CZ274897A3 - Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a NSAID - Google Patents
Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a NSAID Download PDFInfo
- Publication number
- CZ274897A3 CZ274897A3 CZ972748A CZ274897A CZ274897A3 CZ 274897 A3 CZ274897 A3 CZ 274897A3 CZ 972748 A CZ972748 A CZ 972748A CZ 274897 A CZ274897 A CZ 274897A CZ 274897 A3 CZ274897 A3 CZ 274897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dosage form
- pellets
- tablet
- enteric coating
- proton pump
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 9
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 title claims description 5
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 title claims 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 143
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 139
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 139
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 119
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 119
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 87
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 68
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 66
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 157
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 137
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 52
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 48
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 37
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 34
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 32
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 31
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 25
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 14
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 14
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 14
- -1 alkali salt enantiomers Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 11
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 10
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 10
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 10
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 9
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 8
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical group COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 6
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 claims description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000006270 Proton Pumps Human genes 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 4
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 51
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 33
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 33
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 32
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 32
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 32
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 32
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 32
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 32
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 27
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 25
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 25
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 24
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 24
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 24
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 24
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 23
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 19
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 19
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 16
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 16
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 16
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 16
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 16
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 15
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 15
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 5
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Chemical class 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010062532 Erosive duodenitis Diseases 0.000 description 1
- APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N Floctafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H aluminium carbonate Inorganic materials [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940118662 aluminum carbonate Drugs 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003240 floctafenine Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229960000825 proglumetacin Drugs 0.000 description 1
- PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N proglumetacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CCC(=O)OCCCN(CC1)CCN1CCOC(=O)CC(C1=CC(OC)=CC=C11)=C(C)N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Orální farmaceutické lékové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy a NSAID
Oblast techniky
Vynález se týká nových přípravků pro použití v gastrointestinálních nemocí nesteroidních protizánětliných orálních léčení spojených prostředků farmaceutických a profylaxi s použitím (Non Steroidal zahrnuje
Antiinflammatory Drugs, NSAIDs). Prostředek inhibitor protonové pumpy citlivý vůči kyselinám v kombinaci s jedním nebo více prostředky NSAID v nové pevné lékové formě, zejména ve formě tablet. Dále vynález popisuje způsoby výroby těchto prostředků a jejich použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Prostředky NSAID včetně kyseliny acetylsalicylové patří mezi nejčastěji předepisované a používané léky na světě. Nehledě na terapeutické výhody NSAID, je jejich užívání často omezováno zvyšujícím se vedlejších účinků, jako a dyspeptické symptomy.
nebezpečím gastrointestinálních jsou tvorba peptidických vředů
Relativní nebezpečí vzniku gastrických vředů během léčky NSAID se vyjadřuje faktorem 40 - 50, relativní nebezpečí vzniku dvanácterníkových vředů se zvyšuje faktorem 8-10 (McCarty DM. Gastroenterology 1989, 96:662). Relativní nebezpečí vzniku vředových komplikací, jako je krvácení nebo perforace vředu se zvyšuje faktorem 1,5 - 5 (Hawkey C. BMJ 1990,300:278). Dyspeptické symptomy jsou pozorovány u 30 -60 % pacientů léčených NSAID (Larkai EN.AmJGas 1987,82:1153) .
• · · · • * ··· ···
Ve Velké Británii bylo odborníky zjištěno, že kolem 25 % všech negativních odpovědí na léky je způsobeno léčením NSAID, odpovídající hodnota v USA je 21 %. Z toho plyne potřeba nalézt terapii, která by odstranila vedlejší účinky léčení NSAID.
Pokusy modifikovat strukturu NSAID, aby se zabránilo vzniku vedlejších účinků, nebyly dosud příliš úspěšné. Nejslibnějším řešením problémů hlavních gastrointestinálních komplikací spojených s léčením a prevencí NSAID, jako jsou vředy a dyspeptické symptomy u pacientů s potřebou trvalé léčby NSAID, je v kombinaci léčení pomocí NSAID s užitím protivředových léčiv osvědčených pro léčení nebo profylaxi gastrointestinálních problémů spojených s NSAID, jako jsou analogy prostaglandinu, antagonisté H2~receptorů a inhibitory protonové pumpy.
Potvrzenými rizikovými faktory pro vytvoření hlavních gastrointestinálních vedlejších účinků a komplikací, spojených s užíváním NSAID, jsou vysoký věk, již existující peptický vřed a /nebo krvácení, vysoká dávka NSAID, současné léčení steroidy a současné léčení antikoagulanty. To znamená, že například citliví nebo starší pacienti, u nichž je možnost komplikací jako je krvácení nebo perforace vyšší, by měli být profylakticky léčeni zároveň s léčením NSAID.
NSAID jsou hlavně používány pro léčení chronických nemocí jako jsou revmatická artritida a osteoartritida, které se nejčastěji vyskytují u starší populace. Společné léčení je zvláště důležité u starších a citlivých pacientů, u nichž je vyšší nebezpečí komplikací léčení NSAID, jako je krvácení nebo perforace. Je známo, že 50 % všech úmrtí na peptidické • » · · • · vředy jsou zaznamenáno u pacientů užívajících NSAID a 68% z nich jsou starší 75 let (Catford:Health Trend 1986,18:38). To potvrzují závěry další studie, podle níž úmrtí spojená s NSAID se vyskytují především nad věkovou hranicí 75 let (Guess.J Clin Epidemiol 1988,41:35). Důležitost společného léčení je dále podporována zjištěním, že většina peptických vředů spojených s léčením NSAID je až do svého projevení bez příznaků.
Omeprazol jako velmi dobře známý inhibitor protonové pumpy, se ukázal schopným preventivně působit proti gastrické a duodenální erozi u dobrovolníků léčených kyselinou acetylsalicylovou. Klinické studie ukazují, že omeprazol léčí gastrické, stejně jako duodenální vředy, stejně rychle a efektivně u pacientů užívajících trvale NSAID i u pacientů, kteří NSAID neužívají (Walan A. N Engl j med 1989, 320:69). Tyto výsledky byly ve Velké Británii a Švédsku podkladem pro doporučení odpovědných orgánů užívat omeprazolu během kontinuálního léčení NSAID.
Současné studie potvrzují, že omeprazol významně snižuje nebezpečí vytvoření gastrických vředů, dvanácterníkových vředů a také dyspeptických symptomů u pacientů trvale léčených NSAID.
Patent EP 0 426 479 popisuje prostředek ve formě tablet obsahující NSAID, jako je ibuprofen, a léky inhibující žaludeční kyseliny, jako je cimetidin atd. Není zmíněna žádná zvláštní úprava pro zamezení degradace v případě, že inhibitor žaludečních kyselin je látka citlivá na kyseliny, jako je inhibitor protonové pumpy.
V navrhované terapii, zahrnující prostředky NSAID a ke
kyselinám citlivý inhibitor protonové pumpy, jsou různé aktivní látky podávány odděleně. Je dobře známo, že pacientovo pohodlí je jedním z hlavních faktorů pro zajištění dobrých výsledků léčení. Podávání dvou nebo i více různých tablet pacientovi není pohodlné nebo uspokojivé pro dosažení optimálních výsledků. Nová orální léková forma podle předkládaného vynálezu zahrnuje dvě nebo více rozdílných aktivních látek kombinovaných v jedné pevné lékové formě, s výhodou v tabletě.
Jak už bylo zmíněno, některé protivředové léky, jako jsou inhibitory protonové pumpy, jsou citlivé na rozložení nebo přeměnu vlivem reakce v kyselém nebo neutrálním prostředí. S ohledem na stabilitu prostředku je obvyklé, že jedna z aktivních látek, která je inhibitorem protonové pumpy, musí být chráněna před stykem s kyselou žaludeční šťávou enterickou povrchovou vrstvou. Podle dosavadního stavu techniky jsou popsány výroby inhibitorů protonové pumpy s obsahem omeprazolu, jež mají enterickou povrchovou vrstvu, viz například US-A 4, 786, 505 (AB Hássle).
Je problematické vyrobit pevnou lékovou formu zahrnující poměrně vysoké množství aktivních látek. Aktivní látky s různými fyzikálními vlastnostmi zkombinované v jednom prostředku způsobují další problémy. Při přípravě vícesložkových tabletovaných lékových forem vznikají specifické problémy, když pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny, jsou lisovány do tablet. Pokud enterická povrchová vrstva neodolá slisování pelet do tablet, citlivá aktivní látka bude zničena při podání prostředku kyselou žaludeční šťávou, tj. odolnost enterické povrchové vrstvy pelet vůči kyselinám po slisování nebude dostatečná.
• · · ♦ • ·
Podstata vynálezu
Předložený vynález popisuje orální pevné lékové formy, tj. vícesložkové tabletované pevné lékové formy, tablety pokryté enterickou povrchovovu vrstvou, tablety nebo kapsule s více povrchovými vrstvami, plněné více než jednou farmaceuticky aktivní látkou. Aktivní látkou jsou výhodně inhibitory protonové pumpy citlivé na kyseliny v kombinaci s jedním nebo více prostředky NSAID, přičemž alespoň inhibitor protonové pumpy je chráněn enterickou povrchovou vrstvou. Tyto nové lékové formy zjednodušují užívání a zlepšují pohodlí pacienta.
Popis vyobrazení
Obr. 1. ukazuje řez vícesložkovou pevnou lékovou formou obsahujícího inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou jako příměs rychle rozpadavého granulátu obsahujícího NSAID (2). Tablety jsou pokryty povlakovou vrstvou (13).
Obr. 2 ukazuje řez vícesložkovou pevnou lékovou formou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou a NSAID ve formě komplexu cyklodextrinu (3) v rychle rozpadavém granulátu (4). Tableta je pokryta povlakovou vrstvou (13).
Obr. 3.
ukazuje řez tabletou se dvěma oddělenými ♦ · · · • · · · částmi, kde jedna část obsahuje inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou jako příměs excipientů (5), a další část zahrnuje NSAID (6) v gelové matrici umožňující prodloužené uvolňování. Obě části jsou výhodně odděleny separační vrstvou (12) a tableta je pokryta povlakovou vrstvou (13).
Obr. 4. ukazuje řez vícesložkovou pevnou lékovou formou zahrnující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou a NSAID ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou jako příměsi excipientů (5). Tableta je pokryta povlakovou vrstvou (13) .
Obr. 5. ukazuje řez vícesložkovou pevnou lékovou formou zahrnující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou (8) jako příměs jednoho nebo více prostředků NSAID (9) a excipientů (5). Tableta je pokryta enterickou povrchovou vrstvou (11) a výhodně je separační vrstva (10) umístěna mezi povrch tablety a enterickou povrchovou vrstvu.
Obr. 6. ukazuje tabletu obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou jako příměs rychle rozpadavého granulátu (4), okolní povrchová vrstva obsahuje NSAID látky/granule (2). Tableta je pokryta zbarvenou povlakovou vrstvou (13).
Podrobný popis vynálezu
Jedním cílů vynálezu je připravit orální • · · · vícesložkovou pevnou lékovou formu ve formě tablety obsahující lék proti tvorbě žaludečních vředů, výhodně inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny ve formě samostatných jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, společně s jedním nebo více prostředky NSAID a tabletovým excipientem, slisovanými do tablety. Enterická povrchová vrstva (vrstvy) pokrývající samostatnou jednotku inhibitoru protonové pumpy citlivého na kyseliny, má takové vlastnosti, aby slisování jednotek do tablet neovlivnilo znatelně odolnost vůči kyselině u samostatných jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou. Dalším cílem je, aby vícesložková tabletovaná léková forma vykazovala dobrou stabilitu aktivních látek během dlouhodobého skladování.
Alternativně mají připravované tablety separační vrstvy, jednu vrstvu obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě slisovaných jednotek s enterickou povrchovovu vrstvou a další vrstvou obsahující NSAID.
Nová pevná léková forma je výhodně ve formě vícesložkové lékové formy obsahující jednotky s látkou citlivou na kyseliny, pokryté enterickou povrchovou vrstvou a další aktivní látku (látky) v granulovaném materiálu vytvářejícím zbytek slisované tablety, jak je ukázáno v obr. 1.
Alternativně mohou být společně míchány různé aktivní látky a slisovány do běžných tablet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou (viz obr. 5) nebo jsou obě aktivní látky ve formě pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou slisovány do vícesložkové tabletové jednotky společně s výhodně rychle se rozpadajícími granulemi neúčinného excipientu, jak je • · · · • · · ·
ukázáno na obr. 4.
Dalšími alternativami jsou vícesložkové lékové formy, kde je inhibitor protonové pumpy ve formě samostatné jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou a prostředek (prostředky) NSAID jsou ve formě
a) komplexu zaručujícího zlepšenou biologickou dostupnost, viz obr 2, nebo
b) ve formě gelující matrice, jejímž výsledkem je prostředek se prodlouženým uvolňováním NSAID, viz obr. 3. Další možností je léková forma s inhibitorem protonové pumpy ve formě samostatných jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou slisovaných do tablety. Poté se na tabletu rozprašováním aplikuje separační vrstva s obsahem prostředku (prostředků) NSAID. Tableta je pak pokryta zbarvenou povlakovou vrstvou pro ochranu NSAID (viz obr. 6.), neboř některé prostředky NSAID jdou citlivé na světlo a je nutné je pokrýt vrstvou chránící před světlem.
Podle další možnosti jsou různé aktivní látky smíchány za sucha a naplněny do kapsulí. Podle další varianty je inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny ve formě jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou a prostředky (prostředek) NSAID je/jsou ve formě granulí nebo alternativně ve formě jednotek s upravenou dobou uvolňování, jako jsou jednotky s enterickou povrchovou vrstvou nebo jednotky s vrstvou s řízeným uvolňováním.
