktivní látky na cm² pokožky činí 15 μ9·

Příklad 16

Přípravek pro sluneční filtr se připraví smícháním následujících položek, za použití konvenčních mísících technik:

Složka	Procent hmotty. prostředku
Propylenglykol 15	15,00
Stearylether
Sorbitanoleát	2,0
Oktylmethoxycinnamát	7,50

Propylparaben 0,15 Butylovaný hydroxytoluen 0,05 Cyklomethicon 20,00 Sezamový olej 5,00 Minerální olej (Blandol) 50,30 4-[(1-ethoxyethyl)oxy]fenol 7,00

Výše uvedený prostředek se aplikuje dvakrát týdně po dobu 5 měsíců. Vhodné množství aktivní látky na cm² pokožky činí 100 mg.

Příklad XVII

Složka

Procent hmot. prostředku

89,63

Deionízovaná voda EDTA

2-fluor-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]fenol 10,00

Výše uvedený prostředek se aplikuje jedenkrát každé tři měsíce. Výhodné množství aktivní látky na cm² pokožky pro zjasnění hyperpigmentových lézí činí 120 gg.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostředek pro zjasnění pokožky, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje

a) účinné množství aktivní sloučeniny způsobující zjasnění pokožky, která má následující vzorec:

ve kterém (i) každé X je nezávisle vybráno ze souboru, který obsahuje halogen, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, OR, OCOR, COR, CONRR, COOR, CN, SR, SOR, SO₂R, SO-jR a NRR, kde X neznamená hydroxy, amino nebo thio, jestliže toto X je připojené v ortho poloze k fenolové hydroxyskupiné;

(ii) m znamená celé číslo 0 až 4;

(iii) každé R' a každé R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující vodík, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, OR, OCOR, OCRROR, COR, CR(OR)OR, CONRR, COOR, CRROR, CN, SR a NRR, s tím, že jestliže znamená halogen, pak je jiný než geminální k hydroxy, NH₂ nebo SH;

(iv) R''' znamená alkyl nebo substituovaný alkyl; jestliže R' ' ' je přítomno a R' znamená také vodík, pak R neznamená vodík, hydroxy, halogen, thio, kyano a amino;

(v) každé R je nezávisle vybráno ze skupiny která obsahuje vodík, alkyl, substituovaný alkyl a aryl;

(vi) n znamená celé číslo 1 až 5, kde alespoň jeden atom uhlíku v (C)_n má jiný substituent než je alkyl nebo hydroxy, a (C)_n přilehlý k Z má jiný význam než amino, SH, CN nebo hydroxy j ako R';

(vii) Z je vybráno ze skupiny obsahující 0, NR, S, SO, S0₂, PO2P cl PORf (viii) kde kterýkoliv atom uhlíku, pokud je disubstituovaný, mající jako jeden substituent skupinu vybranou ze souboru, která obsahuje hydroxy, amino, kyano a thiol, má druhý substituent skupinu vybranou ze souboru, který obsahuje vodík, alkyl a aryl, jestliže tento substituent je R' nebo R a

b) její farmaceuticky přijatelný nosič.
2. Prostředek pro zjasnění pokožky podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní sloučenina je vybrána ze souboru, který obsahuje 4-[(tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy]fenol, 4-[(1-ethoxyethyl)oxy]fenol,

4-[(tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl)oxy]fenol, 2-fluor-4[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]fenol, 4-[(tetrahydrofuran2-yl)oxy]fenol.
3. Aktivní sloučenina způsobující zjasňování pokožky následujícího vzorce:

ve kterém (i) každé X je nezávisle vybráno ze souboru, který obsahuje

F, Cl, Br, C₁-C₄ alkyl, OR, OCOR, COR, CONRR, COOR, CN, SR,

SO^R, SO₂R a NRR, kde X neznamená hydroxy, amino nebo thio, jestliže toto X je připojené v ortho poloze k fenolové hydroxyskupině;

(ii) m znamená celé číslo 0 až 4;

(iii) každé R' a každé R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující vodík, halogen, C-^-C-^q alkyl, C₁-C_lo substituovaný alkyl, aryl, OR, OCOR, COR, CONRR, COOR, OCRROR, CRROR, CN,

SR a NRR, s tím, že alespoň jedno R' znamená vodík;

(iv) každé R je nezávisle vybráno ze skupiny která obsahuje vodík, C^-C-^q alkyl, Ci^-C₁₀ substituovaný alkyl a aryl;

(v) n znamená celé číslo 1 až 5, kde kterýkoliv (C)_n přilehlý k Z má jiný význam než amino, SH, CN nebo hydroxy jako R';

(vi) Z je vybráno ze skupiny obsahující NR, S, SO, SO₂;

