CZ272198A3 - Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu a jeho derivátů - Google Patents
Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu a jeho derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ272198A3 CZ272198A3 CZ19982721A CZ272198A CZ272198A3 CZ 272198 A3 CZ272198 A3 CZ 272198A3 CZ 19982721 A CZ19982721 A CZ 19982721A CZ 272198 A CZ272198 A CZ 272198A CZ 272198 A3 CZ272198 A3 CZ 272198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- derivative
- benzylaziridine
- tetraazacyclododecane
- substituted
- sulfuric acid
- Prior art date
Links
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- CASDNPHWJOQUQX-UHFFFAOYSA-N 1-benzylaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CC1 CASDNPHWJOQUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- -1 sulfuric acid ester Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- JIIXMZQZEAAIJX-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenylpropan-2-ol Chemical class NCC(O)CC1=CC=CC=C1 JIIXMZQZEAAIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(benzylamino)propan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- VXOJKUWHCFFUCO-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrabenzyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN(CC=1C=CC=CC=1)CCN(CC=1C=CC=CC=1)CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VXOJKUWHCFFUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVAWRWBZHDXWSL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-methylaziridine Chemical compound CC1CN1CC1=CC=CC=C1 MVAWRWBZHDXWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXZROTBGJUUXID-UHFFFAOYSA-K gadobenic acid Chemical compound [H+].[H+].[Gd+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)C(C([O-])=O)COCC1=CC=CC=C1 MXZROTBGJUUXID-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- PGFBTQBTIYCCFJ-NSHDSACASA-N (2s)-2-(benzylamino)butan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCC1=CC=CC=C1 PGFBTQBTIYCCFJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FURLCQRFFWBENR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCCNCCNCC1 FURLCQRFFWBENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRAGHRJPISUIDG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethylaziridine Chemical compound CCC1CN1CC1=CC=CC=C1 XRAGHRJPISUIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 description 1
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 1,4,7,10tetraazacyklododekanu (cyklen) a jeho derivátů.
Dosavadní stav techniky
1, 4, 7,10-tetraazacyklododekan (cyklen) má široké využití nejen jako makrocyklický ligand, ale také jako edukt při přípravě různých, kov obsahujících, 1,4,7,10- , tetraazacyklododekan (cyklen) má široké využití nejen jako makrocyklický ligand, ale také jako edukt při přípravě různých, kov obsahujících, farmaceuticky používaných komplexů, jako například gadobutrol (INN), gadobenat (INN) nebo gadoteridol (INN).
1, 4, 7,10-tetraazacyklododekan je zpravidla připravován několikastupňovou syntézou cyklickou kondenzací dvou lineárních výchozích produktů (J. Chem. Rev. 1989, 929; The Chemistry of Macrocyclic Ligand Complexes, Cambridge University Press, Cambridge, U.K 1989)
Nevýhodou této metody je vysoký počet stupňů syntézy, nízký celkový výtěžek, jakož i vysoké množství z toho vzniklých anorganických solí, které vzniknou během syntézy.
• · · · • · · • · ·
Podstatně jednodušeji se jevící způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu představuje cyklotetramerizace N-substituovaných aziridinů. V odborné literatuře jsou popsány různé varianty této reakce. Přitom je nejdříve z benzylethanolaminu připraven odpovídajíc! Nsubstituovaný aziridin a poté izolován. Aziridin je potom v přítomnosti Bronstedových kyselin jako například p-TsOH (J. Heterocyclic Chem. 1968, 305) nebo Lewisových kyselin jako například trialkylhliník (US Pat. 3, 828, 023)nebo BF3etherát (Tetrahedron Letters, 1970, 1367), v malém výtěžku cyklotetramerizován. Ačkoli je tento způsob proveditelný pouze pro přípravu malých množství (menší než 5 g) , tvoří, ještě šestnáct let po první publikaci, stav techniky (WO 95/31444).
Všechny doposud popsané cyklotetramerizační reakce vyžadují použití čistých aziridinů, které, jak je známo, vykazují silné mutagenní a rakovinotvorné účinky (Roth, Giftliste, VCH Weinheim). Z tohoto důvodu je cyklomerizace aziridinů, která se zdá jako nejlehčí způsob přípravy 1,4, 7,10-tetraazacyklododekanu, bez praktického využití v technickém měřítku. Z toho vyplývá velký zájem o technicky proveditelný, životní prostředí málo znečišťující a podstatně bezpečnější způsob přípravy 1,4,7,10tetraazacyklododekanu .