Prostředky (prostředek) NSAID mohou být připraveny jako prostředky s rychlým uvolňováním, setrvalým uvolňování nebo prodlouženým uvolňováním. Mohou být také vytvořeny jako prostředky rozpustné. Protože jsou některé prostředky NSAID citlivé na světlo, jsou chráněny zbarvenou povlakovou • · · ·
6. nebo pomocí přidání vrstev aplikovaných na vrstvou, jak je ukázáno v obr. pigmentu do jedné z povrchových tabletovou lékovou formu.
Dalším cílem vynálezu je vytvořit lékovou formu, který je dělitelná, jako jsou dělitelné tablety.
Dalším cílem vynálezu je vytvořit vícesložkovou tabletovou lékovou formu, která je dělitelná a jednoduchá k manipulaci. Některé vícesložkové lékové formy mohou být rozptýleny v lehce kyselém vodném roztoku a mohou být podávány pacientům s polykacími potížemi a v pediatrii. Tato suspenze rozptýlených jednotek/pelet odpovídající velikosti může být použita pro orální podávání a také pro podávání prostřednictvím naso-gastrické sondy.
Dále jsou popsány různé aktivní složky užité v popsaných lékových formách.
Aktivní látky
Prostředky pro léčení žaludečních vředů jsou výhodně inhibitory protonové pumpy citlivé na kyselinu. Těmito inhibitory protonové pumpy jsou například sloučeniny obecného vzorce I
O
Het-X-S-Hetj kde
Hcti j e
N v části benzimidazolu znamená, že atom uhlíku substituovaný R6-Rg případně může být zaměněn dusíkovým atomem bez jakýchkoliv substituentů,
Rlz R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, alkylskupiny, alkoxylskupiny případně substituovaných fluorem, alkylthioskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, halogenové skupinou, fenylskupiny a fenylalkoxyskupiny,
R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a vybrány z vodíku, • · · · • · · · alkylskupiny a aralkylskupiny,
R6 je vodík, halogen, trifluoromethylskupina, alkylskupina nebo alkoxyskupina,
Rg-Rg jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, alkylskupiny, alkoxyskupiny, halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, oxazolylskupiny, trifluoroalkylskupiny, nebo sousední skupiny Rg-Rg tvoří kruhové struktury a mohou být dále substituovány, R10 3e v°dík nebo tvoří alkylenový řetěz společně s R3 a R11 a r12 3sou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, halogenu nebo alkylskupiny, alkylových skupin, alkoxyskupin a jejich částí, mohou být ve větvených nebo rovných Ci-C9 řetězcích nebo zahrnují cyklické alkylové skupiny, jako jsou skupiny cykloalkyl-alkyl.
Příkladem inhibitoru protonové pumpy podle obecného vzorce I jsou
OCH.
'3
Omeprazol
COCH
• · · · • · • *
Inhibitory protonové pumpy citlivé na kyselin v lékových formách podle vynálezu mohou být použity ve své neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako jsou na příklad Mg2+, Ca2+, Na+, K+, Li+ soli, výhodně Mg2+ soli. Dále mohou být látky uvedené nahoře použity v racemické formě nebo ve formě v podstatě svého čistého enanciomeru, nebo alkalických solí jednotlivých enaciomerů.
Vhodné inhibitory protonové pumpy jsou například popsány v EP-A-0005129, EP-A1-174 726. EP-A1-166 287, GB 2 163 747 a W090/06925, WO91/19711, WO91/19712 a dále jsou vhodné látky popsány v W095/01977 a WO94/27988.
V kombinaci s vhodným inhibitorem protonové pumpy může být použito širokého spektra NSAID a výhodně farmaceuticky • · · · • · · · _ 15“· · · * · * « · · · · ♦ · · ····· · · · snášené excipienty v pevné lékové formě podle tohoto vynálezu. Tyto prostředky NSAID zahrnují například deriváty kyseliny propionové, oxicamy, kyselinu octovou a deriváty acetamidu, kyseliny salicylové a pyrazolidinu.
Rovněž mohou být použity další prostředky NSAID, jako jsou cyklooxygenázy (COX) 2 selektivní NSAID a NSAID uvolňující NO (viz de Soldato, No-releasing NSAIDs, A new class anti-inflammatory analgesic and anti-pyrretic agents, The IV International meeting on side-effects of anti-inflammatory drugs, August 7-9, 1995).
V následujících příkladech jsou uvedeny některé vhodné prostředky NSAID: kyselina acetylsalicylová, indometacin, diclofenac, ketoprofen, mefenamová, piroxicam, nabumeton, kyselina tenoxicam, ketorolac, tolfenamová, kyselina tiaprofenová, aceclofenac, droxicam, ibuprof en, naproxen, azapropazon, kyselina silndac, diflunisal, deriváty podofyltoxinu, acemetacin, oxaprozin, floctafenin, fenylbutazon, proglumetacin, flurbiprofen, tolmetin a fenbufen.
Aktivní prostředky NSAID mohou být ve svých standardních formách nebo ve formě solí, hydrátů, esterů atd. Rovněž může být použita kombinace dvou i více shora uvedených látek. Pro nové pevné lékové formy je dávána přednost těmto prostředkům a piroxicam.
NSAID:
diclofenac, ibuprofen, naproxen
Výhodná vícesložková tabletová pevná léková forma obsahuje inhibitor protonové pumpy (ve formě racemátu, alkalické soli nebo jednoho z jejích enanciomerů) a jeden nebo více prostředků NSAID, charakterizovaných dále.
Samostatné j ednotky pokryté (malá zrnka, granule nebo protonové pumpy a případně enterickou povrchovou vrstvou pelety) obsahující inhibitor alkalické reaktivní látky, se smísí s prostředky (prostředkem) NSAID a běžným tabletovým excipientem. Výhodně jsou NSAID a tabletový excipient ve formě granulí. Suchá směs jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, granule NSAID a případně excipient jsou slisovány do vícesložkové tabletové lékové formy. Termínem samostatné jednotky se míní malá zrnka, granule nebo pelety. Tento termín se v dalším textu vztahuje k peletám inhibitoru protonové pumpy ciltlivému na kyselinu.
V procesu lisování (tlaku) pro vytvoření vícesložkové tabletové lékové formy nesmí být u pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, obsahujících inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu, znatelně ovlivněna resistence vůči kyselinám. Jinými slovy, mechanické vlastnosti, jako je pružnost nebo tuhost, stejně jako tloušťka enterické povrchové vrstvy musí vyhovět požadavkům kladeným na výrobky pokryté enterickou povrchovou vrstvou podle United State Pharmacopeia tak, aby se rezistence vůči kyselinám nesnížila o více než 10 % během lisování pelet do tablet.
Rezistence vůči kyselinám je definována jako množství inhibitoru protonové pumpy v tabletě nebo peletě vystavených
0,1 M HC1 (vodné), palet nebo tablet je proveden dále.
simulované žaludeční tekutině USP nebo vztaženo na množství inhibitoru u nevystavených působení tekutiny. Test
Samostatné tablety nebo pelety jsou vystaveny simulované žaludeční tekutině při 37°C. Tablety se rychle rozpadají a uvolňují pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou do média. Po dvou hodinách se z media pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou odstraní a obsah se analyzuje na obsah • · · · • · • · · · · inhibitoru protonové pumpy za použití HPLC (High Performance
Liquid Chromátography).
Další konkrétní složky, které mohou být použity v pevné lékové formě podle vynálezu jsou popsány dále.
Vnitřní materiál - pro pelety/jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou
Vnitřní materiál pro samostatné pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou musí být vytvořen na základě rozdílných zásad. V dalších procesech může být použito jako vnitřního materiálu zrn pokrytých inhibitorem protonové pumpy, případně smíšených s alkalickou látkou.
Zrna, jež mají být pokryta inhibitorem protonové pumpy, mohou být ve vodě nerozpustné látky zahrnující různé oxidy, celulózu, organické polymery a další materiály, samotné nebo ve směsích nebo jsou to ve vodě rozpustná zrna obsahující různé anorganické soli, cukry, neupravené částice a další materiály, samotné nebo ve směsích. Dále mohou zrna zahrnovat inhibitor protonové pumpy ve formě krystalu, aglomerátu, kompaktní atd. Velikost zrn není pro tento vynález podstatná, ale může se pohybovat mezi 0,1 a 2 mm. Zrna pokrytá inhibitorem protonové pumpy mohou být vyrobena také tvorbou vrstvy prostřednictvím prášku nebo systému roztok/suspenze za použití například granulace nebo zařízení pro sprejovou tvorbu povrchové vrstvy.
Předtím, než jsou zrna pokryta, může být inhibitor protonové pumpy fixován dalšími složkami. Těmito složkami mohou být pojivá, povrchová plnidla, činidla pro dezintegraci, alkalická aditiva nebo další farmaceuticky přijatelné složky samotné nebo ve směsích. Vázací činidla jsou například polymery jako je hydroxypropylmethylceluloza (HPMC), hydroxypropylceluloza (HPC), karboxymethylcelulosa sodná, polyvinylpyrrolidon (PVP), nebo cukry, škroby a další farmaceuticky přijatelné látky s kohezními vlastnostmi. Vhodná povrchová činidla nacházíme ve skupině farmaceutickay přijatelných neionogenních a ionogenních tenzidů, jako je například laurylsulfát sodný.
Inhibitor protonové pumpy smíchaný s alkalickými látkami a dále smíchaný s vhodnými složkami může vytvořit vnitřní materiál. Tento vnitřní materiál může být vyroben extruzí/sferonizací, zkulatěním nebo lisováním za použití běžných procesních zařízení. Velikost částic vnitřního materiálu se pohybuje přibližně mezi 0,1 až 4 mm a výhodně mezi 0,1 až 2 mm. Vyrobený vnitřní materiál může být dále pokryt dalšími příměsemi obsahujícími inhibitor protonové pumpy a/nebo může být použit pro další výrobu.
Inhibitor protonové pumpy je dále míšen s farmaceutickými složkami pro získání výhodných manipulačních a provozních vlastností a vhodné koncentrace inhibitoru protonové pumpy v použity farmaceutické složky činidla, lubrikanty, činidla konečném výrobku. Mohou být jako jsou plnidla, vázací pro rozpadavost, povrchová činidla a další farmaceuticky akceptovaná aditiva.
Inhibitor protonové pumpy může být dále smísen s alkalickou farmaceuticky přijatelnou sloučeninou (nebo sloučeninami). Tyto látky mohou být vybrány (nejsou však na tento výběr striktně omezeny) mezi sodíkem, solemi sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a hliníku nebo kyselinami • · · « • · • · · · · · * * » • · ·*·♦·'» _ i ο _ ··· »»···«*>
x -/ ··» *· · * * · fosforečnou, uhličitou, citrónovou a dalšími slabými anorganickými nebo organickými kyselinami. Dále lze použít sraženiny hydroxidu hlinitého a uhličitanu sodného, sloučeniny běžně používané v antacidových prostředcích, jako jsou hydroxidy hliníku, vápníku a hořčíku, dále oxidy Mg (hořčíku) a kompozitní sloučeniny, jako jsou Al2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O), MgO.A12O3.2SiO2.nH2O nebo podobné sloučeniny, organické udržující pH látky jako je trihydroxymethylaminometan, základní aminokyseliny a jejich soli nebo jiné podobné, farmaceuticky přijímané pH udržující sloučeniny.
Dříve zmíněný vnitřní materiál může být také připraven sprejovým sušením nebo užitím sprejové vymrazovací techniky.
Enterická povrchová vrstva (vrstvy)
Před aplikací enterické povrchové vrstvy na vnitřní materiál ve formě samostatných pelet, mohou být pelety výhodně pokryty jednou nebo více separačními vrstvami obsahujícími farmaceutické excipienty případně včetně alkalických sloučenin jako jsou pufry udržující pH. Tato separační vrstva (vrstvy) oddělují vnitřní materiál do vnějších vrstev, které jsou enterickými povrchovými vrstvami. Tato separační vrstva (vrstvy) chrání vnitřní materiál obsahující inhibitor protonové pumpy, aby se nerozpouštěl ve vodě nebo se v ní rychle nerozpadal.
Separační vrstva (vrstvy) může být aplikována na vnitřní materiál povlékacími nebo vrstvícími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro • · · · polyvinylacetát, ethylceluloza, povlékací proces vodní nebo organická rozpouštědla. Alternativně může být separační vrstva aplikována na vnitřní materiál pomocí techniky pro práškové povlékání. Látkami pro vytvoření separační vrstvy jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny, jako jsou například cukr, polyethyleglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, hydroxypropylceluloza, methylceluloza, hydroxypropylmethylceluloza, sodní sůl karboxymethylcelolozy, ve vodě rozpustné soli polymerů enterické povrchové vrstvy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do separační vrstvy mohou být přidány další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva.
Separační vrstva, případně aplikovaná na vnitřní materiál, vytváří vrstvu různé tloušťky. Maximální tloušťka separační vrstvy (vrstev) je běžně určována jen podmínkami procesu. Separační vrstva také může sloužit jako difuzní bariéra a jako zóna pufrující pH. Pufrovací vlastnosti separační vrstvy (vrstev) mohou být dále zesíleny zavedením látek, vybraných ze skupiny látek, obvykle používaných v antacidových prostředcích, jako jsou například oxid, hydroxid nebo uhličitan hořečnatý, hydroxid, uhličitan nebo křemičitan hlinitý nebo vápenatý, kompozitní sloučeniny hliníku a hořčíku, jako jsou například A12O3 · 6MgO.CO2 · 12H2O, (Mg6Al2(OH)igCO2.4H2O), MgO.A12O3.2SiO2.nH2O, společná sraženina hydroxidu hlinitého a hydrogenuhličitanu sodného nebo podobných sloučenin. Rovněž je možno použít jiné farmaceuticky přijatelné sloučeniny s vlastnosti pufru, jako jsou například sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové nebo jiných vhodných slabých, organických nebo anorganických kyselin » · · • « v · « • · « * · • t ti · · · a jejich solí. Pro zvětšení tlouštky vrstvy (vrstev) a tedy zesílení difuzní bariéry je možno přidat mastek nebo jiné látky. Případně aplikovaná separační vrstva (vrstvy) není pro vynález podstatná. Může ovšem zvýšit chemickou stabilitu aktivní látky a/nebo fyzikální vlastnosti nové vícesložkové tabletované lékové formy.
