PT883610E - Processo para a preparacao de 1,4,7,10-tetrazaciclododecano e seus derivados - Google Patents
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Description
“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1,4,7,10-TETRAZACICLODODECANO E SEUS DERIVADOS" A invenção refere-se a um processo para a preparação de 1,4,7,10-tetrazaciclododecano (cicleno) e seus derivados.
Estado da Técnica 1.4.7.10- Tetrazaciclododecano (cicleno) encontra ampla utilização, não só como ligando macrocíclico mas também como educto na preparação de diferentes complexos de utilização farmacêutica contendo metal como, por exemplo, gadobutrol (INN), gadobenato (INN) ou gadoteridol (INN). 1.4.7.10- Tetrazaciclododecano é geralmente preparado numa síntese de vários passos por ciclocondensação a partir de dois percursores lineares (J. Chem. Rev. 1989, 929; The Chemistry of Macrocyclic Ligand Complexes, Cambridge University Press, Cambridge, U. K. 1989).
Desvantagens deste método são o grande número de passos de um fraco rendimento global, assim como, as grandes quantidades de resíduos de sais inorgânicos que se formam durante a síntese.
Um método que surgiu em princípio como mais simples para a preparação de 1,4,7,10-tetrazaciclododecano oferece a ciclotetramerização de aziridinas N-substituídas. Na literatura são descritas diferentes variantes desta reacção. Assim, é primeiramente preparada e isolada a correspondente aziridina N-substituída a partir de benziletanolamina. A aziridina é, subsequentemente, ciclotetramerizada na presença de ácidos de Brõnsted como, por exemplo, p-TsOH (J. Heterocyclic Chem. 1968, 305) ou ácidos de Lewis como trialquilalumínio (patente US 3 828 023) ou BF3-eterato (Tetrahedron Letters, 1970, 1367) como um rendimento reduzido. Apesar de o processo 2 £ 3
após a primeira publicação forma ainda o estado da técnica (WO/ 95/31444).
Todas as reacções de ciclotetramerização descritas até agora requerem a utilização de aziridinas puras, que apresentam a conhecida forte acção mutagénica e cancerígena (Roth, Lista de Venenos, VCH Weinheim). Por este motivo, a ciclotetramerização de aziridinas, que parece ser o método mais simples para a preparação de 1,4,7,10-tetrazaciclododecano, não encontra uma utilização prática numa escala técnica. Existe, por conseguinte, um enorme interesse num processo técnico, praticável, pouco poluidor do ambiente e permanentemente seguro para a preparação de 1,4,7,10-tetrazaciclododecano. O objectivo da presente invenção consiste, assim, em proporcionar um processo praticável para a preparação de 1,4,7,10-tetrazaciclododecano numa escala técnica, que supera as desvantagens acima referidas e evita especialmente a ameaça para os homens resultantes de fases intermédias de aziridina mutagénicas e cancerígenas.
Este objectivo é atingido mediante o processo de acordo com a invenção, tal como é caracterizado nas reivindicações da patente.
Trata-se de um processo para a preparação de derivados do cicleno mediante a ciclotetramerização de derivados de benzilaziridina, caracterizado pelo facto de o derivado de benzilaziridina ser produzido in situ sem isolamento, sob adição de um ácido forte, ser tetramerizado para obtenção de um derivado de tetrabenzilcicleno e subsequentemente serem removidos os grupos benzilo por hidrogenação.
No âmbito da presente invenção, o conceito de derivados de cicleno deve compreender tanto 1,4,7,10-tetrazaciclododecano como alguns derivados, nos quais as pontes de etileno apresentam substituintes alquilo. Assim, o conceito de derivado cicleno refere--se, por exemplo, também aos compostos [2S-(2a,5a,8a,lla)]-2,5,8,ll-tetrametil-1,4,7,10-tetrazaciclododecano e [2S-(2a,5a,8a, 1 la)]-2,5,8,11-tetraetil- 1,4,7,10-tetrazaciclododecano.