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu tedy je vypracovat to ·· • ·· praktikovatelný způsob přípravy 1,4,7,10tetraazacyklododekanu v technickém měřítku, který překoná výše uvedené nevýhody a hlavně se vyhne lidskému ohrožení mutagenními a rakovinotvornými aziridinovými mezistupni.
Tento úkol je vyřešen způsobem podle vynálezu. Jedná se přitom o způsob přípravy derivátů cyklenu cyklotetramerizací derivátů benzylaziridinu, jehož podstata spočívá v tom, že se derivát benzylaziridinu připraví in šitu a bez izolace se tetramerizuje přidáním silné kyseliny k derivátu tetrabenzylcyklenu a nakonec se benzylové skupiny oddělí hydrogenací.
V rámci předloženého vynálezu výraz derivát cyklenu zahrnuje nejen 1,4,7,10-tetraazacyklododekan, ale také takové deriváty, u kterých ethylenové můstky mají alkylové substituenty. Takto zahrnuje pojem derivát cyklenu kupříkladu sloučeniny [2$-(2a,5a,8a,11a)]-2,5,8,11-tetramethyl-1,4,7,10tetraazacyklododekan a [2§-(2a,5a,8a,11a)]-2,5,8,11-tetraethyl-l, 4, 7,10tetraazacyklododekan.
Analogickým způsobem výraz derivát tetrabenzylcyklenu v rámci předloženého vynálezu zahrnuje jak 1, 4, 7,10-tetrabenzyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekan, tak takové deriváty, u kterých ethylenové můstky mají alkylové substituenty. Výraz derivát benzylazaridinu v rámci předloženého vynálezu zahrnuje benzylaziridin, jakož i • 9 • · ··
99 takové deriváty, u kterých aziridinový kruh má alkylové substituenty. Takto zahrnuje pojem derivát benzylazaridinu kupříkladu také sloučeninu (S)-l-benzyl-2-methyl-aziridin a (S)-l-benzyl-2-ethyl-aziridin.
Vynález tedy zahrnuje způsob přípravy případně substituovaných derivátů 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu tetramerizací odpovídajících eduktů. Výhodně zahrnuje vynález přípravu 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Výhodná forma provedení vychází z snadno dostupného benzylethanolaminu, který se zahříváním (80-150 °C, výhodně 90-110 °C) s 1 až 1,4 ekvivalenty koncentrované kyseliny sírové v organickém rozpouštědle (například toluen, cyklohexan, heptan, atd., koncentrace: 10-20 %) a azeotropní destilací při tom vzniklé vody přemění na odpovídající ester kyseliny sírové. Reakce přitom trvá 2 až 10 hodin. Ester se potom zahřívá s 2 až 5 ekvivalenty vodných louhů (například NaOH, KOH) a přitom vzniklý bezylaziridin se v druhé reakční nádobě, jež s první tvoří uzavřený systém, neustále azeotropně oddestilovává s vodou. Tím vzniklá vodná benzylaziridinová emulze se může, po zředění organickým rozpouštědlem (například ethanolem, methanolem, THF) , neustálým přidáváním alespoň 0,25 až 0,4 mol (výhodně 0,25 až 0,35 mol) silné kyseliny na mol benzylaziridinu (to znamená ekvivalentní množství kyseliny vzhledem k produktu) překvapivě úplně přeměnit na tetrabenzylcyklen.
Jako organické rozpouštědlo lze použít například • · • · ·· • · • ·· • 0 · 0 · 0 0 00 ethanol, methanol nebo tetrahydrofuran (THF).
Jako silná kyselina může být použita para-toluensulfonová kyselina (p-TsOH), methansulfonová kyselina (MsOH), kyselina sírová nebo BF3-etherát.
