JPH0848620A - スキンライトニング組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】新規のスキンライトニング組成物と、哺乳動物
でスキンライトニングを行うために本組成物を用いる方
法を提供する。 【構成】下記式を有した活性化合物を用いる、スキンラ
イトニングのための組成物、化合物及び方法。 〔式中、Ｘはハロ、アルキル、アリールなど、Ｒ′及び
Ｒ″は水素、ハロ、アルキルなど、Ｒ′′′はアルキル
又は置換アルキル、Ｒは水素、アルキル、置換アルキル
など、ＺはＯ、ＮＲ、Ｓなど、ｍは０〜４、ｎは１〜５
の整数を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野 本発明はスキンライトニング(skin lightening) の分野
に関する。特に、本発明は新規スキンライトニング組成
物と、哺乳動物でスキンライトニングを行うために本組
成物を用いる方法に関する。

【０００２】発明の背景 スキンライトニングは、特にアジア系人種で重要なスキ
ンケアニーズである。これには基礎皮膚色調の全体的ラ
イトニングと色素過剰障害がある。メラニンの形成に関
与する酵素チロシナーゼを欠乏又は欠損させる状態は色
素沈着の喪失、例えば白皮症を起こすことが通常知られ
ている。逆に、チロシナーゼの阻害はメラニン形成の阻
害によりスキンライトニングを行うらしいことが知られ
ている。King,R.A. 及びC.G.Summers,Dermatologic Cli
nics,Vol.6,pp.217-227(1988) 参照。

【０００３】チロシナーゼは表皮メラニン細胞中のメラ
ノソーム内に存在し、チロシンからメラニンの形成に関
与するステップを触媒する。Goldsmith,L.A.,Physiolog
y,Biochemistry and Molecular Biology of the Skin,O
xford University Press,pp.873-903(N.Y.1991) 参照。
チロシナーゼは（チロシンヒドロキシラーゼとして）チ
ロシンのヒドロキシル化と、（ドーパオキシダーゼとし
て）ドーパ（DOPA）からドーパキノンへの酸化を触媒す
る。

【化１１】 チロシナーゼの活性部位への阻害剤の結合はメラニン形
成減少を起こす。一般的にはProta,G.,Melanins and Me
lanogenesis,Academic Press,Inc.(San Diego,1992) 参
照。当業界ではあるチロシナーゼ阻害剤を製造した。し
かしながら、いかなる組成物中のいかなる活性剤も、特
に（医薬又は化粧いずれの目的であれ）局所適用に用い
られた場合に、効力的で、生物学的利用能があって、
光、空気又は皮膚に暴露されたときに安定でなければな
らないことは、当業界でよく認識されている。製品が不
安定であるならば、その活性剤の分解産物は無害でなけ
ればならない。

【０００４】現在、ヒドロキノン、コウジ酸及びアルブ
チンを含めたいくつかのチロシナーゼ阻害剤が市場に出
ている。しかしながら、これら製品の各々には欠点があ
る。例えば、コウジ酸及びアルブチンは下限に近いチロ
シナーゼ阻害剤であり、しかもさほど生物学的利用能が
なく、このためそれらは下限に近い効力にすぎない。も
う１つの例、ヒドロキノンは空気、光及びチロシナーゼ
自体により酸化される。ヒドロキノンのこれら酸化産物
は皮膚刺激（及びおそらく細胞毒性）と色素沈着リバウ
ンド（即ち、最初色が薄くなり、その後色が濃くなる）
に関与していた。

【０００５】したがって、コウジ酸又はアルブチンより
も効力がある更に有効なスキンライトニング剤を提供す
る必要性がある。加えて、光、空気及びチロシナーゼに
よる酸化に抵抗し、このため皮膚刺激を起こすことがあ
る副産物の形成を避ける安定なチロシナーゼ阻害剤を提
供する必要性がある。これらのより高い生物学的利用能
及び効力の阻害剤の利点は、皮膚刺激のない顕著なライ
トニング効果である。他のありうる効果には使い易さ、
改善された貯蔵寿命及び適用頻度減少がある。本発明の
目的はこのような化合物及び組成物を提供することであ
る。

【０００６】発明の要旨 本発明は哺乳動物でスキンライトニングを行う化合物及
び組成物と、それらの使用方法に関する。これらの化合
物及び組成物は酸化に対する安定性を有した組成物を提
供し、多くの現存組成物にまさる安定性利点を示す。加
えて、我々は、これらの化合物及び組成物が従来の多く
の化合物及び組成物よりもチロシナーゼを阻害し、しか
も生物学的利用能が高く、このためそれらが従来のもの
よりも効力が高いことを発見した。

【０００７】具体的には、本発明は、下記構造を有した
スキンライトニング用の組成物及び化合物に関する：

【化１２】 上記式中： (i) 各Ｘは独立してハロ、アルキル、置換アルキル、ア
リール、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＯＯ
Ｒ、ＣＮ、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_３Ｒ及びＮＲ
Ｒからなる群より選択される（このＸがフェノールヒド
ロキシに対してオルト位で結合しているとき、Ｘはヒド
ロキシ、アミノ及びチオ以外である）； (ii) ｍは０〜４の整数である； (iii)各Ｒ´及び各Ｒ″は独立して水素、ハロ、アルキ
ル、置換アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＣＲ
ＲＯＲ、ＣＯＲ、ＣＲ（ＯＲ）ＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＯ
ＯＲ、ＣＲＲＯＲ、ＣＮ、ＳＲ及びＮＲＲからなる群よ
り選択される（ハロは、それが現れるとき、ヒドロキ
シ、ＮＨ_２又はＳＨと同一原子上にない）； (iv) Ｒ''' はアルキル又は置換アルキルである（Ｒ'''
が存在しかつＲ´が水素であるとき、Ｒ″は水素、ヒ
ドロキシ、ハロ、チオ、シアノ及びアミノ以外であ
る）； (v) 各Ｒは独立して水素、アルキル、置換アルキル及び
アリールからなる群より選択される； (vi) ｎは１〜約５の整数である（（Ｃ）_ｎにおける少
くとも１つの炭素は置換基としてアルキル又はヒドロキ
シ以外を有し、Ｚに隣接する（Ｃ）_ｎはＲ´としてアミ
ノ、ＳＨ、ＣＮ又はヒドロキシ以外を有している）； (vii)ＺはＯ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＰＯ_２Ｒ及び
ＰＯＲからなる群より選択される； (vii)ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びチオールからな
る群より選択される１つの置換基を有した炭素はいずれ
も、二置換されるとき、水素、アルキル及びアリールか
らなる群より選択される他の置換基を有している（この
置換基はＲ´又はＲ″のいずれでもよい）。

【０００８】特に、本発明には、これら化合物の薬学上
許容される塩、他のエナンチオマー又は立体異性体を含
まない又はそれと混合された立体異性体及びエナンチオ
マーと、その製薬上許容されるキャリアと一緒にしたこ
のような化合物が含まれる。

【０００９】本発明は、安全有効量の本スキンライトニ
ング活性剤を含んだ組成物を哺乳動物の皮膚に投与する
ことによる、哺乳動物スキンライトニング方法にも更に
関する。

【００１０】発明の具体的な説明 我々は本発明の化合物及び組成物が哺乳動物でスキンラ
イトニングすることを意外にも発見した。更に、我々は
これらの化合物が酸化に対して改善された安定性を有
し、従来のものよりも生物学的利用能及び効力が高いこ
とを意外にも発見した。本発明はいかなる特定の作用メ
カニズムにも制限されないが、メラニンの形成に重要な
酵素チロシナーゼの阻害により働くと考えられる。この
メカニズムにおいて、活性化合物の生物学的利用能及び
それによるチロシナーゼの阻害から効力を予想しうる。

【００１１】本明細書で用いられる“アルキル”とは、
直鎖、分岐鎖又は環状；置換又は非置換；飽和、一不飽
和（即ち、炭素鎖に１つの二重又は三重結合）又は多不
飽和（即ち、炭素鎖に２以上の二重結合、炭素鎖に２以
上の三重結合、炭素鎖に１以上の二重及び１以上の三重
結合）である炭素含有鎖を意味する。他で指摘されない
かぎり、アルキルは好ましくは下記のとおりである。好
ましいアルキルは直鎖又は分岐鎖、更に好ましくは直鎖
である。好ましいアルキルは一、二又は三置換あるいは
非置換、最も好ましくは非置換である。好ましいアルキ
ルは飽和又は一不飽和であり、そうであるならば、好ま
しくは二重結合で一不飽和されている；更に好ましくは
アルキルは飽和されている。好ましいアルキルはＣ_１‐
Ｃ₁₀、更に好ましくはＣ_１‐Ｃ_４、更により好ましくは
メチル、エチル及びｔ‐ブチル、更に一層好ましくはメ
チル及びエチル、最も好ましくはメチルである。このよ
うに、“置換アルキル”という用語はアルキルの定義の
中に含まれる。好ましいアルキル置換基（即ち、アルキ
ル上の置換基）にはハロ、アリール、アミノ、ヒドロキ
シ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（一及び二置
換アミノを含む）、チオール及び置換チオールとトリフ
ルオロメチルがある。更に好ましいアルキル置換基はハ
ロ及びアリールである。このため“ハロアルキル”も
“アルキル”の中に含まれ、それにはトリフルオロメチ
ル、１，１，１‐トリフルオロエチル、１‐クロロエチ
ル、３‐クロロペンチル、ブロモメチル等があるが、そ
れらに限定されない。

【００１２】本明細書で用いられる“アルコキシ”とい
う用語には、酸素を介して分子に結合された上記アルキ
ル基を含む。このため、アルキルにはＣ_１‐Ｃ₁₀アルキ
ルオキシを含むだけでなく、メチレンジオキシ、エチレ
ンジオキシと他の類似二官能性又は多官能性アルコキシ
置換基のような種も含む。これらの多官能性置換基は分
子中で様々な位置に結合して、架橋種を形成することが
できる。例えば、ジオキソラン類、ジオキサン類等のよ
うな種が特に考えられる。

【００１３】本明細書で用いられる“ハロ”とはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ及びＩを意味する。好ましい“ハロ”はＦ、Ｃ
ｌ及びＢｒ、更に好ましくはＦ及びＣｌ、最も好ましく
はＦである。

【００１４】本明細書で用いられる“アリール”とは、
非置換又は置換の芳香族環を意味する。好ましいアリー
ルはフェニル又はナフチル、特にフェニルである。好ま
しいアリールは一、二、三置換又は非置換であり、更に
好ましいアリールは一置換又は非置換であり、最も好ま
しくは非置換である。好ましいアリール置換基にはアル
キル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シア
ノ、ニトロ及びトリフルオロメチルがある。更に好まし
いアリール置換基はアルキル及びハロである。最も好ま
しいアリールは非置換であり、このためフェニルであ
る。

【００１５】本明細書で用いられるいずれの要素、原子
又は基の名称でもそのすべての放射性同位元素を考えて
いる。したがって、水素にはジューテリウム及びトリチ
ウムを含み、同様にヒドロはジューテロ等を含む。本明
細書で用いられる“薬学状許容される塩”にはＮａ⁺ 、
Ｋ⁺ 、Ｃａ⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺、Ａｌ_２（ＯＨ）_５ ⁺ 、Ｎ
Ｈ_４ ⁺ 、（ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２）_３ＮＨ⁺ 、（ＣＨ_２ＣＨ
_２）_３ＮＨ⁺ 、（ＣＨ_３ＣＨ_２）_４Ｎ⁺ 、Ｃ₁₂Ｈ₂₅（Ｃ
Ｈ_３）_３Ｎ⁺ 及びＣ₁₂Ｈ₂₅（Ｃ_５Ｈ_４Ｎ）_３Ｎ⁺ 等があ
る。一部の塩は対イオンとして界面活性剤を含んでいて
もよいことが、この定義から理解される。好ましい塩に
はＮａ⁺ 、Ｋ⁺ 、ＮＨ_４ ⁺ 及び（ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２）_３
ＮＨ⁺ がある。更に好ましい塩にはＮａ⁺ 及びＮＨ_４ ⁺
がある。

【００１６】本明細書で用いられる“局所適用”とは、
皮膚外面上に直接塗るか又は広げることを意味する。本
明細書で用いられる“薬学上許容される”とは、その用
語が使われている塩、薬物、薬剤又は不活性成分が、妥
当な利益／危険比で釣り合って、過度の毒性、不適合
性、不安定性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒト及
びそれより下等の動物の組織との接触使用に適している
ことを意味する。

【００１７】本明細書で用いられる“安全有効量”と
は、健全な医療判断の範囲内で、（妥当な利益／危険比
において）治療される症状を有意に改善する上で十分だ
が、重度の副作用を避ける上で十分に低い化合物又は組
成物の量を意味する。化合物又は組成物の安全有効量
は、治療される具体的な症状、治療される患者の年齢及
び身体条件、症状の重篤度、治療期間、併用療法の性
質、用いられる具体的な化合物又は組成物、利用される
具体的な製薬上許容されるキャリアと、担当医の知識及
び熟練に属する同様のファクターに応じて変わる。

【００１８】本明細書で用いられる“色素過剰障害”と
は、高メラニン含有率を有する局所部分を意味する。こ
れらの例には年齢斑、黒皮症、しみ、そばかす、炎症後
色素過剰、日焼け色素沈着斑点等があるが、それらに限
定されない。本明細書で用いられる“スキンライトニン
グ”とは、基礎皮膚色調の全体的ライトニングと、年齢
斑、黒皮症、しみ、そばかす、炎症後色素過剰、日焼け
色素沈着斑点を含む色素過剰障害のライトニングのうち
１以上を含めて、皮膚でメラニンを減少させることを意
味する。

【００１９】本明細書で用いられる“スキンライトニン
グ剤”とは、下記のような活性剤又はその薬学上許容さ
れる塩を意味する。本明細書で用いられるすべてのパー
センテージは、他で指摘されないかぎり、重量による。
化学業界の業者にとり慣例かつ周知の簡単な化学変換
は、本発明の化合物で官能基を変えるために行える。例
えば、対応エステル又はアミドを各々製造するために、
ヒドロキシ又はアミノ置換種のアシル化；対応アルコー
ル又はフェノールを生産するために、メチル及びベンジ
ルエーテルを含めたエーテル類の製造、あるいはメチル
又はベンジルエーテルの開裂；対応酸、アルコール又は
アミンを生産するために、エステル又はアミドの加水分
解；芳香族環のハロゲン化等を含めた芳香族置換；アル
コールからケトン、酸又はアルデヒドへの酸化；所望ど
おりの他の反応が行える。

