JPH08225544A - キノキサリン、その調製方法およびその使用 - Google Patents
キノキサリン、その調製方法およびその使用Info
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- JPH08225544A JPH08225544A JP7271019A JP27101995A JPH08225544A JP H08225544 A JPH08225544 A JP H08225544A JP 7271019 A JP7271019 A JP 7271019A JP 27101995 A JP27101995 A JP 27101995A JP H08225544 A JPH08225544 A JP H08225544A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
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- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 キノキサリン、その調製方法およびウイルス
抑止性薬剤としてのその使用を提供する。 【解決手段】 下記式ＩまたはＩａ 〔式中、ｎは０、１または２であり、Ｒ1はフッ素、塩
素、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ３−アルコキシであ
り、Ｒ2は場合によりヒドロキシルで置換されたＣ１〜
Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜
Ｃ４−アルキルチオであり、Ｒ3はＣ１〜Ｃ６−アルキ
ルオキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニルオキ
シカルボニルであり、そして、Ｘは酸素、硫黄またはセ
レンである〕の化合物および生理学的に許容しうる塩、
および、それらのプロドラック。
抑止性薬剤としてのその使用を提供する。 【解決手段】 下記式ＩまたはＩａ 〔式中、ｎは０、１または２であり、Ｒ1はフッ素、塩
素、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ３−アルコキシであ
り、Ｒ2は場合によりヒドロキシルで置換されたＣ１〜
Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜
Ｃ４−アルキルチオであり、Ｒ3はＣ１〜Ｃ６−アルキ
ルオキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニルオキ
シカルボニルであり、そして、Ｘは酸素、硫黄またはセ
レンである〕の化合物および生理学的に許容しうる塩、
および、それらのプロドラック。
Description
【０００１】本発明はキノキサリン、その調製方法およ
びウイルス抑止性薬剤として、特に、ヒト免疫不全ウイ
ルス（ＨＩＶ）感染の治療のためのその使用に関する。
欧州特許出願 EP-509398-A はこの領域の用途のための
キノキサリン誘導体を記載している。今回意外にも下記
式Ｉ
びウイルス抑止性薬剤として、特に、ヒト免疫不全ウイ
ルス（ＨＩＶ）感染の治療のためのその使用に関する。
欧州特許出願 EP-509398-A はこの領域の用途のための
キノキサリン誘導体を記載している。今回意外にも下記
式Ｉ
【化３】 の特定の置換されたキノキサリン、およびその互変異体
である下記式Ｉａ
である下記式Ｉａ
【化４】 の化合物の一群、並びに生理学的に許容しうる塩または
プロドラッグが、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩ
Ｖ）のようなレトロウイルスに特に対抗する抗ウイルス
作用を示すことが解った。
プロドラッグが、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩ
Ｖ）のようなレトロウイルスに特に対抗する抗ウイルス
作用を示すことが解った。
【０００２】式ＩまたはＩａの新しい化合物において、 １） ｎは０、１または２であり、Ｒ1はフッ素、塩
素、ヒドロキシルまたはＣ1〜Ｃ3−アルコキシであり、
Ｒ2は場合によりヒドロキシルで置換されたＣ1〜Ｃ4−
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アル
キルチオであり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキルオキシカル
ボニルまたはＣ2〜Ｃ6−アルケニルオキシカルボニルで
あり、そして、Ｘは酸素、硫黄またはセレンである。
素、ヒドロキシルまたはＣ1〜Ｃ3−アルコキシであり、
Ｒ2は場合によりヒドロキシルで置換されたＣ1〜Ｃ4−
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アル
キルチオであり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキルオキシカル
ボニルまたはＣ2〜Ｃ6−アルケニルオキシカルボニルで
あり、そして、Ｘは酸素、硫黄またはセレンである。
【０００３】好ましい式ＩまたはＩａの化合物におい
て、 ２） ｎは０または１であり、Ｒ1はフッ素、塩素、ヒ
ドロキシルまたはＣ1〜Ｃ3−アルコキシであり、Ｒ2は
場合によりヒドロキシルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチ
オであり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル
またはＣ2〜Ｃ4−アルケニルオキシカルボニルであり、
そして、Ｘは酸素または硫黄である。
て、 ２） ｎは０または１であり、Ｒ1はフッ素、塩素、ヒ
ドロキシルまたはＣ1〜Ｃ3−アルコキシであり、Ｒ2は
場合によりヒドロキシルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチ
オであり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル
またはＣ2〜Ｃ4−アルケニルオキシカルボニルであり、
そして、Ｘは酸素または硫黄である。
【０００４】別の好ましい式ＩまたはＩａの化合物にお
いて、 ３） ｎは０または１であり、Ｒ1はフッ素、塩素、メ
トキシ、エトキシまたはプロポキシであり、Ｒ2はメチ
ルチオメチル、エチルまたはプロピル、または、ヒドロ
キシルで置換されたＣ1〜Ｃ2−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4
−アルコキシであり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシ
カルボニルまたはＣ2〜Ｃ4−アルケニルオキシカルボニ
ルであり、そして、Ｘは酸素または硫黄である。
いて、 ３） ｎは０または１であり、Ｒ1はフッ素、塩素、メ
トキシ、エトキシまたはプロポキシであり、Ｒ2はメチ
ルチオメチル、エチルまたはプロピル、または、ヒドロ
キシルで置換されたＣ1〜Ｃ2−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4
−アルコキシであり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシ
カルボニルまたはＣ2〜Ｃ4−アルケニルオキシカルボニ
ルであり、そして、Ｘは酸素または硫黄である。
【０００５】上記した式ＩまたはＩａのこれらの化合物
は、 ４） ｎは０または１であり、Ｒ1は塩素、メトキシま
たはエトキシであり、Ｒ2はメチルチオメチル、エチル
またはプロピル、または、ヒドロキシルで置換されたＣ
1〜Ｃ2−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルまたはＣ2〜
Ｃ4−アルケニルオキシカルボニルであり、そして、Ｘ
は酸素または硫黄である場合に極めて重要なものとな
る。
は、 ４） ｎは０または１であり、Ｒ1は塩素、メトキシま
たはエトキシであり、Ｒ2はメチルチオメチル、エチル
またはプロピル、または、ヒドロキシルで置換されたＣ
1〜Ｃ2−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルまたはＣ2〜
Ｃ4−アルケニルオキシカルボニルであり、そして、Ｘ
は酸素または硫黄である場合に極めて重要なものとな
る。
【０００６】化合物Ｓ−４−イソプロポキシカルボニル
−６−メトキシ−３−（メチルチオメチル）−３,４−
ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−チオン（実施例８
５）は特に重要である。式ＩおよびＩａの化合物はいわ
ゆるＳ型の不斉炭素原子を有する。意外にも今回、新し
い化合物が予測を超えた程度まで明らかに高い抗ウイル
ス作用を有することが解った。更にまた、純粋なエナン
チオマーが対応するラセミ化合物よりもはるかに易溶性
であることも解った。ラセミ化合物は純粋なラセミ体と
して、即ち、個々の物性を有する２つのエナンチオマー
の１：１化合物として存在する。その結果、純粋なエナ
ンチオマーは動物実験において経口投与の後極めて良好
に吸収される。これは新しい薬剤を開発するための重要
な要件である。可能な限り強力な薬理学的または化学療
法的作用を達成するためには、高い血中濃度が達成され
るということが特に重要であることは良く知られてい
る。経口投与後の薬剤の生物利用性が低いためにＨＩＶ
に対抗する能力を有する多くのウイルス抑止剤を用いた
場合でもウイルスの複製を抑制するために十分な血中濃
度に到達できなかったという事実を考えると、新しい化
合物は優れた活性を有する抗ウイルス剤を与えるもので
あり、その結果、治療における進歩をもたらすのであ
る。式ＩおよびＩａの化合物の純粋なエナンチオマーは
知られた方法またはその類似の方法で直接調製すること
ができるが、後に分離することもできる。
−６−メトキシ−３−（メチルチオメチル）−３,４−
ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−チオン（実施例８
５）は特に重要である。式ＩおよびＩａの化合物はいわ
ゆるＳ型の不斉炭素原子を有する。意外にも今回、新し
い化合物が予測を超えた程度まで明らかに高い抗ウイル
ス作用を有することが解った。更にまた、純粋なエナン
チオマーが対応するラセミ化合物よりもはるかに易溶性
であることも解った。ラセミ化合物は純粋なラセミ体と
して、即ち、個々の物性を有する２つのエナンチオマー
の１：１化合物として存在する。その結果、純粋なエナ
ンチオマーは動物実験において経口投与の後極めて良好
に吸収される。これは新しい薬剤を開発するための重要
な要件である。可能な限り強力な薬理学的または化学療
法的作用を達成するためには、高い血中濃度が達成され
るということが特に重要であることは良く知られてい
る。経口投与後の薬剤の生物利用性が低いためにＨＩＶ
に対抗する能力を有する多くのウイルス抑止剤を用いた
場合でもウイルスの複製を抑制するために十分な血中濃
度に到達できなかったという事実を考えると、新しい化
合物は優れた活性を有する抗ウイルス剤を与えるもので
あり、その結果、治療における進歩をもたらすのであ
る。式ＩおよびＩａの化合物の純粋なエナンチオマーは
知られた方法またはその類似の方法で直接調製すること
ができるが、後に分離することもできる。
【０００７】式ＩおよびＩａの化合物は、知られた方法
またはその変法により調製できる（例えば EP-509398-
A, Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, S.Coffey,
M.F.Ansell (編集者); Elsevier, Amsterdam, 1989;
第IV巻IJ部, pp301-311, Heterocyclic Compounds, R.