Produkt se získá po alkalizaci (0,2 až 0,5 ekvivalentů báze, například NaOH, KOH) reakčni směsi krystalizací v polárních rozpouštědlech (například THF, ethanol, aceton, isopropanol, diethylether, ethylacetát, furan, dioxan, voda nebo jejich směsí) a hned po tom se hydrogenuje za pomoci katalyzátoru (Pd/C, množství 5 až 20 % vztaženo na derivát tetrabenzylcyklenu, tlak 0,1 až 2,0 MPa). Po filtraci katalyzátoru a oddestilování rozpouštědla se získá 1, 4,7,10-tetraazacyklododekan s výtěžkem 45 až 60 % celkového teoretického výtěžku.
Analogicky k této syntéze se může také použit alkylem substituovaný benzylethanolamin, například L-2-benzylaminopropanol nebo L-2-benzylaminobutanol, k získání derivátů cyklenu, vykazujících rozvětvení na ethylenových můstcích. Ve výhodném způsobu provedení této syntézy se analogicky k výše popsanému pochodu získá (S)-l-benzyl-2-methyl-aziridin z L-2-benzylaminopropanolu a bez izolace se tetramerizací přemění na [2S—(2a,5a,8a,11a)]-2,5,8,11-tetramethyl-l, 4, 7,10tetraaza(benzyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan, ze kterého se hydrogenací obdrží [2S-(2a,5a,8a,11a)]-2,5,8,11-tetramethyl-l, 4,7,10tetraazacyklododekan.
• 0 • ·00 • 00
0 0 0 0 0 0 00 • 00 0 0 · 0 · 0 · ···· ·· ·· ·· ·· ··
Způsob cyklotetramerizace derivátů benzylaziridinu podle vynálezu se od způsobů podle známého stavu techniky liší tím, že není nutná žádná izolace aziridinu v čisté formě. Popsaný způsob umožňuje takto provedení postupu v uzavřeném systému a tím i vyloučení ohrožení člověka a životního prostředí rakovinotvornými aziridiny.
Na rozdíl od známého způsobu cyklotetramerizace bezylaziridinů podle známého stavu techniky, se namísto katalytického množství kyseliny (p-TsOH, MsOH, kyselina sírová, BF3-etherát nebo trialkylhliník) používá stechiometrické množství (0,25 až 0,35 mol, vztaženo na jeden mol benzylaziridinu).
Při pokusech provést známý způsob ve zvětšeném měřítku a získat tak touto cestou větší množství 1,4,7,10tetraazacyklododekanu, bylo použitím katalytických množství p-TsOH při přeměně in šitu vzniklé bezylaziridinové emulze dosaženo pouze 12 až 25 % teoretického výtěžku. Nyní bylo překvapivě zjištěno, že stálým přidáváním od 0,25 do 0,35 ekvivalentů p-TsOH (vztaženo na benzylaziridin) při teplotě 60 až 78 °C během 6 až 9 hodin k azeotropně oddestilované benzylaziridinové emulzi, byl výtěžek 1, 4,7,10-tetrabenzyl1,4,7,10-tetraazacyklododekanu zlepšen na 60 až 65 % teoretického výtěžku.
Další výhody tohoto způsobu jsou ve vysokém celkovém výtěžku a v malých množstvích odpadu (síran sodný při přípravě aziridinu a toluen při hydrogenaci) ve srovnání se • 9 • 999 • ·
99
99 9999 999
9999 99 99 99 ·9 99 známými způsoby.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady mají za úkol objasnit předmět vynálezu, aniž by ho tímto způsobem omezovaly.