Separační vrstva může být případně vytvořena in šitu reakcí mezi enterickým povrchových polymerem aplikovaným na vnitřní materiál a alkalicky reagující látkou ve vnitřním materiálu. Takto vytvořená separační vrstva zahrnuje ve vodě rozpustnou sůl vytvořenou mezi polymerem (polymery) enterické povrchové vrstvy a alkalicky reagující látky, která je schopny vytvořit sůl.
Na vnitřní materiály nebo na vnitřní materiál pokrytý separační vrstvou jsou aplikovány jedna nebo více enterických povrchových vrstev prostřednictvím vhodné povlékací techniky. Materiál pro tvorbu enterické povrchové vrstvy může být dispergován nebo rozpuštěn buď ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Je možno použít jeden nebo více polymerů pro tvorbu enterické povrchové vrstvy, samostatně nebo v kombinaci. Mohou být použity například roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny metakrylové, prostředky NSAID, případně je připravený vnitřní materiál tablety pokryt jednou z uvedených separačních vrstev pro oddělení vnitřního materiálu od enterické povrchové vrstvy.
Překryvná vrstva
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou nebo vrstvami mohou být dále pokryty jednou nebo více překryvnými vrstvami. Tato vrstva (vrstvy) by měly být ve vodě rozpustné ·· » · ·
• · nebo se ve vodě rychle rozpadat. Překryvná vrstva (vrstvy) může být aplikována na enterickou povrchovou vrstvu vrstvícími nebo povlékacími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro povlékací proces vodní nebo organická rozpouštědla. Látkami pro vytvoření překryvné vrstvy jsou vybrány mezi farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, jako jsou například cukr, polyethyleglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylceluloza, methylceluloza, ethylceluloza, hydroxypropylmethylceluloza, sodná sůl karboxymethylcelolozy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do překryvné vrstvy mohou být přidána další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva. Uvedená překryvná vrstva může dále bránit, aby se pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou neaglomerovaly. Dále je chrání před praskáním během lisovacího procesu a zlepšuje proces vytváření tablet. Maximální tlouštka aplikované je obvykle určována výrobními postupem rozpuštění. Překryvná překryvné vrstvy (vrstev) podmínkami a požadovaným vrstva může být rovněž použita jako povlaková.
Výroba NSAID
Aktivní látka (látky) ve formě jednoho nebo více prostředků NSAID se smísí za sucha s inertními excipienty, přičemž jeden nebo více z nich je případně desintegrant. Směs se promísí s granulační tekutinou. Vlhká hmota se usuší výhodně tak, aby ztráty sušením byly menší než 3 % hmotnosti. Poté se usušená hmota mele na vhodnou velikost granulí, • « · · menších než 4 mm a výhodně menších než 1 mm. Vhodným inertním excipientem pro granulaci NSAID je například škrobový sodný glykolát, obilný škrob, zesířovaný polyvinylpyrrolidon, málo substituovaná hydroxypropylceluloza, mikrokrystalická celulóza, manitol a koloidní anhydrid oxidu křemičitého (AerosilR) a podobné. Suchá směs obsahující NSAID se smísí s vhodnou granulační tekutinou, jako je například polyvinylporrolidon, hydroxypropylceluloza, polyethylemglykol, hydroxypropylceluloza a výhodně se zvlhčujícími činidly, jako jsou laurylsultát sodný, rozpuštěný v destilované vodě nebo vhodném alkoholu nebo jejich směsi.
V některých případech se používá mechanické úpravy za účelem vzniku komplexu mezi prostředkem (prostředky) NSAID a komplexotvorným činidlem, jako je beta-hydroxypropylcyklodextrin v příkladě 3, uvedeném dále. Cyklodextrinové komplexy s NSAID vykazují zlepšenou bio-dostupnost NSAID, viz například Drug Dev. Inmd. Pharm. 19(7), 843-852, (1993).
Prostředky NSAID mohou být míšeny během granulace s gelujícím činidlem, jako jsou hydrofilní polymery. Vhodnými hydrofilními polymery jsou například hydroxypropylmethylceluloza, polyoxyethylen (polyethylenglykol), hydroxypropylceluloza, hydroxyethylceluloza a xantan. Granule mohou rovněž obsahovat pufrovací látky. Viz příklad 4, uvedený dále. Některé NSAID dráždí žaludeční sliznici. Ochrana povrchovou enterickou vrstvou je pro ně výhodou a mohou být vyrobeny jako pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou.
Vícesložkové tablety • · · ·
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy se smísí s granulemi obsahujícími NSAID a tabletovým excipientem. Směs se lisuje do vícesložkové tabletové lékové formy. Slisované tablety jsou případně pokryty povlékacím činidlem pro získání příjemného povrchu tablety a zvýšení její stability během balení a transportu. Tato povlékací vrstva může zahrnovat další aditiva, jako jsou protishlukovací činidla, barviva, pigmenty a jiná aditiva pro získání dobrého vzhledu tablety a ochranu před světlem u látek na světlo citlivých.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou, pokryté překryvnou vrstvou nebo bez ní, a granule NSAID se smísí s tabletovými excipienty jako jsou plnidla, pojivá, dezintegrační činidla, lubrikanty a další farmaceuticky přijatelná aditiva, a slisují se do tablet. Vhodnými lubrikanty pro výrobu tablet jsou například stearylfumarát sodný, stearát horečnatý a mastek.
Prostředek (prostředky) NSAID může být smísen s enterickou povrchovou vrstvou pokrytými peletami s obsahem inhibitoru protonové pumpy případně také s inertním excipientem a slisovány do tablet (přímé slisování) nebo mohou být různé aktivní látky v různých vrstvách, případně NSAID prostředek (prostředky) ve formě vrstvy s k řízeným uvolňováním.
Dále mohou být jak prostředek (prostředky NSAID, tak i inhibitor protonové pumpy ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou smíseny s inertním tabletovým excipientem a slisovány do tablet. Slisované tablety jsou případně pokryty povlakovou vrstvou, aby byly získány tablety s dobrým • · · · * ♦
vzhledem.
Další alternativou vícesložkových tabletových lékových forem je inhibitor protonové pumpy sprejové pokrytý suspenzí nebo roztokem zahrnujícím prostředek (prostředky ) NSAID. vyrobená tableta se poté pokryje pigmentovaným povlakem.
enterickou povrchovou vrstvou % hmotnostních celkové hmotnosti 60 %. Zvýšením podílu granulí
NSAID může být podíl frakce
Frakce pelet s představuje méně než 75 % tablet a výhodně méně než s prostředkem (prostředky ) s inhibitorem protonové pumpy v peletách s enterickou povrchovou vrstvou ve vícesložkové lékové formě snížen. Volbou malých pelet s enterickou povrchovou vrstvou v přípravku podle vynálezu se počet pelet v každé tabletě zvýší což umožní tabletu dělit při dodržení přesnosti dávkování. Přednost se dává složení vícesložkových tablet zahrnujících pelety s enterickou povrchovu vrstvou obsahující jednu aktivní sloučeninu ve formě inhibitoru protonové pumpy citlivého na kyselinu, případně smíchanou s alkalicky reagující sloučeninou (sloučeninami), slisované do tablety s granulemi obsahujícími prostředek (prostředky) NSAID a případně tabletový excipient. Přídavek alkalicky reaguj ícího materiálu do inhibitoru protonové pumpy není nezbytný, tato látka však může dále zvýšit stabilitu inhibitoru protonové pumpy nebo některé alkalicky reagující materiály reagují in šitu s materiálem enterické povrchové vrstvy a vytvářejí tak separační vrstvu. Enterická povrchová vrstva (vrstvy) činí pelety lékové formy nerozpustné v kyselém prostředí, ale je žádoucí rozpad/rozpuštění v téměř neutrálním nebo alkalické prostředí, jako je například tekutina nacházející se v proximální části tenkého střeva, kde je rozpuštění inhibitoru protonové pumpy žádoucí.
• · · · • · · ··· ··
Prostředek (prostředky) NSAID mohou být uvolňovány v žaludku. Pelety s enterickou povrchovou vrstvou mohou být dále pokryty překryvnou vrstvou před tím, než jsou zakomponovány do tablet a mohou rovněž obsahovat jednu nebo více separačních vrstev mezi vnitřním materiálem a enterickou povrchovou vrstvou.
Postup
Postup výroby lékové formy je dalším aspektem vynálezu. Po vytvoření pelet sprejovým povlékáním nebo vrstvením inhibitoru protonové pumpy na zrna, nebo extruzí/sferonizací nebo granulací, např. rotační granulací homogenních pelet, jsou pelety nejdříve případně pokryty separační vrstvou (vrstvami) a potom enterickou povrchovou vrstvou nebo se separační vrstva spontánně vytváří in šitu mezi alkalickým vnitřním materiálem a enterickým povrchovým materiálem. Povlékání je prováděno postupy, popsanými dříve nebo v následujících příkladech. příprava granulí obsahujících prostředek (prostředky) NSAID a NSAID pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou jsou rovněž popsány dříve nebo v dalších příkladech. Farmaceutické postupy jsou výhodně prováděny ve vodném prostředí. Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou, s nebo bez překryvné vrstvy, jsou smíchány s připravenými granulemi, tabletovým excipientem a dalšími farmaceuticky přijatelnými aditivy a slisovány do tablet. Případně mohou být smíchány za sucha s tabletovým excipientem různé další aktivní látky ve formě prášku, směs se pak promíchá za vlhka a slisuje do běžných tablet před tím, než je na ně nanesena případně separační vrstva a enterická povrchová vrstva. Prostředek (prostředky) NSAID mohou být rovněž zapracovány do povlakové vrstvy aplikované na vícesložkovou lékovou formu obsahující • · · · • · inhibitor protonové pumpy, nebo jsou prostředky NSAID a inhibitor protonové pumpy ve formě pelet se enterickou povrchovou vrstvou smíseny s inertním tabletovým excipientem a slisovány do vícesložkové lékové formy.
Různé aktivní látky mohou být rovněž v rozdílných vrstvách, přičemž vrstva obsahující prostředek (prostředky) NSAID může být ve formě prostředku s řízeným uvolňováním. Podle dalšího alternativního způsobu se inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou naplní do kapsule s prostředek (prostředky) NSAID ve formě granulí nebo pelet s enterickou povrchovou vrstvou, a případně smísí s farmaceutickým excipientem.
Užití prostředku zvláště výhodná při účinků způsobených objevují při trvalé
Léková forma podle vynálezu je léčení gastrointestinálních vedlejších prostředkem (prostředky) NSAID, jež se léčbě pomocí NSAID. Nová léková forma se podává jednou až několikrát denně, výhodně jednou až dvakrát denně. Obvyklá denní dávka aktivní látky se liší a závisí na různých faktorech, jako jsou individuální potřeby pacienta, způsob podávání a choroba. Obecně každá léková forma obsahuje 0,1
- 200 mg inhibitoru protonové pumpy a 0,1 až 1 000 mg prostředku NSAID. Výhodně každá léková
- 80 mg inhibitoru protonové pumpy a a výhodněji obsahuje 10 - 40 mg inhibitoru protonové pumpy a 10 - 500 mg NSAID. Zvláště preferované kombinace obsahují například 10 mg omeprazolu společně s 50 mg diclofenacu, 10 forma obsahuje 10 10 - 800 mg NSAID • · ·· «··· mg omeprazolu a 250 mg naproxenu, 10 mg omeprazolu a 10 mg piroxicamu nebo 10 mg omeprazolu a 400 mg ibuprofenu. Přípravek ve formě vícesložkových tablet může být rovněž vhodný pro dispergování ve vodném roztoku s lehce kyselým pH před podáváním orálně nebo přes naso-gastrickou sondu.
Vynález je detailněji popsán v následujících příkladech.
Příklady
Příklad 1
Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující horečnatá sůl omeprazolu a ibuprofen
Vnitřní materiál
Horečnatá sůl omeprazolu Neupravené částice Hydroxypropylmethylceluloza Destilovaná voda
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře)
Hydroxypropylceluloza
Mastek
Stearát horečnatý
Destilovaná voda
12,00 kg 12,00 kg
1,8 kg 35,4 kg
23,50 kg 2,35 kg 4,03 kg 0,34 kg
48,00 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze Triethylcitrát
29,00 kg 38,70 kg
3,48 kg « · · · • · a ·
| Mono- a diglyceridy (NF) | 0,58 kg |
| Polysorbát 80 | 0,06 kg |
| Destilovaná voda | 22,68 kg |
Překryvná vrstva
Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře) 44,7 kg
Hydroxypropylmethylceluloza 0,58 kg
Stearát horečnatý 0,017 kg
Destilovaná voda 11,6 kg
Tablety mg/tabletu
Pelety s překryvnou vrstvou obs. omeprazol 47,85
Ibuprofen 400
Mikrokrystalická celulóza (MCC) 273,6
Polyvinylpyrrolidon zesítovaný 100,4
Polyvinylpyrrolidon K-25 33,3
Laurylsulfát sodný 26,7
Destilovaná voda 297
Stearylfumarát sodný 4,0
Suspenzni povlékáni bylo provedeno v zařízeni s fluidním ložem. Horečnatá sůl omeprazolu byl sprejován na neupravené částice z vodní suspenze obsahující rozpuštěné poj ivo.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulozy obsahujícím mastek a stearát horečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát 80 byla na pelety (pokryté separační vrstvou) sprejována v zařízení s fluidním ložem. Ve stejném typu zařízení byly pelety pokryty suspenzí hydroxypropylmethylcelulozy a stearátu hořečnatého. Získané • · · *
- 30 pelety byl rozděleny proséváním.