De forma semelhante, o conceito de derivados de tetrabenzilcicleno deve compreender, no âmbito da presente invenção, tanto l,4,7,10-tetrabenzil-l,4,7,10-tetrazaciclo- 3 dodecano como derivados do tipo em que as pontes de etileno apresentam substituintes f alquilo. O conceito de derivado de benzilaziridina deve, no âmbito da presente invenção, compreender benzilaziridina assim como derivados, nos quais o anel de aziridina possui substituintes alquilo. Assim, o conceito de derivado de benzilaziridina abrange também, por exemplo, os compostos (S)-l-benzil-2-metil-aziridina e (S)-l-benzil-2-etil-aziridina. A invenção refere-se, assim, a um processo para a preparação de derivados de 1,4,7,10-tetrazaciclododecano eventualmente substituídos mediante tetramerização dos correspondentes eductos.
De preferência, a invenção refere-se à preparação de 1,4,7,10-tetrazaciclododecano.
Uma forma de concretização preferida do processo parte de benziletanolamina facilmente acessível, que mediante aquecimento (80-150°C, de preferência 90-110°C) com 1-1,4 equivalentes de ácido sulfurico concentrado num dissolvente orgânico (por exemplo, tolueno, ciclo-hexano, heptano, entre outros, concentração: 10-20%) e destilação azeotrópica da água resultante é convertida no éster de ácido sulfurico correspondente. O tempo de reacção monta, assim, a 2 a 10 horas. Este é aquecido com 2-5 equivalentes de lixívia alcalina aquosa (por exemplo, NaOH, KOH) e a benzilaziridina daqui resultante é destilada azeotropicamente com água num segundo vaso de reacção, que juntamente com o primeiro forma um sistema fechado, de forma contínua. A emulsão de benzilaziridina aquosa formada desta maneira pode, após diluição com um dissolvente orgânico (por exemplo, etanol, metanol, THF), mediante adição contínua de pelo menos 0,25-0,4 mol (de preferência, 0,25-0,35 mol) de um ácido forte por mole de benzilaziridina (isto é, quantidade de ácido equivalente relativamente ao produto) completamente de forma surpreendente para tetrabenzilcicleno._ Como dissolvente orgânico pode ser utilizado, por exemplo, etanol, metanol ou tetra-hidrofurona (THF). Como ácido forte pode ser utilizado, por exemplo, ácido para-toluenossulfónico (p-TsOH), ácido metanossulfónico (MsOH), ácido sulfurico ou eterato-BF3. O produto é obtido após alcalinização (0,2-0,5 de equivalente de base, por exemplo, NaOH, KOH) da mistura da reacção mediante cristalização em dissolventes polares (por exemplo, THF, etanol, acetona, isopropanol, éter dietílico, acetato de etilo, furano, dioxano, água ou respectivas misturas) e subsequentemente Μ
hidrogenados num dissolvente orgânico (etanol, metanol, isopropanol, THF) com o auxílio de um catalisador (Pd/C, quantidade de 5-20% relativamente ao derivado de tetrabenzilcicleno, pressão: 1-20 bar). Após filtração do catalisador e destilação do dissolvente, é obtido o 1,4,7,10-tetrazaciclododecano com um rendimento de 45-60% do rendimento global teórico.
De forma semelhante a esta síntese, pode também ser utilizada benziletanolamina alquilsubstituída, por exemplo, L-2-benzilaminopropanol ou L-2-benzilaminobutanol, de forma a obter derivados cicleno que possuem as ramificações nas pontes de etileno. Numa forma de concretização preferida desta síntese, prepara-se (S)-l-benzi-2-metil-aziridina de forma semelhante ao processo descrito em cima a partir de L-2-benzilaminopropanol e faz-se reagir sem isolamento mediante tetramerização para obter [2S-(2a,5<x,8a, 11 α)]-2,5,8,11 -tetrametil-1,4,7,10-tetraquis(benzil)-1,4,7,10-tetrazaciclododecano, a partir do qual se obtém [2S-(2a, 5a, 8a, lla)]-2,5,8,ll-tetrametil-l,4,7,10-tetrazaciclododecano mediante hidrogenação. O processo de acordo com a invenção da ciclotetramerização dos derivados de benzilaziridina diferencia-se dos processos conhecidos a partir do estado da técnica pelo facto de não ser necessário qualquer isolamento da aziridina na forma pura. O procedimento descrito permite, por conseguinte, a realização apenas a concretização do processo num sistema fechado e, por conseguinte, evita a ameaça para o homem e o ambiente pela aziridina cancerígena.
