PL185927B1 - Sposób wytwarzania ewentualnie alkilopodstawionych pochodnych cyklenu i tetrabenzylocyklenu - Google Patents
Sposób wytwarzania ewentualnie alkilopodstawionych pochodnych cyklenu i tetrabenzylocyklenuInfo
- Publication number
- PL185927B1 PL185927B1 PL97328468A PL32846897A PL185927B1 PL 185927 B1 PL185927 B1 PL 185927B1 PL 97328468 A PL97328468 A PL 97328468A PL 32846897 A PL32846897 A PL 32846897A PL 185927 B1 PL185927 B1 PL 185927B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- benzyl
- derivative
- aziridine
- derivatives
- cyclene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- RMMFBFFGGLOIKT-UHFFFAOYSA-N 1,2,5,8-tetrazecane Chemical compound C1CNCCNNCCN1 RMMFBFFGGLOIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- CASDNPHWJOQUQX-UHFFFAOYSA-N 1-benzylaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CC1 CASDNPHWJOQUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- -1 sulfuric acid ester Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- MVAWRWBZHDXWSL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-methylaziridine Chemical compound CC1CN1CC1=CC=CC=C1 MVAWRWBZHDXWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- PGFBTQBTIYCCFJ-NSHDSACASA-N (2s)-2-(benzylamino)butan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCC1=CC=CC=C1 PGFBTQBTIYCCFJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(benzylamino)propan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VXOJKUWHCFFUCO-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrabenzyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN(CC=1C=CC=CC=1)CCN(CC=1C=CC=CC=1)CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VXOJKUWHCFFUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 1-[(2s,3s,4s,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 0.000 description 1
- XRAGHRJPISUIDG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethylaziridine Chemical compound CCC1CN1CC1=CC=CC=C1 XRAGHRJPISUIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 description 1
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania ewentualnie alkilopodstawionych pochodnych cyklenu na dro- dze cyklotetrameryzacji ewentualnie alkilopodstawionych pochodnych benzyloazyrydyny, znamienny tym, ze te pochodna benzyloazyrydyny wytwarza sie z ewentualnie alkilopod- stawionej pochodnej benzyloetanoloam iny in situ na drodze reakcji z kwasem siarkowym i nastepnej reakcji odpowiedniego estru kwasu siarkowego z lugiem wodnym, bez wyodreb- niania tej pochodnej benzyloazyrydyny tetrameryzuje sie ja do pochodnej tetrabenzylocykle- nu na drodze dodania 0,25-0,35 mola mocnego kwasu na 1 mol pochodnej benzyloazyrydyny i ostatecznie na drodze katalitycznego uwodornienia usuwa sie grupy benzylowe. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna cyklenu jest [2S-(2a ,5a ,8a ,- 11a )]-2,5,8,1 1 -czterometylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekan. PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania ewentualnie alkilopodstawionych pochodnych cyklenu i tetrabenzylocyklenu.
1,4,7,10-tetraazacyklododekan (cyklen) znajduje szerokie zastosowanie, zarówno jako ligand makrocykliczny, jak i też jako edukt w przypadku wytwarzania różnych metalonośnych, farmaceutycznie użytecznych kompleksów, takich jak Gadobutrol (INN), Gadobenat (INN) lub Gadoteridol (TNN).
1,4,7,10-tetraazacyklododekan wytwarza się z reguły w wielo stopniowej syntezie na drodze cyklokondensacji dwóch liniowych prekursorów (J. Chem. Rev. 1989, 929; The Chemistry of Macrocyclic Ligand Complexes, Cambridge University Press, Cambrodge, U.K. 1989).
Wadami tej metody są duża liczba etapów, zła wydajność całkowita oraz wielkie ilości odpadowe soli nieorganicznych, które otrzymuje się podczas tej syntezy.