Tekutina pro granulaci tablet byla připravena rozpuštěním 26,7 dílů laurylsulfátu sodného a 33,3 dílů polyvinylpyrrolidonu K-25 ve 267 dílech destilované vody. 400 dílů ibuprofenu, 226 dílů MCC a 10,4 dílů zesítovaného polyvinylpyrrolidonu bylo za sucha smícháno. K suché směsi byla přidána granulační tekutina a směs byla za vlhka promíchána. 30 dílů vody bylo přidáno jako quantum satis.
Vlhká hmota byla sušena v peci při 60°C po dobu přibližně 6 hodin. Suché granule byly rozemlety, aby prošly sítem s oky 8 mm.
Pelety omeprazolu s enterickou povrchovou vrstvou, mleté granule ibuprofenu, 47,6 dílů MCC, 4,0 dílů stearylfumarátu sodného a 90 dílů zesilovaného polyvinylpyrrolidonu bylo smícháno a slisováno do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném formami o průměru 15 mm. Tvrdost 886 mg tablet byla zkoušena v Schleunigerově aparátu a pohybovala se mezi 5,3 až 5,0 N. Doba rozpadu byla testována v umělé žaludeční šťávě (USP, bez enzymů) a byla 49 - 52 vteřin (n=2).
Příklad 2
Rychle se rozpadající tabletová léková forma obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu a naproxen.
Vnitřní materiál
120 g 150 g 2,4 g
Hořečnatá sůl S -omeprazolu Neupravené částice Polysorbát 80 • · · ·
Hydroxypropylmethylceluloza 18 g
Destilovaná voda 562 g
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) 200 g
Hydroxypropylceluloza 30 g
Mastek 51,4 g
Stearát horečnatý 4,3 g
Destilovaná voda 600 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 250 g Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) 333,7 g Triethylcitrát 30 g Mono- a diglyceridy (NF) 5,0 g Polysorbát 80 (=Tween 80) 0,5 g Destilovaná voda 195,8 g
Překryvná vrstva
Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře) 371 g Karboxymethylceluloza sodná 5,0 g Destilovaná voda 191 g
Tablety mg/tabletu
Pelety s překryvnou vrstvou obsahující horečnatou sůl S-omeprazolu 55
Naproxen 250
Mikrokrystalická celulóza (MCC) 150
Hydroxypropylceluloza, málo substituovaná 40
Polyvinylpyrrolidon K-90 5,0
Destilovaná voda 250
Suspenzní povlékání s fluidním ložem. Horečnatá bylo provedeno v sůl S-omeprazolu byla zařízení sprejována na inertní cukrová zrna (neupravené částice) s vodní suspenze obsahující pojivo a polysorbát 80.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulozy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát byla na pelety (pokryté separační vrstvou) sprejována v zařízení s fluidním ložem. Ve stejném typu zařízení byly pelety pokryty roztokem sodná sůl karboxymethylcelulozy. Získané pelety byl rozděleny proséváním.
dílů polyvinylpyrrolidonu K-90 bylo rozpuštěno v 150 dílech destilované vody. Naproxen, MCC a málo substituovaná hydroxypropylceluloza byly za sucha smíchány. K suché směsi byla přidána granulační tekutina a směs byla za vlhka promíchána. 100 dílů vody bylo přidáno jako quantum satis.
Vlhká hmota byla sušena v peci při 60°C po dobu přibližně 5 - 6 hodin. Suché granule byly rozemlety, aby prošly sítem s oky 1,0 mm.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a mleté granule byly smíchány a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném formami o rozměrech 18 x 8,5 mm. Průměrná tvrdost 500 mg tablet byla zkoušena (po delší ose) v Schleunigerově aparátu a byla 92,2 N. Doba rozpadu byla testována v destilované vodě při 37 °C a byla 15 - 30 vteřin (n=2).
Příklad 3 • · · ·
Rychle se rozpadající vícesložková tabletovaná léková forma obsahující pantoprazol a piroxicam-p-hydroxypropyl-cyklodextrin.
Vnitřní materiál
Pantoprazol 100 g Neupravené částice 200 g Hydroxypropylmethylceluloza LF 25 g Destilovaná voda 607 g
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) 200 g Hydroxypropylceluloza LF 20 g Mastek 34,3 g Stearát horečnatý 2,9 g Destilovaná voda 400 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 200 g
Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) 333 g
Triethylcitrát 30 g
Mono- a diglyceridy (NF) 5 g
Polysorbát 80 0,5 g
Destilovaná voda 281,5 g
Tablety mg/tabletu
Pelety obsahující pantoprazol 133
Piroxicam 20 β-hydroxypropyl-cyklodextrin (90 %) 72
Mikrokrystalická celulóza (MCC) 276
Polyvinylpyrrolidon zesítovaný 36,8 • · · · • · · • · · ·
Destilovaná voda < 2 Stearylfumarát sodný 3,9
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Pantoprazol byl sprejován na inertní cukrová zrna (neupravené částice) z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulozy obsahujícím mastek a stearát horečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát 80 byla na pelety (pokryté separační vrstvou) sprejována v zařízení s fluidním ložem. Získané pelety byl rozděleny proséváním.
Piroxicam byl přidán k β-hydroxypropyl-cyklodextrinu během mechanické úpravy a zvlhčování vodou. Hmota byla sušena v peci při 50°C a poté rozemleta, aby prošla sítem s oky 8 mm.
Piroxicam-p-hydroxypropyl-cyklodextrin, MCC, zesítovaný polyvinylpyrrolidon a SSF byly smíchány za sucha a poté byla směs smíchána s peletami pantoprazolu.
Lisování tablet bylo provedeno v tabletovacím zařízení vybaveném formami rozměrech 18 x 8,5 mm. Průměrná tvrdost 577 mg tablet byla zkoušena v Schleunigerově aparátu. Byla stanovena na 163,8 N a pohybovala se v intervalu 145,2 N až 183,4 N, měření bylo prováděno po delší ose. Doba rozpadu ve vodě byla přibližně 4 minuty.
Příklad 4
Tabletová léková forma s dvěma vrstvami. Jedna vrstva je rychle se rozpadající a obsahuje 20 mg lansoprazolu ve formě pelet s enterickou povrchovu vrstvou. Druhá vrstva je hydrofilní gelová matrice s prodlouženým uvolňováním a obsahuje 250 mg naproxenu.
Vnitřní materiál
Lansoprazol 400 g Neupravené částice 400 g Hydroxypropylmethylceluloza 80 g Laurylsulfát sodný 3 g Destilovaná voda 1360 g
Sub-vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) 100 g Hydroxypropylceluloza 9 g Polyethyleglykol 1 g Mastek 18 g Ethanol 95 % 250 g Destilovaná voda 250 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety se sub-vrstvou (viz nahoře) 100 g Ftalát hydroxypropylmethylcelulozy 9 g Acetyltributylcitrát 8 g Cetanol 2,1 g Ethanol 95 % 162 g Aceton 378 g
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Lansoprazol byl sprejován na neupravené • · · · · · částice z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo a zvlhčující činidlo.
Připravený vnitřní materiál byl pokryt sub-vrstvou ve Wursterově zařízení s fluidním ložem vybaveným pomocí mastku suspendovaného v roztoku HPMC/PEG. PEG rovněž působil jako plastifikátor pro HPMC.
Enterická povrchová vrstva byla vytvořena ve stejném zařízení s roztokem látek tvořících enterickou vrstvu v organickém rozpouštědle.
Tablety mg/tabletu
Pelety obsahující lansoprazol 94
Mikrokrystalická celulóza (MCC) 181,8
Polyvinylpyrrolidon zesíéovaný 18,2
Naproxen 250
Polyoxyethylen (molekular. hm. přibl.4 000000) 200
Křemičitan sodnohlinitý 50
L-arginin 190
Ethanol 95 % (g/100 ml) přibližně 280 p
Naproxen, Polyox WSR 301, L-arginin a křemičitan sodno hlinitý byly za sucha smíchány. Granulační tekutina, ethanol, byla přidána do suché směsi a směs byla za vlhka promíchána. Vlhká hmota byla sušena v peci při 60°C po dobu přibližně 8 hodin. Suché granule byly rozemlety, aby prošly sítem s oky 1,0 mm.
Lisování tablet bylo provedeno nejprve prvním lisováním 690 mg granulí s obsahem naproxenu. Poté bylo nahoru umístěno 281 mg směsi obsahující 81 mg lansoprazolových pelet a 181,8 mg MCC a 18,2 zesilovaného poyvinylpyrrolidonu na jednu tabletu. Tento materiál byl poté slisován dohromady do dvojvrstvé tablety v tabletovacím zařízení Diaf vybaveném formou velikosti 9 x 20 mm. Tvrdost tablet byla zkoušena v Schleunigerově aparátu v podélné ose a byla 137.3 N.
Rozpouštění naproxenu bylo testováno ve fosfátovém pufru pH 6,8. Získané výsledky:
| 1 | hodina | 14 | % | rozpuštěno |
| 3 | hodiny | 34 | % | rozpuštěno |
| 5 | hodin | 58 | % | rozpuštěno |
| 7 | hodin | 79 | % | rozpuštěno |
| 24 | : hodin | 102 | % | rozpuštěno |
Příklad 5
Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a piroxicam
Vnitřní materiál (omeprazol) Hořečnatá sůl omeprazolu Neupravené částice Hydroxypropylmethylceluloza Destilovaná voda
5,00 kg 10,00 kg
0,75 kg 19,65 kg
Separační vrstva (omepraz o1)
Vnitřní materiál (viz nahoře) 14,60 kg Hydroxypropylceluloza 1,46 kg Mastek 2,50 kg Stearát hořečnatý 0,21 kg Destilovaná voda 29,20 kg
Enterická povrchová vrstva (omepra zo1)
| Pelety se separační vrstvou | (viz | nah | oře) | 9,00 | kg |
| Kopolymer kyseliny methakryl | ové | (30% | suspenze) | 15,00 | kg |
| Triethylcitrát | 1,35 | kg | |||
| Mono- a diglyceridy (NF) | 0,22 | kg | |||
| Polysorbát 80 | 0,02 | kg | |||
| Destilovaná voda | 8,80 | kg | |||
| Překryvná vrstva (omeprazol) | |||||
| Pelety s enterickou povrch. | vrst | vou | (viz nahoře) | 9,0 | kg |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 0,18 | kg | |||
| Stearát hořečnatý | 0,005 | kg | |||
| Destilovaná voda | 3,6 | kg |
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byl sprejován inertní zrna cukru (neupravené částice) z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulozy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát 80 byla na pelety pokryté sub-vrstvou sprejována v zařízení s fluidním ložem. Ve stejném typu zařízení byly pelety pokryty suspenzí a stearátu hořečnatého. Pelety rozděleny proséváním.
hydroxypropylmethylcelulozy s překryvnou vrstvou byly
Vnitřní materiál (piroxicam) Piroxicam mikronizovaný g
• » * · • · · · » · ··· * · · · *
| Zrna cukru | 100 g |
| Hydroxypropylmethylceluloza 6cps | 25 g |
| Destilovaná voda | 250 g |
| Ethanol 99 % (g/lOOml) | 250 g |
Enterická povrchová vrstva (omepra zol)
Pelety s piroxicamem (viz nahoře) 100 g byly pokryty suspenzí následujícího složení tak, aby vznikl produkt s obsahem 163 mg/g:
| Acetátosukcinát hydroxypropylmethylcelulozy LF | 14,38 | dílů |
| Triethylcitrát | 2,87 | dílů |
| Laurylsulfát sodný | 0,43 | dílů |
| Mastek | 4,32 | dílů |
| Destilovaná voda | 183,3 | dílů |
Suspenzní povlékání bylo s fluidním ložem. Mikronizovaný inertní neupravené částice z rozpuštěné pojivo.
provedeno piroxicam byl vodní suspenze v zařízení sprejován na obsahuj ící
Enterická povrchová vrstva obsahující acetátosukcinát hydroxypropylmethylcelulozy, triethylcitrát, laurylsulfát sodný a mastek byla sprejována na pelety s piroxicamem v zařízení s fluidním ložem.
Tablety (1000 kusů)
Pelety obsahující omeprazol 95,7 g Pelety obsahující piroxicam 122,7 g Mikrokrystalická celulóza (MCC) 240 g • «> · · ·
Polyvinylpyrrolidon zesítovaný (PVP-XL) 20 g Hydroxypropylceluloza, málo substituovaná (L-HPC) 40 g Stearylfumarát sodný (SSF) 4,6 g
MCC, L-HPC a PVP-XL byly smíseny až vznikla homogenní směs. Poté byly přimíšeny dva druhy pelet s enterickou povrchovou vrstvou. Poté byl přimíchán lubrikant SSF a tato směs byla slisována do tablet v tabletovacích zařízení s formami velikosti 8,5 x 16 mm. Tvrdost 523 mg tablet byla zkoušena v Schleunigerově aparátu a pohybovala se mezi 78,5 až 88,3 N. Doba rozpadu ve vodě o teplotě 37°C byla menší než 1 minuta.
Tablety byly pokryty pigmentovanou disperzí podobně jako v příkladu 7.
Příklad 6
Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující horečnatou sůl omeprazolu a diclofenac.
Tablety (2000 kusů)
Horečnatá sůl omeprazolu (odp. 20 mg omeprazolu) 45,0 g Sodná sůl diclofenacu (odp. 20 mg. diclofenac) 43,2 g Mikrokrystalická celulóza (MCC) 110 g Polyvinyl pyrrolidon zesilovaný (PVP-XL) 50 g Hydroxypropylceluloza, málo substituovaná(L-HPC) 50 g Stearylfumarát sodný 8,6 g Destilovaná voda přibl. 170 g
5,6
Omeprazol, diclofenac, MCC, L-HPC, 30 gramů PVP-XL gramů SSF byly smíchány a poté byla během kontinuálního • · 9 · * » ♦ · » 9 ··· «.*«« * · • · » » * * · • · * «X » « ·«,=·*» míchání přidána voda. Granule byly sušeny v peci při 60°C po dobu přibližně 1,5 hodin. Suché granule byly rozemlety, aby prošly sítem s oky 1,0 mm.