【００２０】活性剤 本発明は安全有効量の下記構造を有する化合物：

【化１３】 又はその薬学上許容される塩を皮膚に投与することによ
る哺乳動物スキンライトニングに関する。上記構造にお
いて、各Ｘは独立してハロ、アルキル、アリール、Ｏ
Ｒ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＯＯＲ、ＣＮ、
ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＳＯ_２Ｒ及びＮＲＲからなる
群より選択される；各Ｘは好ましくは独立してハロ、ア
ルキル、ハロアルキル、置換アルキル、ＯＲ及びＯＣＯ
Ｒからなる群より、更に好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メ
チル、ＯＨ、ＯＣＨ_３及びＯＣＯＣＨ_３からなる群より
選択される。加えて、ＸがＳＨ、ＮＨ_２又はＯＨであっ
て、フェノールヒドロキシに対してオルト位の炭素に結
合しているとき、このような置換基は分子を酸化させや
すくし（従来の一部化合物では普通の問題）、このため
これらの置換基がこの配置をとる種は、それらが不安定
な活性剤を形成するのであれば、本発明の一部であると
は考えられない。

【００２１】上記構造において、各Ｒは独立して水素、
アルキル、置換アルキル及びアリールからなる群より選
択され、好ましくは水素又はアルキルである。上記構造
において、ｍは０〜４、好ましくは０〜２の整数であ
り、更に好ましくは０又は１である。勿論、ｍが０であ
るとき、アリール環は非置換である。上記構造におい
て、各Ｒ´及びＲ″は独立して水素、ハロ、アルキル、
置換アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＣＲＲＯ
Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＲＲＯＲ、ＣＯＯＲ、Ｓ
Ｒ、ＮＲＲ及びＣＮからなる群より選択される。Ｒ´は
好ましくは水素、ハロ、ハロアルキル、アリール及びア
ルキルからなる群より選択される。式Ｉの化合物におい
て、Ｒ´は更に好ましくはＣ_１‐Ｃ_３アルキル、ヒドロ
キシ、ハロ、シアノ又は水素、更に一層好ましくはＨ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はメチルである。式IIの化合物におい
て、Ｒ´は好ましくは水素又はアルキル、更に好ましく
は水素である。Ｒ″は好ましくは水素、ハロ、アルキ
ル、ハロアルキル、置換アルキル、ＯＲ及びＯＣＯＲか
らなる群より選択され；式Ｉの化合物において、Ｒ″は
更に好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＯＨ、Ｏ
ＣＨ_３及びＯＣＯＣＨ_３からなる群より選択され；式II
の化合物において、Ｒ″は好ましくはＣ_１‐Ｃ_３アルキ
ルあるいはメトキシ、アセトキシ、ヒドロキシ、クロ
ロ、フルオロ又はブロモで置換されたＣ_１‐Ｃ_３アルキ
ルである。

【００２２】式Ｉの化合物において、約４以下、好まし
くは３以下、最も好ましくは２以内のＲ´及びＲ″は水
素以外である。このケースにおいて、最も好ましい置換
基はヒドロキシ、ハロ、シアノ及びアルキルである。し
かしながら、分子を不安定にするヒドロキシ、チオー
ル、シアノ又はいずれか他の置換基のとき、これらはＺ
と同一の炭素に結合されない。Ｒ´が環内でＺに隣接す
る炭素に結合しているとき、Ｒ´はアルキル、置換アル
キル、アルコキシ又は水素であることが好ましい。この
ため、ある基は本質的に不安定な分子とするように配置
されることがないことは明らかである。当業者であれ
ば、ある置換基がこの理由からある特定の配置では現れ
ないように特定されることを、直ちに理解するであろ
う。例えば、いずれかの炭素がgem-ヒドロキシ置換基、
ヒドロキシ及びＮＨ_２、ヒドロキシ及びＳＨ、gem-ＳＨ
又はgem-ＮＨ_２を有して、このような化合物が本質的に
不安定である場合には、これらの化合物及びそれらの組
成物は本発明の一部であると考えられない。同様に、α
‐ハロヒドロキシ等がその種を本質的に不安定にする場
合にも、この種は本発明の一部であると考えられない。
しかしながら、これらの事項に留意すれば、種が貯蔵時
と送達又は適用時に組成物中で分解に対してほどほどに
耐性であるならば、それらは本質的に不安定というわけ
ではない（即ち、安定である）ことが当業者により理解
される。

【００２３】上記構造において、ｎは１〜５の整数、好
ましくは２又は３である。上記構造において、ＺはＯ、
ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＰＯＲ及びＰＯ_２Ｒからなる
群より選択され、更に好ましくはＯ又はＳである。上記
構造において、Ｒ''' はアルキル又は置換アルキル；好
ましくは非置換アルキルあるいはハロ、アリール、ＣＯ
Ｒ、ＣＯＮＲＲ、ヒドロキシ又はアルコキシで置換され
たアルキル；更に好ましくはメチル、ＣＦ_３あるいは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３又はＯＣＨ_３で置換されたＣ_１
‐Ｃ_４アルキルである．

【００２４】本発明の化合物は活性剤そのものの形及び
活性剤の塩（即ち、化粧品上又は薬学上許容される塩）
の形双方で有用であり、双方の形が本発明の範囲内に属
する。塩の方が一部のケースでは使用上都合よい形であ
り、実際に塩形の使用は本質的に活性剤そのものの使用
に等しい。都合に加えて、塩は活性剤の溶解、局所送達
等を助ける。塩を製造するために使用できる好ましい部
分には、遊離塩基と混合されたときに、薬学上又は化粧
品上許容される塩、即ち遊離形に固有の有益な性質が対
イオンに起因する副作用により損われないような塩の普
通用量のとき対イオンが動物に比較的無害である塩を生
じる部分がある。本発明の範囲内にある適切な許容され
る塩は、活性剤のｐＫａに依存して、他の無機酸及び有
機酸、又は無機塩基及び有機塩基から得られる塩であ
る。上記のような塩基は塩の製造上好ましい。これらの
塩は常法で、例えば適切な対イオン又は対イオン前駆体
（例えば、非プロトン化塩基又はプロトン化酸；これは
イオン化せず、このため可溶性である）を含有した水性
アルコール溶液に遊離分子を溶解させてから、得られた
塩を溶液蒸発により単離するか、遊離分子と対イオン又
は対イオン前駆体を有機溶媒中で反応させるか（そのケ
ースでは、塩は直接分離するか、第二有機溶媒で沈殿さ
せるか、又は溶液の濃縮により得られる）、あるいは現
存する他の方法により製造される。例えば、塩が精製、
同定の目的のみで形成されるとき、あるいはそれがイオ
ン交換操作により医薬上許容される塩を製造する上で中
間体として又はエナンチオマーもしくは立体異性体を精
製するための手段として用いられるときのように、特定
の塩自体が中間生成物としてのみ望まれる場合であって
も、すべての塩は遊離形の活性剤の供給源として有用で
ある。

【００２５】本発明の化合物は立体異性体として存在で
き、化合物のその記載自体にはすべての立体異性体及び
その混合物を含むことが理解される。更に、当業者であ
れば選択的合成方法を用いて望ましい立体異性体を選択
的に製造できることが理解される。これらの方法には
（限定されないが）（動力学的vs熱力学的に好ましい生
成物を製造するための）温度コントロール、（プロキラ
ル分子であっても、他方より一方の立体異性体の製造を
促進する）選択的触媒及び／又はキラル溶媒、キラル補
助剤、特定反応の選択等を含む。（限定されないが）キ
ラル対イオン（例えば、酒石酸及び他のキラルアニオン
又はカチオン）を用いる塩の製造、キラル溶媒（例え
ば、sec-ブタノール）の使用、立体選択性クロマトグラ
フィーの使用等を含めて、キラル混合物の分離のための
方法が存在していることも知られている。立体異性体の
このような選択は、一方の立体異性体が他方より活性で
あるときにしばしば有利である。このため、立体異性体
の混合物と、他の立体異性体を実質上含まない１種以上
の立体異性体を有することも、本発明の範囲内である。
例えば、本発明の１つの化合物の一方の立体異性体は他
方の立体異性体よりもチロシナーゼを阻害することが知
られており、このため当業者はチロシナーゼを多く阻害
すること以外すべての他の性質が同等である立体異性体
で治療の必要な哺乳動物を治療する方を好むことが当然
であり、しかも考えられる。

【００２６】加えて、本発明の化合物はエナンチオマー
として存在することも認識されている。立体異性体と同
様の事項がエナンチオマーにもあてはまるため、実施者
はチロシナーゼをより良く阻害すること以外すべての他
の性質が同等であるエナンチオマーで治療の必要な哺乳
動物を治療する方を好むことが予想される。このため、
エナンチオマーの混合物と、他のエナンチオマーを実質
上含まない１種のエナンチオマーを有することも、本発
明の範囲内である。望ましい生成物を得る上で反応条件
に多少の変更を加えることが有機化学の熟練者の技術的
範囲内にあることも明らかである。例えば、反応の温度
／圧力を調整すること、望ましい物質の収率を最大にす
るため後処理条件を調整すること、反応時間の延長等は
収率を増加させるために用いられる戦略であるが、望ま
しい分子の合成に成功する上ではたいてい重要でない。
加えて、好ましい反応剤の選択はいかなる所定の反応に
おいても通常選択の問題であり、例えば他方よりも一方
の酸の選択は、反応剤をプロトン化するために用いられ
るとき、合成の成功上重要であるわけでも、又は熟練者
の技術的範囲外にあるわけでもない。

【００２７】下記又はそれ以外における本発明の化合物
の製造方法において、置換が明示されていない炭素はい
ずれも適切な数の水素を有している。Ｚが酸素である環
式ヘテロ環を有した化合物は、便宜上、下記のようにエ
ノール‐エーテル合成により製造される。

【化１４】

【００２８】加えて、立体化学上のバリエーションが様
々な合成法を利用することにより行える。例えば、その
場で製造されるピランのα，β‐エポキシドはトランス
‐ヒドロキシ化合物を製造するために求電子条件下で反
応（又はトラップ）させることができる。ヒドロキシ、
メトキシ、アシルオキシ等を有するトランス‐オキシ環
式活性剤は、下記方法に類似させて製造できる：

【化１５】 類似シス‐オキシ環式化合物はトランス化合物の酸化／
還元により製造される。選択的合成は活性剤として用い
られる望ましい最終生成物により規定されて、実施され
ると考えられる。勿論、他のタイプ及びサイズの環も異
なる出発物質で類似方法を用いて扱える。

【００２９】ＺがＮＲであるヘテロ環を有した化合物
は、公知の方法により(Cf.Hanessian,S.(1965)Chemistr
y and Industry,1296-1297；Heathcock,C.H.,Norman,M.
H.及びDickman,D.A.(1990),J.Org.Chem.,55,798-811 ；
Shono,T.,Matsumura,Y.,Onomura,O.及びYamada,Y.(198
7),Tetrahedron Letters,28,4073-4074) 及びＺがＯで
ある化合物の場合と類似した方法により製造される。Ｚ
がイオウであるヘテロ環を有した化合物はGiovani,E.,N
apolitano,E.及びPelosi,P.(1993),Gazzetta Chimica I
taliana,123,257-260 の方法と類似させて製造できる。
次いで得られたチオエーテルは、過酸化物、ＰＣＣ、Ｋ
ＭｎＯ_４等のような既知酸化試薬を用いてスルホキシド
に、その後スルホンに酸化することができる。

【化１６】 Ｚ＝ＰＯ_２Ｒ及びＰＯＲの化合物は既知化学と類似させ
て製造される(Cf.Inokawa,S.,Kitagawa,H.,Kuniaki,S.,
Hiroshi,Y.及びOgata,Y.(1973),CarbohydrateResearch,
30,127-132 ；Hanaya,T.,Nobuyuki,S.,Yamamoto,H.,Arm
our,M-A及びHogg,A.M.(1990),Bull.Chem.Soc.Jpn.,63,4
21-427)。本発明のこれらの化合物を製造するために選
択される出発物質は公知であるか、又は既知方法により
製造される。その物質が選択されると、このような化合
物は既知化学により製造及び扱われる。

【００３０】非環式基を有する化合物はいくつかの方法
により製造される。Ｒ´が水素、ＺがＯ又はＳである化
合物の好ましい製造方法には以下がある：

【化１７】 上記においてＯＲ^ｘはアニオンで置換されうる基であ
り、Ｂは保護基（blockinggroup) であり、Ｙは脱離基
であり、Ｐｈはアリールであり、各Ｒｐは独立してＲ″
の前段階の基であって、そのときにＲ″はＣＲｐＲｐで
ある。

【００３１】他のビニルエーテル及びチオビニルエーテ
ルはいくつかの既知方法により、例えばケトン又はアル
デヒドとウィティッヒ試薬との反応等により製造され
る。多くのビニルエーテル及びチオエーテルは既知であ
るか又は市販されており、これらは上記最終反応ステッ
プで有用であって、このため望ましい活性生成物を作る
ことも予想される。

【００３２】Ｒ″がメチルである化合物は下記経路によ
り製造される：

【化１８】 上記においてＹはトシル、ハロ等を含めた脱離基であ
る。

【００３３】ＺがＯ、ＮＲ又はＳである場合には、下記
と類似した方法が本発明の化合物を製造するために用い
られる：

【化１９】

【００３４】この合成法はほぼいかなるＲ''' にも有用
である。Ｒ″がヒドロキシメチレンである場合、下記経
路に類似した方法が好ましい：

【化２０】

【００３５】ｍ‐クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）等を
含めた他のエポキシ化剤も第一ステップで使用できる。
ＺがＯ又はＮＲである場合、化合物は先の経路と類似さ
せて製造される：

【化２１】 上記においてＲＲ''' ＮＨは強酸の存在下におけるいず
れかの二級アミンである。勿論、（上記においてＢで示
された基を用いる）フェノールヒドロキシの保護及び脱
保護等は、ベンジル基を用い、後になり炭素担持パラジ
ウム等でその基を還元除去するような、業界容認法によ
り行われる。

【００３６】本発明の化合物の構造は、合成方式、元素
分析、赤外、核磁気共鳴又は質量スペクトル測定により
確認される。反応の経過と生成物の同定及び均一性は、
よく薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高圧液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び融点で調べられる。製
造されると、活性化合物のチロシナーゼ阻害活性は標準
酵素動力学法により測定される。Ｋｉ値のインビトロ測
定は、酵素の化合物阻害の強度を判断する上で十分に認
められたパラメーターである。当業界では他の分子によ
るチロシナーゼの阻害を示すアッセイについて開示して
いるが、これらのアッセイは本質的に感度が悪く、典型
的には不正確である。

