CZ271295A3 - Quinoxalines, process of their preparation and use - Google Patents

Description

IJtAKLUVA * HAK.K * KUHAT

Advokát· f i ;\j'^nfová kancelář 17 3 38 1 /KB - 1 - ’‘

HOE 94/F 318 CZ

m é: r* 3. < 1 é c c í·’ x ,ψ\ í p k c i z ~ c· o · * ci-3P*cv Virus — virus lir^isv^

Chincxaliny, způsob jejich výroby Oblast techniky

Vynalez se týká chinoxalinů, jich použití jako virustatika, zej bených virem HIV (Hun.an imunodsíi imunodeficience)

Dosavadní stav technik” V evrooské catentove ořihlášce EP-ŽG93Si-A iscu co: derivatv chinoxalinu cro tut

Poastata w.nalezu ných sciruova o necčeká chinoxaii

H

]akoz i jejich tau .cn toren ocecnc

(Ια) a jejich fyziologicky přijatelné soli _____ i prekurzory léků mají prctivirovou účinnost z: proti retrcvirům, jak; Ní íklaá crcti HIV.

Ve sloučeninách podle vynálezu obecného vzorce I pada Ia znamenají: 1) n se rovná nule, číslu jedna nebo dvě, atom fluoru, atom chloru, hycroxylovou skup skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkvlovou sk; 3. ‘2 4 VOU 5 Λ. 4 a tom v unlr.ru, oc stituovanou hycroxylovou skupinou, alkoxysk 4 atomy uhlíku nebe alkylthroskupmeu s 1 a láku, Λ alkvloxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 a torny aikenvlexvkarbonvlcvcu skuoinu se 2 až G at atom kyslíku, síry nebo selen; V-3 výhodné skupina sloučenin obecného vzore·; dá Ia znamenají: 2) n se rovna nule nebo číslu jedna, atom fluoru, atom chloru, hycroxylovou skupinu s 1 at 3 atomy uhlíku, a l.tvlov; :omv .ituovanou hydrexyi a z 4 atomy uhlíku, ihlíku nabo alkylthicskuomou 3 - J - - J - alkyloxykar.bonylovou skupinu s 1 až -1 atomy uhlíku alkenyloxykarbonylevou skupinu se 2 až 4 atomy uh.l X atom kyslíku neoo a tóra siry. V ještě výhodnější skupině sloučenin obecného vzorce T. oprípače la znamenají: ) n se rovná nule nebo číslu jedna/ 1 iV atom fluoru, atom chloru, nethoxyskupinu, ethoxyn';· propoxyskupinu, 2 ?. methylthiomethylovou skupinu, ethylovou skupinu, p: lovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomv i xu substituovanou nybroxylovou plnou s i až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbcnylcvou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku r.c alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy 11 ' atom kyslíku nebo atom síry.

Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I cen a, kde uvedené substituenty znamenají: n se rovná nule nebo číslu jedna, atom fluoru, atom chloru, methoxyskupinu, ethexysku nethylthiomethylovou skupinu, ethylovou skupinu, nr lovou skupinu, alkylovou skupinu 3 1 anebo 2 atomy ku substituovanou hyaroxylovou skupinou nebo alko:;/ pir.Gu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až alkenyloxykarbonvlovou skupinu se 2 4 atomy ; až 4 a co:

líku nebo atom sírv.

Zcela zvláštní význam má sloučenina £-4-isopropcxykarbo-ny1-5-nethoxy-3- { netmylthiomethy1 )-3/ 4-dihydrochinoxalin-2 (1M) -thicr. (příklad č. 35). Sloučeniny obecných vzorců I a la ob-

Ira ’ ; CL i i ^ j -i. ;ak zvané konfiguraci 3,

Byla nyní s ořekvapením zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají neočekávaně zřetelně zvýšenou protivínovou účinnost. Dále bylo zjištěno, že čisté enantiomery jsou zřetelně snadněji rozpustné nežli příslušné racemické sloučeniny. Tyto existují jako pravé racemáty, to znamená jako 1:1- sloučeniny obou enanticmsrů, s individuálními fyzikálními vlastncst- 7 au.sj.eaxu tana se cista enantiom.erv --- -1 l énn re: j o x u 5 e c n na z v vvvc] noveno rociva a vseouecna známo, :c farmakc' :e aro nesázeni aoxua možno co r. ι-abo chemoterapeutického účinku (osazení vysokých hladin v krvi. t e n c i a 1 n í mi viru ejich níz ké hi λ1 •V V — 3 chladen na skutečnost, ze s mnoha statiky nebylo možno dosáhnout v důsledku jejich gická dostupnosti po orálním podání dostatečných hladin v krví pro potlačení replikace virů,představuji sloučeniny podle vynálezu výhodnější účinná protivirové prostředky a tím te- C '"Z V OO O « Čisté enantiom.erv sloučenin obecných vzorců I a la je možno vyrábět přímo známými metodami nebo analogicky se zrm mými metodami nebo dodatečně celit. c::; x v ·* , 9 _ , 6 s- ΪΊ V o Γ: V ιυΓύα 1 ;a'i vvraoeí dle známých metod nebo podle jejich modifikací (viz napři- λ lad Ξ7-50333α-Α, Rodďs Ch-mistry o£ Carbon Compcunds, S. Ccffey, h.P.Ansell (vydavatel), Elsevier, Amsterodam, 1S89, 5 v. IV díl IJ, str. 301 až 311, Keteracyclic Compouncs, R/ Zldsríield (vydavatel), Wilsy, Uev York, 1957, sv. 6, str, 431 až 4S5) . Předmétsm vynálezu je dále způsob výroby sloučenin ober: íinovár.y pod 1) až 4) ;nto zcusc: vyznačuje tím, se ve kterém X známe význam definovaný ina obecného vzcr- A) oro výrobu sloučenin obecného vzorce I, -V , . _1 ^2 _3 na atom xyslixu. a zoyt.ty R , R a λ máji. sbcra pod 1) až 4), nechá reagovat sloučen va Kter