Příklad 1
K roztoku o 95 ml benzylethanolaminu v 690 ml toluenu se přidá 53 ml koncentrované kyseliny sírové. Vzniklá suspenze se zahřívá dvě hodiny k varu. Voda (14 ml), která při tom vznikne, se oddělí pomocí odlučovače vody. Po ochlazení na 20 °C se reakční směs smísí s 1300 ml’ vody, 10 minut se míchá a organická fáze se oddělí. Hned po tom se vodná fáze plynule přidá k roztoku 92,2 g NaOH v 95 ml vody připraveného v druhé reakční nádobě. Reakční směs se přivede zahříváním do varu. Destilačním můstkem se 880 g vodné Nbenzylaziridinové emulze oddestiluje do třetí reakční nádoby. Emulze se smísí s 880 ml ethanolu a zahřívá se na 60°C. K ní se přidává dávkovacím čerpadlem během osmi hodin roztok 38,0 g p-TsOH v 19 ml vody. Po skončeném přidávání se směs dvě hodiny zahřívá, na teplotu zpětného toku. Hned po tom se reakční směs smísí s roztokem o 12,0 g NaOH v 20 ml vody. Takto vzniklý produkt se filtruje a rekrystalizuje se ze 600 ml směsi 2:1 ethanol-THF. Takto obdržený tetrabenzylcyklen (53 g) se sozpustí v 500 ml isopropanolu a hydrogenuje se s 10 g Pd/C (10%) při 80°C a tlaku H2 2,0 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru se reakční • · • ··· ♦ · · 9 9 » 9 ·· 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999· 99 99 99 99 99 roztok zahustí a produkt se rekrystalizuje z toluenu. Takto se získá 15,9 g (výtěžek 55 %) cyklenu, ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 110 až 112 °C.
Příklad 2 ml benzylethanolaminu se připraví tak, jak je popsáno v příkladu 1 pomocí kyseliny sírové a poté s NaOH. Vzniklá vodná emulze N-benzylaziridinu se smísí s 2,6 1 ethanolu a zahřívána na 50 °C. K tomu se přidá dávkovačům čerpadlem během osmi hodin roztok 29,3 g p-TsOH v 15 ml vody. Po ukončení přidávání se směs dvě hodiny zahřívá při teplotě zpětného toku. Hned potom se reakční směs smísí s roztokem 9, 5 g NaOH v 20 ml vody. Takto vzniklý produkt se filtruje a rekrystalizuje z 600 ml 2:1 směsi ethanol-THF. Takto získaný tetrabenzylcyklen (55,7 g) se rozpustí v 500 ml isopropanolu a hydrogenuje s lOg Pd/C (10%) při 80 °C a tlaku H2 2,0 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru se reakční směs zahustí a produkt se rekrystalizuje z toluenu. Takto se získá 15.9 g (výtěžek 58 %) cyklenu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 111 až 113 °C.
Příklad 3
Jako příklad 1, jen tetramerizace se provádí s 0,33 ekvivalenty kyseliny methansulfonové. Výtěžek 52 % cyklenu. Teplota tání 110 až 112 °C.
• 9
99 « 99 9999 9 9 ·
9999 99 99 99 99 99
Tabulka 1
Srovnávací přehled reakčních podmínek a výtěžků syntézy cyklenu cyklotetramerizací benzylaziridinu
| podmínky | výtěžek | |||||
| 0.03 ekv. (analog k | p-TsOH, lit.l*) | 95 % | EtOH, | zp.tok | 12-25 % | |
| 0.33 ekv. | p-TsOH, | 50 | % EtOH, | 60-80 | °C (př.l) | 55 % |
| 0.25 ekv. | p-TsOH, | 75 | % EtOH, | 50-80 | °C (př.2) | 58 % |
| 0.33 ekv. | MsOH, | 50 % | EtOH, | 70 °C | (př.3) | 52 % |
*Lit. 1: J. Heterocyclic Chem. 1968, 305.
W fflS FSAHA X a
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy případně alkylsubstituovaných derivátů cyklenu cyklotetramerizací případně alkylsubstituovaných derivátů benzylaziridinu, vyznačující se tím, že derivát benzylaziridinu se připraví in šitu z případně alkylsubstituovaného derivátu benzylethanolaminu reakcí s kyselinou sírovou a následující reakcí odpovídajícího esteru kyseliny sírové s vodným louhem, bez izolace derivátu benzylaziridinu přidáním 0,25 až 0,35 mol silné kyseliny na jeden mol derivátu benzylaziridinu, tento se tetramerizuje na derivát tetrabenzylcyklenu a potom se oddělí benzylové skupiny katalytickou hydrogenací.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že případně alkylsubstituovaný derivát cyklenu je 1,4,7,10tetraazacyklododekan.