【００３７】ＨＰＬＣの分離能及び蛍光検出の感度を組
合せた改良チロシナーゼアッセイが、チロシナーゼ活性
及び阻害のより再現性及び感度の高い測定を行うために
開発された。このアッセイでは、チロシン、ドーパ及び
チロシナーゼの濃度がチロシナーゼの動力学的パラメー
ターを調べる上で最適にされる。そのアッセイではチロ
シナーゼで触媒されるチロシンから３，４‐ジヒドロキ
シフェニルアラニン（ドーパ）への変換速度（即ち、チ
ロシンヒドロキシラーゼ活性）を測定する。ＨＰＬＣで
は、再現性ある基質定量を行うために、他のアッセイ成
分からチロシンを分離する。ＨＰＬＣ‐蛍光検出では
０．１μＭチロシンもの低いチロシン濃度と、０．１μ
Ｍ以下の濃度変化を調べる。この改良アッセイでは阻害
強度（Ｋｉ）と酵素阻害剤の阻害タイプ（即ち、競合 v
s.非競合阻害）を優れた再現性及び感度で確実に調べ
た。このアッセイによれば既知チロシナーゼ阻害剤と新
規化合物とを定量的に比較できる。

【００３８】チロシナーゼは商業的に得られる。阻害剤
の強度（Ｋｉ）及び阻害タイプを調べる動力学的アッセ
イは下記のように行い、まとめられる。様々な濃度（ナ
ノモル〜ミリモル）の阻害剤が０．５μＭドーパ含有の
ｐＨ７．０ ＭＯＰＳ緩衝液１００mM中チロシン（１〜
５０μＭ）及びチロシナーゼ（２U/ml）の存在下でイン
キュベートされる。サンプルはチロシンに枯渇について
ＨＰＬＣクロマトグラフィー〔スペルコ(Supelco) シア
ノ分析カラムを用いる〕で０、６、１２、１８及び２４
分間目に分析する。蛍光検出器（λexcit ＝２６０nm、
λemis＝３０５nm）がチロシンを検出するために用いら
れる。Ｋｉ値及び阻害タイプは、容認されたラインウィ
ーバー‐バーク(Lineweaver-Burke)及びディクソン(Dix
on) プロットを用いて、データのグラフ分析から調べ
る。好ましい化合物に関する阻害値（即ち、Ｋｉ値）は
標準法により調べ、優れたチロシナーゼ阻害には良好で
あることが示す。活性剤をチロシナーゼによる酸化につ
いて調べたところ、いずれも明らかにチロシナーゼで酸
化されない。

【００３９】活性剤は、光、空気及び水に対する安定性
を含めて、安定性に関して溶液及び組成物中で試験され
る。試験された活性剤はいずれも空気又は光による明ら
かな酸化を示さなかった。これらの結果に基づき、活性
剤が空気又は光により明らかには酸化されない安定な処
方物が製造できることが示される。

【００４０】皮膚浸透値（Ｊmax)は Kastingら,1992 に
より記載されたような流量式から各例の化合物について
予想される。Ｊmax はビヒクルから皮膚を通る中度親油
性溶質の流量として規定される。化合物のパラメーター
（例えば、融点、分子量、クロッグ(clog)ｐ（計算され
た分配係数））は下記のように流量値を計算するために
用いられる： Ｊmax ＝ (Ｄlip ／ｈlip)^* Ｓlip 上記において、Ｊmax はバリアを通る最大流量（μg/cm
² /h）である。ｈlip は角質層脂質バリアの有効厚(cm)
である。Ｄlip はこのバリアにおける薬物の拡散係数
（cm² /h）である。Ｓlip はこのバリアにおける薬物の
溶解度（μg/cm³ ）である。このモデルは皮膚を通る化
合物の浸透量を予想する。事実、本発明の化合物は、こ
のパラメーター（Ｊmax)に基づくと、アルブチン及びコ
ウジ酸よりも生物学的利用能が高いと予想される。この
ため、活性剤は酸化、生物学的利用能欠如又は乏しいチ
ロシナーゼ阻害のような従来の化合物に伴うありふれた
欠点なしに有効であることが予想される。好ましい化合
物は、局所使用されたときに、２μg/cm² /h以上のＪma
x を有している。

【００４１】好ましい化合物（皮膚をよく浸透すると予
想され、優れたチロシナーゼ阻害を示す）は、組成物で
それらのインビボ効力を調べるために、スキンライトニ
ング効力用の業界容認モデル、色素沈着モルモットで試
験する。各モルモットにおいて、２〜６つの処理部位
（典型的には各１６cm² ）が好ましい化合物を含有した
組成物で局所処理される（０．１〜３％活性剤１００μ
Ｌ、６週間以内にわたり５×／週）。動物は紅斑（即
ち、“ａ”値を用いた赤みの尺度）及び色素沈着（即
ち、“Ｌ”値を用いた色の薄さの尺度）について視覚的
に及びミノルタクロマメーター(Chromameter) （ＣＲ‐
３００）で機械的にグレード化する。各週に、動物の処
理部位を写真にもとる。視覚及び機械双方の方法による
と、インビボで試験された化合物は明らかな刺激及び色
素沈着リバウンドなしにスキンライトニングした。上記
結果に基づくと、本発明のスキンライトニング組成物は
局所用組成物中に、好ましくは約０．００１〜約１０％
の本活性化合物、更に好ましくは約０．０１〜約８％、
更に一層好ましくは約０．１〜約５％、最も好ましくは
約０．５〜約５％の活性化合物を含むことが考えられ
る。少くとも５％の活性剤を含む本組成物の使用は、実
質的ライトニングが望まれる色素過剰障害及び他の領域
のライトニングにとり好ましい。

【００４２】本発明の好ましい化合物には以下がある：

【化２２】 本発明の最も好ましい化合物には４‐〔（テトラヒドロ
‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オキシ〕フェノール、４‐
〔（テトラヒドロ‐２Ｈ‐チオピラン‐２‐イル）オキ
シ〕フェノール、２‐フルオロ‐４‐〔（テトラヒドロ
‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オキシ〕フェノール、４‐
〔（テトラヒドロフラン‐２‐イル）オキシ〕フェノー
ル及び４‐〔（１‐エトキシエチル）オキシ〕フェノー
ルがある。

【００４３】本発明の化合物は既知出発物質を用いて常
法により製造される。しかしながら、ある出発物質は新
規でもよいが、当業界で知られる方法により作られるこ
とも、有機化学の熟練者によれば容易に明らかである。
更に、熟練者は一部の反応が望ましくない副反応に関与
する反応剤で官能基を保護することにより最もうまく行
われることを認識している。このような反応の可能性、
官能基を保護する保護部分の選択と、このような基が関
与する又は関与しない反応の最適化の認識は、熟練者の
技術的範囲内に十分属する。

【００４４】下記例は本発明を更に説明するために示さ
れているが、本発明をそれに制限するわけではない。例示化合物の合成 下記例は本発明で有用な化合物の製造について示す。

【００４５】例Ｉａ ２‐フルオロ‐４‐〔（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐
２‐イル）オキシ〕フェノール

【化２３】 ステップ１ ３‐フルオロ‐４‐メトキシフェノール ３´‐フルオロ‐４´‐メトキシアセトフェノン（５．
０ｇ、２９．７mmol）、ｍ‐クロロ過安息香酸（〜５０
％）（１２．８ｇ、３７．１mmol）及びＣＨ_２Ｃｌ
_２（１５０ml）の攪拌溶液を４８時間還流下で加熱した
ところ、ＴＬＣ分析（シリカゲルでＣＨ_２Ｃｌ_２）では
実質量の出発アセトフェノンが存在していることを示し
た。ｍ‐クロロ過安息香酸（〜５０％）（２．０ｇ、
５．８mmol）を追加し、その後１８時間還流する。この
時点では、出発物質が残留していなかった。反応混合液
を冷却し、その後５％水性Ｋ_２ＣＯ_３（３×２００ml）
で洗浄する。洗浄した有機層を真空下で油状物に濃縮
し、これをＥｔＯＨ（１８ml）に溶解する。得られた溶
液に５％水性ＮａＯＨ（５ｇ）を加え、得られた混合液
を室温で１時間攪拌したところ、ＴＬＣ分析（シリカゲ
ルでＣＨ_２Ｃｌ_２）ではエステルの完全消失を示した。
この残渣を脱イオン水（５０ml）に溶解し、Ｅｔ_２Ｏ
（５０ml）で洗浄し、その後濃塩酸の添加でｐＨ４以下
に調整する。水性混合液をＥｔ_２Ｏ（３×３０ml）で抽
出する。有機層を合わせ、脱イオン水（２×１０ml）で
洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、その後真空下で濃縮し
て、生成物４．１ｇ（９７．２％）を得る。更に１０ｇ
の３´‐フルオロ‐４´‐メトキシアセトフェノンを同
様に反応させて、全部で１１．５ｇ（９２．５％）の生
成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付し
て、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０Ｌ）で溶出させる。純粋な分
画を合わせ、濾過し、その後真空下で濃縮して、次の変
換に適した生成物を得る。

【００４６】ステップ２ ２‐〔（３‐フルオロ‐４‐
メトキシ）フェノキシ〕テトラヒドロピラン ３‐フルオロ‐４‐メトキシフェノール（９．２ｇ、６
４．７mmol）、濃塩酸（１滴）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１８
０ml）の攪拌溶液に３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピランの
溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２５０ml中７．７ｇ、９１．６mmol）
を５分間かけて加える。反応混合液を室温で２時間攪拌
したところ、ＴＬＣ分析（シリカゲルでＣＨ_２Ｃｌ_２）
ではフェノールの消失を示した。反応混合液を４％水性
ＮａＯＨ（２×３００ml）で洗浄する。有機層をＮａ_２
ＳＯ_４で乾燥し、その後真空下で油状物まで濃縮し、こ
れをヘキサン（３×１００ml）で共蒸留して、次のステ
ップに適した油状物を得る。

【００４７】ステップ３ ２‐フルオロ‐４‐〔（テト
ラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オキシ〕フェノー
ル ６０％水素化ナトリウム（４．１８ｇ、１０５mmol）及
びＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１８０ml）の攪拌溶
液に０℃（氷浴）でエタンチオール（６．９ｇ、１１０
mmol）をゆっくり（〜５分間）加える。反応混合液を室
温で数分間攪拌して透明な溶液を形成し、その後２‐
〔（３‐フルオロ‐４‐メトキシ）フェノキシ〕テトラ
ヒドロピラン（１４．０ｇ、６１．９mmol）を一度に加
える。反応液を１４０℃に加熱し、その温度で２時間維
持したところ、シリカゲルＴＬＣ分析（ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ、４：１）では反応の完了を示した。反応混合液
を５０℃以下に冷却し、その後飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ
（１．８Ｌ）中に注ぐ。得られた混合液をＥｔ_２Ｏ（３
×１Ｌ）で抽出する。Ｅｔ_２Ｏ抽出液を合わせ、脱イオ
ン水（１Ｌ）及び飽和ＮａＣｌ（１Ｌ）で連続洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、その後真空下で油状物に濃縮す
る。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）（１０Ｌ）で溶出
させる。純粋な生成物分画を合わせ、清澄化し、その後
真空下で濃縮して、コハク色油状物を得、これをヘキサ
ン（１００ml）で摩砕する。得られた結晶固体物を集
め、ヘキサン（５０ml）で洗浄し、真空下室温で一定重
量になるまで乾燥して、純粋な目標化合物を得る。

【００４８】例Ｉｂ‐Ｉll 加えて、Ｘがハロ、ニトロ、アルキル、アリール、アシ
ル、ホルミル、アルコキシ、シアノ、スルホニル、アミ
ノ、チオ等で、ｍが１〜４である化合物は上記方法を用
いて製造され、下記市販化合物はいずれも上記例の方法
を用いて、下記フェノール類に代えることにより、本発
明の化合物を製造するために用いられることが、特に考
えられる。加えて、アリール環上の官能基は既知方法に
より他の官能基を形成するため更に操作することができ
る。この表中“Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ”は芳香族環上の置換
基に関し、そのため明細書及び請求の範囲の中において
他の箇所にあるＸの定義と合う。この表中“Ｗ”は出発
物質を本発明の化合物に作るか又は（前記）副反応を阻
止するために使用できる保護基であり、常法により合成
過程で除去される。空白が表中に存在するとき、これは
その箇所が非置換であって、そのため水素であることを
示していることに留意せよ。

【表１】

【表２】

【００４９】例II

【化２４】 アルゴン入口を備えた乾燥丸底フラスコにクロロヒドロ
キノン（１０．０ｇ、６９．２mmol）、ジエチルエーテ
ル５００ml及びジエチルエーテル２０mlに溶解された濃
硫酸５００μＬをいれる。次いでジエチルエーテル７５
mlに溶解された３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラン（５．
６８ml、６２．３mmol）を２時間かけて滴下する。溶液
を１時間攪拌する。固体炭酸ナトリウムを溶液が発泡を
止めるまでゆっくり加える。溶液を真空濾過し、飽和塩
化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。次いで混合液を濾過し、濾液をロータリーエバ
ポレーターで濃縮し、溶液をフリーザーに一夜いれる。
混合液をシリカゲルカラムで溶出液として９：１ヘキサ
ン：酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付す。適
切な分画をＴＬＣで調べて合わせ、溶媒をロータリーエ
バポレーターで蒸発し、生成物を加熱せずに高真空オー
ブン中で乾燥させる。アニスアルデヒドスプレー試薬を
ＴＬＣでエーテルを検出するために用い、構造を炭素及
びプロトンＮＭＲで確認する。２‐クロロ化合物（例II
ａ）及び３‐クロロ化合物（例IIｂ）は双方ともこの合
成で製造する。生成物は透明黄色油状物である。