C.Elderfield (編集者); Wiley, New York, 1957; 第6
巻, pp491-495参照）。
またはその変法により調製できる（例えば EP-509398-
A, Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, S.Coffey,
M.F.Ansell (編集者); Elsevier, Amsterdam, 1989;
第IV巻IJ部, pp301-311, Heterocyclic Compounds, R.
C.Elderfield (編集者); Wiley, New York, 1957; 第6
巻, pp491-495参照）。
【０００８】本発明は更に、下記段階： Ａ） Ｘが酸素であり基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が請求項１
〜４で定義したものであるような式Ｉの化合物を調製す
るために、下記式II：
〜４で定義したものであるような式Ｉの化合物を調製す
るために、下記式II：
【化５】 〔式中上記１)〜４)の定義をＲ1およびＲ2に適用する〕
の化合物を、下記式III： Ｒ3−Ｚ (III) 〔式中Ｒ3は上記１）〜４）に記載の意味を有し、そし
てＺは脱離基例えば、塩素である〕の化合物と反応させ
ること、または、下記段階： Ｂ） Ｘが酸素であり、上記１）〜４）の定義をＲ1、
Ｒ2およびＲ3に適用する式Ｉの化合物を硫化試薬と反応
させることにより、Ｘが硫黄であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3が上記１）〜４）で定義したものであるような式Ｉの
化合物を調製すること、を包含する、上記１）〜４）で
説明した式ＩおよびＩａの化合物の調製方法に関する。
の化合物を、下記式III： Ｒ3−Ｚ (III) 〔式中Ｒ3は上記１）〜４）に記載の意味を有し、そし
てＺは脱離基例えば、塩素である〕の化合物と反応させ
ること、または、下記段階： Ｂ） Ｘが酸素であり、上記１）〜４）の定義をＲ1、
Ｒ2およびＲ3に適用する式Ｉの化合物を硫化試薬と反応
させることにより、Ｘが硫黄であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3が上記１）〜４）で定義したものであるような式Ｉの
化合物を調製すること、を包含する、上記１）〜４）で
説明した式ＩおよびＩａの化合物の調製方法に関する。
【０００９】上記した方法Ａ）において、反応は好まし
くはハロゲン化ギ酸アルキルまたはアルケニルエステ
ル、ジアルキルまたはジアルケニルカーボネートまたは
ジアルキルまたはアルケニルジカーボネートを用いて行
う。式IIIの置換基Ｚは、従って、適当な脱離基、例え
ば塩素、臭素またはヨウ素、アルコキシまたはアルケニ
ルオキシ基、または、アルコキシカルボニルオキシまた
はアルケニルオキシカルボニルオキシ基である。Ｚは好
ましくは塩素である。
くはハロゲン化ギ酸アルキルまたはアルケニルエステ
ル、ジアルキルまたはジアルケニルカーボネートまたは
ジアルキルまたはアルケニルジカーボネートを用いて行
う。式IIIの置換基Ｚは、従って、適当な脱離基、例え
ば塩素、臭素またはヨウ素、アルコキシまたはアルケニ
ルオキシ基、または、アルコキシカルボニルオキシまた
はアルケニルオキシカルボニルオキシ基である。Ｚは好
ましくは塩素である。
【００１０】反応は好都合には不活性溶媒中で行う。適
当な溶媒の例は、トルエンまたはキシレンのような芳香
族炭化水素、メタノール、エタノールまたは１−ブタノ
ールのような低級アルコール、テトラヒドロフランまた
はグリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、アセトニトリル、ニトロベンゼンまたはジメチ
ルスルホキシドのような両極性非プロトン性溶媒、また
はこれらの溶媒の混合物である。例えばベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリドのような相転位触媒の存在下
塩基の水溶液を含有する二相系も使用できる。適当な塩
基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭
酸塩または炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウムまたは重炭酸ナトリウム、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化カリウム
または水酸化バリウム、アルコレート例えばナトリウム
エトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド、有機リチウ
ム化合物、例えばブチルリチウムまたはリチウムジイソ
プロピルアミド、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カル
シウム、アルカリ金属フッ化物、例えばフッ化カリウ
ム、または、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリ
ジン、４−メチルピリジンまたは４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジンのような適当な塩基が存在することにより
反応の間に遊離する酸を捕獲するのが有用である。多く
の場合において、ヨウ素塩、例えばヨウ化カリウムを添
加するのが適している。反応は通常は−１０〜１６０℃
の温度、好ましくは室温で行う。
当な溶媒の例は、トルエンまたはキシレンのような芳香
族炭化水素、メタノール、エタノールまたは１−ブタノ
ールのような低級アルコール、テトラヒドロフランまた
はグリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、アセトニトリル、ニトロベンゼンまたはジメチ
ルスルホキシドのような両極性非プロトン性溶媒、また
はこれらの溶媒の混合物である。例えばベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリドのような相転位触媒の存在下
塩基の水溶液を含有する二相系も使用できる。適当な塩
基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭
酸塩または炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウムまたは重炭酸ナトリウム、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化カリウム
または水酸化バリウム、アルコレート例えばナトリウム
エトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド、有機リチウ
ム化合物、例えばブチルリチウムまたはリチウムジイソ
プロピルアミド、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カル
シウム、アルカリ金属フッ化物、例えばフッ化カリウ
ム、または、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリ
ジン、４−メチルピリジンまたは４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジンのような適当な塩基が存在することにより
反応の間に遊離する酸を捕獲するのが有用である。多く
の場合において、ヨウ素塩、例えばヨウ化カリウムを添