- 3. Způsob přípravy případně alkylsubstituovaných derivátů tetrabenzylcyklenu cyklotetramerizací případně alkylsubstituovaných derivátů benzylaziridinu, vyznačující se tím, že derivát benzylaziridinu se připraví in šitu z derivátu benzylethanolaminu reakcí kyselinou sírovou a hned po tom přeměnou odpovídajícího esteru kyseliny sírové s vodným louhem a bez izolace benzylaziridinového derivátu se přidáním 0,25 až 0,35 mol silné kyseliny na jeden mol derivátu benzylaziridinu, tento se tetramerizuje na derivát • · • · ·9··· 99 99 99 99 99 cyklenu.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že derivátem cyklenu je [2S—(2a,5a,8a,11a) ]-2,5,8,11-tetramethyl-l, 4,7,10tetraazacyklododekan.
- 5. Způsob podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že použitou kyselinou je para-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina nebo kyselina sírová.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19608307A DE19608307C1 (de) | 1996-02-26 | 1996-02-26 | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ272198A3 true CZ272198A3 (cs) | 2000-02-16 |
| CZ290128B6 CZ290128B6 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=7787168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982721A CZ290128B6 (cs) | 1996-02-26 | 1997-02-26 | Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu a jeho derivátů |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0883610B1 (cs) |
| JP (2) | JP4745469B2 (cs) |
| KR (1) | KR100453668B1 (cs) |
| CN (1) | CN1081186C (cs) |
| AT (1) | ATE194602T1 (cs) |
| AU (1) | AU717720B2 (cs) |
| CA (1) | CA2247265C (cs) |
| CZ (1) | CZ290128B6 (cs) |
| DE (2) | DE19608307C1 (cs) |
| DK (1) | DK0883610T3 (cs) |
| ES (1) | ES2148837T3 (cs) |
| GR (1) | GR3034468T3 (cs) |
| IL (1) | IL125419A (cs) |
| NO (1) | NO310870B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331520A (cs) |
| PL (1) | PL185927B1 (cs) |
| PT (1) | PT883610E (cs) |
| SK (1) | SK281972B6 (cs) |
| WO (1) | WO1997031905A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA971672B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19608307C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
| CZ2005653A3 (cs) * | 2005-10-17 | 2007-01-10 | Azacycles S. R. O. | Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanua jeho N-acylderivátů |
| DE102009057274B4 (de) | 2009-12-02 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels Trioxobicyclo-octan |
| DE102010013833A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal |
| CN101845112B (zh) * | 2010-06-02 | 2011-09-14 | 华东理工大学 | 一种基于高分子纳米粒子的高灵敏性核磁共振成像造影剂的制备方法 |
| DE102010023105A1 (de) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol |
| EP2699556A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-26 | Bayer Intellectual Property GmbH | Preparation of high-purity gadobutrol |
| KR102067551B1 (ko) * | 2018-04-12 | 2020-01-17 | (주) 에프엔지리서치 | 오염토양 또는 오염수질 복원용 화합물 |
| CN108794417A (zh) * | 2018-08-04 | 2018-11-13 | 许昌恒生制药有限公司 | 一种医疗诊断造影剂中间体的制备方法 |
| EP4335461A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer AG | Combinations of contrast agents |
| EP4335840A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agents for use in diagnostic imaging |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3828023A (en) * | 1971-09-13 | 1974-08-06 | Dow Chemical Co | Process for preparing cyclic oligomers of n-substituted aziridines |
| US6693190B1 (en) * | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| EP0813523A2 (en) * | 1995-03-10 | 1997-12-29 | Nycomed Salutar, Inc. | Preparation of n-arylmethyl aziridine derivatives, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives obtained therefrom and n-arylmethyl-ethanol-amine sulphonate esters as intermediates |
| DE19608307C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
-
1996
- 1996-02-26 DE DE19608307A patent/DE19608307C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-26 AT AT96946361T patent/ATE194602T1/de active
- 1997-02-26 IL IL12541997A patent/IL125419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 KR KR10-1998-0706649A patent/KR100453668B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 NZ NZ331520A patent/NZ331520A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 PL PL97328468A patent/PL185927B1/pl unknown