【００５０】例IIｃ‐ｄ 適切な出発物質を用いて、下
記化合物を混合物として製造し、クロマトグラフィーに
よる分離する。

【表３】 ^＊これらの立体異性体は異なるチロシナーゼ阻害活性
（Ｋｉ）と異なる浸透性質（Ｊmax)を有している。

【００５１】例III

【化２５】 無水塩化メチレン中ジヒドロピラン（１．０当量）の冷
却（−７８℃）溶液に塩化メチレン中臭素（０．９５当
量）の溶液をゆっくり加える。Ｎ，Ｎ‐ジエチルアニリ
ン（１．０当量）を１５分間の攪拌後に加え、混合液を
氷浴で０℃に加温する。次いで４‐（ベンジルオキシ）
フェノールを塩化メチレンスラリーの形で加え、氷浴を
取除き、反応混合液を不活性雰囲気下室温で少くとも４
８時間攪拌し、その後溶媒を真空下で除去する。残渣を
ジエチルエーテルで抽出し、炭酸ナトリウム（１０％）
で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させる。揮発性物質を真
空下で除去し、粗製固体物を加温メタノールから再結晶
化させ、望ましい中間体を白色固体物として得る。ベン
ジル保護中間体（１．０当量）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０
７当量）及びメタノールを含む攪拌懸濁液に５５％ヒド
ラジン水化物（〜２０当量）を加える。反応混合液をゆ
っくり加熱し、ＴＬＣ分析が出発物質の完全消費を示す
まで不活性雰囲気下で還流を維持する。反応混合液を室
温まで冷却し、セライトで濾過して触媒を除去し、揮発
性物質を真空下で除去する。次いで残渣を溶出液として
７：３ヘキサン：酢酸エチルの低圧カラムクロマトグラ
フィーに付す。単離された白色固体物の組成及び純度
は、^１Ｈ及び¹³Ｃ ＮＭＲで調べたところ、上記臭素化
化合物と一致する。（必要であれば、４‐〔（テトラヒ
ドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オキシ〕フェノール副
産物の除去をｐＨ５緩衝液中の選択的酸加水分解、クロ
ロホルム中への抽出及び溶媒除去により行う。臭素化化
合物はこれら条件下で安定である。）トランス化合物が
得られる。

【００５２】例IVａ ４‐〔（テトラヒドロフラン‐２‐イル）オキシ〕フェ
ノールを下記操作に従い製造する：

【化２６】 この化合物は、参考のため本明細書に組み込まれる同時
係属米国特許出願第０８／３５７，８４９号の方法に従
い製造する。例IVと類似した方法を用いて、但し適切な
非環式ビニルエーテルに代え、下記化合物を製造する：

【表４】

【００５３】例Ｖ

【化２７】 ステップ１ テトラヒドロ‐３‐クロロ‐２Ｈ‐ピラン
‐２‐オール 濃硫酸（７３．５ｇ、０．７５mol)を温度５３℃以下に
保ちながらアセトン‐水（１：１）６００ml中３，４‐
ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラン（６３ｇ、０．７５mol)及びク
ロラミンＴ水和物（１７１ｇ、０．７５mol)の混合液に
滴下する。室温で１時間の攪拌後、混合物をＥｔ_２Ｏ
（３００ml）で１０分間攪拌する。水層を分離し、Ｅｔ
_２Ｏ（２×２００ml）で洗浄する。エーテル層を合わ
せ、Ｈ_２Ｏ（２×３００ml）で洗浄し、（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。固体残渣を
Ｅｔ_２Ｏ（３００ml）及びヘキサン（１００ml）で希釈
する。懸濁液を一夜攪拌する。混合液を濾過し、残渣
（クロラミンＴ副産物）をＥｔ_２Ｏ（１００ml）で洗浄
する。濾液及びエーテル洗液を真空下で濃縮して油状物
（１０３ｇ）を得、これを８５〜９０℃／０．５mmでク
ーゲルロール(Kugelrohr) 装置により少しずつ蒸留し
て、生成物を得る。

【００５４】ステップ２ テトラヒドロ‐２‐〔４‐
（ベンジルオキシ）フェノキシ〕‐（±）‐トランス‐
２Ｈ‐ピラン‐３‐オール 更に金属ナトリウム（５．４５ｇ、０．２３７mol)を無
水ＥｔＯＨ（３５０ml）に溶解された４‐（ベンジルオ
キシ）フェノール（４７．５ｇ、０．２３７mol)の溶液
にアルゴン下で慎重に加える。ナトリウムが消費された
後、無水ＥｔＯＨ（９０ml）中クロロヒドリン（１６．
１ｇ、０．１１８mol)の溶液を室温で滴下する。反応溶
液を４時間攪拌し、その後１時間還流する。冷却混合液
を痕跡量の不溶性物質（ＮａＣｌ）から濾過する。濾液
を真空下で褐色油状物まで蒸発させる。油状物をＥｔ_２
Ｏ‐Ｈ_２Ｏ（６００ml‐４００ml）に分配する。水層を
Ｅｔ_２Ｏ（３００ml）で抽出する。合わせたエーテル層
を（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、白色残渣まで蒸発
させて、それを真空下で乾燥し、粗製生成物２４．４ｇ
を得る。その物質を加温ＥｔＯＡｃ（１００ml）に溶解
し、その後ヘキサン（６０ml）を加える。白色固体物を
集める（１７．２ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２‐ＭｅＯＨ２４：１
を用いたシリカゲルＴＬＣによると不純）。固体物を加
温ＥｔＯＡｃ（７０ml）に再び溶解し、その後ヘキサン
（１５ml）を滴下する。一夜冷却後、結晶を濾過して、
生成物を得る。

【００５５】ステップ３ ４‐〔（３‐トランスヒドロ
キシ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オキシ〕フェノール ヒドラジン水化物（６．６ml）をベンジル中間体（１
１．６ｇ、３８．６mmol）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２２
ｇ）及び無水ＥｔＯＨ（７５０ml）の混合液に加える。
混合液をアルゴン下で１時間加熱還流したところ、シリ
カゲルＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２‐ＭｅＯＨ２４：１）では
反応終了を示した。混合液を冷却し、濾過する。濾液を
真空下で無色固体物（９．３ｇ）まで蒸発させ、それを
ＥｔＯＡｃ（３００ml）及びＨ_２Ｏ（２００ml）に分配
し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過する。濾液を約５０
mlまで蒸発させ、加熱し、冷却する。得られた結晶を集
め、ヘキサン（１００ml）と共に攪拌し、その後真空下
５０〜５５℃で乾燥させ、生成物を得る。

【００５６】Ｒ´Ｏが請求の範囲において用語Ｒ″を表
す化合物を上記方法により製造する。得られた各化合物
において、（Ｘ）ｍはｍ＝０だが、ｍ＞０の化合物もこ
の方法により得られる。下記表は実質上上記のように製
造された化合物をまとめている：

【表５】

【００５７】これら化合物の構造は以下で示されてい
る：

【化２８】 上記例の化合物はかなり耐酸性であると考えられる。

【００５８】例VI

【化２９】 メタノール４５０ml中ペンタメチレンスルフィド（２
５．０ｇ、０．２５mol)の攪拌溶液にメタノール４５０
ml中クロラミンＴ（６１．４ｇ、０．２７mol)の溶液を
加える。次いで合わせた溶液を５０℃に４時間加熱し、
冷却し、真空下で濃縮する。残渣を水酸化ナトリウム４
００mlで洗浄し、得られた白色固体物を水洗し、真空下
で一定重量まで乾燥させる。

【００５９】第二ステップにおいて、ジメチルホルムア
ミド２００ml中スルフィルイミン（２１．７ｇ、０．０
８mol)及び４‐（ベンジルオキシ）フェノール（１６．
０ｇ、０．０８mol)の溶液をジメチルホルムアミド２４
０ml中水素化ナトリウム（１９．２ｇ、０．４８mol)に
加え、不活性雰囲気下室温で１２時間攪拌する。過剰の
水素化ナトリウムを氷水７００mlで失活させ、得られた
ミルキー溶液をジエチルエーテルで抽出する。有機分画
を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を溶
出液として４：１ヘキサン：酢酸エチルのフラッシュク
ロマトグラフィーに付す。白色固体物の組成及び純度
は、^１Ｈ及び¹³Ｃ ＮＭＲで調べたところ、上記カップ
リングした生成物と一致する。

【００６０】第三ステップにおいて、ベンジル保護中間
体（２１．２ｇ、０．７１mol)をｔ‐ブタノール１．３
Ｌに溶解し、加熱還流し、金属ナトリウム（１２．６
ｇ、０．５５mol)を２時間かけてゆっくり加える。更に
金属ナトリウム（１０．７ｇ、０．４７mol)をＴＬＣ分
析がほとんどの出発物質が消費されたことを示すまで加
え、その後メタノール１５０mlを加える。溶液を真空下
で濃縮し、残渣を酢酸エチル（６００ml）及び酢酸（２
０％の４００ml）に分配する。水層を酢酸エチルで逆抽
出し、有機分画を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ
る。得られた濾液を真空下で褐色油状物まで濃縮し、フ
ラッシュクロマトグラフィーで精製し、加温酢酸エチル
及びヘキサンから再結晶化させる。単離された４‐
〔（テトラヒドロ‐２Ｈ‐チオピラン‐２‐イル）オキ
シ〕フェノールの組成及び純度は^１Ｈ及び¹³Ｃ ＮＭＲ
で調べる。この方法で製造された化合物は４‐〔（テト
ラヒドロ‐２Ｈ‐チオピラン‐２‐イル）オキシ〕フェ
ノールである。例VIの化合物は場合により過酸化物、Ｐ
ＣＣ又はＫＭｎＯ_４との処理でスルホン又はスルホキシ
ドに酸化する。

【００６１】例VII ４‐〔（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オキ
シ〕フェノールを下記のように製造する：

【化３０】 この化合物は、参考のため本明細書に組み込まれる同時
係属米国特許出願第０８／３５７，８４９号明細書で記
載されたように製造する。組成及び純度は^１Ｈ及び¹³Ｃ
ＮＭＲ分析で調べる。

【００６２】例VIII 下記化合物は実質上前例で記載されたような方法により
製造する。反応条件及び出発物質の妥当な選択は必要で
あって、熟練者の実施範囲内に属することが認識されて
いる。

【００６３】

【化３１】

【００６４】

【化３２】

【００６５】

【化３３】

【００６６】本発明の組成物の処方 キャリア 前記のような活性剤に加えて、本発明の医薬組成物は本
質的に製薬上許容されるキャリアを含む。本明細書で用
いられる“製薬上許容されるキャリア”という用語は、
ヒト又はそれより下等の動物への投与に適した、１種以
上の適合固体又は液体フィラー希釈剤又は封入物質を意
味する。本明細書で用いられる“適合”という用語は、
通常の使用状況下で組成物の効力を実質上減少させる相
互作用がないように、医薬組成物の成分が本発明の化合
物と及び互いに混合しうることを意味する。製薬上許容
されるキャリアは、勿論、治療される哺乳動物への投与
にそれらを適させるほど十分に高い純度及び十分に低い
毒性でなければならない。加えて、キャリアは組成物及
び活性剤の双方に改善された性質、例えば増加した生物
学的利用能（例えば、局所用組成物等の浸透性増加又は
亢進による）、持続効力（貯蔵又は使用時等に起きる加
水分解又は他の攻撃に対する活性剤の安定化による）及
び他の類似相乗効果も付与することがある。このため、
ある活性剤は場合により処方物中で及びそれらのデザイ
ンにより安定化されることが認められている。このよう
な処方物の例には（同時係属米国特許出願第０８／３３
４，４６６号明細書で記載されたような）緩衝化組成
物、エマルジョン、カプセル（及び"Microcapsules-Inn
ovative,Versatile Product Delivery",Batelle Techni
cal Inputs to Planning,Report #33 Columbus,OH(198
3) で記載されたようなマイクロカプセル）、非水性組
成物、無水組成物等がある。

【００６７】製薬上許容されるキャリアとして使える物
質の一部の例は、ラクトース、グルコース及びスクロー
スのような糖；コーンスターチ及びポテトスターチのよ
うなデンプン；セルロースとその誘導体、例えばカルボ
キシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、
酢酸セルロース；ベータ‐シクロデキストリン（β‐シ
クロデキストリン）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチ
ン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウ
ム；硫酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オ
リーブ油、コーン油及びテオブロマ油のような植物油；
プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マ
ンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオ
ール；砂糖；アルギン酸；無発熱物質水；等張液；緩衝
液；カカオ脂（坐薬基剤）；ツィーン(Tween^R ) のよう
な乳化剤；医薬処方で用いられる他の無毒性適合物質で
ある。湿潤剤及び滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウ
ムと、着色剤、香味剤、賦形剤、錠剤成形剤、安定剤、
酸化防止剤及び保存剤も存在できる。

【００６８】本発明の化合物と併用される製薬上許容さ
れるキャリアの選択は、化合物が投与される方法により
基本的に決定される。本発明の化合物を投与する好まし
い様式は注射、経口及び局所である。最も好ましい様式
は局所投与である。化合物が注射されるならば、注射用
キャリアは具体的化合物の溶解度及び安定性に依存す
る。局所適用向けに適した製薬上許容されるキャリアに
はクリーム、ゲル、テープ等で使用に適したものがあ
り、経口投与の場合には錠剤及びカプセルに適したもの
がある。

【００６９】本発明の化合物と併用される製薬上許容さ
れるキャリアは、投与量関係から実用的サイズにする上
で十分な濃度で用いられる。製薬上許容されるキャリア
は、全体で、本発明の医薬組成物の約０．１〜約９９．
９９９重量％、好ましくは約８０〜約９９．９％、更に
好ましくは約９０〜約９９．０％、更に一層好ましくは
約９５〜約９８．０％、しかも好ましくは約９７％であ
る。経口投与及び注射用の単位剤形と局所適用向けの剤
形の製造に適した製薬上許容されるキャリアは当業界で
周知である。それらの選択は本発明の目的にとり重要で
ない味、コスト及び／又は貯蔵安定性、及び／又は化粧
外観又は美観、触感又は“皮膚感”等のような事項に依
存し、当業者であれば難なく行える。本発明の組成物で
有用な製薬上許容されるキャリアは以下で更に十分に記
載されている。

【００７０】Ａ．経口剤形 薬物の錠剤、カプセル、顆粒、バルク粉末及びマイクロ
カプセルのような固体形態を含めて、様々な経口剤形が
使用できる。これらの経口剤は安全有効量の本発明の化
合物を含む。錠剤は適切な結合剤、滑沢剤、界面活性
剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、保存剤、易流動
剤及び溶融剤を含有させて、圧縮、腸溶性コーティン
グ、糖衣化又はフィルムコーティングすることができ
る。液体経口剤形には、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、
懸濁剤、希釈剤、甘味剤、溶融剤、着色剤及び香味剤を
含有した、水性及び非水性溶液、エマルジョン、懸濁液
と、非沸騰顆粒から再調製される溶液及び／又は懸濁液
がある。経口投与用に好ましいキャリアにはゼラチン及
びプロピレングリコールがある。本発明の化合物を含有
した経口剤形を処方する上で用いられる製薬上許容され
るキャリア及び賦形剤の具体例は、参考のため本明細書
に組み込まれる１９７５年９月２日付で発行されたRobe
rtの米国特許第３，９０３，２９７号明細書で記載され
ている。固体経口剤形を作る技術及び組成物は、参考の
ため本明細書に組み込まれるMarshall,"Solid Oral Dos
age Forms",Modern Pharmaceutics,Vol.7(Banker及びRh
odes,editors),359-427(1979) で記載されている。錠剤
（圧縮、処方及び成形）、カプセル（硬及び軟ゼラチ
ン）及び丸剤を作る技術及び組成物は、参考のため本明
細書に組み込まれるRemington's Pharmaceutical Scien
ces(Arthur Osol,editor),1553-1593(1980) で記載され
ている。