Mleté granule byly smíchány s 20 gramy PVP-XL a 3,0 gramy SSF. Tato směs byla slisována do tablety 153 mg v tabletovacím zařízení s použitím formy o průměru 7 mm. Průměrná tvrdost tablety byla 72,6 N (n=6). Rychlost rozpadu ve vodě o teplotě 37°C byla 1 minuta 20 vteřin (n=l).
Tablety byly pokryty povlakem separační vrstvy obsahující hydroxypropylmethylcelulozu (HMPC) a mastek ve Wursterově zařízení s fluidním ložem.
Aplikace separační vrstvy
Tablety 7 mm 100,1 g povlékací disperze:
HPMC 6 cps 5,5 g
Mastek 1,15 g
EtOH 99 % (g/100 ml) 46,7 g
Destilovaná voda 46,7 g
Získané tablety s povlakem byly ve stejném zařízení dále pokryty enterickou povrchovou vrstvou.
Aplikace enterické povrchové vrstvy
Tablety se separační vrstvou 100 g povlékací disperze:
8 8 8
8 * *> · • 8 β β ♦»» 8 8 8 «
Kopolymer kyseliny metakrylové jako 30 % suspenze 26,4 g (7,92 g suchého materiálu)
Polyěthylenglykol 400 0,9 g Oxid titaničitý 0,83 g Oxid železa červenohnědý 0,28 g Destilovaná voda 55,1 g
Během vytváření enterické povrchové vrstvy se hmotnost tablety zvýšila přibližně o 11 mg/tabletu, což odpovídá přibližně 7 % hmotnosti odpovídající tablety.
Pigment v enterické povrchové vrstvě zajišťuje ochranu proti světlu.
Příklad 7
Rychle se rozpadající vícesložkové tabletové lékové formy obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a vnitřní povlakovou vrstvu obsahující sodnou sůl diclofenacu a vnější pigmentovanou vrstvu zajišťující ochranu proti světlu.
Pelety s hořečnatou solí omeprazolu a enterickou povrchovou vrstvou podle příkladu 5.
Tablety mg/tableta
Pelety obsahující omeprazol 83,3 Mikrokrystalická celulóza (MCC) 181,4 Polyvinylpyrrolidon zesítovaný 3,7 Stearylfumarát sodný 0,4
Pelety byly připraveny jako v příkladu 5.
• · · · • · • · · · • · • · «'··«• · r «·· ·· • · · · · ··· ·· «· ·
MCC, polyvinylpyrrolidon zesilovaný a pelety obsahující omeprazol byly smíchány za sucha. Poté byl přidán SSF.
Směs byla slisována do tablet v tabletovacím zařízení s použitím formy o průměru 9 mm. Průměrná tvrdost tablety 269 mg testovaná na Schleunigerově aparátu se pohybovala mezi 78,5 N a 88,3 N.
Tablety byly pokryty ve fluidním loži roztokem popsaným dále, až průměrná hmotnost tablety dosáhla 298 mg.
Sodná sůl diclofenacu 20,0 dílů hm.
HPMC 6cps 11,4 dílů hm.
EtOH 99 % (g/100 ml) 113,6 dílů hm.
Destilovaná voda 113,6 dílů hm.
Nakonec byly tablety pokryty ve stejném zařízení pigmentovanou suspenzí. Složení povlékací suspenze bylo následuj ící:
| HPMC 6cps | 10,0 | dílů hm |
| Polyethylenglykol mol. hm. 6000 | 2,5 | dílů hm |
| TiO2 | 1,83 | dílů hm |
| Oxid železitý žlutý | 0,40 | dílů hm |
| EtOH 99 % (g/100 ml) | 85 | dílů hm |
| Destilovaná voda | 85 | dílů hm |
Získané tablety měly průměrnou hmotnost 303 mg. Doby rozpadu byla testována ve vodě o teplotě 37°C a byla menší než 4 minuty (n=4).
Příklad 8
Prostředek ve formě kapsule obsahující horečnatou sůl omeprazolu a piroxicam.
Kapsule
Pelety s omeprazolem pokryté enterickou povrchovou vrstvou (výroba a složení podle příkladu 5) 95,7 mg/kapsuli
Pelety s piroxicamem pokryté enterickou povrchovou vrstvou (výroba a složení podle příkladu 5) 122,7 mg/kapsuli
Připravené pelety byl naplněny do tvrdých želatinových kapsulí velikosti 3. Případně bylo před plněním kapsulí přidáno malé množství lubrikantu. Množství omeprazolu v jedné kapsulí je přibližně 20 mg a množství piroxicamu je přibližně 20 mg.
Příklad 9
Prostředek ve formě kapsule obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu a naproxen a piroxicam.
Kapsule
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou (výroba a složení podle příkladu 2) 55,2 mg/kapsuli
Granule (výroba naproxenu a složení podle příkladu 2)
445 mg/kapsuli
Připravené granule a pelety s enterickou povrchovou vrstvou byly naplněny do tvrdých želatinových kapsulí velikosti 00. Případně bylo před plněním kapsulí přidáno malé * · «· · • · · 1 »
množství lubrikantu. Množství S-omeprazolu v jedné kapsuli bylo přibližně 10 mg a množství naproxenu bylo přibližně 250 mg.
Příklad 10
Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující horečnatou sůl omeprazolu a diclofenac-Na
Vnitřní materiál
Hořečantou sůl omeprazolu Zrna cukru kulovitá Hydroxypropylmethylceluloza Destilovaná voda
Separační vrstva
Vnitřní materiál
Hydroxypropylceluloza
Mastek
Stearát hořečnatý Destilovaná voda kg 10 kg
0,75 kg 19,7 kg
10,2 kg 1,02 kg 1,75 kg
0,146 kg 21,4 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou
Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze)
Triethylcitrát
Mono- a diglyceridy (NF)
Polysorbát 80 Destilovaná voda
11,9 kg 19,8 kg 1,79 kg
0,297 kg 0,03 kg
11,64 kg
Překryvná vrstva
Pelety s enterickou povrch, vrstvou
20,0 kg • « ·
| Hydroxypropylmethylceluloza | 0,238 kg |
| Stearát hořečnatý | 0,007 kg |
| Destilovaná voda | 6,56 kg |
| Tablety | mg/tabletu |
| Pelety s překryvnou vrstvou obs. omeprazol | 82,4 |
| Diclofenac-Na | 50,0 |
| Mikrokrystalická celulóza (MCC) | 261 |
| Polyvinylpyrrolidon zesítovaný | 5,6 |
| Stearylfumarát sodný | 0,56 |
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byla sprejován na kulová zrna cukru z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo. Velikost cukrových zrn se pohybovala mezi 0,25 až 0,35 mm.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen roztokem hydroxyproplycelulozy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát byla na pelety pokryté separační vrstvou s fluidním ložem. Ve stejném typu s enterickou povrchovou vrstvou povlečeny roztokem hydroxypropylmethylcelulozy s obsahem stearátu hořečnatého. Získané pelety s překryvnou vrstvou byly rozděleny proséváním.
sprejovana v zařízeni zařízení byly pelety
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou, diclofenac-Na, MCC, zesítovaný polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly smíchány a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném formami o průměru 11 mm. V každé tabletě bylo přibližně 10 mg omeprazolu a 50 mg diclofenac-Na. Tvrdost tablet byla změřena na 80 N.
· « a * · • ·
Příklad 11
Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a piroxicam
| Vnitřní materiál | ||
| Hořečnatá sůl omeprazolu | 10,0 | kg |
| Zrna cukru kulovitá | 10,0 | kg |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 1,5 | kg |
| Destilovaná voda | 29,9 | kg |
Separační vrstva
Vnitřní materiál
Hydroxypropylceluloza
Mastek
Stearát horečnatý Destilovaná voda
20,0 kg 2,0 kg
3,43 kg 0,287 kg
41,0 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou 24,5 kg Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) 32,7 kg Triethylcitrát 2,94 kg Mono- a diglyceridy (NF) 0,49 kg Polysorbát 80 0,049 kg Destilovaná voda 19,19 kg
Překryvná vrstva
Pelety s enterickou povrch, vrstvou Hydroxypropylmethylceluloza Stearát horečnatý
Destilovaná voda
37,8 kg 0,49 kg
0,0245 kg 11,6 kg
Tablety mg/tabletu
Pelety s překryvnou vrstvou obs. omeprazol 94,9
Piroxicam 20,0
Mikrokrystalická celulóza (MCC) 280
Polyvinylpyrrolidon zesilovaný 5,6
Stearylfumarát sodný 0,56
Pelety s obsahem hořečnaté soli omeprazolu pokryté enterickou povrchovou vrstvou a s překryvnou vrstvou byly připraveny postupem jako v příkladu 10.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a překryvnou vrstvou, piroxicam, MCC, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly smíchány za sucha a slisovány do tablet v excentrickém tabletovacím zařízení vybaveném formami o průměru 11 mm. V každé tabletě bylo přibližně 20 mg omeprazolu a 20 mg piroxicamu. Tvrdost tablet byla změřena na 110 N.
Výsledky
| Odolnost vůči | kyselinám' |
| tj. % tablety, | jež zůsti |
| hodin. | |
| Tableta | |
| Příklad 1 | 95 % |
| Příklad 2 | 95 % |
| Příklad 3 | 99 % |
| Příklad 4 | 91 % |
| Příklad 5 | 92 % |
| Příklad 6 | 96 % |
| Příklad 7 | 93 % |
| Příklad 10 | 91 % |
| Příklad 11 | 91 % |
HC1 po dobu 2 • ·
Nej lepším způsobem realizace předkládaného vynálezu jsou typy lékových forem popsaných v příkladech 5, 7 a 10.
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy mohu být rovněž připraveny postupem popsaným v následujících příkladech.
Příklad 12
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
Vnitřní materiál
| Horečnatá sůl omeprazolu | 10,0 | kg |
| Zrna cukru kulovitá | 10,0 | kg |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 1,5 | kg |
| Destilovaná voda | 29,9 | kg |
| Separační vrstva | ||
| Vnitřní materiál | 20,0 | kg |
| Hydroxypropylceluloza | 2,0 | kg |
| Mastek | 3,43 | kg |
| Stearát hořečnatý | 0,287 | kg |
| Destilovaná voda | 41,0 | kg |
| Enterická povrchová vrstva | ||
| Pelety se separační vrstvou | 24,5 | kg |
| Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) | 32,7 | kg |
| Triethylcitrát | 2,94 | kg |
| Mono- a diglyceridy (NF) | 0,49 | kg |
| Polysorbát 80 | 0,049 | kg |
| Destilovaná voda | 19,19 | kg |
Překryvná vrstva
Pelety s enterickou povrch, vrstvou Hydroxypropylmethylceluloza Stearát hořečnatý
Destilovaná voda
37,8 kg 0,49 kg
0,0245 kg 11,6 kg
Tablety mg/tabletu
Pelety s překryvnou vrstvou obs. omeprazol 94,9
Piroxicam 20,0
Mikrokrystalická celulóza (MCC) 280
Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný 5,6
Stearylfumarát sodný 0,56
Pelety s obsahem hořečnaté soli omeprazolu pokryté enterickou povrchovou vrstvou a s překryvnou vrstvou byly připraveny postupem jako v příkladu 10.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a překryvnou vrstvou, piroxicam, MCC, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly smíchány za sucha a slisovány do tablet v excentrickém tabletovacím zařízení vybaveném formami
| o průměru | 11 mm. | V každé | tabletě | bylo přibližně 20 mg |
| omeprazolu | a 20 mg | piroxicamu. | Tvrdost | tablet byla změřena na |
| 110 N. | ||||
| Příklad 13 | ||||
| Výroba | pelet | pokrytých | enterickou povrchovou vrstvou |
pomocí práškového povlékání kulovitých cukrových zrn.
Vnitřní materiál
Hořečnatá sůl omeprazolu 1500 g
Zrna cukru kulovitá 1500 g
Hydroxypropylmethylceluloza 420 g • ·
- 51 • · · · ·
Aerošil R Destilovaná voda
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře)
Hydroxypropylceluloza
Mastek
Stearát hořečnatý
Destilovaná voda
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylová Triethylcitrát
Destilovaná voda g 4 230 g
500 g 40 g 67 g 6 g
800 g
500 g 200 g g 392 g
Hořečnatá sůl omeprazolu, část hydroxypropylmethylcelulozy a Aerosil R byly za sucha smíseny za vzniku prášku. Kulovitá zrna cukru (0,25 - 0,40 mm) byla pokryta práškem v centrifugálním fluidním povlékacím granulátoru za současného sprejování roztokem hydroxypropylmethylcelulozy (6 %, g/100 ml).
Připravený vnitřní materiál byl vysušen a pokryt separační vrstvou centrifugálním fluidním povlékacím granulátoru. Pro povlečení enterickou vrstvou bylo použito fluidního zařízení.
Příklad 14
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou s vnitřním materiálem ze zrn oxidu křemičitého.
Vnitřní materiál
| Horečnatá sůl omeprazolu | 8,00 kg |
| Oxid křemičitý | 8,00 kg |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 1,41 kg |
| Laurylsulfát sodíku | 0,08 kg |
| Destilovaná voda | 28,00 kg |
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) 10,00 kg Hydroxypropylceluloza 0,80 kg Destilovaná voda 10,00 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 300 g Kopolymer kyseliny methakrylové 124 g Polyethylenglykol 400 25 g Mono- a diglyceridy (NF) 3 g Polysorbát 80 1 g Destilovaná voda 463 g
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Horečnatá sůl omeprazolu byla prejována na zrna oxidu křemičitého z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo a povrchově aktivní přísadu.
Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylmethylcelulozy. Enterická ppovrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, polyethylenglykol 400, mono- a diglyceridy (NF) a polysorbát byla na pelety se separační vrstvou sprejována v zařízení s fluidním ložem.
Příklad 15
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (výroba a složení jako v příkladu
12) 500 g Kopolymer kyseliny methakrylové 250 g Polyethylenglykol 6000 75 g Mono- a diglyceridy (NF) 12,5 g Polysorbát 80 1,2 g Destilovaná voda 490 g
Příklad 16
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou.
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (výroba a složení jako v příkladu
1) 500 g Ftalát hydroxypropylmethylcelulozy 250 g Cetanol 50 g Ethanol (95 %) 1000 g Aceton 2500 g
Příklad 17
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
Vnitřní materiál
Omeprazol
225 g • ·
| Manitol | 1425 | g |
| Hydroxypropylceluloza | 60 | g |
| Mikrokrystalická celulóza | 40 | g |
| Laktoza anhydrid | 80 | g |
| Laurylsulfát sodíku | 5 | g |
| Hydrogenfosfát sodný, dihydrát | 8 | g |
| Destilovaná voda | 350 | g |
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) 300 g Hydroxypropylceluloza 30 g Mastek 51 g Stearát hořčíku 4 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 300 g Kopolymer kyseliny methakrylové 140 g Triethylcitrát 42 g Mono- a diglyceridy (NF) 7 g Polysorbát 80 0,7 g
Suché složky pro výrobu vnitřního materiálu byly dobře promíchány v mixeru. Po přídavku granulační tekutiny byla směs míchána a granulována až do dosažení správné konzistence. Vlhká hmota byla protlačena extruderem a granule byly upraveny do kulovité formy ve sferonizeru. Vnitřní materiál byl vysušen v zařízení s fluidním ložem a roztříděny na částice vhodných rozměrů, např. 0,5 - 1,0 mm. Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou a enterickou povrchovou vrstvou, jak bylo popsáno v předchozích příkladech.
Výroba aktivní látky.
Horečnatá sůl omeprazolu použitá v některách příkladech je připravována postupem popsaným v WO/95/01977, samostatné enantiomery solí omeprazolu jsou připravovány postupem podle WO/94/27988, a omeprazol je připravován podle postupu popsaného v EP-A1 0005129. Tyto dokumenty jsou proto připojeny vcelku jako odkazy.
’« .**.’*** ' I
JUDr. Ivan KOREČEK
Advokátní a patentová kancelář 160 00 Praha 6, Na baště sv. Jiří 9 P.O. BOX 275, 160 41 Praha 6
Claims (33)
1. Orální farmaceutická léková forma obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu společně s alespoň jedním nesteroidním protizánětliným prostředkem (Non Steroidal Antiinflammatory Drug, NSAID) a případně s farmaceuticky přijatelným excipientem vyznačující se tím, že léková forma je ve formě pevné lékové formy zahrnující alespoň dvě farmaceuticky aktivní složky, a kde je alespoň inhibitor protonové pumpy chráněn enterickou povrchovou vrstvou.
pumpy je chráněn dvěma vrstvami, a to enterickou povrchovou vrstvou a separační vrstvou, jež odděluje enterickou vrstvu od inhibitoru protonové pumpy.
5 Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že léková forma obsahuje inhibitor protonové pumpy a jeden nesteroidní • · • · protizánětlivý prostředek (NSAID).
6. Léková forma vyznačující se pumpy je omeprazol, jeho samostatným enantiomerů nebo podle nároku 1 tím, že inhibitor protonové alkalická sůl, jeden z jeho alkalická sůl enantiomerů.
7. Léková forma podle nároku 6 vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je horečnatá sůl S-omeprazolu.
8. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je lansoprazol nebo jeden z jeho samostatných enantiomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
9. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je pantoprazol nebo jeden z jeho samostatných enantiomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
10. Léková forma podle jednoho z nároků 6-9 vyznačující se tím, že nesteroidním protizánětlivým prostředkem (NSAID) je ibuprofen, diclofenac, piroxicam nebo naproxen nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
11. Léková forma podle jednoho z vyznačující se tím, že protizánětlivým prostředkem (NSAID) je nároků 6-9 nesteroidním diclofenac nebo piroxicam nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
12.
Léková forma podle nároku • · · · • · • · • · • ·
(nesteroidních protizánětlivých prostředků) se pohybuje v rozmezí 10 - 800 mg.
13. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že množství inhibitoru protonové pumpy se pohybuje v rozmezí 10 - 40 mg a množství nesteroidního protizánětlivého prostředku (nesteroidních protizánětlivých prostředků) se pohybuje v rozmezí 10 - 500 mg.
14. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tableta obsahuje dvě separační vrstvy, přičemž jedna vrstva obsahuje inhibitor protonové pumpy a další vrstva obsahuje jeden nebo více nesteroidních protizánětlivých prostředků.
15. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tabletovým přípravkem je vícesložková tabletová léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy ve formě samostatných pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, slisovaných s nesteroidním protizánětlivým prostředkem (NSAID) ve formě granulí do společné tablety, přičemž enterická povrchová vrstva pokrývající samostatné pelety má takové mechanické vlastnosti, že lisování pelet společně s granulemi obsahujícími nesteroidní protizánětlivý prostředek a případně farmaceuticky přijatelný excipient nemá znatelný vliv na odolnost pelet s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselinám.
• ·
- 59
16. Tabletovaná léková forma podle nároku 15 vyznačující se tím, že odolnost pelet s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselinám je v souladu s požadavky na výrobky s enterickou povrchovou vrstvou, definovanými v United States Pharmacopeia.
17. Tabletovaná léková forma podle nároku 15 vyznačující se tím, že odolnost pelet s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselinám se nesníží o více než 10 % během lisování pelet do vícesložkové tabletované lékové formy.
18. Tabletovaná vyznačuj i jednotlivých pelet materiál.
léková c i se obsahuje forma podle nároku 15 tím, že enterický povlak plastický enterický povrchový
19. Tabletovaná léková forma podle nároku 15 vyznačující se tím, že pelety s enterickou povrchovou vrstvou jdou dále pokryty překryvnou vrstvou obsahující farmaceuticky přijatelné excipienty.
20. Tabletovaná léková forma vyznačující se tím, dělitelná.
podle nároku že tableta je
21. Tabletovaná léková forma podle nároku 20 vyznačující se tím, že tabletu je možno rozptýlit do vodné suspenze obsahující nesteroidní protizánětlivý prostředek (prostředky) a pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy.
22. Tabletovaná léková forma podle nároku • · · * · se tím, že tableta obsahuje přičemž jedna obsahuje inhibitor formě pelet pokrytých enterickou vrstvou slisovaných s tabletovým excipientem do další vrstva umožňuje prodloužené uvolňování vyznačuj ící dvě separační vrstvy, protonové pumpy ve povrchovou vrstvy, a obsažených nesteroidních protizánětlivých prostředků (NSAID).
23. Tabletovaná léková forma podle nároku 22 vyznačující se tím, že vrstva obsahující nesteroidní protizánětlivý prostředek (prostředky) je gelující matrice umožňující prodloužené uvolňování.
24. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tableta je pokryta enterickou povrchovou vrstvou zahrnující směs inhibitoru protonové pumpy a granulí obsahujících nesteroidní protizánětlivý prostředek (prostředky), případně obsahující ve vodě rozpustnou nebo ve vodě se rychle rozpadající separační vrstvu mezi vnitřním materiálem tablety a enterickou povrchovou vrstvou.
25. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tableta obsahující pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou s obsahem inhibitoru protonové pumpy slisované do tablety, přičemž tableta je pokryta separační vrstvou obsahující nesteroidní protizánětlivý prostředek (prostředky).
26. Tabletovaná léková forma vyznačující se tím, pigmentovanou povlakovou vrstvou.
podle nároku 25 že tableta je pokryta
27. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 • · Β · vyznačující se tím, že tableta sestává ze dvou druhů pelet s enterickou povrchovou vrstvou, přičemž jeden typ obsahuje inhibitor protonové pumpy a druhý typ obsahuje nesteroidní protizánětlivý prostředek (prostředky) a společně s tabletovým excipientem jsou slisovány do tablet.
28. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tableta sestává z pelet s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy a z pelet obsahujících nesteroidní protizánětlivý prostředek (prostředky) pokrytých vrstvou s prodlouženým uvolňováním, a tyto pelety s povrchovou vrstvou jsou s tabletovým excipientem slisovány do tablet.
29. Způsob výroby pevné lékové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy a protizánětlivých vyznačuj ící jeden nebo prostředků se tím, více v
že nesteroidních kapsuli inhibitor s enterickou protonové pumpy je připraven ve formě pelet povrchovou vrstvou a tyto pelety jsou naplněny do kapsule společně s připravenými granulemi obsahujícími nesteroidní protizánětlivý prostředek nebo povrchovou vrstvou obsahujícími prostředek nebo s peletami protizánětlivý prostředek s prodlouženým uvolňováním, s peletami s enterickou nesteroidní protizánětlivý obsahujícími nesteroidní pokrytými enterickou vrstvou případně je směs pelet nebo granulí smísena s farmaceuticky přijatelnými a naplněna do kapsule.
excipienty
30. Způsob výroby protonové pumpy prot i z áně11ivých lékové formě pevné lékové formy zahrnující inhibitor a jeden nebo více nesteroidních prostředků ve vícesložkové tabletované vyznačující se tím, že • · · · obsahujícími nesteroidní případně s farmaceuticky inhibitor protonové pumpy je připraven ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou a tyto pelety smíchány s připravenými granulemi protizánětlivý prostředek a přijatelnými excipienty, načež je suchá směs slisována do vícesložkové tablety aniž by byla zřejmá znatelná změna odolnosti enterické povrchové vrstvy vůči kyselině.
31. Způsob výroby pevné lékové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy a jeden nebo více nesteroidních protizánětlivých prostředků ve vícesložkové tabletované lékové formě vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je připraven ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou a nesteroidních protizánětlivých prostředků ve formě pelet s povlakovou vrstvou, přičemž povlaková vrstva má prodloužené uvolňování nebo je to enterická povrchová vrstva, a připravené pelety jsou smíchány s tabletovým excipientem a slisovány do tablet.
32. Způsob výroby pevné lékové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy a jeden nebo více nesteroidních protizánětlivých prostředků ve vícesložkové tabletované lékové formě vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy se smíchá s nesteroidním protizánětlivým prostředkem (prostředky) a farmaceuticky přijatelnými excipienty, načež se směs slisuje do tablet, a tablety se pokryjí enterickou povrchovou vrstvou a případně se pokryjí separační vrstvou před tím, než je nanesena enterická povrchová vrstva.
33. Způsob léčení gastrointestinálních vedlejších účinků spojených s užíváním nesteroidních protizánětlivých prostředků (NSAID) u savců a lidí prostřednictví podávání • « · • · i
velkých dávek těchto prostředků při potřebě jejich terapeuticky účinné dávky ve formě vícesložkové tabletované lékové formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28.
34. Způsob podle nároku 33 vyznačující se tím, že potížemi jsou poruchy horního zažívacího traktu spojené s podáváním nesteroidních protizánětlivých prostředků.
35. Užití lékové formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28 pro výrobu léku pro léčení nebo prevenci gastrointestinálních vedlejších účinků spojených s léčením nesteroidními protizánětlivými prostředky.