Ideowo prostsza wydająca się metoda wytwarzania 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oferuje cyklotetrameryzację N-podstawionych azyrydyn. W literaturze fachowej opisuje się różne warianty tej reakcji. Przy tym najpierw z benzyloetanoloaminy wytwarza i wodrębnia się odpowiednią N-podstawioną azyrydynę. Azyrydynę tę następnie w obecności kwasów Bronsted'a, takich jak np. p-TsOH (J. Heterocyclic Chem. 1968, 305) lub kwasów Lewis'a, takich jak trójalkiloglin (Us Pat. 3,828,023) lub eterat-BF3 (Tetrahedron Letters, 1970, 1367) cyklotetrameryzuje się z małą wydajnością. Choć sposób ten można przeprowadzać tylko w celu
185 927 wytworzenia małych ilości (< 5 g), tworzy on jeszcze po upływie 16 lat od pierwszej publikacji stan techniki (WO 95/31444).
Wszystkie dotychczas opisane reakcje cyklotetrameryzacji wymagają stosowania czystych azyrydyn, które, jak wiadomo, wykazują silne działanie mutagenne i rakotwórcze (Roth, Giftliste, VCH Weinheim). Z tego powodu cyklotetrameryzacja azyrydyn, która wydaje się być najprostszą metodą wytwarzania 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, nie znajduje żadnego praktycznego zastosowania w skali technicznej. Istnieje zatem wielkie zainteresowanie nadającym się w technicznej praktyce, mało szkodliwym dla środowiska i w daleko idącej mierze bezpiecznym sposobem wytwarzania 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Zadaniem niniejszego wynalazku jest przeto opracowanie nadającego się praktycznie sposobu wytwarzania 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu w skali technicznej, który przezwyciężyłby powyższe niedogodności, a zwłaszcza zapobiegłby zagrożeniu ludzi przez mutagenne i rakotwórcze etapy pośrednie azyrydyny.
Zadanie to rozwiązuje się dzięki sposobowi według wynalazku, tak jak to wyróżniono w zastrzeżeniach patentowych. Chodzi przy tym o sposób wytwarzania pochodnych cyklenu na drodze cyklotetrameryzacji pochodnych banzyloazyrydyny, znamienny tym, że tę pochodną benzyloazyrydyny wytwarza się in situ i bez wyodrębniania tetrameryzuje się do pochodnej tetrabenzylocyklenu wobec dodatku mocnych kwasów i ostatecznie usuwa się grupy benzylowe na drodze uwodornienia.
W ramach niniejszego wynalazku powinno pojęcie pochodnych cyklenu obejmować zarówno 1,4,1,10-tetraazacyklododekan, jak i takie pochodne, w których mostki etylenowe wykazują podstawniki alkilowe. I tak pojęcie pochodnej cyklenu dotyczy przykładowo też związków j2S-(2a,5a,8a,11a)-2,5,8,11-czterometylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu i [2S-(2α,5α,8α,11a)-2,5,8,11-czteroetylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Analogicznie powinno pojęcie pochodnych tetrabenzylocyklenu w ramach niniejszego wynalazku obejmować zarówno 1,4,7,10-tetra-benzylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekan, jak i takie pochodne, w których pierścień azyrydynowy wykazuje podstawniki alkilowe. I tak pojęcie pochodnej benzyloazyrydynowej dotyczy przykładowo też związków (S)-1-benzylo-2-metyloazyrydyny i (S)-1-benzylo-2-etylo-azyrydyny.