【００７１】経口投与上好ましい単位剤形は、安全有効
量の本発明の化合物を含んだ錠剤、カプセル、エリキシ
ル等である。経口剤形は、好ましくは約１０〜約３５０
０mg、更に好ましくは約２５〜約１０００mg、最も好ま
しくは約５０〜約６００mgの本発明の化合物を含む。

【００７２】Ｂ．注射用剤形 本発明の化合物は注射するときにも有用である。安全か
つ有効である本発明の化合物の投与量は治療される具体
的な症状、症状の重篤度、治療期間、用いられる具体的
化合物及びその使用濃度と、担当医の具体的知識及び熟
練度に属する類似ファクターに応じて変り、薬物化合物
の使用に伴う妥当な利益／危険比で釣り合う。本発明で
示される注射投与量及び投与量範囲は７０kgヒトへの本
発明の化合物のデリバリーに基づき、異なる体重の患者
にも同等の投与量を与えられるように調整することがで
きる。

【００７３】注射剤を製造する方法及び物質はRemingto
n's Pharmaceutical Sciences,17ed.,1985,Chapter 85,
p.1518でみられ、その開示は参考のためそれら全体で本
明細書に組み込まれる。注射剤形は典型的には約０．０
０１〜約１００mg/ml 、好ましくは約０．０１〜約１０
mg/ml 、更に好ましくは約０．１〜約３．０mg/ml の本
発明の化合物を含有する。

【００７４】Ｃ．局所用剤形 本発明の組成物は生物被治療体に局所的に、即ち皮膚上
に組成物を直接塗布又は広げることで投与することもで
きる。本発明で有用な局所用組成物には、哺乳動物皮膚
への局所適用に向いた組成物、治療用に安全有効量の活
性剤を含んだ組成物、又は前記のような活性剤と製薬上
許容される局所用キャリアとの混合物がある。本発明で
有用な局所用組成物は様々な製品タイプに作られる。こ
れらにはローション、クリーム、ビーチオイル、ゲル、
スティック、スプレー、軟膏、ペースト、エッセンス、
ムース及び化粧品があるが、それらに限定されない。こ
れらの製品タイプには溶液、エマルジョン、ゲル、皮膚
パッチ及び固形を含めたいくつかのタイプのキャリア系
があるが、それらに限定されない。

【００７５】溶液として処方される本発明で有用な局所
用組成物は、典型的には製薬上許容される水性又は有機
溶媒を含有する。“製薬上許容される水性溶媒”及び
“製薬上許容される有機溶媒”とう用語は、スキンライ
トニング剤を分散又は溶解させることができて、許容さ
れる安全性（例えば、刺激及び感作特性）を有する溶媒
に関する。水が好ましい溶媒である。適切な有機溶媒の
例にはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール
（２００〜６００）、ポリプロピレングリコール（４２
５〜２０２５）、ポリビニルピロリドン、プロピレング
リコール‐１４ブチルエーテル、グリセロール、１，
２，４‐ブタントリオール、ソルビトールエステル、
１，２，６‐ヘキサントリオール、エタノール、イソプ
ロパノール、ブタンジオール及びそれらの混合物があ
る。本発明で有用なこれらの溶液は、好ましくは約０．
００１〜約１０％、更に好ましくは約０．０１〜約８
％、更に一層好ましくは約０．１〜約５％、しかも好ま
しくは約０．５〜約３％のスキンライトニング剤と、好
ましくは約５０〜約９９．９９％、更に好ましくは約９
０〜約９９％の許容される水性又は有機溶媒を含有す
る。

【００７６】本発明で有用な局所用組成物がエアゾール
として処方され、スプレーオン(spray-on)として皮膚に
適用されるならば、噴射剤が溶液組成物に加えられる。
本発明で有用な噴射剤の例には塩素化、フッ素化及びク
ロロフッ素化低分子量炭化水素があるが、それらに制限
されない。本発明で有用な噴射剤の更に完全な開示はSa
garin,Cosmetics,Science and Technology,2nd Editio
n,Vol.2,pp.443-465(1972) でみられる。

【００７７】本発明で有用な局所用組成物は皮膚軟化剤
を含む溶液として処方してもよい。こうして処方される
組成物の例はビーチオイル製品である。このような組成
物は、好ましくは約２〜約５０％の局所用の薬学上許容
される皮膚軟化剤を含有する。本明細書で用いられる
“皮膚軟化剤”とは、乾燥の防止又は軽減と皮膚の保護
のために用いられる物質に関する。様々な適切な皮膚軟
化剤が知られており、本発明で用いられる。参考のため
本明細書に組み込まれるSagarin,Cosmetics,Science an
d Technology,2nd Edition,Vol.1,pp.32-43(1972) では
適切な物質の多数の例を含んでいる。

【００７８】ローションは溶液キャリア系から作ること
ができる。ローションは典型的には約１〜約２０％、好
ましくは約５〜約１０％の皮膚軟化剤と、約５０〜約９
０％、好ましくは約６０〜約８０％の水を含む。溶液キ
ャリア系から処方されるもう１つのタイプの製品はクリ
ームである。クリームは典型的には約０．０１〜約２０
％、好ましくは約５〜約５０％、好ましくは約１０〜約
２０％の皮膚軟化剤と、約４５〜約８５％、好ましくは
約５０〜約７５％の水を含む。

【００７９】溶液キャリア系から処方される更にもう１
つのタイプの製品は軟膏である。軟膏は動物又は植物
油、あるいは半固体炭化水素（油性）の単純な基剤を含
む。これらの処方は、時間と共に加水分解する分子用の
低含水率の系を用意する。軟膏は水を吸収してエマルジ
ョンを形成する吸収性軟膏基剤も含んでいてよい。軟膏
キャリアは水溶性でもよい。軟膏は約２〜約１０％の皮
膚軟化剤＋約０．１〜約２％の増粘剤も含んでよい。本
発明で有用な増粘剤の更に完全な開示はSagarin,Cosmet
ics,Science and Technology,2nd Edition,Vol.1,pp.72
-73(1972) でみられる。

【００８０】キャリアがエマルジョンとして処方される
ならば、キャリア系の好ましくは約１〜約１０％、更に
好ましくは約２〜約５％は乳化剤である。乳化剤にはノ
ニオン系、アニオン系又はカチオン系がある。適切な乳
化剤は、例えば１９７３年８月２８日付で発行されたDi
ckert らの米国特許第３，７５５，５６０号、１９８３
年１２月２０日付で発行されたDixon らの米国特許第
４，４２１，７６９号明細書及びMcCutcheon's,Deterge
nts and Emulsifiers,North American Edition,pages 3
17-324(1986)で開示されており、それらの開示は参考の
ため本明細書に組み込まれる。好ましい乳化剤はアニオ
ン系又はノニオン系であるが、他のタイプも用いてよ
い。

【００８１】ローション及びクリームは溶液だけではな
く、エマルジョンとして処方してもよい。典型的には、
このようなローションは約１〜約２０％、好ましくは約
５〜約１０％の皮膚軟化剤；約２５〜約７５％、好まし
くは約４５〜約９５％の水；約０．１〜約１０％、好ま
しくは約０．５〜約５％の乳化剤を含む。このようなク
リームは典型的には約１〜約２０％、好ましくは約５〜
約１０％の皮膚軟化剤；約２０〜約８０％、好ましくは
約３０〜約７０％の水；約１〜約１０％、好ましくは約
２〜約５％の乳化剤を含む。

【００８２】水中油型及び油中水型のローション及びク
リームのようなシングルエマルジョンスキンケア製品は
化粧品業界で周知であり、本発明で有用である。このよ
うなエマルジョンは活性剤の浸透を安定化して高めるこ
とができる。参考のため本明細書に組み込まれる１９８
１年３月３日付で発行されたFakudaらの米国特許第４，
２５４，１０５号明細書で開示される水中油中水型のよ
うな多相エマルジョン組成物も本発明で有用である。一
般的に、このようなシングル又は多相エマルジョンは必
須成分として水、皮膚軟化剤及び乳化剤を含有してい
る。１９９０年１０月２日付で発行されたFigueroaの米
国特許第４，９６０，７６４号明細書で開示されるシリ
コーン液中水中油型エマルジョン組成物を含んだトリプ
ルエマルジョンキャリア系も本発明で有用である。安定
性及び浸透性促進用の界面活性剤の妥当な選択は、本発
明の有益な性質を高める。局所用組成物で有用な他のエ
マルジョンキャリア系はマイクロエマルジョンキャリア
系である。このような系は約９〜約１５％のスクアラ
ン、約２５〜約４０％のシリコーン油、約８〜約２０％
の脂肪アルコール、約１５〜約３０％のポリオキシエチ
レンソルビタンモノ脂肪酸（商品名ツィーンで市販）又
は他のノニオン系、及び約７〜約２０％の水を含む。

【００８３】リポソーム処方物も本発明で有用な組成物
である。これらの処方物は活性剤を安定化させ、しかも
浸透しない活性剤のデリバリーを改善できる。このよう
な組成物は、参考のため本明細書に組み込まれるMezei
& Gulasekharam,"Liposomes- A Selective Drug Delive
ry System for the Topical Route of Administration:
Gel Dosage Form"（リポソーム‐局所投与経路用の選
択的薬物送達系：ゲル剤形）,Journal of Pharmaceutic
s and Pharmacology,Vol.34(1982),pp.473-474で記載さ
れた方法又はその修正法に従い、最初にスキンライトニ
ング剤をリン脂質、例えばジパルミトイルホスファチジ
ルコリン、コレステロール及び水と混合することにより
製造できる。リポソームを形成する上で適した組成物の
表皮脂質もリン脂質の代わりに用いてよい。次いでリポ
ソーム調製物は、リポソーム処方物を作るために、上記
局所用キャリア系（例えば、ゲル又は水中油型エマルジ
ョン）のうち１つに配合される。局所適用リポソームの
他の組成物及び薬学的用途は、参考のため本明細書に組
み込まれるMezei,M.,"Liposomes as a Skin Drug Deliv
ery System"(皮膚薬物送達系としてのリポソーム）,Top
ics in Pharmaceutical Sciences(D.D.Breimer及びP.Sp
eiser,eds.),Elsevier Science PublishersB.V.,New Yo
rk.NY,1985,pp.345-358で記載されている。

【００８４】本発明で有用な局所用組成物がゲル又は化
粧スティックとして処方されるならば、このような組成
物はクリーム又はローション処方への前掲のような適量
の増粘剤の添加により処方できる。

【００８５】本発明で有用な局所用組成物はファンデー
ションのようなメーキャップ製品として処方してもよ
い。ファンデーションは適量の増粘剤、顔料及び香料を
配合した溶液又はローションベースである。本発明で有
用な局所用組成物は、前記成分に加えて、局所用組成物
で常用される様々な追加油溶性物質及び／又は水溶性物
質をそれらの業界で確立されたレベルで含有していても
よい。

【００８６】様々な水溶性物質が本発明で有用な組成物
に存在できる。これらには保湿剤、タンパク質及びポリ
ペプチド、保存剤、好ましくは緩衝剤（参考のため本明
細書に組み込まれる同時係属米国特許出願第０８／３３
４，４６６号明細書で記載されたもの等）及びアルカリ
剤がある。加えて、本発明で有用な局所用組成物は色
素、不透明剤（例えば、二酸化チタン）、顔料及び香料
のような慣用的化粧品補助剤を含有できる。

【００８７】本発明で有用な局所用組成物は、安全有効
量の浸透増強剤も含有してよい。浸透増強剤の好ましい
量は組成物の約１〜約５％である。有用な浸透増強剤の
例は、特に１９８５年８月２７日付で発行されたCooper
の米国特許第４，５３７，７７６号；１９８５年１１月
１２日付で発行されたCooperらの許第４，５５２，８７
２号；１９８５年１２月１０日付で発行されたCooperの
第４，５５７，９３４号；１９７８年１２月１９日付で
発行されたSmith の第４，１３０，６６７号；１９７６
年１１月２日付で発行されたRhaadhyakshaの第３，９８
９，８１６号；１９７７年４月１２日付で発行されたDi
Giulioの第４，０１７，６４１号；１９９０年９月４日
付で発行されたCooper,Loomans & Wickettの第４，９５
４，４８７号明細書で開示されている。本発明で有用な
他の浸透増強剤はCooper,E.R.,"Effect of Decylmethyl
sulfoxide on Skin Penetration"（皮膚浸透に対するデ
シルメチルスルホキシドの効果）,Solution Behavior o
f Surfactants,Vol.2(Mittal及びFendler,eds.),Plenum
Publishing Corp.,1982,pp.1505-1516 ；Mahjour,M.,
B.Mauser,Z.Rashidbaigi & M.B.Fawzi,"Effect of Egg
Yolk Lecithins andCommercial Soybean Lecithins on
In Vitro Skin Permeation of Drugs"（薬物のインビト
ロ皮膚浸透に対する卵黄レシチン及び市販大豆レシチン
の効果）,Journal of Controlled Release,Vol.14(199
0),pp.243-252；Wong,O.,J.Huntington,R.Konishi,J.
H.,Rytting & T.Higuchi,"Unsaturated Cyclic Ureas a
s New Nontoxic Biodegradable Transdermal Penetrati
on Enhancers I: Synthesis"(新規無毒性生物分解性経
皮浸透増強剤としての不飽和環状尿素類Ｉ：合成),Jour
nalof Pharmaceutical Sciences,Vol.77,No.11(Nov.198
8),pp.967-971；Williams,A.C. & B.W.Barry,"Terpenes
and the Lipid-Protein-Partitioning Theory of Skin
Penetration Enhancement"（テルペン類と皮膚浸透増
強の脂質‐タンパク質分配理論）,Pharmaceutical Rese
arch,Vol.8,No.1(1991),pp.17-24；Wong,O.,J.Huntingt
on,T.Nishihata & J.H.Rytting,"New Alkyl N,N-Dialky
l-SubstitutedAmino Acetates as Transdermal Penetra
tion Enhancers"（経皮浸透増強剤としての新規アルキ
ルＮ，Ｎ‐ジアルキル置換アミノアセテート）,Pharmac
euticalResearch,Vol.6,No.4(1989),pp.286-295で開示
されている。上記参考文献は参考のため本明細書に組み
込まれる。