- 1997-02-26 CA CA002247265A patent/CA2247265C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 DE DE59702009T patent/DE59702009D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 SK SK1172-98A patent/SK281972B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 CN CN97192459A patent/CN1081186C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 PT PT96946361T patent/PT883610E/pt unknown
- 1997-02-26 ES ES96946361T patent/ES2148837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 EP EP96946361A patent/EP0883610B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 WO PCT/EP1997/000927 patent/WO1997031905A1/de not_active Ceased
- 1997-02-26 ZA ZA9701672A patent/ZA971672B/xx unknown
- 1997-02-26 CZ CZ19982721A patent/CZ290128B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 JP JP53059297A patent/JP4745469B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 AU AU18772/97A patent/AU717720B2/en not_active Expired
- 1997-02-26 DK DK96946361T patent/DK0883610T3/da active
-
1998
- 1998-08-25 NO NO19983901A patent/NO310870B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-21 GR GR20000402157T patent/GR3034468T3/el unknown
-
2009
- 2009-05-27 JP JP2009127490A patent/JP2009185077A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2009185077A (ja) | 2009-08-20 |
| CZ290128B6 (cs) | 2002-06-12 |
| NO983901D0 (no) | 1998-08-25 |
| PT883610E (pt) | 2000-10-31 |
| IL125419A0 (en) | 1999-03-12 |
| CA2247265A1 (en) | 1997-09-04 |
| KR100453668B1 (ko) | 2004-12-16 |
| DE19608307C1 (de) | 1997-08-28 |
| SK281972B6 (sk) | 2001-09-11 |
| AU717720B2 (en) | 2000-03-30 |
| ES2148837T3 (es) | 2000-10-16 |
| NO983901L (no) | 1998-08-25 |
| EP0883610B1 (de) | 2000-07-12 |
| PL328468A1 (en) | 1999-02-01 |
| WO1997031905A1 (de) | 1997-09-04 |
| HK1018618A1 (en) | 1999-12-30 |
| NO310870B1 (no) | 2001-09-10 |
| AU1877297A (en) | 1997-09-16 |
| DK0883610T3 (da) | 2000-09-25 |
| ZA971672B (en) | 1997-08-29 |
| PL185927B1 (pl) | 2003-09-30 |
| JP4745469B2 (ja) | 2011-08-10 |
| EP0883610A1 (de) | 1998-12-16 |
| NZ331520A (en) | 2000-01-28 |
| SK117298A3 (en) | 1999-01-11 |
| CN1211975A (zh) | 1999-03-24 |
| IL125419A (en) | 2001-01-11 |
| CA2247265C (en) | 2005-06-21 |
| DE59702009D1 (de) | 2000-08-17 |
| GR3034468T3 (en) | 2000-12-29 |
| JP2000505467A (ja) | 2000-05-09 |
| CN1081186C (zh) | 2002-03-20 |
| KR19990087248A (ko) | 1999-12-15 |
| ATE194602T1 (de) | 2000-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009185077A (ja) | １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造方法 | |
| HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
| EP3717452B1 (en) | Process for preparing acylated amphetamine derivatives | |
| Machin et al. | Pyrazine chemistry. Part V. Diels-Alder reactions of some 2, 5-dihydroxypyrazines | |
| NL8004163A (nl) | 3-methyleenazetidinederivaten alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten als actieve componenten bevatten. | |
| FI61880B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-arylsulfonyl-n'-(3-azabicykloalkyl)-urinaemnen | |
| US5744616A (en) | Process for the production of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives | |
| BG63917B1 (bg) | 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им | |
| Sośnicki et al. | Diastereoselective michael addition of nitrogen and sulfur‐nucleophiles to α, β‐unsaturated δ‐thiolactams | |
| Mukaiyama et al. | Reactions of the Iodomethylate of N, N-Dimethylthiobenzamide with Nucleophilic Reagents | |
| HK1018618B (en) | Process for preparing 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives | |
| KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
| RU2207340C2 (ru) | Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1н-имидазол-1-ил)метил]-4н-карбазол -4-она или его фармацевтически приемлемых солей | |
| US3822252A (en) | 3-azetidinols | |
| US3855229A (en) | Benzopyran-5-ols | |
| US3803131A (en) | Heterocyclic compounds and processes for their preparation | |
| SU339048A1 (cs) | ||
| US3118911A (en) | Certificate of correction | |
| FR2901555A1 (fr) | 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzothiazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation | |
| JPH11501039A (ja) | α，β−ジアミノアクリロニトリルの製造方法 | |
| UA64790C2 (uk) | Спосіб одержання феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170226 |