a λ mají vvznam uvecenv 1) až 4), se slo\

čanincu obecného vzorce III (III); ve kterém RJ má význam uvedený shora ood 1) až 4) a Z j: stupající skupina, jako například chlcr, nebo, ža ss Ξ) sloučeniny ry a λ , R a obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom sí R^ mají význam definovaný pod 1) až 4), vyrábě ji reakci sloučeniny obecného vzcrce I, ve kterem _1 " ^ atom kyslíku a λ , R“ a -V mají vyznán 4), se sulfuřečním reakčnín činidlem. X znamen< ccd 1) a N< ?ri shora jmenované metodo A) probíhá reakce s výhodou s alkylesteren halocenmravenčí kyseliny nebo 5 alkenylesterem halocenmravenčí kyseliny, s dialkyluhličitanem, nebo dialkenyl-uhličitanem nebo s dialkylesceren kyseliny oyrouhličiré nebo alkenylesteren kyseliny pyrouhličité. 3ubstituent Z v obecném vzorci III je tedy vhodná odstupující skupina, jako například atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, alkoxyskupina, alke-nyloxyskupina nebo alkoxykarbonylcxyskupina nebo alkenyloxy-xarccn * icx /5 xuoi.oa . ^ wncocu znamer.a i enom celeru* j- - - - - - - o a , nerv -ar ns^c .v n u a .

,C.\G :hyl-2-pyrrclidon, acetcnicrii, nitrobenzen, čimethylsulfo-:id nebe směsi těchto rozpouštědel. V úvahu přicházejí také LvC«-uZ o v o Z á ."Z ^ Ξ "v C CL Γ. Γ7ι Z. 2Γ C Z ti 3 . C v’ C c. Z — L-C.1 ·" u j amoniumchlo: „z o vano .du.

ICC u v prtcomnoszi .\S-íklad benzvltriethvl- Užitečná může řítemnest vhodné báze, r.aoříklad u- u:i ne o o avuroceiiuniiciuanu a-Kauiu- JI ,o · n in. V C Γ" O C 0 " U 1 i. č i kovu alkaiíckvch zemin ta xo uni liči-ar. 1 > či. tanu sodného, uhličitanu vácenatáho nebo hvdrocenuh- sednéhe, hydroxidu alkalického kovu nebo hvdroxicu kovu alkalických zemin jako hydroxidu draselného nebo hydroxidu barnatáhc, alkoholátu jako merhanclétu sodného nebo terč butylstu draselného, 1ithneorganieke sloučeniny jako butylli- ;o íitn . isccroovlamidu, hvdridu alkalického kovu nebe hvdridu kovu alkaiíckvch zemin *ako hvdridu sodného ne- / / ti bo hydricu vápenatého, fluoridu alkalického kovu jako du draselného nebo organické báze jako triathylamir.u, cyridi nu, 4-methylpyridinu nebo 4-(dimethylamino)pyridinu k zachy · cení kyseliny uvolněné oři reakci. V některých př ípádech je vhodný přídavek soli jedu, na iříklaa jodicu dras siného. Reakce ss provádí obvykle při ia dobách mezi -1C a i 4 - °~ 10b ^ y s výhodou při teplotě místnosti.,

Pro tuto reakci je třeba případné nuklaofilní subscítu-enty jako například hycroxylovs skupiny, merkaptoskupiny nebo aninoskupiny s výjimkou polohy 4 v sloučeninách obecného vzorce II ořed provedení- reakce vbcdnvm způsobem derivacizc* vat ne do ooatnt ccvv. elimncvaoe-nv.-.i cn- tritylovou skupinou, teoranydrcpyranylov butoxvkarbcnvlovru skuoir.cu.

Pro reauci popsáno sulfuračr.í reakční ói.nid — z,4-oirosrosfeoan-2,- — (tricyklohexyloín)sulfi fenylcí.n) sulfid, eis(~r sulfid. o 2,4-bis(4--13 {cn-r.- -.i w 'w Γ; v i S 11 v J_ } Γ* -X r*· - .niilo)f bi :s_crier.:: =

Reakce se crcvádí účelně v ;anicxen r 3C i -3 Π c1o t-o 7. onn n r e C i 3 jc,\ud mo ž no za bezvocých podmínek. sireuhlík/ toluen , pyridin, dicniormatnan, ve směsi rozpouštědel při -10 až 120 C, s výhodou při tenlo v o„ te místnosti az bu C,

Vhodný je například si ester kyselíny octové. Při použití uvedeného nebo silylsuif idu je vhodné provádět sulřuraón ,nos t i Le'.;iscvy kyseliny,jako chloridu bořitého r c 1 .** U C 3 *T.1 ^ 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, ethylesuer kyseliny ocfo ve nebo butylesi sulfidu cínu ne akci v přítomno Přítomnost karbonvicvé skuoinv ve zbvtku R' o r.ách obecního vzorce I není na závadu v zhledem reaktivitě, takže selektivní sulfurace ]e možn j- j — -a i -Ί

Chinoxaliny obecného vzorce II,potřebná }3ko výchozí látky pro popsané syntézy, jsou známé z literatury nebo mchcu byt vyrobeny znanými metodami, naoříklad nedle evropské parentevé přihlášky Z?-5CV39d-A. Dále spadají do rozsahu vynálezu sloučeniny, popsané pod 1) až 4), jako léčiva, s výhodou k léčbě virových onemocnění, zejména onemocnění vyvolaných HIV. krčme toho se v y r. c T C U '' = 1 i ji' j podle vy k vyrebé i e c i v, s v y r* c n s k ' ri c k k v V v c leciv s

Plesce: " o t; 1 - i — a léč: cer.enc :u. virev n ' — --1 .o « v y n á 1 a z u o c o ř i o a í ** *. O ^Ow-w ou u h ~ O u / ÚO Π C _ ·: ne ;ef ineváné s icuč^ninv vvhcčné * u coužívac enterálné (crál- rektálně, subkutínš, intra- toku, prásků (cablet, tebe- rámů nebo želé; neoo CI v ,v ^ . ! oOu b'

Ltciva podle vynalezu se mc; ně), parenterálr.ě ( intravenosne) , muskulárně nebo lokálně (topicky

Mohou se podávat ve formě rc lek včetně mikrotobolek), mastí l Jako pomocné látkv cro uvedená řcrmv ořícravků ořicháze‘í v uvanu vt :ii obvvklá olniva, rc kluzné látky, chutová koripencia, barviva nebo/a pufry ij = .\o uoema oav.-ca se - ^ t b? v rm r* n r r o f''· 1 P o U Z i ύ mg/kg tělesné hmotnosti jednou nebo vícekrát denně, té dávkovači jednotky se řídí účelně podle farmakokinetiky noužite sucstance respektive použitého galenického prior31

Foužívaná dávkovači jednotka sloučeniny podle vynález, činí například 1 až 1500 mg, s výhodou 50 až 500 mg.