【００８８】他の慣用的スキンケア製品添加剤も本発明
で有用な組成物中に含有させてよい。例えば、コラーゲ
ン、ヒアルロン酸、エラスチン、加水分解産物、プリム
ローズ油、ハホバ油、表皮成長因子、大豆サポニン、ム
コ多糖及びそれらの混合物が使用できる。様々なビタミ
ンも本発明で有用な組成物中に含有させてよい。例え
ば、ビタミンＡ及びその誘導体、ビタミンＢ２、ビオチ
ン、パントテン酸、ビタミンＤ及びそれらの混合物が使
用できる。

【００８９】クリーニング組成物 本発明で有用なスキンクリーニング組成物は、スキンラ
イトニング剤に加えて、化粧品上許容される界面活性剤
を含む。“化粧品上許容される界面活性剤”という用語
は、有効なスキンクレンザーであるばかりでなく、過度
の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに使用できる界面
活性剤に関する。更に、界面活性剤はスキンライトニン
グ用組成物の効力を実質上減少させる相互作用がないよ
うに活性剤と混合できねばならない。

【００９０】本発明で有用なスキンクリーニング組成物
は、好ましくは約１〜約９０％、更に好ましくは約５〜
約１０％の化粧品上許容される界面活性剤を含有する。
スキンクレンジング組成物の物理的形態は重要でない。
組成物は、例えば固形石鹸、液体、ペースト又はムース
として処方できる。固形石鹸が最も好ましいが、その理
由はこれが皮膚を洗浄する上で最も普通に用いられるク
レンジング剤の形態だからである。

【００９１】本発明で有用な組成物の界面活性剤成分は
アニオン系、ノニオン系、双極性、両性及び両性表面の
界面活性剤と、これら界面活性剤の混合物から選択され
る。このような界面活性剤は洗剤業界の業者にとり周知
である。加えて、これら界面活性剤タイプのあるものは
活性剤の浸透を高める上でも有益である。本発明で有用
なクリーニング組成物は、スキンクレンジング組成物で
常用される物質を、それらの業界で確立されたレベルで
場合により含有することができる。

【００９２】組合せ活性剤 Ａ．日焼止め剤（Sunscreens 及び Sunblocks ） 紫外線への暴露から起きる皮膚色黒化の調節は、日焼止
め剤と一緒に活性スキンライトニング剤の組合せを用い
ることで達成できる。有用な日焼止め剤には、例えば酸
化亜鉛及び二酸化チタンがある。紫外線は皮膚色黒化の
主原因である。このため、スキンライトニングの目的に
は、スキンライトニング剤とＵＶＡ及び／又はＵＶＢ日
焼止め剤との組合せが望ましい。

【００９３】様々な慣用的日焼止め剤がスキンライトニ
ング剤との組合せ用に適している。Segarinら,Cosmetic
s Science and Technology,Chapter VIII,pages 189以
下では多数の適切な剤について開示している。具体的な
適切な日焼止め剤には、例えばｐ‐アミノ安息香酸、そ
の塩及びその誘導体（エチル、イソブチル、グリセリル
エステル；ｐ‐ジメチルアミノ安息香酸）；アントラニ
ル酸エステル（即ち、ｏ‐アミノ安息香酸エステル；メ
チル、メンチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチ
ル、リナリル、テルピニル及びシクロヘキセニルエステ
ル）；サリチル酸エステル（アミル、フェニル、ベンジ
ル、メンチル、グリセリル及びジプロピレングリコール
エステル）；ケイ皮酸誘導体（メンチル及びベンジルエ
ステル、α‐フェニルシンナモニトリル；ブチルシンナ
モイルピルベート）；ジヒドロキシケイ皮酸誘導体（ウ
ンベリフェロン、メチルウンベリフェロン、メチルアセ
トウンベリフェロン）；トリヒドロキシケイ皮酸誘導体
（エスクレチン、メチルエスクレチン、ダフネチン及び
そのグルコシド、エスクリンとダフニン）；炭化水素
（ジフェニルブタジエン、スチルベン）；ジベンザルア
セトン及びベンザルアセトフェノン；ナフトールスルホ
ネート（２‐ナフトール‐３，６‐ジスルホン酸及び２
‐ナフトール‐６，８‐ジスルホン酸のナトリウム
塩）；ジヒドロキシナフトエ酸及びその塩；ｏ‐及びｐ
‐ヒドロキシビフェニルジスルホネート；クマリン誘導
体（７‐ヒドロキシ、７‐メチル、３‐フェニル）；ジ
アゾール類（２‐アセチル‐３‐ブロモインダゾール、
フェニルベンゾオキサゾール、メチルナフトオキサゾー
ル、様々なアリールベンゾチアゾール）；キニーネ塩
（二硫酸、硫酸、塩化物、シュウ酸及びタンニン酸
塩）；キノリン誘導体（８‐ヒドロキシキノリン塩、２
‐フェニルキノリン）；ヒドロキシ‐又はメトキシ置換
ベンゾフェノン；尿酸及びビロ尿酸(vilouric acid) ；
タンニン酸及びその誘導体（例えば、ヘキサエチルエー
テル）；（ブチルアルコール）（６‐プロピルピペロニ
ル）エーテル；ベンゾフェノン類（オキシベンゼン、ス
ルイソベンゼン、ジオキシベンゾン、ベンゾレゾルシノ
ール、２，２´，４，４´‐テトラヒドロキシベンゾフ
ェノン、２，２´‐ジヒドロキシ‐４，４´‐ジメトキ
シベンゾフェノン、オクタベンゾン）；４‐イソプロピ
ルジベンゾイルメタン；４，４´‐ｔ‐ブチルメトキシ
ジベンゾイルメタン；エトクリレンがある。これらの中
ではｐ‐メトキシケイ皮酸２‐エチルヘキシル、４，４
´‐ｔ‐ブチルメトキシジベンゾイルメタン、２‐ヒド
ロキシ‐４‐メトキシベンゾフェノン、ｐ‐ジメチルア
ミノ安息香酸オクチル、ジガロイルトリオレエート、
２，２‐ジヒドロキシ‐４‐メトキシベンゾフェノン、
４‐〔ビス（ヒドロキシプロピル）〕アミノ安息香酸エ
チル、２‐シアノ‐３，３‐ジフェニルアクリル酸２‐
エチルヘキシル、２‐エチルヘキシルサリチレート、ｐ
‐アミノ安息香酸グリセリル、３，３，５‐トリメチル
シクロヘキシルサリチレート、メチルアントラニレー
ト、ｐ‐ジメチルアミノ安息香酸又はアミノベンゾエー
ト、ｐ‐ジメチルアミノ安息香酸２‐エチルヘキシル、
２‐フェニルベンゾイミダゾール‐５‐スルホン酸、２
‐（ｐ‐ジメチルアミノフェニル）‐５‐スルホ安息香
酸とこれら化合物の混合物が好ましい。

【００９４】本発明で有用な組成物で有用な更に好まし
い日焼止め剤は、ｐ‐メトキシケイ皮酸２‐エチルヘキ
シル、４，４´‐ｔ‐ブチルメトキシジベンゾイルメタ
ン、２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシベンゾフェノン、ｐ
‐ジメチルアミノ安息香酸オクチル及びそれらの混合物
である。１９９０年６月２６日付で発行されたSabatell
i の米国特許第４，９３７，３７０号及び１９９１年３
月１２日付で発行されたSabatelli 及びSpirnak の米国
特許第４，９９９，１８６号明細書で開示されたような
日焼止め剤も組成物で特に有用であり、その双方が参考
のため本明細書に組み込まれる。そこで開示された日焼
止め剤は、異なる紫外線吸収スペクトルを示す２つの別
な発色団を、単一分子中に有している。一方の発色団は
ＵＶＢ光範囲で主に吸収し、他方はＵＶＡ光範囲で強く
吸収する。

【００９５】このクラスの日焼止め剤の好ましい化合物
は２，４‐ジヒドロキシベンゾフェノンの４‐Ｎ，Ｎ‐
（２‐エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステ
ル；４‐ヒドロキシジベンゾイルメタンのＮ，Ｎ‐ジ‐
（２‐エチルヘキシル）‐４‐アミノ安息香酸エステ
ル；４‐ヒドロキシジベンゾイルメタンの４‐Ｎ，Ｎ‐
（２‐エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステ
ル；２‐ヒドロキシ‐４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）
ベンゾフェノンの４‐Ｎ，Ｎ‐（２‐エチルヘキシル）
メチルアミノ安息香酸エステル；４‐（２‐ヒドロキシ
エトキシ）ジベンゾイルメタンの４‐Ｎ，Ｎ‐（２‐エ
チルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル；２‐ヒ
ドロキシ‐４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェ
ノンのＮ，Ｎ‐ジ（２‐エチルヘキシル）‐４‐アミノ
安息香酸エステル；４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）ジ
ベンゾイルメタンのＮ，Ｎ‐ジ（２‐エチルヘキシル）
‐４‐アミノ安息香酸エステル；それらの混合物であ
る。

【００９６】安全有効量の日焼止め剤が本発明で有用な
組成物に用いられる。日焼止め剤はスキンライトニング
剤と適合できねばならない。組成物は、好ましくは約１
〜約２０％、更に好ましくは約２〜約１０％の日焼止め
剤を含む。正確な量は、選択される日焼止め剤と、望ま
れるサン・プロテクション・ファクター(Sun Protectio
n Factor) （ＳＰＦ）に応じて変わる。

【００９７】組成物の皮膚直接性を改善する、特に水で
洗い落とされない又はこすり落とされないそれらの耐性
を高める物質は、本発明で有用ないずれの組成物に加え
てもよい。この効果を示す好ましい物質はエチレン及び
アクリル酸のコポリマーである。このコポリマーを含ん
だ組成物は１９８７年５月５日付で発行されたBrockの
米国特許第４，６６３，１５７号明細書で開示されてお
り、これは参考のため本明細書に組み込まれる。

【００９８】Ｂ．抗炎症剤 本発明で有用な好ましいスキンライトニング組成物にお
いて、抗炎症剤はスキンライトニング剤と一緒に活性剤
として含有される。抗炎症剤の含有は組成物のスキンラ
イトニング効果を高める。抗炎症剤はＵＶＡ光範囲で強
く保護する（それは少しのＵＶＢ保護も同様に示す）。
抗炎症剤の局所使用はＵＶ光への長期暴露に起因する皮
膚の色黒化を減少させる。（参考のため本明細書に組み
込まれる１９８９年７月１１日付で発行されたBissett,
Bush及びChatterjeeの米国特許第４，８４７，０７１号
明細書及び参考のため本明細書に組み込まれる１９８９
年７月１１日付で発行されたBissett 及びChatterjeeの
米国特許第４，８４７，０６９号明細書参照） 安全有効量の抗炎症剤が、好ましくは組成物の約０．１
〜約１０％、更に好ましくは約０．５〜約５％で、本発
明で有用な組成物に加えられる。組成物で用いられる抗
炎症剤の正確な量は、このような薬剤が効力上非常に様
々であることから、利用される具体的抗炎症剤に依存す
る。

【００９９】限定されないが、コルチコステロイド類、
例えばヒドロコルチゾン、ヒドロキシトリアムシノロ
ン、α‐メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾ
ン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾ
ール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシ
コルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、酢
酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレ
ノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾ
ン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニ
ド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フ
ルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニ
リデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒ
ドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレド
ニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、
コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、
酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メ
ドレゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタ
ゾン及びそのエステル、クロロプレドニゾン、酢酸クロ
ロプレドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジク
ロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フル
ニゾリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレ
ドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチル
プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、
メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレ
ドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシ
ノロンを含めたステロイド系抗炎症剤とそれらの混合物
が使用できる。使用上好ましいステロイド系抗炎症剤は
ヒドロコルチゾンである。

【０１００】組成物で有用な第二クラスの抗炎症剤は非
ステロイド系抗炎症剤である。このグループに包含され
る様々な化合物は当業者に周知である。非ステロイド系
抗炎症剤の化学構造、合成、副作用等の詳細な開示に関
しては、Anti-inflammatoryand Anti-Rheumatic Drugs,
K.D.Rainsford,Vol.I-III,CRC Press,Boca Raton(1985)
及びAnti-inflammatory Agents,Chemistry and Pharma
cology,1,R.A.Scherrerら,Academic Press,New York(19
74)を含めた標準テキストを参考にできる。本発明の組
成物で有用な具体的な非ステロイド系抗炎症剤には： １）ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スド
キシカム及びＣＰ‐１４，３０４のようなオキシカム
類； ２）アスピリン、ジサルシド、ベノリレート、トリリセ
ート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサール及び
フェンドサールのようなサリチレート類； ３）ジクロフェナック、フェンクロフェナック、インド
メタシン、スリンダック、トルメチン、イソキセパッ
ク、フロフェナック、チオピナック、ジドメタシン、ア
セマタシン、フェンチアザック、ゾメピラクト、クリダ
ナック、オキセピナック及びフェルビナックのような酢
酸誘導体； ４）メフェナミック、メクロフェナミック、フルフェナ
ミック、ニフルミック及びトルフェナム酸のようなフェ
ナメート類； ５）イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェ
ン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロ
フェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロ
フェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロ
フェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロ
フェン、アルミノプロフェン及びチアプロフェニックの
ようなプロピオン酸誘導体； ６）フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプ
ラゾン、アザプロパゾン及びトリメタゾンのようなピラ
ゾール類 があるが、それらに限定されない。

【０１０１】これら非ステロイド系抗炎症剤の混合物
と、これら薬剤の薬学上許容される塩及びエステルも用
いてよい。例えば、エトフェナメート、フルフェナム酸
誘導体が局所適用に特に有用である。非ステロイド系抗
炎症剤の中では、イブプロフェン、ナプロキセン、フル
フェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキ
シカム及びフェルビナックが好ましく、イブプロフェ
ン、ナプロキセン及びフルフェナム酸が最も好ましい。

【０１０２】組成物で有用なもう１つのクラスの抗炎症
剤は、１９８７年１１月２４日付で発行されたLoomans
らの米国特許第４，７０８，９６６号明細書で開示され
た抗炎症剤である。この特許明細書は、特定の置換フェ
ニル化合物、特に置換２，６‐ジtert‐ブチルフェノー
ル誘導体を含めた非ステロイド系抗炎症化合物のクラス
について開示している。例えば、４‐（４´‐ペンチン
‐３´‐オン）‐２，６‐ジ‐ｔ‐ブチルフェノール、
４‐（５´‐ヘキシノイル）‐２，６‐ジ‐ｔ‐ブチル
フェノール、４‐（（Ｓ）‐（−）‐３´‐メチル‐５
´‐ヘキシノイル）‐２，６‐ジ‐ｔ‐ブチルフェノー
ル、４‐（（Ｒ）‐（＋）‐３´‐メチル‐５´‐ヘキ
シノイル）‐２，６‐ジ‐ｔ‐ブチルフェノール及び４
‐（３´，３´‐ジメトキシプロピオニル）‐２，６‐
ジ‐ｔ‐ブチルフェノールから選択される化合物が本発
明の方法で有用であり、４‐（５´‐ヘキシノイル）‐
２，６‐ジ‐ｔ‐ブチルフェノールが最も好ましい。