36. Užití podle vyznačující se poruchy horního zažívacího nesteroidními protizánětlivými nároku 35 tím, že potížemi jsou traktu spojené s léčením
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600070A SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | New oral pharmaceutical dosage forms |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ274897A3 true CZ274897A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ294255B6 CZ294255B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=20400968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972748A CZ294255B6 (cs) | 1996-01-08 | 1996-12-20 | Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a NSAID |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6365184B1 (cs) |
| EP (3) | EP1352660A1 (cs) |
| JP (1) | JP4638964B2 (cs) |
| KR (1) | KR100483870B1 (cs) |
| CN (1) | CN1116899C (cs) |
| AR (1) | AR005282A1 (cs) |
| AT (1) | ATE242006T1 (cs) |
| AU (1) | AU712571B2 (cs) |
| BR (1) | BR9607476A (cs) |
| CA (1) | CA2213987C (cs) |
| CZ (1) | CZ294255B6 (cs) |
| DE (1) | DE69628551T2 (cs) |
| DK (1) | DK0814839T3 (cs) |
| EE (1) | EE04003B1 (cs) |
| ES (1) | ES2201211T3 (cs) |
| HU (1) | HU228569B1 (cs) |
| IL (1) | IL121650A (cs) |
| IS (1) | IS2368B (cs) |
| MX (1) | MX9706767A (cs) |
| MY (1) | MY119212A (cs) |
| NO (1) | NO327245B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ325975A (cs) |
| PL (1) | PL187074B1 (cs) |
| PT (1) | PT814839E (cs) |
| RU (1) | RU2158138C2 (cs) |
| SA (1) | SA96170540B1 (cs) |
| SE (1) | SE9600070D0 (cs) |
| SI (1) | SI0814839T1 (cs) |
| SK (1) | SK283871B6 (cs) |
| TR (1) | TR199700915T1 (cs) |
| TW (1) | TW452495B (cs) |
| UA (1) | UA46012C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997025064A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610936B (cs) |
Families Citing this family (194)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| US6623759B2 (en) * | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| US8022095B2 (en) * | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| ES2137862B1 (es) * | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| FR2771291B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-02-25 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| DK2263660T3 (en) * | 1998-05-18 | 2018-01-02 | Takeda Pharmaceuticals Co | Orally disintegrating tablets. |
| ATE291418T1 (de) * | 1998-07-28 | 2005-04-15 | Takeda Pharmaceutical | Leicht zerfallende feste zubereitung |
| DE19843413C1 (de) * | 1998-08-18 | 2000-03-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Salzform von Pantoprazol |
| US6733778B1 (en) * | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9803772D0 (sv) * | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| AU5702201A (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Mayo Foundation | Abeta<sub>42</sub> lowering agents |
| US6761895B2 (en) * | 2000-04-17 | 2004-07-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof |
| US20050084478A1 (en) * | 2000-10-17 | 2005-04-21 | Chih-Ping Liu | Combination therapy using interferon-tau |
| US20050118138A1 (en) * | 2000-07-19 | 2005-06-02 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US20050201981A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-15 | Chih-Ping Liu | Method of optimizing treatment with interferon-tau |
| US20050226845A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-10-13 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US7431920B2 (en) * | 2000-07-19 | 2008-10-07 | Pepgen Corporation | Method of treating IL-10 deficiency |
| US20040247565A1 (en) * | 2000-07-19 | 2004-12-09 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US20050118137A1 (en) * | 2000-07-19 | 2005-06-02 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| HUP0302068A3 (en) * | 2000-07-20 | 2005-05-30 | Lauras As | Use of cox-2 inhibitors for treating or preventing immunodeficiency and pharmaceutical compositions containing them |
| US7737147B2 (en) * | 2000-07-27 | 2010-06-15 | Thomas Nadackal Thomas | Methods and compositions to enhance the efficacy of phosphodiesterase inhibitors |
| US6544556B1 (en) * | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| US7029701B2 (en) * | 2000-09-11 | 2006-04-18 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Composition for the treatment and prevention of ischemic events |
| US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
| WO2002096394A2 (en) * | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical composition containing stool softener such as polaxamer and enteric coated particles of bisacodyl |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| EP2260837A1 (en) * | 2001-06-01 | 2010-12-15 | Pozen, Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| KR100425226B1 (ko) * | 2001-07-03 | 2004-03-30 | 주식회사 팜트리 | 아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및제법 |
| SE0102993D0 (sv) * | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| CA2461616A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Composite dosage forms having an inlaid portion |
| GB2380937A (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-23 | David Ian Slovick | Method of dispensing a plurality of medical substances into capsules |
| FR2831820B1 (fr) * | 2001-11-05 | 2004-08-20 | Ethypharm Sa | Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation |
| ES2198195B1 (es) * | 2001-12-18 | 2004-10-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| AU2003261281A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-02-16 | Nicox S.A. | Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| TW200410955A (en) | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
| WO2004012659A2 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| DE10244504A1 (de) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Capsulution Nanoscience Ag | Schnellfreisetzende Darreichungsform mit schwerlöslichem Wirkstoff |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| FR2845917B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire |
| US20080145424A1 (en) * | 2002-10-24 | 2008-06-19 | Enos Phramaceuticals, Inc. | Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| US20060029668A1 (en) * | 2002-10-24 | 2006-02-09 | Ron Eyal S | Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| CA2503284A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Enos Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| US20050288373A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-12-29 | Ron Eyal S | Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine |
| US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
| US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
| WO2004056336A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release, multiple unit drug delivery systems |
| WO2004060355A1 (en) * | 2002-12-26 | 2004-07-22 | Pozen Inc. | Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans |
| WO2004062552A2 (en) * | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Galephar M/F | Pharmaceutical composition containing a nsaid and a benzimidazole derivative |
| CA2554012A1 (en) * | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Smartrix Technologies Inc. | Oral dosage formulation |
| WO2004066924A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Andrx Labs Llc | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| WO2004071431A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for treating neurodegenerative disorders |
| DE602004007315D1 (de) * | 2003-03-03 | 2007-08-16 | Personnes A Responsibilite Lim | Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen NSAID und einen Prostaglandin |
| CN100488507C (zh) * | 2003-05-08 | 2009-05-20 | 尼科梅德有限责任公司 | 含有泮托拉唑作为活性成分的剂型 |
| CL2004000983A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| PE20050150A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| KR20060040676A (ko) * | 2003-07-11 | 2006-05-10 | 미리어드 제네틱스, 인크. | 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제학적 방법, 투약 방법및 제형 |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AR045068A1 (es) * | 2003-07-23 | 2005-10-12 | Univ Missouri | Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas |
| AU2004279298B2 (en) * | 2003-09-29 | 2009-01-29 | Palmetto Pharmaceuticals, Llc | Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| WO2005032554A1 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Astron Research Pvt. Ltd | A novel transmucosal delivery system |
| US20070065513A1 (en) * | 2003-10-31 | 2007-03-22 | Avi Avramoff | Stable lansoprazole formulation |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| WO2005074930A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-18 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical combinations of (s) -pantoprazole with nsaid or corticosteroids |
| EP1718303A4 (en) * | 2004-02-10 | 2010-09-01 | Santarus Inc | COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG |
| US20060078942A1 (en) * | 2004-03-10 | 2006-04-13 | Pepgen Corporation | Method of treatment using interferon-tau |
| US20080025948A1 (en) * | 2004-03-10 | 2008-01-31 | Chih-Ping Liu | Methods of Treatment Using Interferon-Tau |
| TW200533391A (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-16 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Gastric retention drug delivery system |
| WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
| AU2005241023A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-17 | Keystone Retaining Wall Systems, Inc. | Veneers for walls, retaining walls and the like |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8461187B2 (en) | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Multiple PPI dosage form |
| US20050281876A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| GEP20094671B (en) * | 2004-06-29 | 2009-04-27 | Nycomed Danmark Aps | Manufacturing of quick release pharmaceutical compositions of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention |
| WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020853A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006137839A2 (en) * | 2004-08-24 | 2006-12-28 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases or conditions in patients at risk of thrombotic cardiovascular events |
| US20060134210A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof |
| CA2595651A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-08-03 | Enos Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating various conditions by administration of sustained release l-arginine |
| US20060177504A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-10 | Renjit Sundharadas | Combination pain medication |
| US9149439B2 (en) * | 2005-03-21 | 2015-10-06 | Sandoz Ag | Multi-particulate, modified-release composition |
| US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| US20060252831A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Christopher Offen | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US20060252830A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Brandon Stephen F | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US20070003490A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Medical Futures Inc. | Medicated gumstick for treatment in anti-inflammatory conditions and prophylaxis against NSAID gastropathy |
| US8067451B2 (en) | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| WO2007012019A2 (en) * | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Horizon Therapeutics, Inc. | Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same |
| US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
| US20080021078A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| KR20080039876A (ko) * | 2005-07-22 | 2008-05-07 | 미리어드 제네틱스, 인크. | 높은 약물 충진 제형 및 투여형 |
| US20080085314A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-04-10 | Shalaby Shalaby W | Solid oral formulations for combination therapy |
| US20080166407A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-07-10 | Shalaby Shalaby W | Solid oral formulations for combination therapy |
| WO2007016563A2 (en) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Alpharma Inc. | Alcohol resistant pharmaceutical formulations |
| AR057181A1 (es) * | 2005-11-30 | 2007-11-21 | Astra Ab | Nueva forma de dosificacion de combinacion |
| EP1813275A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| EP1962844A2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-09-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| EP1965774A2 (en) * | 2005-12-30 | 2008-09-10 | Cogentus Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors |
| US11510894B2 (en) * | 2006-01-27 | 2022-11-29 | John P. Geibel | Fast acting inhibitor of gastric acid secretion |
| US8512761B2 (en) * | 2006-01-27 | 2013-08-20 | Yale University | Fast acting inhibitor of gastric acid secretion |
| EP1834634A3 (en) * | 2006-03-08 | 2007-10-03 | Rentschler Pharma GmbH | Pharmaceutical multiple-unit composition |
| EP1837016A3 (en) * | 2006-03-08 | 2008-01-02 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical multiple-unit composition |
| SI2007362T1 (sl) * | 2006-04-04 | 2018-12-31 | Kg Acquisition Llc | Peroralne odmerne oblike, ki vključujejo antitrombocitno sredstvo in inhibitor kisline |
| US9532945B2 (en) * | 2006-04-04 | 2017-01-03 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor |
| WO2007122478A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Themis Laboratories Private Limited | Multiple unit compositions |
| ES2466441T3 (es) * | 2006-04-28 | 2014-06-10 | Wockhardt Limited | Composiciones farmacéuticas que comprenden fármaco antiinflamatorio no esteroideo, acetaminofén e inhibidor de la bomba de protones |
| EP2046119A2 (en) * | 2006-07-07 | 2009-04-15 | Myriad Genetics, Inc. | Treatment of psychiatric disorders |
| US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
| WO2008018825A1 (en) * | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Astrazeneca Ab | Oral polyvinyl alcohol capsules comprising proton pump inhibitors |
| WO2008027963A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Horizon Therapeutics, Inc. | Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use |
| WO2008067037A2 (en) * | 2006-10-05 | 2008-06-05 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| JP2010510320A (ja) | 2006-11-21 | 2010-04-02 | マクニール−ピーピーシー・インコーポレーテツド | 改変型放出鎮痛性懸濁液 |
| ITMI20062290A1 (it) * | 2006-11-28 | 2008-05-29 | Monteres S R L | Compresse stabili allo stoccaggio a base di derivati del benzimidazolo rivestite con film gastro-resistente |
| US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| WO2008140460A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Fmc Corporation | Solid form |
| US20080286343A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Dzenana Cengic | Solid form |
| WO2008140459A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Fmc Corporation | Solid form |
| CA2600147A1 (en) * | 2007-06-11 | 2008-12-11 | Nathan Bryson | Combination for treatment of diabetes mellitus |
| US9833510B2 (en) * | 2007-06-12 | 2017-12-05 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Modified release solid or semi-solid dosage forms |
| US20110027356A1 (en) * | 2008-01-25 | 2011-02-03 | Duo-Ge | Combination of Oral Medicaments Bonded by a Wrapping |
| FR2926723B1 (fr) * | 2008-01-25 | 2010-06-18 | Duo Ge | Associations pharmaceutiques orales. |
| FR2926724B1 (fr) * | 2008-01-25 | 2010-06-18 | Duo Ge | Nouvelle forme pharmaceutique orale. |
| US20090252791A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Venkata Nookaraju Sreedharala | Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug |
| CA2765866C (en) * | 2008-06-20 | 2016-06-21 | Alphapharm Pty Ltd | Single phase pharmaceutical composition of a 5-ht1 inhibitor and an nsaid |
| WO2010018593A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-02-18 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition |
| US20100034968A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Vector Corporation | Polymer coating process using dry glidant in a rotor processor |
| US8807070B2 (en) * | 2008-08-07 | 2014-08-19 | Vector Corporation | Rotor processor for dry powders |
| US20100034967A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Vector Corporation | Dry polymer layering using a rotor processor |
| US20110144207A1 (en) * | 2008-08-14 | 2011-06-16 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms |
| BRPI0918492A2 (pt) | 2008-09-09 | 2015-12-01 | Astrazeneca Ab | uso de naproxen, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e esomeprazol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
| WO2010078542A1 (en) * | 2009-01-05 | 2010-07-08 | Mcneil-Ppc, Inc. | Three layer tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen |
| US8377475B2 (en) * | 2009-01-05 | 2013-02-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen containing a barrier layer |
| US8252330B2 (en) * | 2009-01-05 | 2012-08-28 | Mcneil-Ppc, Inc. | Tablet containing coated particles of cetirizine, pseudoephedrine, and/or naproxen |