I

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat také v kc naci s jinými protivirovými prostředky, například analogy kleosidů nebo inhibitory adsorpce, imuncstimulanciemi, in ferony, interlaukiny a faktory stimulujícími růsc kolonií oříklad GM-CSF, G-CSF, ii-CSF). ooηmam Cisco ;:.'erv se rozumí takové s 1 ;' · iy, u kterých poměr enantiomeru ci 97 : 5. ' "v· i rn ^ * Γ-, .·?, -n ..lt Γί> V v n á1e z je blíže j_ ^Ojasnar obsahem oatentovvch nároků. Fříkladv provedení vynálezu Přiklad 1 L\- ( 5-fluor-2-nitrofenyl)-S-methyl-L-cystein 16,2 g (0,1 mel) (-)-S-methy1-L-cysteinu se suspenduje pod dusíkem ve směsi 120 ml vody a 120 ml acetonu v čtyřhra lé baňce. Za současného míchání se rychle přidá 20,4 ml (22 g, 0,22 mol) trietnylaminu. Do vzniklého Slutého roztoku s·3 za pokračujícího míchání přidá 15,S g (0,1 mol) 2,4-diřiuci nitrobenzenu.

Za současného míchání sa zahřívá 7,5 hodiny pod zpětný chladičem (oranžově zbarvený roztek), na rotační odparce se

1C za sníženého tlaku odstraní aceton a vodný zbytek se přenese do tělíčky a extrahuje se dvakrát asi 50 ml methylterc.butyl etheru (MTE). Tento extrakt: sestává převážně z 2,4-dif luorni trobenzenu a odstraní se. Vodná fáze se převede co čtyřhrdlé baňky, smísí se se 150 ml HTS-etneru a za současného chlazení (< 25 °C) se pomocí asi 25 ml 38%ní kyseliny sírové uprav na pH. 1. Míchá se tak dlouho, až se vytvoří čirá fáze. Etherová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ještě jednou 50 ml MTS-etharu.

Extrakty se vysuší nad síranem sodným a odpaří se na ro teční odparce. Výtěžek 27 g žlutého oleje, který brzy ztuhne ání 147 G (ze směsi vody s methanclem) ki ionizace, (i-I+K) ' = 275 r. zt _ y z 3 * /. 7 ·_< "i /“» λ o. * j " -ml f ti ' J ^ f “V / '-J 3 A - f X f z ~j *. > 1 1 7 £ t J. * f i k ^ r ^ 3 ^ f ^ t i - 1 '-) f O Ό v. 11 7 f L j. / -r b ve tem .7 z k-(5-flucr-2-nitrcíanyl)-E- methyi-u-cyatainu (0,1 mel) klanu ;zousti v dle baňce ve 150 ml absolutního methanclu a m a chlazení pomocí lede těch s 14,4 g Sosního me směs se pak zahřívá 2 ho s n é h o míchá n í . ? o x ot: lázně smísí během 20 minut po c látu sodného (0,25 mol). Reakční smě; ny tec zpětným cnlaoičem za současné; chro.matcgraf ií na tenké vrstvě je reakce dokončena.

Hlavní množství methanolu se odtáhne na rotační odpař; sníženého tlaku. Zbytek se smísí s 20C ml ledová vody a pcmccí asi 25 ml 33%ní kyseliny sírové se uoraví na pH i a r o ň ^ ^Z 3 S3 c; λ 150 ml MTB-etheru. Etherová fáze se odděl í a vodná fáze u: ^ α / ^ r Z dá ] 3 ή 02*· P j p. ^ n c U 30 nl MTB-etheru a *7 Ti snizeneho tlaku se .str; 11 11 vytečen: g nn lu je ědočervaného oleje, který pomalu krystalu- chemická ionizace, (m+H) = 237 tneme.ca anaivza 59,3 3 S-enantiomeru i ·./ ano: 43,2 O. -a c, 4,9 % H, 9,3 % l-ι, 11,1 % C no : 47,3 a -9 C, 5,6 ?i H, s,l % i:, 10,6 Q. Ό s ;-6-methcxy-3- (methylthicmethyl) - 3,4-áihycrochinoxa lin-2 (1H j on (0,055 mel) sloučeniny z příkladu nelu a hvdregenuja se pod argonem plotě místnosti s 0,5 ml ledové k - V ayova e c n r c m a t o c vycnozi ial, nycrcganac; česaje oce at~oa terce cusixu - ,os u: za :zí zjvts·; včetně katalvzát;

✓, „ _ , Q mes fareu dusíku s d i r s t k v 1 í o r m a n i d e r (CM?) pri 45 az 50 C,n < tec se znovu česaje. :ztek DM? obsahující crcduk. ..nn ;učssného nícháni vlaje co 1 1 ledové vody, do které cvlv oany a g xyselmy asxcrrove ]axc antioxidans. arocuxt se přitom vyloučí ve formě světle žlutých krystalů, které sa odsají, prorvi í asi s 2 1 vccv, tak 500 rl ethanolu a nakonec s 300 rl pěn ěnu a vvsusi r nosioreenvr. Výtažek : 10,3 g, další 1,3 g je možno získat zahuštěním filtrátu