【０１０３】組成物で有用な更にもう１つのクラスの抗
炎症剤は、１９９０年３月２７日付で発行されたMuelle
r の米国特許第４，９１２，２４８号明細書で開示され
た物質である。この特許明細書は、２以上のキラル中心
を有する特定の２‐ナフチル含有エステル化合物、特に
ナプロキセンエステル及びナプロキソールエステル化合
物とそのジアステレオマー混合物について開示してい
る。例えば、（Ｓ）‐ナプロキセン‐（Ｓ）‐２‐ブチ
ルエステル、（Ｓ）‐ナプロキセン‐（Ｒ）‐２‐ブチ
ルエステル、（Ｓ）‐ナプロキソール‐（Ｒ）‐２‐メ
チルブチレート、（Ｓ）‐ナプロキソール‐（Ｓ）‐２
‐メチルブチレート、（Ｓ）‐ナプロキセン‐（Ｓ）‐
２‐ブチルエステル及び（Ｓ）‐ナプロキセン‐（Ｒ）
‐２‐ブチルエステルのジアステレオマー混合物と、
（Ｓ）‐ナプロキソール‐（Ｒ）‐２‐メチルブチレー
ト及び（Ｓ）‐ナプロキソール‐（Ｓ）‐２‐メチルブ
チレートのジアステレオマー混合物から選択される化合
物が本発明で有用である。

【０１０４】最後に、いわゆる“天然”抗炎症剤も本発
明の方法で有用である。例えば、カンデリラロウ、α‐
ビサボロール、アロエ・ベラ(aloe vera) 、マンジスタ
(Manjistha) 〔ルビア属、特にルビア・カルジホリア(R
ubia Cardifolia)の植物から抽出される〕及びグガール
(Guggal)〔コミフォラ属、特にコミフォラ・ムクル(Com
miphora Mukul)の植物から抽出される〕が使用できる。
本発明で有用な他の好ましい組成物は、スキンライトニ
ングのために、スキンライトニング剤、日焼止め剤及び
抗炎症剤を一緒に前記で個別に各々について開示された
量で含む。

【０１０５】Ｃ．酸化防止剤／ラジカルスカベンジャー 本発明で有用な好ましいスキンライトニング組成物にお
いて、酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーはスキンラ
イトニング剤と一緒に活性剤として含有される。酸化防
止剤／ラジカルスカベンジャーの含有は組成物のスキン
ライトニング効果を増加させる。安全有効量の酸化防止
剤／ラジカルスカベンジャーが、好ましくは組成物の約
０．１〜約１０％、更に好ましくは約１〜約５％で、本
発明で有用な組成物に加えられる。

【０１０６】アスコルビン酸（ビタミンＣ）及びその
塩、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソルビン酸トコフ
ェロール、トコフェロールの他のエステル、ブチル化ヒ
ドロキシ安息香酸及びそれらの塩、６‐ヒドロキシ‐
２，５，７，８‐テトラメチルクロマン‐２‐カルボン
酸〔商品名トロロックス（Trolox^R ）で市販〕、没食子
酸及びそのアルキルエステル、特に没食子酸プロピル、
尿酸及びその塩及びアルキルエステル、ソルビン酸及び
その塩、脂肪酸のアスコルビルエステル、アミン類（例
えば、Ｎ，Ｎ‐ジエチルヒドロキシルアミン、アミノグ
アニジン）、スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチ
オン）、ジヒドロキシフマル酸及びその塩のような酸化
防止剤／ラジカルスカベンジャーが使用できる。本発明
で有用な好ましい組成物において、組成物はスキンライ
トニング剤と一緒に、活性剤として日焼止め剤、抗炎症
剤及び／又は酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーのう
ち１種、いずれか２種又は３種すべてを含有する。スキ
ンライトニング剤と一緒にこれら薬剤のうち２種又は３
種すべての含有は、組成物のスキンライトニング効果を
増加させる。

【０１０７】Ｄ．キレート化剤 本発明で有用な好ましい組成物において、キレート化剤
がスキンライトニング剤と一緒に活性剤として含有され
る。本明細書で用いられる“キレート化剤”とは、金属
イオンが化学反応に容易に関与しないか又はそれを触媒
しないように錯体を形成することで系から金属イオンを
除去できる活性剤を意味する。キレート化剤の含有は組
成物のスキンライトニング効果を増加させる。安全有効
量のキレート化剤が、好ましくは組成物の約０．１〜約
１０％、更に好ましくは約１〜約５％で、本発明で有用
な組成物に加えられる。組成物で有用なキレート化剤は
１９９０年１１月２７日付で出願されたBissett,Bush及
びChatterjeeの米国特許出願第６１９，８０５号（１９
８８年１０月４日付で出願された米国特許出願第２５
１，９１０号の継続である）、１９９０年４月２６日付
で出願されたBush及びBissett の米国特許出願第５１
４，８９２号及び１９９１年２月２５日付で出願された
Bush,Bissett及びChatterjeeの米国特許出願第６５７，
８４７号明細書で開示されており、すべて参考のため本
明細書に組み込まれる。本発明の組成物で有用な好まし
いキレート化剤はフリルジオキシム及びその誘導体であ
る。

【０１０８】本発明で有用な好ましい組成物において、
組成物はスキンライトニング剤と一緒に、活性剤として
日焼止め剤、抗炎症剤、酸化防止剤／ラジカルスカベン
ジャー及び／又はキレート化剤のうち１種、いずれか２
種、いずれか３種又は４種すべてを含有する。スキンラ
イトニング剤と一緒にこれら薬剤のうち２種、３種又は
４種すべての含有は、組成物のスキンライトニング効果
を増加させる。

【０１０９】Ｅ．レチノイド類 本発明で有用な好ましい組成物において、レチノイド、
好ましくはレチン酸がスキンライトニング剤と一緒に活
性剤として含有される。レチノイドの含有は組成物のス
キンライトニング効果を増加させる。安全有効量のレチ
ノイドが、好ましくは組成物の約０．００１〜約２％、
更に好ましくは約０．０１〜約１％で、本発明で有用な
組成物に加えられる。本明細書で用いられる“レチノイ
ド”には、皮膚でビタミンＡの生物活性を有するビタミ
ンＡ又はレチノール様化合物のすべての天然及び／又は
合成アナログと、これら化合物の幾何異性体及び立体異
性体、例えば全トランス‐レチン酸及び１３‐シス‐レ
チン酸を含む。本発明で有用な好ましい組成物におい
て、組成物はスキンライトニング剤と一緒に活性剤とし
て日焼止め剤、抗炎症剤、酸化防止剤／ラジカルスカベ
ンジャー、キレート化剤及び／又はレチノイドのうち１
種、いずれか２種、いずれか３種、いずれか４種及び／
又は５種すべてを含有する。スキンライトニング剤と一
緒にこれら薬剤のうち２種、３種、４種又は５種すべて
の含有は、組成物のスキンライトニング効果を増加させ
る。

【０１１０】哺乳動物でのスキンライトニング方法 本発明は哺乳動物におけるスキンライトニング方法に関
する。このような方法では、ライトニングすべき皮膚又
は皮膚の領域に安全有効量のスキンライトニング剤を投
与する。活性剤の量及び適用頻度は、既に存在する色素
沈着、皮膚又は皮膚の領域の更に色黒化する速度と、望
まれるライトニングレベルに応じて広く変わる。加え
て、製品が色素過剰箇所を治療するために用いられると
きには、適用及び量は全身皮膚色調のライトニングのた
めの量とは異なると予想される。毒性レベル以下の用量
が用いられ、このためある剤形、特に局所用剤形の場
合、“用量”とは望ましい効果を示すいずれかの量であ
り、量は適用の頻度及び適用量のせいで最大有効量が的
はずれになるほど多くなりすぎることも考えられる。局
所用組成物中スキンライトニング剤の安全有効量が、通
常約１μｇ〜約１０００mg／皮膚cm² ／回、好ましくは
約２〜約８００μｇ／皮膚cm² ／回、更に好ましくは約
３０〜約７００μｇ／皮膚cm² 、最も好ましくは約７５
〜約２５０μｇ／皮膚cm² で適用される。適用は、好ま
しくは約４回／日〜約２回／週、更に好ましくは約３回
／日〜約１回／２日、更に一層好ましくは約１回／日〜
約２回／日、最も好ましくは２回／日である。少くとも
５日間の適用が下等動物でスキンライトニング効果を得
るために要求される。ライトニングが達成された後、頻
度及び投与量は所望の維持レベルに減少させることがで
きる。このような維持は個体に従い変るが、必要に応じ
て原投与量及び／又は頻度の好ましくは約１／１０〜約
１／２、更に好ましくは約１／５〜約１／３である。

【０１１１】哺乳動物でスキンライトニング用に好まし
い本発明の方法では、安全有効量のスキンライトニング
剤と、日焼止め剤、抗炎症剤、酸化防止剤／ラジカルス
カベンジャー、キレート化剤及び／又はレチノイドのう
ち１種以上の安全有効量を双方とも皮膚に同時に適用す
る。本明細書で用いられる“同時適用”又は“同時”と
は体で同部位の皮膚にほぼ同時に剤を適用することを意
味する。これは剤を皮膚に別々に適用することにより行
えるが、好ましくは混合されたすべての望ましい剤を含
む組成物が皮膚に適用される。適用される日焼止め剤の
量は、好ましくは約０．０１〜約０．１mg／皮膚cm² で
ある。適用される抗炎症剤の量は、好ましくは約０．０
０５〜約０．５mg、更に好ましくは約０．０１〜約０．
１mg／皮膚cm² である。適用される酸化防止剤／ラジカ
ルスカベンジャーの量は、好ましくは約０．０１〜約
１．０mg、更に好ましくは約０．０５〜約０．５mg／皮
膚cm² である。適用されるキレート化剤の量は、好まし
くは約０．００１〜約１．０mg、更に好ましくは約０．
０１〜約０．５mg、更に一層好ましくは約０．０５〜約
０．１mg／皮膚cm² である。適用されるレチノイドの量
は、好ましくは約０．００１〜約０．５mg／皮膚cm² 、
更に好ましくは約０．００５〜約０．１mg／皮膚cm² で
ある。適用されるスキンライトニング剤の量は、好まし
くは約０．００１〜約２mg／皮膚cm² ／回、更に好まし
くは約０．０１〜約１mg／皮膚cm² ／回である。

【０１１２】好ましい投与様式は経口、局所及び非経口
（例えば、皮下注射、筋肉内注射、関節内注射、静脈内
注射等）である。このため、具体的な投与様式には経
口、経皮、粘膜、舌下、筋肉内、静脈内、腹腔内及び皮
下投与と、局所適用があるが、それらに限定されない。
最も好ましい適用方法は局所である。経口投与は、適切
な経口製薬キャリア中安全有効量の本発明の化合物から
なる医薬組成物の経口投薬により行える。化合物は胃腸
管により吸収される。医薬組成物は薬物の錠剤、硬ゼラ
チンカプセル、軟ゼラチンカプセル、バルク粉末及びマ
イクロカプセルのような固体剤形からなる。一方、それ
は水性又は非水性溶液、エマルジョン又は懸濁液のよう
な液体剤形からなっていてもよい。

【０１１３】摂取される化合物の量は経口医薬組成物か
らの化合物の生物学的利用能に依存している。しかしな
がら、典型的には、本発明の化合物は約０．１〜約５０
０mg／体重kg、好ましくは約１〜約１００mg／体重kgの
量で投薬される。医薬組成物の量はその処方物内の化合
物％に依存しており、これは１回の投薬当たりで要求さ
れる化合物の量、その安定性、放出特性及び他の薬学的
パラメーターの関数である。通常、経口医薬組成物は本
発明の化合物約５〜約５０％を含んでいるべきである。
好ましい注射投与方法は、用いられる具体的活性剤の溶
解度及び安定性に依存している。

【０１１４】処方例 下記例は本発明の範囲内にある態様を更に記載及び明示
している。例は説明目的で単に示され、本発明の制限と
して解釈されるべきではなく、その多くのバリエーショ
ンが本発明の精神及び範囲から逸脱せずに可能である。経口剤形 例IX 経口投与用組成物は下記成分を混ぜることで製造する：_{４‐〔（３‐トランス‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐ピラン} ‐２‐イル）オキシ〕フェノール 1.10kg ゴマ油 6.50リットル ４‐〔（３‐トランス‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐ピラン‐２
‐イル）オキシ〕フェノールを超音波の助けでゴマ油に
溶解させ、当業界で知られる方法を用いて軟ゼラチンカ
プセル中に詰める。各々活性剤５０mgを含有して得られ
たカプセル２個を治療の必要な６０kgヒトに投与する。

【０１１５】例Ｘ 経口投与用組成物は下記成分を混ぜることで製造する：_{４‐〔（３‐シス‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐ピラン} ‐２‐イル）オキシ〕フェノール 250g プロピレングリコール 1800ml エチルアルコール 175ml 蒸留水 75ml 人工チェリーフレーバー 10ml ＦＤ＆Ｃレッド＃４０ 0.2g 上記成分を混ぜてシロップを作り、６オンス（約１７０
ｇ）ボトルに無菌条件下で詰める。この処方物１さじを
７０kg成人に投与する。

【０１１６】例XI 下記のように処方される錠剤はミックス及び直接圧縮の
ような常法により製造する： 成 分 錠剤／mg _{４‐〔（３‐トランス‐メトキシ‐２Ｈ‐ピラン} ‐２‐イル）オキシ〕フェノール 100 微結晶セルロース 100 デンプングリコール酸ナトリウム 30 ステアリン酸マグネシウム 5 錠剤１個を治療の必要な患者に１日２回経口投与する。

【０１１７】注射剤形 例XII 注射用組成物は下記のように慣用的ミックス技術を用い
て諸成分を混ぜることにより製造する： 成 分 重量％ _{２‐フルオロ‐４‐〔（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン} ‐２‐イル）オキシ〕フェノール 1.0% プロピレングリコール：エタノール：水 60:20:20(w:w:w) 94.5% デキストロース 4.50% 治療の必要な患者に濃度０．４mg/ml の組成物２５mlで
１日１回注射する。