加するのが適している。反応は通常は−１０〜１６０℃
の温度、好ましくは室温で行う。
【００１１】この反応のためには、反応を行うか、また
は、これ等の基に後に除去できる慣用的な保護基、例え
ばアセチル、ベンジル、トリチル、テトラヒドロピラニ
ルまたはｔ−ブトキシカルボニルを付加する前に式IIの
化合物の４位は例外として、親核置換基、例えばヒドロ
キシル、メルカプトまたはアミノ基において適当な方法
で誘導体化しなければならない。
は、これ等の基に後に除去できる慣用的な保護基、例え
ばアセチル、ベンジル、トリチル、テトラヒドロピラニ
ルまたはｔ−ブトキシカルボニルを付加する前に式IIの
化合物の４位は例外として、親核置換基、例えばヒドロ
キシル、メルカプトまたはアミノ基において適当な方法
で誘導体化しなければならない。
【００１２】上記Ｂ）に記載した反応のための硫化試薬
としては、２,４−ビス（４−メトキシフェニル）−１,
３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフ
ィド（Lawessonの試薬）、ビス（トリシクロヘキシルス
ズ）スルフィド、ビス（トリ−ｎ−ブチルスズ）スルフ
ィド、ビス（トリフェニルスズ）スルフィド、ビス（ト
リメチルシリル）スルフィドまたは５硫化リンが好まし
く用いられる。反応は好都合には有機溶媒または溶媒混
合物中、−１０〜１２０℃、好ましくは室温〜６０℃
で、そして可能な限り無水条件下で行う。適当な溶媒の
例は２硫化炭素、トルエン、キシレン、ピリジン、ジク
ロロメタン、１,２−ジクロロエタン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチルまたは酢酸ブチルである。上記した硫
化スズまたは硫化シリルを用いる場合は、硫化反応を３
塩化ホウ素のようなルイス酸の存在下で行うのが好都合
である。比較的反応性が低いため、式Ｉの化合物のＲ3
基にカルボニル基が存在することは、この点において障
害とはならないため、硫化反応を選択的に行うことが可
能である。記載した合成のための出発物質として必要な
式IIのキノキサリンは、文献既知のものを用いるか、知
られた方法で、例えば欧州特許出願 EP-509398-A に記
載の方法を用いて調製できる。
としては、２,４−ビス（４−メトキシフェニル）−１,
３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフ
ィド（Lawessonの試薬）、ビス（トリシクロヘキシルス
ズ）スルフィド、ビス（トリ−ｎ−ブチルスズ）スルフ
ィド、ビス（トリフェニルスズ）スルフィド、ビス（ト
リメチルシリル）スルフィドまたは５硫化リンが好まし
く用いられる。反応は好都合には有機溶媒または溶媒混
合物中、−１０〜１２０℃、好ましくは室温〜６０℃
で、そして可能な限り無水条件下で行う。適当な溶媒の
例は２硫化炭素、トルエン、キシレン、ピリジン、ジク
ロロメタン、１,２−ジクロロエタン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチルまたは酢酸ブチルである。上記した硫
化スズまたは硫化シリルを用いる場合は、硫化反応を３
塩化ホウ素のようなルイス酸の存在下で行うのが好都合
である。比較的反応性が低いため、式Ｉの化合物のＲ3
基にカルボニル基が存在することは、この点において障
害とはならないため、硫化反応を選択的に行うことが可
能である。記載した合成のための出発物質として必要な
式IIのキノキサリンは、文献既知のものを用いるか、知
られた方法で、例えば欧州特許出願 EP-509398-A に記
載の方法を用いて調製できる。
【００１３】本発明はまたウイルス性疾患、特にＨＩＶ
に起因する疾患を治療するために好ましく用いられる薬
剤としての１）〜４）に記載の化合物に関する。本発明
は更に、新規な化合物を少なくとも１つ含有する薬剤、
および、好ましくはウイルス性疾患の治療、特に、ＨＩ
Ｖに起因する疾患の治療のための薬剤を調製するための
上記化合物の使用に関する。
に起因する疾患を治療するために好ましく用いられる薬
剤としての１）〜４）に記載の化合物に関する。本発明
は更に、新規な化合物を少なくとも１つ含有する薬剤、
および、好ましくはウイルス性疾患の治療、特に、ＨＩ
Ｖに起因する疾患の治療のための薬剤を調製するための
上記化合物の使用に関する。
【００１４】本発明は更に、ウイルス性疾患を治療する
ための薬剤を調製するための上記式ＩまたはＩａの化合
物の使用に関する。上記１）〜４）に記載説明した化合
物はこの使用のために好ましい化合物である。新しい薬
剤は経腸（経口）、非経腸（静脈内）、直腸、皮下、筋
肉内、または、局所投与してよい。
ための薬剤を調製するための上記式ＩまたはＩａの化合
物の使用に関する。上記１）〜４）に記載説明した化合
物はこの使用のために好ましい化合物である。新しい薬
剤は経腸（経口）、非経腸（静脈内）、直腸、皮下、筋
肉内、または、局所投与してよい。
【００１５】これらは溶液、粉末（錠剤およびカプセ
ル、例えばマイクロカプセル）、軟膏（クリームまたは
ジエル）または坐薬の形態で投与できる。製薬上慣用の
液体または固体の充填剤および膨張剤、溶媒、乳化剤、
潤滑剤、味覚調整剤、染料および／または緩衝物質がこ
れらの製剤のための補助物質として適している。好都合
な用量としては、一日１回または数回、kg体重当たり、
０.１〜１０mg、好ましくは０.２〜８mgを投与する。使
用する投与単位は、好都合には、活性物質それぞれの薬
物動態、または使用する医薬製剤により異なる。使用す
る新規な化合物の投与単位は、例えば１〜１５００mg、
好ましくは５０〜５００mgである。
ル、例えばマイクロカプセル）、軟膏（クリームまたは
ジエル）または坐薬の形態で投与できる。製薬上慣用の
液体または固体の充填剤および膨張剤、溶媒、乳化剤、
潤滑剤、味覚調整剤、染料および／または緩衝物質がこ
れらの製剤のための補助物質として適している。好都合
な用量としては、一日１回または数回、kg体重当たり、
０.１〜１０mg、好ましくは０.２〜８mgを投与する。使
用する投与単位は、好都合には、活性物質それぞれの薬
物動態、または使用する医薬製剤により異なる。使用す
る新規な化合物の投与単位は、例えば１〜１５００mg、
好ましくは５０〜５００mgである。
【００１６】新規な化合物はまた、その他の抗ウイルス
剤、例えば、ヌクレオシド類縁体、プロテアーゼ阻害
剤、または吸着阻害剤、免疫促進剤、インターフェロ
ン、インターロイキンおよびコロニー刺激因子（例えば
ＧＭ−ＣＳＦ，Ｇ−ＣＳＦおよびＭ−ＣＳＦ）と組み合
わせて投与してもよい。純粋なエナンチオマーとはエナ
ンチオマー比が少なくとも９５：５、好ましくは少なく
とも９７：３であるような化合物を指すものとする。本
発明を以下の実施例により更に詳細に説明する。
剤、例えば、ヌクレオシド類縁体、プロテアーゼ阻害
剤、または吸着阻害剤、免疫促進剤、インターフェロ
ン、インターロイキンおよびコロニー刺激因子（例えば
ＧＭ−ＣＳＦ，Ｇ−ＣＳＦおよびＭ−ＣＳＦ）と組み合
わせて投与してもよい。純粋なエナンチオマーとはエナ
ンチオマー比が少なくとも９５：５、好ましくは少なく
とも９７：３であるような化合物を指すものとする。本
発明を以下の実施例により更に詳細に説明する。
【００１７】実施例１ Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−Ｓ−メチ
ル−Ｌ−システイン 窒素下４つ首フラスコ中、（−）−Ｓ−メチル−Ｌ−シ