Teniota tání lcS až 137 °C, žlutešedá osvná látka "Ή-MM? (200 Mil z , c .-DM 0 £0) : Ó = 2,03 (s, 3 H, SCH3), , 2,75 (άσ„=, 2 H, -CH^-S), 3, 5 5 (a, 4 t-í , MeO) , 3,9 5 (n, 1 h , c:n , (6,05 (b r, 5 , ::h ) , 6,1- 6 , 7 (m, 3 H, aromáty), 10,15 ( ^ t 1 ^ / amid)

i JS cna.ticřá ionizace, Cl+H ϊ; í / / 5 -a ciSuGlí/ y y , 2 i O S-enanticnero Cpcictá rotace: JodJ ^ = -4 -.0 r_ (c = 1 v aceton u) Cnemicka analýza: vypočteno: 55,5 5 C, 5 0», \J H, 11,2 % :;, 15,4 S 3 .nalezeno : 55,2 % C, 5 ,5 7. 73 *'* / 11,7 l 13,3 5 S e.nalogicxyn. zpčsooem $a získá: . x 13, d 4 :hcxy-3- (metný Ithiorneohyl) - 3,4-dihydrochincxalin-2 (lH ) -on J. 1 3 i aτξγ-. v etnanďo a re- cunci a - 9 Vb 31Ί i.n ,<rU Mb: -ζπ-ξπ ί ’ ^ M 9. "n-nlln ( Γ ,-λ ^ T 0 r -J 1 t 21·) 3-5-;nec nyIzhicrr.ecnyl za slcuč eniny z přijeli ^ - y s y ΐτ i c 9 ^ MS r c h 9 * 1 ~h-Lw;h ( •iVjG ΐ’-,-Π, Z / C - ” u í 0 1,57 (q, 2 H), 3,79 (· ·* " ^ —1— 5 3 ” j - ( .Tlc " hylznicmerhyl OCU Z Z t í .7. 2-rlucrnizro; cr míčů 1. "3?lota icaa ionizace, 1·· + : — i \ - - - ' ^3 -· — -n. ... t — .. - : _ : * t~. :alir.-2 (Ir.) -or\ snu “1500 2 , 4-diz luor nitrocenzenu v = 2C6 - 1 Příklad 7 S-S-f luor- (methylthicm.ethyl) -3,4-dihydrochir.oxalin-2 (Id) -o·. v recuk; při přímen dalším použití sloučeniny z příkladu 1 reakci a uzavření kruhu podle příkladu 3.

Teplota tání 149 °C 4- MS: chemická ionizace, C-i-tK)' = 243 Příklad i-5-chlor-3-(netav! thio.methvl)-3,4-cihvdr nr-~. i o o;-:alin-2( lil) litím .V--UÍ nu v 1 a 1 : cn=r.: iní 143 "d :ká ionizace, (li-:·: • — w , Λ :n '“inr. : -- •ti . . i C. . ·. v i

;-'-íVT :UC 1“ i.m sloučeniny ccecner.o vzorce íj. , ve ad užité a.minckvse 1 ir.v star.e surszituen

Příklad č * R2 Teplota tání °G 9 H (n = 0) C2h5 olej ίο 1 H (n = 0) Γ' t , 0 t pryskyřice j 11 H (n = 0) j C^Hq ' -¾ w J 1 12 H (n = 0) j KC-CH-j 32 13 6-CI c2h5 1 20 U 6-CI C3-7 75-77 | 15 j 6-CI 1 I . ' 1 olej 1 6 6-F c2h3 9 3 17 6-F c3h7 orya,<yřice ! 18 | 6-F HO-CH2 134 1 19 6-CH3 0 C2H5 cle 3 20 6-CH3 0 C3K7 133 21 j 6-CH3 0 C u 1 '3 j 22 6-CH3 0 HO-CH2 j 1 25 rozkl. 23 6-CH3 0 CH, CH(OH)- I 155 j 1 ' . 24 6-CH3 0 ch3 o-ch2 157 | ! . Příklad č. R’n R2 Teplota tání °C 25 6-C2H5 0 c2h5 26 6-C2H5 0 C3H7 ! 27 6-C2H5 0 ch3 o-ch2 28 6-C3H7 0 r u, >5 j 23a , 6-OH ch3sch9 145 | 23 říki

vU s - 4 - i s ο ρ r ο ρ ο κ y k a r b ο η y i - 5 - η 31 h ο χ y - 3 -ř1, e t h ylthic kvdrockinoxaiin-2 ( i li) -or. 1 1 (r, r> - -λ! ] — — / - t~ i 0 0 . -s. X. ÍC « Λ v 1 s r. c h 10 r r7 ~ 2.3 '“i ida 7 g 4- .1 a w * i v , ) iako táze (0,073 -cl ; v i. Il.1: z3, načež se přidá pc kapkách při teplot minut 30 ml 1 solárního roztoku isocropylesteru kyselin v ·; . mravenčí v toluenu (0,05 mol). Přitc-m. přejde suspenze pořežu v roztok. ?o kontrole chror.atografií na tenké vrstvě je ze i-a.· ce po 4 až 6 hodinách při teplotě místnosti ukončena. .Roztok se okyselí 2’k kyselinou sírovou, organická fáze se oddělí, vocna fáze se extrahuie ještě jednou 50 til ziszhvlsnchlcridz ?o odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku zastane pelotony produkt, který se překrvstaluje za míchání z diisooropylethe-ru. Výtažek: 15 g

Teplota tání 115 0 n 1h-h:s 0 0 ("M IHz, dg-DMSC) : J = 1,3 (2d, J = 7 Hz, 5 H, 2 iso- proovl- CH,) , 2,1 (s, 3H, SCH-, ) , 2,35 + 2,7 (dc: , 0 Άό 2 H, -CH„"3) , 3,7 3 (s, 3 H, i-íeOH), 4,3 7 (o, 1 H, CH), 4,3 7 (n, -n, 16 isopropyl-CH), 6,7 - 7,2 5 (n, 2h, aromáty), 10,6 5 (s, li-;,a-nic) , . ^ , ,,. + i'.3 : cnemicka ionizace, (:-.+.-:) = 325 H?LC: 9c-t čistota, 3S,9 % 3-enantiomeru o c t i c ,t e rotace: [^pčT] j-. — 3 s c — 1 v m e n a η o 1 u)

Chemická analvza: vypočteno: 55, 6 % c, 6,2 9- v Tj .1/ 3,6 % ls, 9 , o nalezeno: 55, Γ"“ 0 ¾ C, 5,3 % H, B,4 O. V ^ í i f 9,7