Em oposição aos processos conhecido do estado da técnica para a ciclotetramerização de benzilaziridina, em vez de uma quantidade catalítica de um ácido (p-TsOH, MsOH, ácido sulfúrico, eterato-BF3 ou trialquilalumínio), utiliza-se uma quantidade estequiométrica (D,25-0,35 mol relativamente a um mole de benzilaziridina). Em ensaios com utilização dea amplificação à escala dos processos conhecidos, de forma a produzir grandes quantidades de 1,4,7,10-tetrazaciclododecano por esta via, é alcançado sob utilização de quantidades catalíticas de p-TsOH na reacção da emulsão de benzilaziridina preparada in situ unicamente 12-25% do rendimento teórico. Descobriu--se agora que, surpreendentemente, mediante a adição contínua de 0,25 a 0,35 equivalentes de p-TsOH (relativmente à benzilaziridina) a uma temperatura de 60-78°C no intervalo de 6-9 horas, o rendimento de 1,4,7,10-tetrabenzil-1,4,7,10-tetrazaciclododecano melhorado para 60-65% do rendimento teórico com a destilação azeotrópica de emulsão de benzilaziridina.
Vantagens adicionais deste processo são os elevados rendimentos globais e as reduzidas quantidades de resíduo (sulfato de Na na preparação de aziridina e tolueno na hidrogenação) em comparação com processos conhecidos.
Exemplos de concretização:
Os seguintes exemplos devem explicar o objectivo da invenção sem a limitar.
Exemplo 1 A uma solução de 95 ml de benziletanolamina em 690 ml de tolueno são adicionados 53 ml de ácido sulfurico concentrado. A suspensão resultante é aquecida 2 horas até à ebulição. A água resultante (14 ml) é separada com o auxílio de um separador de água. Após arrefecimento a 20°C, a mistura da reacção é misturada com 1300 ml de água, agitada durante 10 minutos e a fase orgânica é separada. Subsequentemente, a fase aquosa é ininterruptamente adicionada a uma solução de 92,2 g de NaOH em 95 ml de água previamente colocada num segundo vaso de reacção. A mistura da reacção é aquecida até ao ponto de ebulição. Através de uma ponte de destilação são destilados 880 g de emulsão de água N-benzilaziridina num terceiro vaso de reacção. A emulsão é misturada com 880 ml de etanol e aquecida até 60°C. Uma solução de 38,0 g de p-TsOH em 19 ml de água é adicionada a esta durante 8 horas mediante uma bomba de dosagem. Após terminar a reacção, é aquecida sob refluxo durante duas horas. Subsequentemente, a mistura da reacção é misturada com uma solução de 12,0 g de NaOH em 20 ml de água. O produto precipitado é filtrado e recristalizado a partir de 600 ml de mistura 2:1 de etanol-THF. O tetrabenzilcicleno (53 g) assim obtido é dissolvido em 500 ml de isopropanol e hidrogenado com 10 g de Pd/C (10%) a 80°C e 20 bar de pressão de H2. Após filtração do catalisador, a solução da reacção é concentrada e 0 produto é recristalizado em tolueno. Obtêm-se 15,9 g (55% da teoria) de ciclenos como cristais incolores. Ponto de fusão: 110-112 °C.