ステイン１６.２ｇ（０.１モル）を水１２０mlおよびア
セトン１２０mlの混合物中に懸濁した。トリエチルアミ
ン３０.４ml（２２.２ｇ，０.２２モル）を撹拌しなが
ら急速に添加した。得られた黄色の溶液に、更に撹拌し
ながら２,４−ジフルオロニトロベンゼン１５.９ｇ
（０.１モル）を添加した。混合物を７.５時間還流下に
撹拌しながら加熱し（オレンジ色の溶液）、次にアセト
ンをロータリーエバポレーターで減圧下に除去し、水性
の残存物を分液漏斗に移し、メチルｔ−ブチルエーテル
（ＭＴＢエーテル）約５０mlで２回抽出した。この抽出
液には主に２,４−ジフルオロニトロベンゼンが含まれ
ており、これを廃棄した。水相を４つ首フラスコに移
し、ＭＴＢエーテル１５０mlをこれに添加し、その後、
混合物を冷却（＜２５℃）しながら３８％硫酸約２５ml
でpH１に調整した。次に透明な相が形成されるまで混合
物を十分撹拌した。エーテル相を分離し、水相を再度Ｍ
ＴＢエーテル５０mlで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ
た。黄色の油状物２７ｇが得られ、これは即座に固化し
た。融点１４７℃（水／メタノールから）。 ＭＳ：化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝２７５ 元素分析値 計算値：Ｃ ４３.８％ Ｈ ４.０％ Ｎ １０.２％
Ｓ １１.７％ 測定値：Ｃ ４３.８％ Ｈ ４.１％ Ｎ １０.０％
Ｓ １１.３％
ル−Ｌ−システイン 窒素下４つ首フラスコ中、（−）−Ｓ−メチル−Ｌ−シ
ステイン１６.２ｇ（０.１モル）を水１２０mlおよびア
セトン１２０mlの混合物中に懸濁した。トリエチルアミ
ン３０.４ml（２２.２ｇ，０.２２モル）を撹拌しなが
ら急速に添加した。得られた黄色の溶液に、更に撹拌し
ながら２,４−ジフルオロニトロベンゼン１５.９ｇ
（０.１モル）を添加した。混合物を７.５時間還流下に
撹拌しながら加熱し（オレンジ色の溶液）、次にアセト
ンをロータリーエバポレーターで減圧下に除去し、水性
の残存物を分液漏斗に移し、メチルｔ−ブチルエーテル
（ＭＴＢエーテル）約５０mlで２回抽出した。この抽出
液には主に２,４−ジフルオロニトロベンゼンが含まれ
ており、これを廃棄した。水相を４つ首フラスコに移
し、ＭＴＢエーテル１５０mlをこれに添加し、その後、
混合物を冷却（＜２５℃）しながら３８％硫酸約２５ml
でpH１に調整した。次に透明な相が形成されるまで混合
物を十分撹拌した。エーテル相を分離し、水相を再度Ｍ
ＴＢエーテル５０mlで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ
た。黄色の油状物２７ｇが得られ、これは即座に固化し
た。融点１４７℃（水／メタノールから）。 ＭＳ：化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝２７５ 元素分析値 計算値：Ｃ ４３.８％ Ｈ ４.０％ Ｎ １０.２％
Ｓ １１.７％ 測定値：Ｃ ４３.８％ Ｈ ４.１％ Ｎ １０.０％
Ｓ １１.３％
【００１８】実施例２ Ｎ−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−Ｓ−メチ
ル−Ｌ−システイン 実施例１のＮ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）
−Ｓ−メチル−Ｌ−システイン２７ｇ（０.１モル）を
４つ首フラスコ中無水メタノール１５０ml中に溶解し、
９５％ナトリウムメトキシド１４.４ｇ（０.２５ミリモ
ル）を十分撹拌しながらそして氷浴で冷却しながらこの
溶液にアルゴン下２０分以内で少しずつ添加した。次に
混合物を撹拌しながら２時間還流下に加熱した。次いで
ＴＬＣモニターによれば反応が終了した。メタノールの
大部分をロータリーエバポレーター中減圧下に除去し
た。残存物に氷水２００mlを添加し、この混合物を３８
％硫酸約２５mlでpH１に調整し、次に、ＭＴＢエーテル
１５０mlとともに十分撹拌した。エーテル相を分離し、
水相を再度ＭＴＢエーテル３０mlで抽出し、減圧下ロー
タリーエバポレーターで処理した。赤茶色油状物２１.
５ｇを得られ、これはゆっくり結晶化した。 ＭＳ：化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝２８７ ＨＰＬＣ：Ｓ−エナンチオマー９９.３％ 元素分析値 計算値：Ｃ ４６.２％ Ｈ ４.９％ Ｎ ９.８％
Ｓ １１.１％ 測定値：Ｃ ４７.３％ Ｈ ５.６％ Ｎ ９.１％
Ｓ １０.６％
ル−Ｌ−システイン 実施例１のＮ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）
−Ｓ−メチル−Ｌ−システイン２７ｇ（０.１モル）を
４つ首フラスコ中無水メタノール１５０ml中に溶解し、
９５％ナトリウムメトキシド１４.４ｇ（０.２５ミリモ
ル）を十分撹拌しながらそして氷浴で冷却しながらこの
溶液にアルゴン下２０分以内で少しずつ添加した。次に
混合物を撹拌しながら２時間還流下に加熱した。次いで
ＴＬＣモニターによれば反応が終了した。メタノールの
大部分をロータリーエバポレーター中減圧下に除去し
た。残存物に氷水２００mlを添加し、この混合物を３８
％硫酸約２５mlでpH１に調整し、次に、ＭＴＢエーテル
１５０mlとともに十分撹拌した。エーテル相を分離し、
水相を再度ＭＴＢエーテル３０mlで抽出し、減圧下ロー
タリーエバポレーターで処理した。赤茶色油状物２１.
５ｇを得られ、これはゆっくり結晶化した。 ＭＳ：化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝２８７ ＨＰＬＣ：Ｓ−エナンチオマー９９.３％ 元素分析値 計算値：Ｃ ４６.２％ Ｈ ４.９％ Ｎ ９.８％
Ｓ １１.１％ 測定値：Ｃ ４７.３％ Ｈ ５.６％ Ｎ ９.１％
Ｓ １０.６％
【００１９】実施例３ Ｓ−６−メトキシ−３−（メチルチオメチル）−３,４
−ジヒドロキシキノキサリン−２(１Ｈ)−オン 実施例２の化合物２０.７ｇ（０.０６５モル）をメタノ
ール２５０ml中に溶解し、室温常圧下氷酢酸０.５mlお
よびラニニッケル約２０ｇを用いて、アルゴン下、水素
添加した。ＴＬＣで出発物質が検出されなくなった時点
で水素化を終了させた。混合物を窒素パージしながら吸
引濾過し、次に濾過残渣をメタノール１００mlで洗浄し
た。触媒を含む濾過残渣を窒素パージしながらジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）とともに４５〜５０℃で十分撹
拌し、次にこの混合物を再度精製層を通して吸引濾過し
た。生成物を含有するＤＭＦ溶液を抗酸化剤としてアス
コルビン酸２ｇが添加されており撹拌されている氷水１
Ｌに直接流し込んだ。この操作中、生成物は淡黄色の結
晶の形態となった。これを吸引濾過し、水約２Ｌ次いで
エタノール約５００ml次いでペンタン３００mlで洗浄
し、５酸化リン上で乾燥した。収量は１０.８ｇであっ
た。濾液を濃縮することにより更に１.３ｇを得た。融
点１８６〜１８７℃、黄〜灰色の固体。1 H-NMR (200MHz, d6-DMSO)：δ=2.08 (s, 3H, SCH3),
2.75 (dqAB, 2H, -CH2-S), 3.65 (s, 3H, MeO), 3.95
(m, 1H, CH), 6.05 (br, s, NH), 6.1-6.7 (m, 3H,芳香