Analogickým způsobem jako v příkladu 29 je možno použitím sloučenin obecného vzorce II, které jsou uvedeny například v příkladech 3 až 23,.. získat reakcí s odpovídá jícími sloučeninami obecného vzorce III následující slcučenmv obec v í.:j. C·£ - d ^ .------- - _ v — 'rn . a Λ — u ·

Tabulka 2

H

f Příklad č. Rln R2 R3 Teplota tár.í 30 H (n = 0) C-H- 4. -J COOCH(CH-)- U i- 1 63 31 H (n = 0) C3H7 COOCH(CH3)2 1 17 32 H (n = 0) C4H9 COOCH(CH3)2 ion í 1 33 H (n = 0) ho-ch2 COOCH(CH3)2 | 34 H (n = 0) ch3sch2 COOCH(CH3)2 119 35 | 6-C! | C2H5 COOCH(CH3)2 145-147 co 6-C! C3H7 COOCH(CH3)2 - 17 - 1 Přiklad j i 1 R’n R2 R3 Teplota tání °C i 37 t 6-CI c4h9 COOCH{CH3)2 33 6-C! ch3sch2 COOCH(CH3)2 105 I . 1 39 6-F c2h5 COOCH[CH3}2 123 - 125 | '40 6-F C3H7 COOCHíCH3)2 110 1 A - 1 ^1 i 6-F c4h9 COOCH(CH3)2 42 j 6-F ch3sch2 COOCH(CH3)2 136 ! i; 43 6-CH3 0 C2H3 COOCH(CH3)2 olej !! i dd ! 6-CH3 0 C3H7 COOCH(CH3)2 153 i 45 | 6-CH-; 0 j COOCH(CH3)2 j d- \ 6-CH3 0 hc-ch2 COOCH(CH3)2 r-2 5.-:/rica λ 7 I P-.r ~ Π ! r W " v-1 í η ' γπλγ_!;r u \ “~ / G*Li U Luwl^i tl^-1 I^h P-'V£!:yř.' r? jí i /1 2 1 6-CH3 0 ch3 o-ch2 coochíc;h3)2 ^ ^ l j dg ; 6-C2H5 0 r _! V— « 1 · - COOCHíCH3)2 l f 1 30 s-c2h5 0 j c5h7 COOCH(CH3)2 I 51 5-C-H= 0 J CH3 0-CH2 COOCH(CH3)2 ij μ Ί •í 52 6-C2H5 0 ch3sch2 COOCH(CH3)2 112 53 6-C3H7 0 C2Fí5 COOCHíCH3}2 ^ d 6-C3H70 ch3sch2 COOCH(CH3)2 1 105 | - 13- příklad č. a’n r* 2 rt R3 Teplota Udili. v- 55 H (n = 0) C Ή- '3 cocc(ch3)=ch2 56 | H (n = 0) i CH3SCH2 j CCOC{CH3)=CH2 57 6-CI c2h3 C0CC(CH3)=CH2 143 53 6-C1 C2H5 coccH2c:-:=cř:, 122-124 59 6-Cl Crl-SCri2 COOC(CH3)=CH2 182 60 | 6*CI ch3sch2 cooc3h7 63 51 6-CI ch3sch2 cooc2h5 143 j 62 j 6-r- c2h5 COOC(CH3)=CH2 1 125 ! 6 3 6-r C3H7 COCC(Cd7)-CH2 I I i I i 64 i S-F I CI-ÍtSCH- I I I coccco:, )=c:-:_ 0 2 [ 1 ; co c-Ln·. u ! -> r* ' 1 - Γ'-Γ* { Λ \ _ r·· * - j 56 S-CH3 0 CCOC(CIí3)=CH2 i I 67 S-CH3 0 Ch3 C-CH2 j čocc(c:-:3)=ch9 \ | £3 j 6-CH3 0 J CH-SCH, cocc(ch, }=o:2 152 53 6-CH3 0 | C H 3 S CH2 | COGCrÍ7CH(CH3)-C2H~ I 70 6-C2H5 0 C2H5 C0CC(CH3 )=ch, 71 6-C2H5 0 C7H7 1 CCOC ( CH, ) =Crd 1 f j 3 Z | *7~ 1 J* Γ* \J_ r~\ t -» í l-r -) > ’ ^ O' 1 ! /*> 1 /** 1 '3 '2 w w"ws- ( WLÍ ^ y — s- A A 2 73 s-c2h5 0 C H 3 S C H -7 CCOCCCH,)=CK- J λ 74 j H (n = 0) j C2H5 j COOC2H5 75 H (n = 0) C3H7 cooc2h5 75 H (n = 0) CH3SCH2 cooc2h5 77 « (m. , O-^i Γ 10 '-2' '5 z-» /—Ί ΓΛ f ' -19- Příklad č. R,n R2 R3 Teplota tání °c 78 6-F c2h5 cooc2h5 116 79 6-F CH^SCHj cooc2k5 | 80 6-CH3 0 c2h5 cooc2h5 81 6-CH3 0 ch3 o-ch2 cooc2h5 j 82 6-CH3 0 CH3SCH, cooc2h5 | 83 6-C2H5 0 l2*‘5 ' cooc2h5 co i* 6-C2H5 0 CH3SCH2 cooc2h5 - i ! Příklad č. 1 r’ j ~ n R2 ! ^3 i K Teplota í tání °C 1 ! S4a i : s-ch ! CH-.SCH: 1 | C0CCH(CH3): 182 ! ; 84b I c-GH C:H; C00CH(CH3)s ! 201 I I ‘ i 84c | 6-CI i CH, 1 C00C1H5 1 151 ; i 84d i 6-CI C<HS I C00C£CH3)=CKs 158 : 84s S-Ci ch3sch2 j COOCiHs i 143 í 84f S-Ci CH3SCH2 COOCjHr 63 j S4g 6-CH30 CHiSCHí COOCH(CH3)-C2H3 86 84‘n 6-CH3O CH3SCH2 COOCH2CH(CH3)j 60 84: 6-F ch3 COOCH(CH3)2 151 S4j yj r“ 0-r CiHs COOCH(CH3)-C2Hs pryskyřice I 84k o-r C1H5 COOCHj 50 j 84! 6-F C2H5 COOCiHg S2 | 84m 6-F CjH; COOCH3CH(CH3)j 1 , 9° 84n 6-F CH:0H COOCH(CH3)2 pryskyřice 840 6-F CH3OCH2 CQOCH(CH3)2 114 Příklad c Ξ - 4-i soproooxykarbony1-5-matnoxy- 3- (m; hydrochinoxalin-2 (1H) -thicn tivlnhienethví) 1G,1 g sloučeniny z oříkladu 29 (: ,wn mol) se rczcusui v 200 ml bezvodého dinethcxyethanu za současného míchání sa smísí s ku fosforečného (0,06 mol), na .a occ acmcsscrou areou 13 c ňemna rozemleté; nes micna ori teplotě místnosti. Po 24 hodinách takže se přidají ještě další 4 ři teplotě místnosti se mích: látkv isccrecnenc. ro z-j hodinách o '.otinv jo O. revna lej se vyjme do 250 ;c- V dl - «i £- ^ — w ot.;ivAC - /, _ _ n .o . diisccrocyietneru. Po Vyloučená kryscely se : ru a n-oentanu a vysuší = i* i v j a ^ a1ím n uiisoor: v exsi.-