(vii) kde kterýkoliv atom uhlíku, pokud je disubstituovaný, mající jako jeden substituent skupinu vybranou ze souboru, která obsahuje hydroxy, amino, kyano a thiol, má druhý substituent skupinu vybranou ze souboru, který obsahuje vodík, alkyl, substituovaný alkyl a aryl, jestliže tento substituent je R' nebo R;

(viii) kde halo nebo kyano, pokud se vyskytují jako R' nebo R jsou jiné než na geminálním uhlíku k hydroxy.
4. Aktivní sloučenina způsobující zjasňování pokožky následujícího vzorce:

ve kterém

- 71 (i) každé X je nezávisle vybráno ze souboru, který obsahuje halo, alkyl, aryl, OR, OCOR, COR, CONRR, COOR, CN, SR,

SOR, SO2R, SO-^R a NRR, kde X neznamená hydroxy, amino nebo thio, jestliže toto X je připojené v ortho poloze k fenolové hydroxyskupině;

(ii) m znamená celé číslo 0 až 4;

(iii) každé R' a každé R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, alkoxy, _t aryloxy, OCOR, COR, CONRR, COOR, OCRROR, CRROR, s tím, že jestliže R' znamená vodík, pak R je jiné než vodík; t (iv) R''' znamená alkyl nebo substituovaný alkyl;

(v) každé R je nezávisle vybráno ze skupiny která obsahuje vodík, alkyl, substituovaný alkyl a aryl;

(vi) Z je vybráno ze skupiny obsahující 0, NR, S, SO, S0₂ a

PO₂R a POR a (vii) kde kterýkoliv atom uhlíku, pokud je disubstituovaný, mající jako jeden substituent skupinu vybranou ze souboru, který obsahuje hydroxy, amino, kyano a thiol, má druhý substituent skupinu vybranou ze souboru, který obsahuje vodík, alkyl, substituovaný alkyl a aryl.
5. Aktivní sloučenina způsobující zjasňování pokožky následujícího vzorce:

ve kterém (i) každé X je nezávisle vybráno ze souboru, který obsahuje halo, alkyl, aryl, OR, OCOR, COR, CONRR, COOR, CN, SR,

SOR, SO₂R, SO-jR a NRR, kde X neznamená hydroxy, amino nebo thio, jestliže toto X je připojené v ortho poloze k fenolové hydroxyskupině;

(ii) m znamená celé číslo 0 až 4;

(iii) každé R' a každé R je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující vodík, halo, alkyl, substituovaný alkyl, aryl,

OR, OCOR, COR, CONRR, COOR, CN, SR a NRR, kde alespoň jeden atom uhlíku v (C)_n má R' jako vodík a pouze do tří R' jsou jiné než vodík a kde halo, pokud se vyskytuje je jinde než na geminálním uhlíku k hydroxy, NH₂ nebo SH;

(iv) každé R je nezávisle vybráno ze skupiny která obsahuje vodík, alkyl a aryl;

(v) n znamená celé číslo 1 až 5, kde alespoň jeden atom uhlíku v (C)_n má jiný substituent než alkyl nebo hydroxy a (C)_n přilehlý k 0 má jiný význam než SH, CN nebo hydroxy jako R'.
6. Sloučenina způsobující zjasňování pokožky podle nároku 5, následujícího vzorce:

HO.

Rl ve kterém (i) část

R' je vybrána ze skupiny obsahující (ii) R znamená hydroxy, C₁-C₄ alkoxy, F, Cl, Br, CN;

(iii) každé R' je nezávisle vybráno ze souboru, který obsahuje vodík, halo, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, OR, OCOR, COR, CONRR, COOR, OCRROR, CRROR, CN, SR a NRR a kde R' geminální ke O v kruhu je vybrán ze souboru, který obsahuje vodík, alkyl, haloalkyl a aryl;

(iv) každé R je nezávisle vybráno ze souboru, který obsahuje vodík, alkyl a aryl.
7. Aktivní sloučenina způsobující zjasňování pokožky podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kterou je 4-[(1-ethoxyethyl)oxy]fenol, 4-[(tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl)oxy]fenol, 2-fluor-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]fenol, 4-[(tetrahydrofuran-2-yl)oxy]fenol.
8. Prostředek způsobující zjasňování pokožky podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačuj ící set i m, že aktivní sloučenina způsobující zjasňování pokožky má J_max alespoň 2 μ9/οπι²/1ιού.
9. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků k přípravě prostředku pro zjasňování pokožky u savců.
10. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků k přípravě lokálního prostředku pro zjasňování pokožky u savců, který dodá 30 μg až 750 μg sloučeniny na cm²pokožky.