Wynalazek dotyczy zatem sposobu wytwarzania ewentualnie podstawionych pochodnych 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu na drodze tetrameryzacji odpowiednich eduktów. Korzystnie wynalazek dotyczy wytwarzania 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Korzystna postać wykonania sposobu wychodzi z łatwo dostępnej benzyloetanoloaminy, którą na drodze ogrzewania (80-150°C, korzystnie 90-110°C) z 1-1,4 równoważnikami stężonego kwasu siarkowego w środowisku rozpuszczalnika organicznego (np. toluenu, cykloheksanu, heptanu i innych, o stężeniu 10-20%) i azeotropowej destylacji powstającej przy tym wody przeprowadza się w odpowiedni ester kwasu siarkowego. Czas trwania reakcji wynosi przy tym 2-10 godzin. Ester ten ogrzewa się z 2-5 równoważnikami ługu wodnego (np. NaOH, KOH) i powstającą przy tym benzyloazyrydynę w drugim naczyniu reakcyjnym, które razem z pierwszym tworzy zamknięty układ, ciągle oddestylowuje się azeotropowo z wodą. Tę tak utworzoną wodną emulsję benzyloazyrydyny można, po rozcieńczeniu rozpuszczalnikiem organicznym (np. etanolem, metanolem, THF), nieoczekiwanie przeprowadzać całkowicie w tetrabenzylocyklen na drodze ciągłego dodawania co najmniej 0,25-0,4 mola (korzystnie 0,25-0,35 mola) mocnego kwasu na 1 mol benzyloazyrydyny (tj. równoważnikową ilość kwasu w odniesieniu do produktu). Jako rozpuszczalnik organiczny można stosować np. etanol, metanol lub tetrahydrofuran (THF). Jako mocny kwas można przykładowo stosować kwas p-toluenosulfonowy (p-TsOH), kwas metanosulfonowy (MsOH), kwas siarkowy lub eterat-BFj. Produkt ten po zalkalizowaniu (0,2-0,5 równoważnika zasady, np. NaOH, KOH) mieszaniny reakcyjnej otrzymuje się na drodze krystalizacji z rozpuszczalników polarnych (np. z THF, etanolu, acetonu, izopropanolu, eteru dwuetylowego, octanu etylowego, furanu, dioksanu, wody lub ich mieszanin) i następnie w rozpuszczalniku organicznym (etanol, metanol, izopropanol, THF) wobec pomocy katalizatora (Pd/C, w ilości 5-20% w odniesieniu do pochodnej tetrabenzylocyklenu, ciśnienie: 0,1-2 MPa) uwodornia się. Po odsączeniu katalizatora
185 927 i oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 1,4,7,10-tetraazacyklododekan z wydajnością
45-60% całkowitej wydajności teoretycznej.
Analogicznie do tej syntezy można też stosować alkilopodstawioną benzyloetanoloaminę, np. L-2-benzyloaminopropanol lub L-2-benzyloaminobutanol, dla otrzymania pochodnych cyklenu, które w mostkach etylenowych wykazują rozgałęzienia. W korzystnej postaci wykonania tej syntezy z L-2-benzyloaminopropanolu wytwarza się (S)-1-benzylo-2-metyloazyrydynę analogicznie do wyżej omówionego procesu i bez wyodrębniania przeprowadza w [2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,Π-c/terometylo-1,4,7,10-tetrakis-(benzylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan, z którego otrzymuje się |2S-(2a,5«,8rx,11a)]-2,5,8,11-czterometylo-1,4,7 J0-tetraazacyklododekan.
Zgodny z wynalazkiem sposób cyklotetrameryzacji pochodnych ben/yloa/yrydyny różni się od sposobów znanych ze stanu techniki tym, że nie jest potrzebne żadne wyodrębnianie tej azyrydyny w czystej postaci. Omówiony sposób postępowania pozwala tym samym na prowadzenie procesu w zamkniętym układzie i tym samym na uniknięcie zagrożenia ludzi i środowiska przez rakotwórczą azyrydynę.
W przeciwieństwie do sposobów znanych ze stanu techniki do cyklotetramery/acji benzyloazyrydyny zamiast katalitycznej ilości kwasu (p-TsOH, MsOH, kwas siarkowy, eteratBF3 lub trójalkiloglin) stosuje się stechiometryczną ilość (0,25-0,35 mola na 1 mol benzyloazyrydyny). W próbach przeprowadzenia powiększenia skali znanych sposobów dla możności wytworzenia na tej drodze większych ilości 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, osiąga się zaledwie 12-25% wydajności teoretycznej w warunkach stosowania katalitycznych ilości p-TsOH w reakcji emulsji wytworzonej in situ benzyloazyrydyny. Stwierdzono obecnie, że nieoczekiwanie drogą ciągłego dodawania 0,25-0,35 równoważników p-TsOH (w odniesieniu do benzyloazyrydyny) w temperaturze 60-78°C w ciągu 6-9 godzin do azeotropowo oddestylowanej emulsji benzyloazyrydyny polepsza się wydajność 1,4,7,10-tetrabenzylo-1,4,7,10-tetraa/acyklododekanu do 60-65% wydajności teoretycznej.