族), 10.15 (s, 1H, アミド) ＭＳ：化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝２３９ ＨＰＬＣ：９７.５％純度、Ｓ−エナンチオマー９８.２
％ 比旋光度〔α〕D 22＝−４２°（ｃ＝１アセトン中） 元素分析値 計算値：Ｃ ５５.５％ Ｈ ５.９％ Ｎ １１.８％
Ｓ １３.４％ 測定値：Ｃ ５５.２％ Ｈ ５.８％ Ｎ １１.７％
Ｓ １３.３％
−ジヒドロキシキノキサリン−２(１Ｈ)−オン 実施例２の化合物２０.７ｇ（０.０６５モル）をメタノ
ール２５０ml中に溶解し、室温常圧下氷酢酸０.５mlお
よびラニニッケル約２０ｇを用いて、アルゴン下、水素
添加した。ＴＬＣで出発物質が検出されなくなった時点
で水素化を終了させた。混合物を窒素パージしながら吸
引濾過し、次に濾過残渣をメタノール１００mlで洗浄し
た。触媒を含む濾過残渣を窒素パージしながらジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）とともに４５〜５０℃で十分撹
拌し、次にこの混合物を再度精製層を通して吸引濾過し
た。生成物を含有するＤＭＦ溶液を抗酸化剤としてアス
コルビン酸２ｇが添加されており撹拌されている氷水１
Ｌに直接流し込んだ。この操作中、生成物は淡黄色の結
晶の形態となった。これを吸引濾過し、水約２Ｌ次いで
エタノール約５００ml次いでペンタン３００mlで洗浄
し、５酸化リン上で乾燥した。収量は１０.８ｇであっ
た。濾液を濃縮することにより更に１.３ｇを得た。融
点１８６〜１８７℃、黄〜灰色の固体。1 H-NMR (200MHz, d6-DMSO)：δ=2.08 (s, 3H, SCH3),
2.75 (dqAB, 2H, -CH2-S), 3.65 (s, 3H, MeO), 3.95
(m, 1H, CH), 6.05 (br, s, NH), 6.1-6.7 (m, 3H,芳香
族), 10.15 (s, 1H, アミド) ＭＳ：化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝２３９ ＨＰＬＣ：９７.５％純度、Ｓ−エナンチオマー９８.２
％ 比旋光度〔α〕D 22＝−４２°（ｃ＝１アセトン中） 元素分析値 計算値：Ｃ ５５.５％ Ｈ ５.９％ Ｎ １１.８％
Ｓ １３.４％ 測定値：Ｃ ５５.２％ Ｈ ５.８％ Ｎ １１.７％
Ｓ １３.３％
【００２０】類似の方法で以下の化合物を得た。 実施例４ Ｓ−６−エトキシ−３−（メチルチオメチル）−３,４
−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン エタノール中リチウムエトキシドを用い、実施例２と類
似の方法で還元および閉環を行うことにより、実施例１
の化合物から得た。ＭＳ：化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝
２５３1 H-NMR (200MHz, d6-DMSO)：エトキシ基δ=1.27 (t, 3
H), 3.87 (q, 2H)
−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン エタノール中リチウムエトキシドを用い、実施例２と類
似の方法で還元および閉環を行うことにより、実施例１
の化合物から得た。ＭＳ：化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝
２５３1 H-NMR (200MHz, d6-DMSO)：エトキシ基δ=1.27 (t, 3
H), 3.87 (q, 2H)
【００２１】実施例５ Ｓ−３−（メチルチオメチル）−６−プロポキシ−３,
４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン プロパノール中ナトリウムプロポキシドを用い、実施例
１の化合物から得た。融点：樹脂状、ＭＳ：化学イオン
化，(Ｍ＋Ｈ)+＝２６７1 H-NMR (200MHz, d6-DMSO)：プロポキシ基δ=0.95 (t,
3H), 1.67 (q, 2H), 3.79 (t, 2H)
４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン プロパノール中ナトリウムプロポキシドを用い、実施例
１の化合物から得た。融点：樹脂状、ＭＳ：化学イオン
化，(Ｍ＋Ｈ)+＝２６７1 H-NMR (200MHz, d6-DMSO)：プロポキシ基δ=0.95 (t,
3H), 1.67 (q, 2H), 3.79 (t, 2H)
【００２２】実施例６ Ｓ−３−（メチルチオメチル）−３,４−ジヒドロキノ
キサリン−２(１Ｈ)−オン 実施例１の２,４−ジフルオロニトロベンゼンの代わり
に２−フルオロニトロベンゼンを用いて得た。融点：１
０９℃、ＭＳ：化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝２０８
キサリン−２(１Ｈ)−オン 実施例１の２,４−ジフルオロニトロベンゼンの代わり
に２−フルオロニトロベンゼンを用いて得た。融点：１
０９℃、ＭＳ：化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝２０８
【００２３】実施例７ Ｓ−６−フルオロ−３−（メチルチオメチル）−３,４
−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン 実施例３における還元および閉環反応において実施例１
の化合物を更に直接使用することにより調製した。融
点：１４９℃、ＭＳ：化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝２４
３
−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン 実施例３における還元および閉環反応において実施例１
の化合物を更に直接使用することにより調製した。融
点：１４９℃、ＭＳ：化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝２４
３
【００２４】実施例８ Ｓ−６−クロロ−３−（メチルチオメチル）−３,４−
ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン 実施例１の２,４−ジフルオロニトロベンゼンの代わり
に２,４−ジクロロニトロベンゼンを用い、還流温度で
水酸化ナトリウムおよびグリコールモノメチルエーテル
を用いることにより調製した。融点：１４９℃、ＭＳ：
化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝２４３ 別のアミノ酸を使用する場合は、例えば、使用するアミ
ノ酸の脱落（lacuna）置換基が式IIの置換基Ｒ2となる
ような式IIの相当する化合物は、実施例１〜８に記載し
た方法と同様の方法により得ることができる。
ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン 実施例１の２,４−ジフルオロニトロベンゼンの代わり
に２,４−ジクロロニトロベンゼンを用い、還流温度で
水酸化ナトリウムおよびグリコールモノメチルエーテル
を用いることにより調製した。融点：１４９℃、ＭＳ：
化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝２４３ 別のアミノ酸を使用する場合は、例えば、使用するアミ
ノ酸の脱落（lacuna）置換基が式IIの置換基Ｒ2となる
ような式IIの相当する化合物は、実施例１〜８に記載し