| AU2010239081C1 (en) | 2009-04-24 | 2014-11-06 | Iceutica Pty Ltd | A novel formulation of indomethacin |
| JP6222924B2 (ja) | 2009-04-24 | 2017-11-01 | イシューティカ ピーティーワイ リミテッド | ジクロフェナクの新規製剤 |
| US20100305163A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-12-02 | Pramod Dattatray Yedurkar | Pharmaceutical formulations comprising nsaid and proton pump inhibitor drugs |
| AU2010266026B2 (en) * | 2009-06-25 | 2014-08-07 | Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company | Method for treating a patient in need of aspirin therapy |
| EP2445499A4 (en) * | 2009-06-25 | 2013-02-27 | Astrazeneca Ab | METHOD FOR TREATING A PATIENT WITH RISK OF DEVELOPING A NSAID-ASSOCIATED SPURGE |
| CN102470111A (zh) * | 2009-06-29 | 2012-05-23 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 含充液胶囊的药物片剂 |
| RU2010108361A (ru) * | 2010-03-09 | 2011-09-20 | Гаврилова Эмилия Евгеньевна (RU) | Набор лечебных средств |
| US20130064891A1 (en) * | 2010-05-21 | 2013-03-14 | Ashok Sahoo | Pharmaceutical compositions of nsaid and acid inhibitor |
| JPWO2012018056A1 (ja) * | 2010-08-03 | 2013-10-03 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 圧縮組成物 |
| DE102010052847A1 (de) | 2010-11-29 | 2012-05-31 | Temmler Werke Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer PPI-haltigen pharmazeutischen Zubereitung |
| SG190717A1 (en) | 2010-12-03 | 2013-07-31 | Takeda Pharmaceutical | Orally disintegrating tablet |
| MX377589B (es) | 2010-12-16 | 2025-03-10 | Novo Nordisk As | Composiciones sólidas que comprenden agonista de glp-1 y sal del ácido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. |
| BR112013019431A2 (pt) * | 2011-02-02 | 2020-10-27 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | composição farmacêutica compreendendo agonista opioide e antagonista sequestrado |
| RU2602601C2 (ru) | 2011-04-12 | 2016-11-20 | Ново Нордиск А/С | Дважды ацилированные производные glp-1 |
| TR201103752A2 (tr) | 2011-04-18 | 2012-11-21 | Ak Ki̇mya İthalat-İhracat Ve Sanayi̇i̇ A.Ş. | Tiyokolşikozit, diklofenak ve lansoprazol kombinasyonları. |
| JP2014516080A (ja) * | 2011-06-08 | 2014-07-07 | エスティーアイ ファーマ， エルエルシー | 一日一回の投与のための吸収が制御された水溶性の薬学的に活性な有機化合物製剤 |
| CN102406938A (zh) * | 2011-11-29 | 2012-04-11 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种抗血栓的药物组合物 |
| SG11201402400YA (en) | 2011-11-30 | 2014-06-27 | Takeda Pharmaceutical | Dry coated tablet |
| UA115139C2 (uk) | 2011-12-28 | 2017-09-25 | Поузен Інк. | Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту |
| WO2013139377A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-26 | Laboratorios Bagó S.A. | Method for producing enteric alginate microcapsules via ionic gelation containing diclofenac or one of the salts thereof and multiparticled pharmaceutical composition containing them |
| CN104203266B (zh) | 2012-03-22 | 2017-12-26 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp‑1肽组合物及其制备 |
| EP3542790B1 (en) | 2012-03-22 | 2023-09-13 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof |
| DK2827845T3 (en) | 2012-03-22 | 2019-04-01 | Novo Nordisk As | COMPOSITIONS INCLUDING A PROCEDURE AND PREPARING THEREOF |
| KR101907690B1 (ko) * | 2012-04-12 | 2018-10-15 | 한미약품 주식회사 | 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법 |
| KR101378973B1 (ko) * | 2012-04-13 | 2014-03-28 | 한미약품 주식회사 | 구형에 가까운 형태의 다중 투여 단위 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 및 이의 제조방법 |
| JP6517690B2 (ja) | 2012-06-20 | 2019-05-22 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤 |
| JP6672140B2 (ja) | 2013-05-02 | 2020-03-25 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ−１化合物の経口投薬 |
| EP3000470A4 (en) * | 2013-05-21 | 2017-01-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Orally disintegrable tablet |
| WO2015150943A1 (en) | 2014-03-29 | 2015-10-08 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition of nsaid and ppi or salt thereof |
| US9526734B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-27 | Iceutica Pty Ltd. | Formulation of meloxicam |
| KR101723266B1 (ko) * | 2014-08-13 | 2017-04-05 | 영남대학교 산학협력단 | 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 속방형 조성물 및 그 제조방법 |
| CN104208039B (zh) * | 2014-08-26 | 2017-05-03 | 杭州新诺华医药有限公司 | 一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂及制备方法 |
| SI3236952T1 (sl) * | 2014-12-23 | 2019-11-29 | Krka D D Novo Mesto | Farmacevtski sestavek v obliki tablet |
| WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| CN108135915B (zh) | 2015-07-30 | 2021-06-25 | 武田药品工业株式会社 | 片剂 |
| CN106668017A (zh) * | 2015-11-11 | 2017-05-17 | 上海星泰医药科技有限公司 | 萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶胶囊及其制备方法 |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| TR201618765A2 (tr) | 2016-12-16 | 2018-07-23 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları. |
| TR201718099A2 (tr) | 2017-11-16 | 2019-06-21 | Mehmet Nevzat Pisak | Ağri ve enflamasyonun tedavi̇si̇ i̇çi̇n di̇klofenak, h2 reseptör antagoni̇stleri̇ ve alkali̇ metal bi̇karbonatlarindan olusan kombi̇nasyonlar |
| WO2019135725A1 (en) | 2018-01-03 | 2019-07-11 | Pisak Mehmet Nevzat | Combinations of selective cox-2 inhibitor nsaids and h2 receptor antagonists for fast treatment of pain and inflammation |
| PL3746111T3 (pl) | 2018-02-02 | 2024-01-15 | Novo Nordisk A/S | Stałe kompozycje zawierające agonistę glp-1 i sól kwasu n-(8-(2- hydroksybenzoilo)amino kaprylowego i substancję poślizgową |
| WO2019240310A1 (ko) * | 2018-06-14 | 2019-12-19 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 아세클로페낙과 에스오메프라졸을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법 |
| RU2732297C2 (ru) * | 2018-11-14 | 2020-09-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" | Производные нестероидных противовоспалительных средств |
| KR102531045B1 (ko) * | 2020-01-23 | 2023-05-11 | 한미약품 주식회사 | 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 |
| KR20210127108A (ko) * | 2020-04-13 | 2021-10-21 | 에이치케이이노엔 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 약학적 조성물 |
| CN111728949B (zh) * | 2020-07-17 | 2022-10-04 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法 |
| CN115040491A (zh) * | 2021-03-09 | 2022-09-13 | 上海天慈生物谷生物工程有限公司 | 钾离子竞争性酸阻滞剂和乙酰水杨酸的复方制剂及其制备方法 |
| EP4167373A4 (en) | 2021-08-26 | 2024-07-17 | Contemporary Amperex Technology Co., Limited | FLUID BAG, BATTERY CELL, BATTERY AND POWER DEVICE |
| TR2021021734A2 (tr) * | 2021-12-29 | 2023-07-21 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Naproksen ve esomeprazol içeren bir farmasötik bileşim. |
| EP4456889A4 (en) * | 2021-12-29 | 2025-12-31 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING NAPROXEN AND ESOMEPRAZOLE |
| KR102553713B1 (ko) * | 2022-11-18 | 2023-07-10 | 고덕상 | 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법 |
| US12303604B1 (en) | 2024-10-16 | 2025-05-20 | Currax Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion |
Family Cites Families (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4016744A (en) | 1975-05-28 | 1977-04-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Applied instrumentation providing tabletting compression force |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS5535031A (en) | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
| JPS5598120A (en) | 1979-01-16 | 1980-07-25 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Preparation of drug having enteric coating |
| US4263328A (en) | 1979-10-26 | 1981-04-21 | General Foods Corporation | Tableted gasified candy |
| FR2471186A1 (fr) | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4602007A (en) * | 1980-05-08 | 1986-07-22 | Abbott Laboratories | Salicylate culture media for inactivation of bacterial growth inhibitors |
| US4340582A (en) | 1981-01-15 | 1982-07-20 | Abbott Laboratories | Erythromycin base tablets |
| US4377568A (en) | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
| DK150008C (da) | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| JPS5973529A (ja) | 1982-10-12 | 1984-04-25 | Sankyo Co Ltd | 被覆固形製剤の製造法 |
| US4525339A (en) | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
| US4518433A (en) | 1982-11-08 | 1985-05-21 | Fmc Corporation | Enteric coating for pharmaceutical dosage forms |
| GB2132887A (en) | 1982-11-15 | 1984-07-18 | Procter & Gamble | Enteric-coated anti-inflammatory compositions |
| US4556552A (en) | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| DE3586600T2 (de) | 1984-02-10 | 1993-02-18 | Benzon Pharma As | Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend. |
| US4568560A (en) | 1984-03-16 | 1986-02-04 | Warner-Lambert Company | Encapsulated fragrances and flavors and process therefor |
| IL75400A (en) | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPS6150978A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU4640985A (en) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| SE450087B (sv) | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| SE8803822D0 (sv) * | 1988-10-26 | 1988-10-26 | Novel dosage form | |
| SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| US4948581A (en) | 1989-02-17 | 1990-08-14 | Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. | Long acting diclofenac sodium preparation |
| US5026559A (en) | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| NZ235877A (en) | 1989-11-02 | 1992-09-25 | Mcneil Ppc Inc | Composition comprising acetaminophen or nsaid and an h 1 or h 2 receptor blocker and/or proton pump inhibitor for treating overindulgence |
| US5204118A (en) * | 1989-11-02 | 1993-04-20 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence |
| US5049674A (en) | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
| DE69131627T2 (de) | 1990-06-20 | 2000-04-27 | Astra Ab Soedertaelje | Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| US5232706A (en) * | 1990-12-31 | 1993-08-03 | Esteve Quimica, S.A. | Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol |
| JP3142919B2 (ja) | 1991-11-06 | 2001-03-07 | 旭化成株式会社 | セルロース誘導体ラテックス及びその製法 |
| PL170554B1 (pl) | 1991-12-17 | 1996-12-31 | Fuisz Technologies Ltd | Sposób wytwarzania kompozycji przeciwwrzodowej PL PL PL |
| US5160742A (en) | 1991-12-31 | 1992-11-03 | Abbott Laboratories | System for delivering an active substance for sustained release |
| US5582837A (en) | 1992-03-25 | 1996-12-10 | Depomed, Inc. | Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms |
| US5518730A (en) | 1992-06-03 | 1996-05-21 | Fuisz Technologies Ltd. | Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system |
| EP0653935B1 (en) | 1992-08-05 | 2002-05-08 | F.H. FAULDING & CO. LIMITED | Pelletised pharmaceutical composition |
| IT1256345B (it) | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
| US5330759A (en) | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
| IT1256450B (it) | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
| SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302396D0 (sv) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| DE69412109T2 (de) | 1993-10-06 | 1999-01-21 | Nicox S.A., Paris | Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung |
| JP3017906B2 (ja) | 1993-10-08 | 2000-03-13 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング剤分散液 |
| WO1995010264A1 (en) | 1993-10-12 | 1995-04-20 | Tokyo Tanabe Company Limited | Tablet containing enteric granules |
| US5374730A (en) | 1993-11-04 | 1994-12-20 | Torcan Chemical Ltd. | Preparation of omeprazole and lansoprazole |
| GB2285989A (en) | 1994-01-28 | 1995-08-02 | Merck Frosst Canada Inc | Aqueous formulations for enteric coatings |
| SI0759899T1 (en) | 1994-05-10 | 1999-12-31 | Nicox S.A. | Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities |
| SE9402431D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| EE03305B1 (et) | 1994-07-08 | 2000-12-15 | Astra Aktiebolag | Paljuosaline tableteeritud annusvorm I |
| US5763422A (en) | 1995-01-27 | 1998-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| JPH08301763A (ja) | 1995-04-28 | 1996-11-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 易溶性粉末状医薬組成物およびその製造方法 |
| US5955451A (en) | 1995-05-12 | 1999-09-21 | The University Of Texas System Board Of Regents | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| EP0941102A1 (en) | 1996-11-22 | 1999-09-15 | The Procter & Gamble Company | Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth and nsaid |
| WO1998022117A1 (en) | 1996-11-22 | 1998-05-28 | The Procter & Gamble Company | Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth, and nsaid and one or more antimicrobials |
| US6383982B1 (en) * | 1999-05-11 | 2002-05-07 | Mitsui Chemicals, Inc. | Color developer composition, aqueous dispersion, recording sheet and color developing ink |
| CA2376202C (en) * | 1999-06-07 | 2008-11-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| GB2361185A (en) | 2000-04-10 | 2001-10-17 | Nicholas J Wald | Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| AR057181A1 (es) | 2005-11-30 | 2007-11-21 | Astra Ab | Nueva forma de dosificacion de combinacion |
-
1996
- 1996-01-08 SE SE9600070A patent/SE9600070D0/xx unknown
- 1996-12-20 IL IL12165096A patent/IL121650A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 ES ES96944724T patent/ES2201211T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 TR TR97/00915T patent/TR199700915T1/xx unknown
- 1996-12-20 EP EP03011903A patent/EP1352660A1/en not_active Ceased
- 1996-12-20 NZ NZ325975A patent/NZ325975A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 HU HU9904095A patent/HU228569B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 BR BR9607476A patent/BR9607476A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 PT PT96944724T patent/PT814839E/pt unknown
- 1996-12-20 DK DK96944724T patent/DK0814839T3/da active
- 1996-12-20 PL PL96322174A patent/PL187074B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 MX MX9706767A patent/MX9706767A/es unknown
- 1996-12-20 AU AU13239/97A patent/AU712571B2/en not_active Ceased
- 1996-12-20 CZ CZ19972748A patent/CZ294255B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 DE DE69628551T patent/DE69628551T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 KR KR1019970706234A patent/KR100483870B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 SI SI9630626T patent/SI0814839T1/xx unknown
- 1996-12-20 CA CA002213987A patent/CA2213987C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 UA UA97104950A patent/UA46012C2/uk unknown
- 1996-12-20 CN CN96193595A patent/CN1116899C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 AT AT96944724T patent/ATE242006T1/de active
- 1996-12-20 EP EP96944724A patent/EP0814839B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 EP EP10180339A patent/EP2275139A1/en not_active Withdrawn
- 1996-12-20 WO PCT/SE1996/001735 patent/WO1997025064A1/en not_active Ceased
- 1996-12-20 JP JP52512997A patent/JP4638964B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 RU RU97116843/14A patent/RU2158138C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 SK SK1177-97A patent/SK283871B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 EE EE9700194A patent/EE04003B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-26 AR ARP960105900A patent/AR005282A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-27 TW TW085116137A patent/TW452495B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-30 ZA ZA9610936A patent/ZA9610936B/xx unknown
- 1996-12-31 SA SA96170540A patent/SA96170540B1/ar unknown
-
1997
- 1997-01-07 MY MYPI97000059A patent/MY119212A/en unknown
- 1997-08-19 IS IS4546A patent/IS2368B/is unknown
- 1997-09-04 NO NO19974069A patent/NO327245B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-23 US US09/471,958 patent/US6365184B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-04 US US10/090,882 patent/US6613354B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-14 US US10/620,000 patent/US7488497B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-09 US US12/368,076 patent/US8114435B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ274897A3 (cs) | Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a NSAID | |
| AU712669B2 (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate | |
| CZ280897A3 (cs) | Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a prokinetické činidlo | |
| US20100178334A1 (en) | Oral Pharmaceutical Dosage Form Comprising as Active Ingredients a Proton Pump Inhibitor together with Acetyl Salicyclic Acid | |
| PL193776B1 (pl) | Farmaceutyczna postać dawkowana z powłoczką jelitową o przedłużonym uwalnianiu inhibitora H, K-ATPazy, jej zastosowanie i sposób wytwarzania | |
| WO2007129178A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising non-steroidal antiinflammatory drug, antipyretic- analgesic drug and proton pump inhibitor | |
| HK1152887A (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid | |
| HK1001761B (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid | |
| MX2008006727A (en) | Oral pharmaceutical dosage form comprising as active ingredients a proton pump inhibitor together with acetyl salicyclic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131220 |