Dalszymi zaletami tego sposobu są wysoka wydajność całkowita i nikłe ilości odpadowe (saraczan sodowy podczas wytwarzania azyrydyny i toluen podczas uwodornienia) w porównaniu ze znanymi sposobami.
Przykłady wykonania:
Podane niżej przykłady mają objaśniać przedmiot wynalazku, nie ograniczając go do tych przykładów.
Przykład 1
Do roztworu 95 ml benzyloetanoloaminy w 690 ml toluenu dodaje się 53 ml stężonego kwasu solnego. Powstałą zawiesinę ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Powstającą przy tym wodę (14 ml) oddziela się za pomocą oddzielacza wody. Po ochłodzeniu do temperatury 20°C mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1300 ml wody, w ciągu 10 minut miesza się i oddziela się warstwę organiczną. Następnie warstwę wodną sprawnie dodaje się do roztworu 92,2 g NaOH w 95 ml wody, umieszczonego w drugim naczyniu reakcyjnym. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia. Przez nasadkę destylacyjną oddestylowuje się 880 g emulsji woda-N-ben/yloazyrydyna do trzeciego naczynia reakcyjnego. Emulsję tę zadaje się za pomocą 880 ml etanolu i ogrzewa do temperatury 60°C. Do całości poprzez pompkę dozującą dodaję się roztwór 38,0 g p-TsOH w 19 ml wody w ciągu 8 godzin. Po zakończonym dodawaniu ogrzewa się w ciągu dwóch godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą roztworu 12,0 g NaOH w 20 ml wody. Wytrącony produkt odsącza się i pr/ekrystalizowuje z 600 ml mieszaniny etanol-THF 2:1. Tak otrzymany tetrabenzylocyklen (53 g) rozpuszcza się w 500 ml izopropanolu i uwodornia za pomocą 10 g Pd/C (10%) w temperaturze 80°C i pod ciśnieniem-H2 równym 2 MPa. Po odsączeniu katalizatora zatęża się roztwór reakcyjny, a produkt przekrystalizowuje się z toluenu. Otrzymuje się 15,9 g (55% wydajności teoretycznej) cyklenu w postaci bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia 110-112°C.
185 927
Przykład 2 ml benzyloetanoloaminy, tak jak opisano w przykładzie 1, poddaje się reakcji z kwasem siarkowym, a następnie z NaOH. Otrzymaną wodną emulsję N-benzyloazyrydyny zadaje się za pomocą 2,6 l etanolu i ogrzewa w temperaturze 50°C. Do całości poprzez pompkę dozującą dodaje się roztwór 29,3 g p-TsOH w 15 ml wody w ciągu 8 godzin. Po zakończonym dodawaniu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu dwóch godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zadaje się roztworem 9,5 g NaOH w 20 ml wody. Wytrącony produkt sączy się i przekrystalizowuje z 600 ml mieszaniny etanol-THF 2:1. Tak otrzymany tetrabenzylocyklen (55,7 g) rozpuszcza się w 500 ml izopropanolu i uwodornia za pomocą 10 g Pd/C (10%) w temperaturze 80°C pod ciśnieniem-H2 równym 2 MPa. Po odsączeniu katalizatora roztwór reakcyjny zateża się, a produkt przekrystalizowuje się z toluenu. Otrzymuje się
15,9 g (58% wydajności teoretycznej) cyklenu w postaci bezabrwnych kryształów. Temperatura topnienia 111-113°C.