た方法と同様の方法により得ることができる。
【００２５】
【表１】
【００２６】実施例２９ Ｓ−４−イソプロポキシカルボニル−６−メトキシ−３
−（メチルチオメチル）−３,４−ジヒドロキノキサリ
ン−２（１Ｈ）−オン 実施例３の化合物１１.９ｇ（０.０５モル）を窒素下塩
化メチレン３００ml中に懸濁した。塩基として４−メチ
ルピリジン７.０ｇ（０.０７５モル）を撹拌しながら急
速に添加した。次にトルエン中イソプロピルクロロホル
メートの１モル溶液６０ml（０.０６モル）を３０分か
けて室温で滴下添加した。この操作の間、懸濁液はゆっ
くり溶液化した。ＴＬＣモニタリングの結果、反応は室
温で４〜６時間後には完了していた。溶液を２Ｎ硫酸で
酸性にし、有機相を分離し、水相を再度塩化メチレン５
０mlで抽出した。溶媒を減圧下に蒸発した後、得られた
半固体の生成物を撹拌しながらジイソプロピルエーテル
から再結晶させた。収量：１５.０ｇ、融点１１５℃。1 H-NMR (200MHz, d6-DMSO)：δ＝1.3(2d, J=7Hz, 6H,
２イソプロピル-CH3), 2.1(s, 3H, SCH3), 2.35＋2.7(d
qAB, 2H, -CH2-S), 3.73(s, 3H, MeO), 4.87(q, 1H, C
H), 4.97(m, J=7Hz, 1H, イソプロピル-CH), 6.7-7.25
(m, 3H, 芳香族), 10.65(s, 1H, アミド) ＭＳ: 化学イオン化, (Ｍ＋Ｈ)+＝３２５ ＨＰＬＣ：９８％純度、Ｓ−エナンチオマー９９.９％ 比旋光度〔α〕D 22＝３９°（ｃ＝１ メタノール中） 元素分析値 計算値：Ｃ ５５.６％ Ｈ ６.２％ Ｎ ８.６％ Ｓ
９.８％ 測定値：Ｃ ５５.５％ Ｈ ５.８％ Ｎ ８.４％ Ｓ
９.７％ 例えば実施例３〜２８に記載の式IIの化合物を用いる場
合は、Ｘ＝Ｏであるような式Ｉの以下の化合物は式III
の相当する化合物との反応により実施例２９に記載の方
法と類似の方法により得ることができる。
−（メチルチオメチル）−３,４−ジヒドロキノキサリ
ン−２（１Ｈ）−オン 実施例３の化合物１１.９ｇ（０.０５モル）を窒素下塩
化メチレン３００ml中に懸濁した。塩基として４−メチ
ルピリジン７.０ｇ（０.０７５モル）を撹拌しながら急
速に添加した。次にトルエン中イソプロピルクロロホル
メートの１モル溶液６０ml（０.０６モル）を３０分か
けて室温で滴下添加した。この操作の間、懸濁液はゆっ
くり溶液化した。ＴＬＣモニタリングの結果、反応は室
温で４〜６時間後には完了していた。溶液を２Ｎ硫酸で
酸性にし、有機相を分離し、水相を再度塩化メチレン５
０mlで抽出した。溶媒を減圧下に蒸発した後、得られた
半固体の生成物を撹拌しながらジイソプロピルエーテル
から再結晶させた。収量：１５.０ｇ、融点１１５℃。1 H-NMR (200MHz, d6-DMSO)：δ＝1.3(2d, J=7Hz, 6H,
２イソプロピル-CH3), 2.1(s, 3H, SCH3), 2.35＋2.7(d
qAB, 2H, -CH2-S), 3.73(s, 3H, MeO), 4.87(q, 1H, C
H), 4.97(m, J=7Hz, 1H, イソプロピル-CH), 6.7-7.25
(m, 3H, 芳香族), 10.65(s, 1H, アミド) ＭＳ: 化学イオン化, (Ｍ＋Ｈ)+＝３２５ ＨＰＬＣ：９８％純度、Ｓ−エナンチオマー９９.９％ 比旋光度〔α〕D 22＝３９°（ｃ＝１ メタノール中） 元素分析値 計算値：Ｃ ５５.６％ Ｈ ６.２％ Ｎ ８.６％ Ｓ
９.８％ 測定値：Ｃ ５５.５％ Ｈ ５.８％ Ｎ ８.４％ Ｓ
９.７％ 例えば実施例３〜２８に記載の式IIの化合物を用いる場
合は、Ｘ＝Ｏであるような式Ｉの以下の化合物は式III
の相当する化合物との反応により実施例２９に記載の方
法と類似の方法により得ることができる。
【００２７】
【表２】
【００２８】
【表３】
【００２９】
【表４】
【００３０】実施例８５ Ｓ−４−イソプロポキシカルボニル−６−メトキシ−３
−（メチルチオメチル）−３,４−ジヒドロキノキサリ
ン−２（１Ｈ）−オン 実施例２９の化合物１６.１ｇ（０.０５モル）を乾燥ジ
メトキシエタン２００mlに溶解し、微粉末５硫化リン１
３ｇ（０.０６モル）をこの溶液にアルゴン下撹拌しな
がら添加し、次に混合物を室温で撹拌した。２４時間
後、反応はまだ終了していなかったため、更に４ｇの５
硫化リンを添加した。２４時間室温でインキュベートし
た後、混合物を３０℃で更に３時間撹拌した。次に混合
物を精製層を通して吸引濾過することにより固体を分離
し、次にこれをジメトキシエタンで洗浄した。収集した
濾液を減圧下に蒸発させた。残存した暗色の油状物をＭ
ＴＢエーテル２５０mlに溶解し、この溶液を炭酸水素ナ
トリウムの飽和溶液２００mlとともに十分撹拌した。相
を分離させ、水相を再度ＭＴＢエーテル２０mlで抽出し
た。有機抽出液を硫酸マグネシウム上または硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させロータリーエバポレーターで処理し
た。残存した黄茶色の油状物を熱ジイソプロピルエーテ
ル３０mlに溶解した。撹拌しながら溶液を冷却すること
により析出した。析出した結晶を少量のジイソプロピル
エーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄し、デシケーター中
で乾燥した。収量：９１.４ｇ、融点１０３℃。1 H-NMR (200MHz, d6-DMSO)：δ＝1.27(2d, J=7Hz, 6H,
２イソプロピル-CH3), 2.1(s, 3H, SCH3), 2.34＋2.79
(dqAB, 2H, -CH2-S), 3.75(s, 3H, MeO), 4.97(m,J=7H
z, 1H, イソプロピル-CH), 5.25(q, 1H, CH), 6.75-7.3
(m, 3H, 芳香族),12.73(s, 1H, チオアミド) ＭＳ: 化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝３４１ ＨＰＬＣ：９９.６％純度、Ｓ−エナンチオマー９９.４
％ 比旋光度〔α〕D 22＝１８°（ｃ＝１ メタノール中） 元素分析値 計算値：Ｃ ５２.９％ Ｈ ５.９％ Ｎ ８.４％ Ｓ
１８.８％ 測定値：Ｃ ５２.９％ Ｈ ５.３％ Ｎ ８.３％ Ｓ
１８.６％ 例えば実施例３０〜８４に記載のＸ＝Ｏの式Ｉの化合物
を使用する場合は、Ｘ＝Ｓであるような式Ｉの以下の化
合物は、相当する硫化試薬との反応により実施例８５に
記載の方法と類似の方法で得ることができる。
−（メチルチオメチル）−３,４−ジヒドロキノキサリ
ン−２（１Ｈ）−オン 実施例２９の化合物１６.１ｇ（０.０５モル）を乾燥ジ
メトキシエタン２００mlに溶解し、微粉末５硫化リン１
３ｇ（０.０６モル）をこの溶液にアルゴン下撹拌しな
がら添加し、次に混合物を室温で撹拌した。２４時間
後、反応はまだ終了していなかったため、更に４ｇの５
硫化リンを添加した。２４時間室温でインキュベートし
た後、混合物を３０℃で更に３時間撹拌した。次に混合
物を精製層を通して吸引濾過することにより固体を分離
し、次にこれをジメトキシエタンで洗浄した。収集した
濾液を減圧下に蒸発させた。残存した暗色の油状物をＭ
ＴＢエーテル２５０mlに溶解し、この溶液を炭酸水素ナ
トリウムの飽和溶液２００mlとともに十分撹拌した。相
を分離させ、水相を再度ＭＴＢエーテル２０mlで抽出し