Vvtěžek 91,4 103 ri-HHik ( 200 P. Hz, c --OOSC) 0 : 0 = i, - / U — f / -li-/ b -1/ -i -d w pro pyl-OH..) , 2,1 ( s , r r., 'k— n -j ) , L· t ~ 2 / / 9 ( z “ rl' j -i—' i. -Ξ), 3,75 (5, 1 -: ** ř HeC ) , 4,97 (m, J — 7 v - 1 ' -. *- / — H, i scprocy1-OH), 5,ic (a * u - - ^ OH) , 5,75 - 7,3 (m, J - - f y ), 12,73 (s, i thioamid) 03 : chemická ion i zace, ( ::+γϊ)+ = 341 KPT.í r, 0¾ čistota, 33,·! '6 w — enanti n ? . o 15 (o = 1 v m, ptická rotace: Q*.] 21

Chemická analýza: vypočteno: 52,9 % C, 5,9 % H, 3,4 % i:, 13,d % r* D nalezeno: 52,9 % C , 5,3 % H , 3,3 % X, 13,5 3 Analogickým způsobem jako v příkladu 55 52 možno napří- klad použitím sloučenin obecného vzorce I s X = 0, které jsou například uvedeny v příkladech 30 až 34, reakc T* 5 odpovídá ji'·* čími sulfuračními činidly získat následující s učer.iny obec- n é h o vzorce I ξ X __ S: i"abulka 3

H

Příklad č. R2 R3 Teple-a tání °C 86 H (n = 0) C2H5 COOCH(CH3]2 114 ! S7 H (n = 01 C3H7 COOCH(CH3)2 128 í i j £8 H (n = 0) C/Ha COOCH(CH3)2 78 | S3 H (n = 0) ri 0 - C r 7 COOCHÍCH3), 90 I H (n = 0) ch3sch2 COOCH(CH3), alej ! J \ Si 6-Cl j C2H- COOCH(CH3]2 - π í 4. 0 i. 1 92 6-C! C3H7 COOCH(CH3)2 j 93 | 6-C1 C4H9 COOCH(CH3]2 j 94 6-CI ch3sch2 COOCH(CH3)2 124 95 6-F C2H5 COOCH(CH3)2 93 96 6-F ^3H7 COOCH(CH3)2 60 97 I ! b-h c4h9 COOCH(CH3)2 98 | 6-F ch3sch2 COOCH(CH-]2 122 I 99 6-CH3 0 c2h5 COOCH(CH3]2 1 74 100 | 6-CH3 0 C3H7 COOCH(CH3)2 140 ! 101 6-CH3 0 | c4h9 COOCH(CH3]2 1 102 6-ch3 0 ho-ch2 COOCH(CH3)2 Příklad č. Rln R2 R J Teplota tání °C 103 6-CH3 0 CH3 CH(OH)- COOCH(CH3)2 104 6-CH3 0 ch3 o-ch2 COOCH(CH3)2 137 105 6-C2H5 0 c2h5 COOCH(CH3)2 106 6-C2H50 C3H7 COOCH(CH3)2 107 6-C2H5 0 ch3 o-ch2 I COOCH(CH3)2 108 6-C2H5 0 ch3sch2 COOCH{C,H3)2 olej 109 6-C3H70 c2h5 COOCH(CH3)2 110 6-C3H7 0 J CH3SCH2 COOCH(CH3)2 pryskyřice 1

Ir- i x r i x 1 * a č, ρΛ r, "> η~ R J .eplcoa i ϊ Λ 1 1 ι ι Η i π = 0) C2r'5 CCOC(CH3)=CH2 ; 112 Η (π = 0) CH-SCH, C00C(CH3)=Cn2 1 1 3 6-CI c2h5 C00C(CH,)=CH^ 1 170 3 z 114 6-CI c2h5 COOCH2CH = CH2 1 123 1 1 5 6-CI ch3sch2 COOC(CH3)=CH2 123 116 6-C1 ch3sch2 cooc3h7 117 6-CI ch3sch2 cooc2h5 113 6-F c2h5 COOC(CH3)=CH2 119 6-F c3h7 COOC(CH3)=CH2 120 6-F ch3sch2 C00C(CH ^)=CH9 j 121 I 6-CH, 0 I 3 c2h5 C00C(CH3)=CH, ..- - Příklad f— W k ^ ' n R2 R3 - — · Teplota tání °C 122 I 6-CH, 0 i i c3h7 CCOC(CH3)=CH2 1 23 6-CH3 0 CH3 o-CH2 j C0CC(CH3)*CH2 124 J 6-CH3 0 ch3sch2 COOC(CH3)=CH2 152 .125 6-CH3 0 ch3sch2 COOCH2CH{CH3]-C2H5 126 6-C2H5 0 C2H5 1 CCCC(CH3)=CH2 127 ! 6-C2H5 0 c3h7 CGOC{CH3)=CH2 1 128 6-C2H5 0 CH3 0-CH2 COCC(CH3)=CH2 1 23 6-C2H5 0 | CH-SCHj | COCC( CH3 )=CH2 i 130 Η (η = 0) 1 C2H= | COC-C2H5 ! 1 1 r 131 ; H ín = 0) j C3H; j C00C2H5 1 132 ! H (n = 0) ! 1 CH7SCH7 cogc2h5 ! 1 33 i S-CI C-H- i ^ " CCC c2h'5 1 a \ í /*> —· 1 0- j O-r c2h= cooc2h5 o r y sy 1:1 c a ; 133 j 5-r I CH-SCH7 ! C G 0 C 2 H - | 136 6-CH3 0 j C7I-Í5 COOC2H5 í 1 37 £_ru π v ^ ‘ I 2 'w ru (Ί.Γ- w- 1 1 ^ w 1 17 cooc2h5 138 6-CH3 0 ch3sc;h2 cooc2h5 1 139 | S-C2H5 0 C2H5 i i 1 COOC2H5 1 í i 140 )6-C:HsO 1 CH3SCH7 cooc2h5 j