Przykład 3
Postępuje się tak, jak w przykładzie 1, lecz tetrameryzację przeprowadza się za pomocą 0,33-równoważnika kwasu metanosulfonowego. Wydajność: 52% cyklenu. Temperatura topnienia 110-112°C.
Tabela 1
Porównawczy przegląd warunków i wydajności syntezy cyklenu na drodze cyklotetrameryzacji benzyloazyrydyny
| Warunki | Wydajność |
| 0,03 równoważnika p-TsOH, 95% EtOH, temperatura wrzenia wobec powrotu skroplin (analogicznie do Lit.l*) | 12-25% |
| 0,33 równoważnika p-TsOH, 50% EtOH, 60-80°C (przykład 1) | 55% |
| 0,25 równoważnika p-TsOH, 75% EtOH, 50-80°C (przykład 2) | 58% |
| 0,33 równoważnika MsOH, 50% EtOH, 70°C (przykład 3) | 52% |
Legenda tabeli 1:
Lit. l* . J. Heterocyclic Chem. 1968. 305.
185 927
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania ewentualnie alkilopodstawionych pochodnych cyklenu na drodze cyklotetrameryzacji ewentualnie alkilopodstawionych pochodnych benzyloazyrydyny, znamienny tym, że tę pochodną benzyloazyrydyny wytwarza się z ewentualnie alkilopodstawionej pochodnej benzyloetanoloaminy in situ na drodze reakcji z kwasem siarkowym i następnej reakcji odpowiedniego estru kwasu siarkowego z ługiem wodnym, bez wyodrębniania tej pochodnej benzyloazyrydyny tetrameryzuje się ją do pochodnej tetrabenzylocyklenu na drodze dodania 0,25-0,35 mola mocnego kwasu na 1 mol pochodnej benzyloazyrydyny i ostatecznie na drodze katalitycznego uwodornienia usuwa się grupy benzylowe.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ewentualnie alkilopodstawioną pochodną cyklenu jest 1,4,7,10-tetraazacyklododekan.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną cyklenu jest [2S-(2a,5a,8a,11α)]-2,5,,8 11-czterometylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekan.
- 4. Sposób wedhig zastrz. 1, znamienny tym, że stosowanym kwasem jest kwas p-toluenosulfonowykwas metanosulfonowy lub kwas siarkowy.
- 5. Sposób wytwarzania ewentualnie alkilopodstawionych pochodnych tetrabenzylocyklenu na drodze cyklotetrameryzacji, ewentualnie alkilopodstawionych pochodnych benzyloazyrydyny, znamienny tym, że tę pochodną benzyloazyrydyny wytwarza się z ewentualnie alkilopodstawionej pochodnej benzyloetanoloaminy in situ na drodze reakcji z kwasem siarkowym i następnej reakcji odpowiedniego estru kwasu siarkowego z ługiem wodnym i bez wyodrębniania tej pochodnej benzyloazyrydyny tetrameryzuje się ją do pochodnej tetrabenzylocyklenu na drodze dodania 0,25-0,35 mola mocnego kwasu na 1 mol pochodnej benzyloazyrydyny.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosowanym kwasem jest kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas siarkowy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19608307A DE19608307C1 (de) | 1996-02-26 | 1996-02-26 | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
| PCT/EP1997/000927 WO1997031905A1 (de) | 1996-02-26 | 1997-02-26 | Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan und dessen derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328468A1 PL328468A1 (en) | 1999-02-01 |
| PL185927B1 true PL185927B1 (pl) | 2003-09-30 |
Family
ID=7787168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97328468A PL185927B1 (pl) | 1996-02-26 | 1997-02-26 | Sposób wytwarzania ewentualnie alkilopodstawionych pochodnych cyklenu i tetrabenzylocyklenu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0883610B1 (pl) |
| JP (2) | JP4745469B2 (pl) |
| KR (1) | KR100453668B1 (pl) |
| CN (1) | CN1081186C (pl) |
| AT (1) | ATE194602T1 (pl) |
| AU (1) | AU717720B2 (pl) |
| CA (1) | CA2247265C (pl) |
| CZ (1) | CZ290128B6 (pl) |
| DE (2) | DE19608307C1 (pl) |
| DK (1) | DK0883610T3 (pl) |
| ES (1) | ES2148837T3 (pl) |
| GR (1) | GR3034468T3 (pl) |