た。有機抽出液を硫酸マグネシウム上または硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させロータリーエバポレーターで処理し
た。残存した黄茶色の油状物を熱ジイソプロピルエーテ
ル３０mlに溶解した。撹拌しながら溶液を冷却すること
により析出した。析出した結晶を少量のジイソプロピル
エーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄し、デシケーター中
で乾燥した。収量：９１.４ｇ、融点１０３℃。1 H-NMR (200MHz, d6-DMSO)：δ＝1.27(2d, J=7Hz, 6H,
２イソプロピル-CH3), 2.1(s, 3H, SCH3), 2.34＋2.79
(dqAB, 2H, -CH2-S), 3.75(s, 3H, MeO), 4.97(m,J=7H
z, 1H, イソプロピル-CH), 5.25(q, 1H, CH), 6.75-7.3
(m, 3H, 芳香族),12.73(s, 1H, チオアミド) ＭＳ: 化学イオン化，(Ｍ＋Ｈ)+＝３４１ ＨＰＬＣ：９９.６％純度、Ｓ−エナンチオマー９９.４
％ 比旋光度〔α〕D 22＝１８°（ｃ＝１ メタノール中） 元素分析値 計算値：Ｃ ５２.９％ Ｈ ５.９％ Ｎ ８.４％ Ｓ
１８.８％ 測定値：Ｃ ５２.９％ Ｈ ５.３％ Ｎ ８.３％ Ｓ
１８.６％ 例えば実施例３０〜８４に記載のＸ＝Ｏの式Ｉの化合物
を使用する場合は、Ｘ＝Ｓであるような式Ｉの以下の化
合物は、相当する硫化試薬との反応により実施例８５に
記載の方法と類似の方法で得ることができる。
【００３１】
【表５】
【００３２】
【表６】
【００３３】
【表７】
【００３４】活性試験 培養細胞におけるＨＩＶに対抗する製剤の試薬 方法の説明：培地：ＲＭＰＩ、pH６.８；完全培地に更
に２０％ウシ胎児血清および４０ＩＵ／ml組み換えイン
ターロイキン２を添加した。
に２０％ウシ胎児血清および４０ＩＵ／ml組み換えイン
ターロイキン２を添加した。
【００３５】細胞：FicollR の勾配遠心分離により新し
いドナー血液より単離したリンパ球を２ｇ／mlフィトヘ
マグルチニン（Wellcome）添加完全培地中５％二酸化炭
素雰囲気下３７℃で３６時間培養した。１０％ＤＭＳＯ
添加後、細胞密度５×１０6で細胞を凍結し、液体窒素
中保存した。実験のために細胞を解凍し、ＲＰＭＩ培地
で洗浄し、完全培地中３〜４日間培養した。
いドナー血液より単離したリンパ球を２ｇ／mlフィトヘ
マグルチニン（Wellcome）添加完全培地中５％二酸化炭
素雰囲気下３７℃で３６時間培養した。１０％ＤＭＳＯ
添加後、細胞密度５×１０6で細胞を凍結し、液体窒素
中保存した。実験のために細胞を解凍し、ＲＰＭＩ培地
で洗浄し、完全培地中３〜４日間培養した。
【００３６】試験混合物：被験製剤を１６.７mg／mlの
濃度でＤＭＳＯに溶解し、その溶液を１mg／mlの濃度ま
で完全培地で希釈した。培地０.４mlをまず２４穴のマ
ルチウエルプレートに入れた。溶解した製剤０.１mlを
プレートの上の列に添加した後、各々０.１mlを移すこ
とにより幾何連続希釈を行った。製剤を含有しない対照
群には０.５％ＤＭＳＯを含有する完全培地０.４mlを入
れた。細胞数５×１０5個／mlとなった培養リンパ球に
ＨＩＶ感染リンパ球培養物上澄み１／５０容量を添加す
ることにより感染させた。この培養上澄みのウイルス価
は終点希釈により１〜５×１０6感染単位／mlであると
測定された。３０分間３７℃でインキュベートした後、
感染リンパ球を遠心分離し、当量の培地に再度回収し
た。この細胞懸濁液０.６mlを試験プレートのウエルの
各々に添加した。試験混合物は３日間３７℃でインキュ
ベートした。
濃度でＤＭＳＯに溶解し、その溶液を１mg／mlの濃度ま
で完全培地で希釈した。培地０.４mlをまず２４穴のマ
ルチウエルプレートに入れた。溶解した製剤０.１mlを
プレートの上の列に添加した後、各々０.１mlを移すこ
とにより幾何連続希釈を行った。製剤を含有しない対照
群には０.５％ＤＭＳＯを含有する完全培地０.４mlを入
れた。細胞数５×１０5個／mlとなった培養リンパ球に
ＨＩＶ感染リンパ球培養物上澄み１／５０容量を添加す
ることにより感染させた。この培養上澄みのウイルス価
は終点希釈により１〜５×１０6感染単位／mlであると
測定された。３０分間３７℃でインキュベートした後、
感染リンパ球を遠心分離し、当量の培地に再度回収し
た。この細胞懸濁液０.６mlを試験プレートのウエルの
各々に添加した。試験混合物は３日間３７℃でインキュ
ベートした。
【００３７】評価：感染細胞培養物を顕微鏡観察し、培
養物中の活性ウイルス複製を示す巨大細胞が存在するか
どうかを調べた。巨大細胞が発生しなかった最低製剤濃
度を測定し、ＨＩＶに対する阻止濃度とした。対照群と
して培養プレートの上澄みにＨＩＶ抗原が存在するかど
うかを、製造者（Organon）の指示に従ってＨＩＶ抗原
試験を用いて調べた。
養物中の活性ウイルス複製を示す巨大細胞が存在するか
どうかを調べた。巨大細胞が発生しなかった最低製剤濃
度を測定し、ＨＩＶに対する阻止濃度とした。対照群と
して培養プレートの上澄みにＨＩＶ抗原が存在するかど
うかを、製造者（Organon）の指示に従ってＨＩＶ抗原
試験を用いて調べた。
【００３８】
【表８】
【００３９】物質のＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力に
関する試験 逆転写酵素（ＲＴ）の活性をシンチレーション近接試験
（ＳＰＡ）により測定した。ＲＴ ＳＰＡ用試薬キット
はAmersham／Buchler（Braunschweig）から入手した。
ＲＴ酵素（ＨＩＶ由来E. coliクローニングによる）はH
T Biotecnology Ltd., Cambridge, UKから入手した。
関する試験 逆転写酵素（ＲＴ）の活性をシンチレーション近接試験
（ＳＰＡ）により測定した。ＲＴ ＳＰＡ用試薬キット
はAmersham／Buchler（Braunschweig）から入手した。
ＲＴ酵素（ＨＩＶ由来E. coliクローニングによる）はH
T Biotecnology Ltd., Cambridge, UKから入手した。
【００４０】試験混合物：試験は以下に記載する変更を
加えた製造元（Amersham）の方法説明書にしたがって実
施した。 − ウシ血清アルブミンを最終濃度０.５mg／mlとなるよ
うに試験緩衝液に添加した。 − １００μｌの試験混合物容量を用い、Eppendorf試験
管中で試験を行った。 − 製造元のＲＴ濃縮物（５０００Ｕ／ml）を２０mMト
リス塩酸緩衝液、pH７.２、３０％グリセロールで１５
Ｕ／mlの活性に希釈した。 − 試験混合物は６０分間（３７℃）インキュベートし
た。 − 反応が停止し、ビーズ懸濁液で「展開」した後、試
験混合物１３０μｌを１０mMトリス塩酸緩衝液pH７.
４、０.１５Ｍ ＮａＣｌ ４.５mlに移し、トリチウム活
性をβカウンターで測定した。
加えた製造元（Amersham）の方法説明書にしたがって実
施した。 − ウシ血清アルブミンを最終濃度０.５mg／mlとなるよ
うに試験緩衝液に添加した。 − １００μｌの試験混合物容量を用い、Eppendorf試験
管中で試験を行った。 − 製造元のＲＴ濃縮物（５０００Ｕ／ml）を２０mMト
リス塩酸緩衝液、pH７.２、３０％グリセロールで１５
Ｕ／mlの活性に希釈した。 − 試験混合物は６０分間（３７℃）インキュベートし
た。 − 反応が停止し、ビーズ懸濁液で「展開」した後、試
験混合物１３０μｌを１０mMトリス塩酸緩衝液pH７.