Příklad č. R\ R2 RJ Teplota tání °C 1 14Ga S-OH 1 ch3$ch2 COOCH(CH3)2 113 | 140b S-OH CjHs COOCH(CH,)3 pryskyřice I 140c S-Ci ch3 COOCH2CH=CH3 144 I 14Qd 6-CI ch3 COOC(CH3)=CH2 149 14Ce 6-CI C<H, COOC(CH3}<Ha 132 | 140f s-ch3o CHiSCHj COOCH(CH3)-C2Hs 60 140-9· 6-CH30 CH3SCH2 COOCH2CH(CHj)j 89 | 1400 6-F C:H5 cooch3 146 j 14Ci r- O-r CjHs COOC4H3 103 | 140Í Í.C '-í Γ CiHs COOCH2CH(CHa)í 1 pryskyřice i 14Ck 6-F c3h5 j COOCh(CH3)-C:Hs i 51 | 1401 6-F CHjOCHj COOCH(CH3)2 1 14l J L· v Testy účinnosti: Zkoušení orcstředk; -rotí TIV v

Ir ^ * T *- 11

Popis metody: Médium: S?MI, w 5 , Komoletni mád iun ob locatiacne ^ fatálního telecího séra a 4C lU/rzl rekcmuinantního intsrleukinu 2. m.xy: Z Čerstvá dárcovské krve odstředěním v gradient'. :ol izolované leukocyty se kultivují za přídavku 2 g/rnl fytohema- glutininu (xallcome) 35 hodin v kompletním pod 5 % Kysličníku uhličitého (3ΜΞ0) '.cdiu oři 3 7 -unuy se zmrazí po pndavxu či hustotě tuňák i x iCp a i mypi S; v médiu. cnv v

Ceikc : = ooraoč

Iv :o j v o.ic mc/ml v d e s t i č k v a 24 ;a ml rozoušt é něho , přenesením vtdy prostředku CG 3 3Π1 v xcmguecn m j. — — — — — ^ w f * ; r n '· ,.'.1 3. ó - π .m x nl nédiz. Po radv dsscičkv n. . Λ v 131 13/^ vy/nl. Mu ;řidíní 0,; a dosáhlo Λ 1 V 'i' rec-sni. *\oncroiv oe obsahovaly 0,4 ml kompletního s C, d::so.

Kultury lymfocytů 3 poetem buněk 5 x 10 buněk/nl byly infi kován·/ ořídavkem 1/: ruoerna tanzu z hcv mlíxcvanvcn kultur Ivmfccvtů. Titr těchto sui or.ee r. y ni rete min U 13 3 Vs 7 ily £ · znev nze Í3i:ně k se V 5 3 i — > oxl s e itanzů kultur byl stano-1~5 infekčních jednotek. infikované Ivmíccvtv og- znovu ννρηαιν co stejneno umu mecia. teto vložilo vždy 0,5 mi to všech jamek destič-iuovalv 2 dnv oři 37 "C. -2/-

Vyhodnocení: N <

Inr ikovane buněčné kultury byly zkoumány ccd mikroskopem na přítomnost obřích buněk, které ukazují r.a aktivní mno viru v kultuře. uejme.oší koncentrace orostředku, oři které se nevyskytly žádné obři buňky, byla stanovena za innioíční koncentraci proti niv. ?ro kontrolu byly zkoumány suoarnatanty z kultivačních destiček pomocí testu na HlV-antiger. oc-dle ú-dajů výrobce (Organon) r.a přítomnost řlIV-antigenu. Výsledky: (u X O ti C Γ; i- Π 3. z "okus s kulturou 1- příkladu č. IlHK Ξ C _ (nc/m1) 23 <3 í 30 o - j V 31 50 3-b < i i 1 _ _ < 30 33 < 1 42 <s i 43 < 1 44 <80 52 <8 j 54 40 57 1 53 10

Sloučenina z příkladu č. f Pokus s kulturou T- f w 1 buněk | :'m ES „ (ησ/ml) 59 20 60 40 61 2 63 a S5 2 86 1 87 4 no 00 Λ O i (O o Λ OJ 01 I 9 ! •w' 1 ^ i | G a •v < 3 ; I | 95 I 2 [ S9 | <1 100 A \ i—r· | 108 <5 i I no 4 113 0,3 114 1,6 j 1 15 1,5 j 1 124 <3 j i

Sloučenina z příkladu č. Pokus s kulturou Τ'-buněk MHK ECSn (ng/ml) ' 39 ; 8 40 80 62 80 i 78 <80 84i 30 i 84] <80 841 SO ! 84o 80 ! S6 SC ! I 38 I 3 i j 104 1 8 i | 134 ! 8 i i 14 0 3 40 i 14Qc i <SC 14Cc 4íq ! 140d 10 14Cf l 8 i 140g ! 40 I 140h I 10 i 140i 10 i 140] 10 140k 8 i | 1401 8 í

- vy cestování látek ne inhibici revsr2.oí transkriptasy z HIV

Aktivita reverzní transkriptasy (Rf) byla stanoven ;ccí "Scintillation ?roximity Assav" (S?A).