【０１１８】局所用剤形 例XIII 単純な局所用組成物は慣用的ミックス技術を利用して下
記成分を混ぜることにより製造する： 成 分 組成物の重量％ エタノール 85% ４‐〔（テトラヒドロフラン‐２‐イル）オキシ〕フェノール 0.05% この組成物は約０．５μg/cm² 皮膚を沈着させるために
十分な量で６月間にわたり１日２回適用する。

【０１１９】例XIV クリームは慣用的ミックス技術を用いて下記成分を混ぜ
ることにより製造する： 成 分 組成物の重量％ 水相 Ｕ．Ｓ．薬局方グレードＨ_２Ｏ 63.03 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.13 グリセリン 3.00 メチルパラベン 0.25 油相 プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート 3.00 ステアリン酸グリセリル 4.00 セチルアルコール 1.00 ステアリルアルコール 1.00 エトキシル化セチルステアリルアルコール 1.5 プロピルパラベン 0.1保存相 Ｕ．Ｓ．薬局方グレードＨ_２Ｏ 1.49 ブチレングリコール 1.50 ベンジルアルコール 0.5活性溶液 _{２‐フルオロ‐４‐〔（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン} ‐２‐イル）オキシ〕フェノール 3 水 17

【０１２０】最初の３相を活性溶液とミックスする。組
成物を２月間にわたり２日毎に１回適用する。好ましい
化合物は、組成物でそれらのインビボ効力を調べるため
に、色素沈着モルモットでこの処方物を用いて試験す
る。各モルモットで、２〜６つの処理部位（典型的には
各１６cm² ）を同動物においてビヒクルで処方された化
合物（０．１〜３％活性剤１００μＬ、６週間以内にわ
たり５×／週）、適切なプラセボ及び未処理コントロー
ルパッチで局所処理する。動物を紅斑及びスキンライト
ニングに関して視覚的及び機械的にグレード化する。好
ましい化合物は色素沈着リバウンド又は明らかな刺激な
しにスキンライトニングしたことが調べられる。これら
の結果に基づくと、ヒト顔（約３００cm² ）への適用に
は、例えば約１〜２ｇ（または１〜２ml）のクリームを
用いる。

【０１２１】例XV ノニオン系水中油型エマルジョンは慣用的ミックス技術
を用いて下記成分を混ぜることにより製造する： 成 分 組成物の重量％ 脱イオン水 78.83 プロピレングリコール 3.00 メトキシケイ皮酸オクチル 7.50 セチルアルコール 2.50 ステアリルアルコール 2.50 ラウレス２３ 2.00 Ｃ₁₂‐Ｃ₁₅アルコールベンゾエート 2.00 ＥＤＴＡ 0.37 メチルパラベン 0.20 プロピルパラベン 0.10 ４‐〔（テトラヒドロ‐２Ｈ‐チオピラン ^{‐２‐イル）オキシ〕フェノール 1.00} 組成物は４月間にわたり１日１回適用する。約１５μg/
cm² 皮膚の活性剤を沈着させるために十分な量の使用が
適切である。

【０１２２】例XVI 日焼止め組成物は慣用的ミックス技術を利用して下記成
分を混ぜることにより製造する： 成 分 組成物の重量％ ポリプロピレングリコール１５ステアリルエーテル 15.00 ソルビタンオレエート 2.00 メトキシケイ皮酸オクチル 7.50 プロピルパラベン 0.15 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.05 シクロメチコン 20.00 ゴマ油 5.00 鉱油〔ブランドール(Blandol) 〕 50.30 ４‐〔（１‐エトキシエチル）オキシ〕フェノール 7.00 上記組成物は５月間にわたり１週間で２回適用する。１
００μg/cm² 皮膚の活性剤を沈着させるために十分な量
の使用が適切である。

【０１２３】例XVII 成 分 組成物の重量％ 脱イオン水 89.63 ＥＤＴＡ 0.37 ２‐フルオロ‐４‐〔（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン ^{‐２‐イル）オキシ〕フェノール 10.00} 上記組成物は３月間にわたり３日毎に１回適用する。１
２０μg/cm² 皮膚の活性剤を沈着させるために十分な量
の使用が色素過剰障害をライトニングする上で適切であ
る。本発明の特定の態様が記載されてきたが、本発明の
様々な変更及び修正が本発明の精神及び範囲から逸脱せ
ずに行えることは当業者にとり明らかであろう。本発明
の範囲内に属するこのようなすべての修正を特許請求の
範囲では包含していると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バートン、ジェイムズ、ブラッドバリー アメリカ合衆国オハイオ州、ウェスト、チ ェスター、クウェール、メドウ、レイン、 8065 (72)発明者 ジョン、デイビッド、カーター アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、 ヘバーストロー、ドライブ、4020 (72)発明者 ミッチェル、アンソニー、デロング アメリカ合衆国オハイオ州、ウェスト、チ ェスター、ノース、レガー、コート、ナン バー、104、8168 (72)発明者 カーティス、ボビー、モトレイ アメリカ合衆国オハイオ州、ウェスト、チ ェスター、セイント、マシュー、ドライ ブ、8032

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ａ）有効量の下記構造を有するスキンライ
   トニング活性化合物： 【化１】 〔上記式中： (i) 各Ｘは独立してハロ、アルキル、置換アルキル、ア
   リール、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＯＯ
   Ｒ、ＣＮ、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_３Ｒ及びＮＲ
   Ｒからなる群より選択される（Ｘがフェノールヒドロキ
   シに対してオルト位で結合しているとき、Ｘはヒドロキ
   シ、アミノ又はチオ以外である）； (ii) ｍは０〜４の整数である； (iii)各Ｒ´及び各Ｒ″は独立して水素、ハロ、アルキ
   ル、置換アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＣＲ
   ＲＯＲ、ＣＯＲ、ＣＲ（ＯＲ）ＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＯ
   ＯＲ、ＣＲＲＯＲ、ＣＮ、ＳＲ及びＮＲＲからなる群よ
   り選択される（ハロは、それが現れるとき、ヒドロキ
   シ、ＮＨ_２又はＳＨと同一原子上にない）； (iv) Ｒ''' はアルキル又は置換アルキルである（Ｒ'''
   が存在しかつＲ´が水素であるとき、Ｒ″は水素、ヒ
   ドロキシ、ハロ、チオ、シアノ及びアミノ以外であ
   る）； (v) 各Ｒは独立して水素、アルキル、置換アルキル及び
   アリールからなる群より選択される； (vi) ｎは１〜５の整数である（（Ｃ）_ｎにおける少く
   とも１つの炭素は置換基としてアルキル又はヒドロキシ
   以外を有し、Ｚに隣接する（Ｃ）_ｎはＲ´としてアミ
   ノ、ＳＨ、ＣＮ又はヒドロキシ以外を有している）； (vii)ＺはＯ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＰＯ_２Ｒ及び
   ＰＯＲからなる群より選択される； (viii) ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びチオールから
   なる群より選択される１つの置換基を有した炭素はいず
   れも、二置換されるとき、水素、アルキル及びアリール
   からなる群より選択される他の置換基を有している（こ
   の置換基はＲ´又はＲ″のいずれでもよい）〕；と ｂ）その製薬上許容されるキャリア を含むことを特徴とするスキンライトニング組成物。
2. 【請求項２】活性剤が４‐〔（１‐エトキシエチル）オ
   キシ〕フェノール、４‐〔（テトラヒドロ‐２Ｈ‐チオ
   ピラン‐２‐イル）オキシ〕フェノール、２‐フルオロ
   ‐４‐〔（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オ
   キシ〕フェノール、４‐〔（テトラヒドロフラン‐２‐
   イル）オキシ〕フェノールからなる群より選択される、
   請求項１に記載のスキンライトニング組成物。
3. 【請求項３】下記構造を有するスキンライトニング活性
   化合物： 【化２】 〔上記式中： (i) 各Ｘは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１‐Ｃ_４アルキ
   ル、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＯＯＲ、
   ＣＮ、ＳＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＳＯ_２Ｒ及びＮＲＲからなる群
   より選択される（Ｘはフェノールヒドロキシに対してオ
   ルト位にあるとき、ヒドロキシ、アミノ又はチオ以外で
   ある）； (ii) ｍは０〜４の整数である； (iii)各Ｒ´及びＲ″は独立して水素、ハロ、Ｃ_１‐Ｃ
   ₁₀アルキル、Ｃ_１‐Ｃ₁₀置換アルキル、アリール、Ｏ
   Ｒ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＯＯＲ、ＯＣＲ
   ＲＯＲ、ＣＲＲＯＲ、ＣＮ、ＳＲ、ＮＲＲからなる群よ
   り選択される（少くとも１つのＲ´は水素である）； (iv) 各Ｒは独立して水素、Ｃ_１‐Ｃ₁₀アルキル、Ｃ_１
   ‐Ｃ₁₀置換アルキル及びアリールからなる群より選択さ
   れる； (v) ｎは１〜５の整数である（Ｚに隣接するいずれの
   （Ｃ）_ｎもＲ´としてアミノ、ＳＨ、ＣＮ又はヒドロキ
   シ以外を有している） (vi) ＺはＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２からなる群より選択
   される； (vii)１つの置換基としてヒドロキシ、アミノ、シアノ
   又はチオールを有する炭素はいずれも、二置換されると
   き、水素、アルキル、置換アルキル及びアリールからな
   る群より選択される他の置換基を有している（この置換
   基はＲ´又はＲ″のいずれでもよい）； (viii) ハロ又はシアノは、それがＲ´又はＲ″として
   現れるとき、ヒドロキシと同一炭素子上にない〕。
4. 【請求項４】下記構造を有するスキンライトニング活性
   化合物： 【化３】 〔上記式中： (i) 各Ｘは独立してハロ、アルキル、アリール、ＯＲ、
   ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＯＯＲ、ＣＮ、Ｓ
   Ｒ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_３Ｒ及びＮＲＲからなる群
   より選択される（Ｘはフェノールヒドロキシに対してオ
   ルト位にあるとき、ヒドロキシ、アミノ又はチオ以外で
   ある）； (ii) ｍは０〜４の整数である； (iii)各Ｒ´及びＲ″は独立して水素、アルキル、置換
   アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、Ｏ
   ＣＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＯＯＲ、ＯＣＲＲＯ
   Ｒ、ＣＲＲＯＲからなる群より選択される（Ｒ´が水素
   であるとき、Ｒ″は水素以外である）； (iv) Ｒ''' はアルキル又は置換アルキルである； (v) 各Ｒは独立して水素、アルキル、置換アルキル及び
   アリールからなる群より選択される； (vi) ＺはＯ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＰＯ_２Ｒ及び
   ＰＯＲからなる群より選択される； (vii)１つの置換基としてヒドロキシ、アミノ、シアノ
   又はチオールを有する炭素はいずれも、二置換されると
   き、水素、アルキル、置換アルキル及びアリールからな
   る群より選択される他の置換基を有している〕。
5. 【請求項５】下記構造を有するスキンライトニング化合
   物： 【化４】 〔上記式中： (i) 各Ｘは独立してハロ、アルキル、アリール、ＯＲ、
   ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＯＯＲ、ＣＮ、Ｓ
   Ｒ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_３Ｒ及びＮＲＲからなる群
   より選択される（Ｘはフェノールヒドロキシに対してオ
   ルト位にあるとき、ヒドロキシ、アミノ又はチオ以外で
   ある）； (ii) ｍは０〜４の整数である； (iii)各Ｒ´及びＲ″は独立して水素、ハロ、アルキ
   ル、置換アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯ
   Ｒ、ＣＯＮＲＲ、ＣＯＯＲ、ＣＮ、ＳＲ及びＮＲＲから
   なる群より選択される（（Ｃ）_ｎにおける少くとも１つ
   の炭素は水素としてＲ´を有し、約３以内のＲ´だけは
   水素以外である；ハロは、それが現れるとき、ヒドロキ
   シ、ＮＨ_２又はＳＨと同一炭素上にない）； (iv) 各Ｒは独立して水素、アルキル及びアリールから
   なる群より選択される； (v) ｎは１〜５の整数である（（Ｃ）_ｎにおける少くと
   も１つの炭素は置換基としてアルキル又はヒドロキシ以
   外を有し、Ｏに隣接する（Ｃ）_ｎはＲ´としてアミノ、
   ＳＨ、ＣＮ又はヒドロキシ以外を有している）〕。
6. 【請求項６】下記構造を有する： 【化５】 〔上記式中： (i) 下記部分： 【化６】 は 【化７】 からなる群より選択される； (ii) Ｒ″はヒドロキシ、Ｃ_１‐Ｃ_４アルコキシ、Ｆ、
   Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮである； (iii)各Ｒ´は独立して水
   素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、ＯＲ、
   ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＯＯＲ、ＯＣＲＲＯ
   Ｒ、ＣＲＲＯＲ、ＣＮ、ＳＲ及びＮＲＲからなる群より
   選択される（環内におけるＯと同一原子上にあるＲ´は
   水素、アルキル、ハロアルキル及びアリールから選択さ
   れる）； (iv) 各Ｒは独立して水素、アルキル及びアリールから
   なる群より選択される〕、請求項５に記載のスキンライ
   トニング化合物。
7. 【請求項７】下記構造を有する： 【化８】 〔上記式中： (i) 下記部分： 【化９】 は 【化１０】 からなる群より選択される； (ii) Ｒ″はヒドロキシ、Ｃ_１‐Ｃ_４アルコキシ、Ｆ、
   Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮである； (iii)各Ｒ´は独立して水
   素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、ＯＲ、
   ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＯＯＲ、ＯＣＲＲＯ
   Ｒ、ＣＲＲＯＲ、ＣＮ、ＳＲ及びＮＲＲからなる群より
   選択される（環内におけるＯと同一原子上にあるＲ´は
   水素、アルキル、ハロアルキル及びアリールから選択さ
   れる）； (iv) 各Ｒは独立して水素、アルキル及びアリールから
   なる群より選択される〕、請求項５に記載のスキンライ
   トニング化合物。
8. 【請求項８】スキンライトニング活性剤が少くとも約２
   mcg/cm² /hのＪmax を有する、請求項１又は２に記載の
   スキンライトニング組成物。
9. 【請求項９】哺乳動物スキンライトニング用の組成物を
   製造することに関する、請求項１〜８のいずれか一項に
   記載の化合物の用法。
10. 【請求項１０】約３０〜約７５０mcg/皮膚cm² の化合物
    を送達する哺乳動物スキンライトニング用の局所組成物
    を製造することに関する、請求項１〜９のいずれか一項
    に記載の化合物の用法。