４、０.１５Ｍ ＮａＣｌ ４.５mlに移し、トリチウム活
性をβカウンターで測定した。
【００４１】物質の試験：阻害活性の予備試験を実施す
るために、被験物質をＤＭＳＯに溶解し（原液、ｃ＝１
mg／ml）、ＤＭＳＯ中１０-1、１０-2、１０-3などに希
釈して試験した。ＩＣ50値を求めるために、阻害剤の原
液を更に５０mMトリス塩酸緩衝液pH８で希釈し、適当な
濃度で試験した。酵素の５０％阻害に対応する濃度をＲ
Ｔ活性vs log Cinhのプロットから確認した。結果を表
５に示す。
るために、被験物質をＤＭＳＯに溶解し（原液、ｃ＝１
mg／ml）、ＤＭＳＯ中１０-1、１０-2、１０-3などに希
釈して試験した。ＩＣ50値を求めるために、阻害剤の原
液を更に５０mMトリス塩酸緩衝液pH８で希釈し、適当な
濃度で試験した。酵素の５０％阻害に対応する濃度をＲ
Ｔ活性vs log Cinhのプロットから確認した。結果を表
５に示す。
【００４２】
【表９】
フロントページの続き (72)発明者 ラインハルト・キルシユ ドイツ連邦共和国デー−38100ブラウンシ ユヴアイク．アム・シユタイントールヴア ル17 (72)発明者 イエルク−ペーター・クライム ドイツ連邦共和国デー−65779ケルクハイ ム．ハテルスハイマーシユトラーセ27 (72)発明者 クリストフ・マイヒスナー ドイツ連邦共和国デー−65835リーダーバ ハ．ヘーヒスターシユトラーセ21ゲー (72)発明者 ギユンター・リース ドイツ連邦共和国デー−65795ハテルスハ イム．イム・ヘールヒエン44 (72)発明者 イルヴイン・ヴインクラー ドイツ連邦共和国デー−65835リーダーバ ハ．インデンアイヒエン40
Claims (9)
- 【請求項１】 下記式ＩまたはＩａ 【化１】 〔式中、ｎは０、１または２であり、 Ｒ1はフッ素、塩素、ヒドロキシルまたはＣ1〜Ｃ3−ア
ルコキシであり、 Ｒ2は場合によりヒドロキシルで置換されたＣ1〜Ｃ4−
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アル
キルチオであり、 Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキルオキシカルボニルまたはＣ2〜
Ｃ6−アルケニルオキシカルボニルであり、そして、 Ｘは酸素、硫黄またはセレンである〕の化合物および生
理学的に許容しうる塩、および、それらのプロドラッ
グ。 - 【請求項２】 ｎは０または１であり、 Ｒ1はフッ素、塩素、ヒドロキシルまたはＣ1〜Ｃ3−ア
ルコキシであり、 Ｒ2は場合によりヒドロキシルで置換されたＣ1〜Ｃ4−
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アル
キルチオであり、 Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルまたはＣ2〜
Ｃ4−アルケニルオキシカルボニルであり、そして、 Ｘは酸素または硫黄である請求項１に記載の式Ｉまたは
Ｉａの化合物。 - 【請求項３】 ｎは０または１であり、 Ｒ1はフッ素、塩素、メトキシ、エトキシまたはプロポ
キシであり、 Ｒ2はメチルチオメチル、エチルまたはプロピル、また
は、ヒドロキシルで置換されたＣ1〜Ｃ2−アルキルまた
はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、 Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルまたはＣ2〜
Ｃ4−アルケニルオキシカルボニルであり、そして、 Ｘは酸素または硫黄である請求項１または２に記載の式
ＩまたはＩａの化合物。 - 【請求項４】 ｎは０または１であり、 Ｒ1は塩素、メトキシまたはエトキシであり、 Ｒ2はメチルチオメチル、エチルまたはプロピル、また
は、ヒドロキシルで置換されたＣ1〜Ｃ2−アルキルまた
はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、 Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルまたはＣ2〜
Ｃ4−アルケニルオキシカルボニルであり、そして、 Ｘは酸素または硫黄である請求項１〜３に記載の式Ｉま
たはＩａの化合物。 - 【請求項５】 下記段階： Ａ） Ｘが酸素であり基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が請求項１
〜４で定義したものである式Ｉの化合物を調製するため
に、下記式II： 【化２】 〔式中請求項１〜４の定義をＲ1およびＲ2に適用する〕
の化合物を、下記式III： Ｒ3−Ｚ (III) 〔式中Ｒ3は請求項１〜４に記載の意味を有し、そして
Ｚは脱離基例えば、塩素である〕の化合物と反応させる
こと、または、下記段階： Ｂ） Ｘが酸素であり、請求項１〜４の定義をＲ1、Ｒ2
およびＲ3に適用する式Ｉの化合物を硫化試薬と反応さ
せることにより、Ｘが硫黄であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3
が請求項１〜４で定義したものである式Ｉの化合物を調
製すること、を包含する、請求項１記載の式ＩまたはＩ
ａの化合物の調製方法。 - 【請求項６】 薬剤としての請求項１〜４のいずれか一
項に記載の式ＩまたはＩａの化合物の使用。 - 【請求項７】 請求項１〜４のいずれか一項に記載の式
ＩまたはＩａの少なくとも１つの化合物の有効量を含有
する薬剤。 - 【請求項８】 式ＩまたはＩａの化合物の有効量を慣用
的な薬学的補助剤とともに投与に適する形態とすること
を包含する請求項７記載の薬剤の調製方法。 - 【請求項９】 ウイルス性疾患を治療するための薬剤を
調製するための請求項１〜４のいずれか一項に記載の式
ＩまたはＩａの化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4437406:2 | 1994-10-19 | ||
| DE4437406A DE4437406A1 (de) | 1994-10-19 | 1994-10-19 | Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08225544A true JPH08225544A (ja) | 1996-09-03 |
Family
ID=6531202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7271019A Pending JPH08225544A (ja) | 1994-10-19 | 1995-10-19 | キノキサリン、その調製方法およびその使用 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5723461A (ja) |
| EP (1) | EP0708093B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08225544A (ja) |
| KR (1) | KR960014108A (ja) |
| CN (1) | CN1094930C (ja) |
| AT (1) | ATE198747T1 (ja) |
| AU (1) | AU708293B2 (ja) |
| BR (1) | BR9504456A (ja) |
| CA (1) | CA2160859A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ271295A3 (ja) |
| DE (2) | DE4437406A1 (ja) |
| DK (1) | DK0708093T3 (ja) |
| ES (1) | ES2154311T3 (ja) |
| FI (1) | FI954946A7 (ja) |
| GR (1) | GR3035673T3 (ja) |
| HR (1) | HRP950524B1 (ja) |
| HU (1) | HUT73485A (ja) |
| IL (1) | IL115641A0 (ja) |
| MY (1) | MY132057A (ja) |
| NO (1) | NO306615B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ280258A (ja) |
| PL (1) | PL184860B1 (ja) |
| PT (1) | PT708093E (ja) |
| SI (1) | SI9500329A (ja) |
| SK (1) | SK128495A3 (ja) |
| TW (1) | TW328954B (ja) |
| ZA (1) | ZA958783B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2024525430A (ja) * | 2021-07-02 | 2024-07-12 | アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | アルデヒドを捕捉する複素環式化合物およびその使用 |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6369057B1 (en) * | 1991-04-15 | 2002-04-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Quinoxalines, processes for their preparation and their use |
| US6015800A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-18 | Warner-Lambert Company | Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists |
| WO1999025327A2 (en) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Warner-Lambert Company | Small molecule intervention in hiv-1 replication |
| GB9901795D0 (en) * | 1999-01-28 | 1999-03-17 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9911887D0 (en) * | 1999-05-21 | 1999-07-21 | Glaxo Group Ltd | Methods and medicaments for post exposure prophylaxis of an hiv infection |
| WO2002087500A2 (en) * | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Newbiotics, Inc. | Viral enzyme activated prototoxophores and use of same to treat viral infections |
| WO2005018531A2 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-03 | 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. | Pharmaceutical compositions, azo-heterocyclic compounds and method for the production and use thereof |
| US7351709B2 (en) * | 2004-06-09 | 2008-04-01 | Wyeth | Estrogen receptor ligands |
| MX371331B (es) | 2012-04-24 | 2020-01-27 | Vertex Pharma | Inhibidores de la proteina cinasa dependiente de acido desoxirribonucleico(adn-pk). |
| ME03336B (me) | 2013-03-12 | 2019-10-20 | Vertex Pharma | Inhibitori dnk-pk |
| JP6408569B2 (ja) | 2013-10-17 | 2018-10-17 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤としての（ｓ）−ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドおよびその重水素化誘導体の共結晶 |
| EP3518931A4 (en) | 2016-09-27 | 2020-05-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | METHOD FOR TREATING CANCER WITH A COMBINATION OF DNA-DAMAGING SUBSTANCES AND DNA-PK INHIBITORS |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE205837T1 (de) * | 1991-04-15 | 2001-10-15 | Aventis Pharma Gmbh | Chinoxaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4342024A1 (de) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Hoechst Ag | Kombinationspräparate, enthaltend ein Chinoxalin und ein Nukleosid |
-
1994
- 1994-10-19 DE DE4437406A patent/DE4437406A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-10-12 EP EP95116094A patent/EP0708093B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-12 AT AT95116094T patent/ATE198747T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1995-10-12 DE DE59508969T patent/DE59508969D1/de not_active Expired - Fee Related
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- 1995-10-15 IL IL11564195A patent/IL115641A0/xx unknown
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-
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2024525430A (ja) * | 2021-07-02 | 2024-07-12 | アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | アルデヒドを捕捉する複素環式化合物およびその使用 |
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