Raakční soubor pro RT-SPA byl odebrán od firmy Ar.ersham/ Buciiler {Eraunschveic) . Enzym RT (z HIV klonován v Ξ. coli) pocházel od firmy HT-Eiotechnology Ltd, Cambridge, Anglie. Celkové uspořádání:

Cest byl proveden podle manuálu výrci ;iícími modifikacemi: o a Auta r 3 h am. a s rC V Z O - ,λ 3 V ti 37; 'J. ,Cw , i . v koncentrace C,o mc/ml * v zr-oencori u /a o za \ objemem vzcrki iCOjzl, RT-kcncentrát výrobce (óCCC· U/mi) byl v vU.rJ on //Z, tu u ml. mkubační doba pro vzorky po zastavení reakce a vyv; 1 v o e r i: ^ 1-·— ---W V w 150 ^1 vzorku v 4, 0,15 :i HzCl transferovalo a aktivita v beta-ocčítači. ml tris-HCI pufru, 10 mil, pH /,4, a sa zmařila

Up. — -U. — ^ - Lfř e.nr suos tanci zne zucusem rnmoicni antiviry se aueatance pustily v DM3C (koncentrace základního roztc'. o nr?.' !3 to val v se v

Si -7 ·*·οο - r. 1 v DM50 10 *, 1 = i ng/mi) a -j - ^3

Ha stanovení hodnot IC. . η n i o i c n i v tris-HCI ÍJ ^ _ J. / cantracích testovaly mfl, crí t dal zaaLacm rozco.ty a ve vhcdnvch ko: 21 21 Z grafického znázornění aktivity 1ΊΤ proti log C. - 1Π Γ1. la zjištěna koncentrace odpovídající SOlní inhibici enzymu Výclacry z.íouss.í ukazuje tabulka 5

Tabulka 5

Sloučenina z 1 Pokus s reverzní trans- příkladu č. kriptasou IC5Q (ng/rnl) 29 ) 10-100 34 10-100 ! 1 i 35 1 1° | ί 38 5 j 52 1 10-100 ; i Ol "U lo-ioo : i 58 10-100 ! 59 j 18 i 60 10 | 1 61 10-100 68 16 j 1 85 8 í 1 1 86 11 87 27 90 5 91 4 94 15 | 32

Sloučenina z příkladu č. Pokus s reverzní trans-kriptasou IC50 (ng/ml) 99 1 1 100 16 108 8 1 10 10-100 1 1 3 5 i A 1 1- 7 1 1 5 10 1 25 1 5

Sloučenina z ! příkladu č. Pokus s reverzní trans-kriptasou i IC- (ng/ml) w- U j 3S' 20 š 40 10-100 62 92 78 80 i _ 84g 118 ! 24i 170 S4i 87 1 34| 150

Sc 16 I SS 12 A Λ / i 1 'v “ 1 35 i 134 3 i 14Cs 33 ! 140d 70 i w 110 l4Ca 27 14Cf 13 í 140g 17 í 140h 8 i I 14CÍ 22 ! 14CI 15 ! 140k 16 : 1401 22 i (-(. ( Ϊ'Λ ING. JAN KUBÁT patentový zástupce

Claims (5)

1. η v r.

   .-clu I !=___Cl . i — '- '-I « V w , afou fluoru, skuninu s 1 z j úiloru, ayiroxyl-vou skupinu, alkcxy-:onv uhlíku, alkvlovou skuoir.u s i a: ircnv uhlí ku, popři: Λ ci" ^ — so.i tuovsr.cu nyoroxylovou skupinou, alkoxyskucinou s 1 a U< tom.v uhlíku něho alkvlthioskuoi.o; s i a z ‘i a fen v u; , j nikyloxykaroonylovcu skupinu 3 1 až alkar.v lexvkar jeny levou 3 ku o i nu se 2 .tony uhlíku nebo G atomv uhlíku a
2. 2. Chir.oxalinv obecného vzorce I ooořícadě la podle ná roku 1, vyznačující se ze suosti- tuenty v uveuenyc.o v :h znamenaní: ;e rovna n.ure r.euo :í31u jedna, atom fluoru, arem chloru, hyčrcxylovou skupinu, alkoxy skuoi.ou 5 1 ač 3 atomy uhlíku, alkvlovou Sk’, 4 atomy uhlíku, ocorioad* ",Γ: stituovanou hyčrcxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 'ku nebo alky] 1 až 4 atomy a:.·; v _ o x v. c a r c c n v i o vo u Γ “ Ύ * i ' Λ —I - řevná nu 13 nsno čísl atom fluoru, arem chloru, propoxyskucinu, icxysxupmu, ethoxyskup rhylthiomezhylovou skupinu, ethylovou skupinu, propy- lovců skupinu, a 1kýlovou iv U S U Ps tiuucvan .ou hydroxy řinou s 1 až 4 atcrr.v uhlí ikuoinu s 1 nebo 2 atomv uhlí- alkcxykarbcnylevou skupinu s 1 až 4 atomy alkenvloxvkarbonvlovou skuoinu se 2 umiuu něco my uhlíku, X atom kvs líhu neuč atzrn 3 117 y - 4. ChinoxaI iny obecného v Z 0 Γ C ^ I nezo Ια c-zdle národu I 3 , v y z n a č u j i c í 3 £ k. a m / za 5 u3 ci ti z s n l, y uváděných VZG reich znamenej 1 jM

   3 7

   (III) ve kterém R3 má význam uvedený v nárocích 1 až 4 a Z je od stupující skupina, jako například chlor, nebo, že se 12 3 , . ry a R , R a R mají vyznám uvedený v nárocích 1 až 4, vy- S) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom sí rábějí reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku a R , R a R~ mají význam uvedený v nárocích 1 až 4, se sulfuračním reakč.oím činidlem.
3. 6. Sloučeniny obecného vzorce I popřípadě la pod nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo.

   niny obecného vzorce I popřípadě la podle nároků 1 až 4,
4. 8. Způsob výroby léčiva podle nároku 7, v y z n a č v jící se tím , že se účinné množství sloučeniny obecného vzorce I popřípadě la upraví s obvyklými pomocnými farmaceutickými látkami do vhodné aplikační formy.
5. 9. Použití sloučenin obecného vzorce I popřípadě la podle nároků 1 až 4 k výrobě léčiv pro léčbu virových onemocnění .