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Exemplo 2 95 ml de benziletanolamina são feitos reagir, tal como descrito no exemplo 1 com ácido sulfurico e subsequentemente com NaOH. A emulsão aquosa de N-benzilaziridina obtida é misturada com 2,6 1 de etanol e aquecida a 50°C. E adicionada uma solução de 29,3 g de p-TsOH em 15 ml de água durante 8 horas mediante uma bomba de dosagem. Após terminar a adição é aquecida a refluxo durante duas horas. Subsequentemente, a mistura da reacção é misturada com uma solução de 9,5 g de NaOH em 20 ml de água. O produto precipitado é filtrado e recristalizado a partir de 600 ml de mistura de 2:1 de etanol-THF. O tetrabenzilcicleno (55,7 g) assim obtido é dissolvido em 500 ml de isopropanol e hidrogenado com 10 g de Pd/C (10%) a 80°C e 20 bar de pressão de H2. Após filtração do catalisador, a solução da reacção é concentrada e o produto é recristalizado em tolueno. Obtêm-se 15,9 g (58% da teoria) de ciclenos como cristais incolores. Ponto de fusão: 111-113 °C.
Exemplo 3
Como o exemplo 1, apenas a tetramerização é realizada com 0,33 eq. de ácido metanossulfónico. Rendimento 52% de ciclenos. Ponto de fusão: 110-112° C. 7
Tabela 1: Panorâmica Comparativa sobre Condições e Rendimentos das/
V
Lisboa, 2
/ Sínteses de Cicleno mediante Ciclotetramerização de Benzifaziridina
Condições Rendimento 0,03 Eq. p-TsOH, 95% de EtOH, refl. (análogo à Lit. 1 *) 12-25% 0,33 Eq. p-TsOH, 50% de EtOH, 60-80 °C (Exemplo 1) 55% 0,25 Eq. p-TsOH, 75% de EtOH, 50-80 °C (Exemplo 2) 58% 0,33 Eq. p-TsOH, 50% de EtOH, 70 °C (Exemplo 3) 52% * Lit. 1: J. Heterocyclic Chem. 1968, 305
Dra. Maria Silvhta B 'rreira Ageníc Q']-.:.1 d; Γrc;:·.!sd3r'o 'ndusírial 8. Casíiiiis, 2ύΙ-3.η E - ;070-0; i! LIS30A
Teleís. 213 851 339 - 213 854 SI3
Claims (6)
- •s' REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de derivados do cicleno eventualmente substituídos por alquilo mediante ciclotetramerização de derivados de benzilaziridina eventualmente substituídos por alquilo, caracterizado pelo facto de o derivado de benzilaziridina ser produzido in situ a partir de um derivado de benziletanolamina eventualmente substituído por alquilo mediante reacção com ácido sulfúrico e subsequente reacção do correspondente éster de ácido sulfurico com lixívia alcalina aquosa, sem isolamento do derivado de benzilaziridina mediante adição de 0,25-0,35 mol de um ácido forte por mole de derivado de benzilaziridina, este ser tetramerizado para obtenção de um derivado de tetrabenzilcicleno e finalmente os grupos benzilo serem removidos por hidrogenação catalítica.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o derivado de cicleno eventualmente substituído por alquilo ser 1,4,7,10-tetrazazci-clododecano.
- 3. Processo para a preparação de derivados de tetrabenzilcicleno eventualmente substituídos por alquilo mediante ciclotetramerização de derivados de benzilaziridina eventualmente substituídos por alquilo, caracterizado pelo facto de o derivado de benzilaziridina ser produzido a partir de um derivado de benziletanolamina in situ por reacção com ácido sulfúrico e subsequente reacção do correspondente éster de ácido sulfurico com lixívia alcàlina aquosa e este ser tetramerizado sem isolamento do derivado de benzilaziridina mediante adição de 0,25-0,35 mol de um ácido forte por mole de derivado de benzilaziridina para obtenção de um derivado de tetrabenzilcicleno.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo facto de o derivado de cicleno ser [2S-(2a, 5a, 8a, lla)]-2,5,8,11-tetrametil-l,4,7,10-tetrazaciclododecano. -~2 V .
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo facto de o ácido utilizado ser ácido para-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico ou ácido sulfúrico. Lisboa, 2
- 6 JUL. 2000 ^ ÇL: Λ-δ- Dra. Maria Si AgenííO:: R. lui-j/' vi na fbrreira /ndusÍrial - i070-0si LISBOA Tel.efs. 213 831 339 - 213 854 5i3
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