| IL (1) | IL125419A (pl) |
| NO (1) | NO310870B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ331520A (pl) |
| PL (1) | PL185927B1 (pl) |
| PT (1) | PT883610E (pl) |
| SK (1) | SK281972B6 (pl) |
| WO (1) | WO1997031905A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA971672B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19608307C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
| CZ2005653A3 (cs) * | 2005-10-17 | 2007-01-10 | Azacycles S. R. O. | Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanua jeho N-acylderivátů |
| DE102009057274B4 (de) | 2009-12-02 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels Trioxobicyclo-octan |
| DE102010013833A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal |
| CN101845112B (zh) * | 2010-06-02 | 2011-09-14 | 华东理工大学 | 一种基于高分子纳米粒子的高灵敏性核磁共振成像造影剂的制备方法 |
| DE102010023105A1 (de) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol |
| EP2896405B1 (en) | 2011-04-21 | 2020-02-19 | Bayer Intellectual Property GmbH | Preparation of high-purity gadobutrol |
| KR102067551B1 (ko) * | 2018-04-12 | 2020-01-17 | (주) 에프엔지리서치 | 오염토양 또는 오염수질 복원용 화합물 |
| CN108794417A (zh) * | 2018-08-04 | 2018-11-13 | 许昌恒生制药有限公司 | 一种医疗诊断造影剂中间体的制备方法 |
| EP4335461A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer AG | Combinations of contrast agents |
| EP4335840A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agents for use in diagnostic imaging |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3828023A (en) * | 1971-09-13 | 1974-08-06 | Dow Chemical Co | Process for preparing cyclic oligomers of n-substituted aziridines |
| US6693190B1 (en) * | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| US6048979A (en) * | 1995-03-10 | 2000-04-11 | Nycomed Salutar, Inc. | Preparation of N-arylmethyl aziridine derivatives, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives obtained therefrom and N-arylmethyl-ethanol-amine sulphonate esters as intermediates |
| DE19608307C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
-
1996
- 1996-02-26 DE DE19608307A patent/DE19608307C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-26 JP JP53059297A patent/JP4745469B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 KR KR10-1998-0706649A patent/KR100453668B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 CZ CZ19982721A patent/CZ290128B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 DK DK96946361T patent/DK0883610T3/da active
- 1997-02-26 WO PCT/EP1997/000927 patent/WO1997031905A1/de not_active Ceased
- 1997-02-26 ES ES96946361T patent/ES2148837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 NZ NZ331520A patent/NZ331520A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 IL IL12541997A patent/IL125419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 CN CN97192459A patent/CN1081186C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 DE DE59702009T patent/DE59702009D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 AU AU18772/97A patent/AU717720B2/en not_active Expired
- 1997-02-26 ZA ZA9701672A patent/ZA971672B/xx unknown
- 1997-02-26 CA CA002247265A patent/CA2247265C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 AT AT96946361T patent/ATE194602T1/de active
- 1997-02-26 PT PT96946361T patent/PT883610E/pt unknown
- 1997-02-26 SK SK1172-98A patent/SK281972B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 PL PL97328468A patent/PL185927B1/pl unknown
- 1997-02-26 EP EP96946361A patent/EP0883610B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-25 NO NO19983901A patent/NO310870B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-21 GR GR20000402157T patent/GR3034468T3/el unknown
-
2009
- 2009-05-27 JP JP2009127490A patent/JP2009185077A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO310870B1 (no) | 2001-09-10 |
| CN1211975A (zh) | 1999-03-24 |
| CA2247265A1 (en) | 1997-09-04 |
| EP0883610B1 (de) | 2000-07-12 |
| HK1018618A1 (en) | 1999-12-30 |
| GR3034468T3 (en) | 2000-12-29 |
| ES2148837T3 (es) | 2000-10-16 |
| PL328468A1 (en) | 1999-02-01 |
| SK117298A3 (en) | 1999-01-11 |
| AU1877297A (en) | 1997-09-16 |
| NO983901D0 (no) | 1998-08-25 |
| IL125419A (en) | 2001-01-11 |
| KR19990087248A (ko) | 1999-12-15 |
| DK0883610T3 (da) | 2000-09-25 |
| JP2009185077A (ja) | 2009-08-20 |
| CN1081186C (zh) | 2002-03-20 |
| NZ331520A (en) | 2000-01-28 |
| ZA971672B (en) | 1997-08-29 |
| ATE194602T1 (de) | 2000-07-15 |
| CZ272198A3 (cs) | 2000-02-16 |
| AU717720B2 (en) | 2000-03-30 |
| JP4745469B2 (ja) | 2011-08-10 |
| DE59702009D1 (de) | 2000-08-17 |
| CA2247265C (en) | 2005-06-21 |
| EP0883610A1 (de) | 1998-12-16 |
| IL125419A0 (en) | 1999-03-12 |
| JP2000505467A (ja) | 2000-05-09 |
| WO1997031905A1 (de) | 1997-09-04 |
| SK281972B6 (sk) | 2001-09-11 |
| DE19608307C1 (de) | 1997-08-28 |
| CZ290128B6 (cs) | 2002-06-12 |
| NO983901L (no) | 1998-08-25 |
| PT883610E (pt) | 2000-10-31 |
| KR100453668B1 (ko) | 2004-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009185077A (ja) | １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造方法 | |
| FI95128B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyylipropyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0747368A1 (en) | Derivatives of monocyclic polyamines, their preparation, and their use as antiviral agents | |
| IE842652L (en) | 2-mercapto-imidazoles | |
| JPS5817454B2 (ja) | アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法 | |
| EP0134225B1 (en) | New alkyl diamine derivatives | |
| CZ290232B6 (cs) | Způsob výroby mono-N-substituovaných derivátů tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu | |
| FI61880B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-arylsulfonyl-n'-(3-azabicykloalkyl)-urinaemnen | |
| US5744616A (en) | Process for the production of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives | |
| CA1131236A (en) | 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0 su3,7 xx]decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US3171840A (en) | Monoalkoxy-substituted 2, 2'-alkylidenebisbenzimidazoles | |
| Mathapati et al. | Synthesis of Some New N-Mannich Bases Derivatives of Phenytoin | |
| CA1255665A (en) | Ammonium salts derived from hexahydrodibenzodioxane, their intermediates, their preparation and their application in therapy | |
| JPS6178760A (ja) | α，β‐ジアミノアクリルニトリルの製法 | |
| CS197299B2 (en) | Method of producing the new 1-(quinazolinon-2-yl and phthalazinon-2-yl)alkylamines | |
| US3506675A (en) | Compound,n - carbamyl - 5-(alpha-hydroxy-alpha-2-pyridyl - benzyl)-7-(alpha-2-pyridyl - benzylidene)-5-norbornene-2,3- dicarboximide | |
| FI59793B (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av en heterocyklisk benzamid med farmakologisk aktivitet och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten | |
| KR810001889B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| HK1018618B (en) | Process for preparing 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives | |
| Coppola et al. | Transformations in the dibenzo [a, d] cycloheptene series | |
| KR810001886B1 (ko) | 페닐 에틸 아민류의 제조방법 | |
| CN121591737A (zh) | 一种苯并氮杂䓬化合物及其制备方法与用途 | |
| PL162349B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-metylo-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo] aminy PL PL PL PL | |
| JPS5922708B2 (ja) | インダゾ−ル誘導体の製法 | |
| Fandy et al. | Synthesis of Benz/h/benzoxathii-2-one |