CZ278973B6 - Process for preparing 4-demethoxydaunomycinone - Google Patents
Process for preparing 4-demethoxydaunomycinone Download PDFInfo
- Publication number
- CZ278973B6 CZ278973B6 CS892152A CS215289A CZ278973B6 CZ 278973 B6 CZ278973 B6 CZ 278973B6 CS 892152 A CS892152 A CS 892152A CS 215289 A CS215289 A CS 215289A CZ 278973 B6 CZ278973 B6 CZ 278973B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- dioxolanyldaunomycinone
- group
- compound
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález se mycinonu vzorce týká zlepšeného způsobu výroby 4-demethoxydaunoI
(I)
Dosavadní stav techniky
V československém patentu č. 273 198 je popsán nový způsob výroby 4-demethoxydaunomycinonu. Tento postup se liší od dříve známých postupů v tom smyslu, že se vychází z přírodního daunomycinonu, postup je rychlejší, účinnější a výtěžek výsledného produktu je vyšší než u známých postupů. Mimo to není zapotřebí použít dělicích stupňů pro optické isomery.
Při provádění uvedeného způsobu se jako výchozí látka užívá (+)daunomycinon, který je možno získat podle US patentu č. 4 012 284. Tento (+)daunomycinon se podrobí demethylaci chloridem hlinitým za vzniku 4-demethyldaunomycinonu, který se převede na 13-dioxolanylový derivát (3) reakcí s ethylenglykolem. Takto získaná sloučenina vzorce 3, tj. 4-demethyl-13-dioxolanyldaunomycinon se sulfonuje na hydroxylové skupině, vázané na atomu uhlíku v poloze 4, aniž by se přitom chránily zbývající hydroxylové skupiny. Jako sulfonační činidlo se používá sulfonylchlorid obecného vzorce II
R - SO2C1 (II) kde
R znamená s výhodou 4-fluorfenyl nebo 4-tolyl.
Sulfonylovaná sloučenina se pak dále zpracuje, s výhodou působením 4-methoxybenzylaminu nebo 3,4-dimethoxybenzylaminu. Získaný 4-aminoderivát se diazotuje, obvykle v kyselém prostředí působením dusitanu sodného. Vzniklá diazoniová sůl se dále redukuje za mírných podmínek, například působením 50% kyseliny fosforné za vzniku 4-demethoxydaunomycinonu.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu se navrhuje nový způsob výroby 4-demethoxydaunomycinonu vzorce I, který spočívá v tom, že se
i) uvede do reakce 4-demethyl-13-dioxolanyldaunomycinon vzorce 3
-1CZ 278973 B6
za přítomnosti Ν,Ν-diisopropylethylaminu a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu se sulfonylovým derivátem obecného vzorce II
R - SO2X kde (II) znamená skupinu OSO2R kde R představuje trifluormethylovou skupinu, ii) výsledný sulfonovaný obecného vzorce 4
4-demethyl-13-dioxolanyldaunomycinon
(4)
R má význam uvedený výše, se nechá reagovat v redukčním prostředí v přítomnosti katalytického množství sloučeniny obecného vzorce III
| MLnL'TO (III) |
ve kterém
| M | znamená atom přechodného kovu, s výhodou palladia nebo niklu, |
| L a L' , | které jsou stejné nebo různé, znamenají chloridový nebo acetátový anion nebo chelatačně působící molekulu monofosfinu, difosfinu, fosfitu nebo diaminu, s výhodou 1,3-difenylfosfinpropan nebo 1,1'-bis(difenylfosfin)ferrocen, a |
-2CZ 278973 B6 n a m znamenají číslo od 0 do 4, a poté se iii) odstraní ochranná skupina na 13-oxoskupině výsledného
4-demethoxy-13-dioxolanyldaunomycinonu vzorce 5
Zlepšený postup je možno znázornit následujícím reakčním schématem:
( 3)
-3CZ 278973 B6
(I)
13-dioxolanylový derivát vzorce 3, použitý jako meziprodukt, je možno připravit z 4-demethyldaunomycinonu, který se také nazývá carminomycinon. Toho je možno dosáhnout působením ethylenglykolu, například za přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové při teplotě varu pod zpětným chladičem. 4-demethyldaunomycinon je možno připravit z (+)daunomycinonu. Demethylaci je možno provést působením chloridu hlinitého, obvykle v inertním organickém rozpouštědle, například nitrobenzenu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Postup je popsán například v US patentovém spisu č. 4 188.377.
Ve stupni i) se 4-demethyl-13-dioxolanyldaunomycinon vzorce 3 uvede do reakce se sulfonylačním činidlem obecného vzorce II
R - S02 - X (II) kde
X znamená skupinu OSO2R, kde R znamená trifluormethylovou skupinu, za vzniku 4-sulfonylovaného 13-dioxolanylového derivátu vzorce 4. Reakci je možno provádět v pyridinovém roztoku při teplotě místnosti.
Sulfonovaný 4-demethyl-13-dioxolanyldaunomycinon obecného vzorce 4 se transformuje na výslednou sloučeninu vzorce I ve dvou stupních, které je možné provést bez izolace vznikajícího meziproduktu, při zvýšeném výtěžku a vyšší čistotě. Ve stupni ii) se na sulfonovanou sloučeninu obecného vzorce 4 působí v příslušném redukčním prostředí sloučeninou obecného vzorce III
MLnL'm (III) ve kterém
-4CZ 278973 B6
M znamená atom přechodného kovu, s výhodou palladia nebo niklu,
L a L1, které jsou stejné nebo různé, znamenají chloridový nebo acetátový anion, nebo chelatačně působící molekulu monofosfinu, difosfinu, fosfitu nebo diaminu, s výhodou 1,3-difenylfosfinpropan, nebo l,l'-bis(difenylfosfin)ferrocen, a n a m znamenají číslo od 0 do 4.
Typickou hodnotu součtu m + n je alespoň 1, například 1, 2, 3 nebo 4, což je také nejvyšší hodnota součtu podle tohoto vynálezu. Výhodnými přechodnými kovy ve významu M jsou palladium nebo nikl. Obzvláště výhodnou skupinou ve významu L a/nebo L' jsou chelatační difosfiny, jako například 1,3-difenylfosfinpropan nebo 1,1'-bis(difenylfosfin) ferrocen. Sulfonovaná sloučenina obecného vzorce 4 se účelně zpracovává s katalytickým množstvím komplexu přechodného kovu, s výhodou palladia nebo niklu, a chelatačního ligandu (vazného činidla), jako například 1,3-difenylfosfinpropanu nebo 1,1'-bis(difenylfosfin)ferrocenu. Molární poměr atomů přechodného kovu k chelatačnimu ligandu je obvykle od 1:1 do 1:4.
Příkladem provedeni stupně ii) může být pracovní postup, při kterém se sulfonovaný derivát obecného vzorce 4 rozpustí v příslušném polárním rozpouštědle a potom se přidá v inertní atmosféře k roztoku katalyzátoru, který byl bud’ připraven předem, nebo vznikl in sítu z příslušných prekurzorů za přítomnosti redukčního systému, který může působit jako formální donor (dárce) vodíku. Vhodným redukčním systémem pro provádění způsobu podle tohoto vynálezu může být prostředí trialkylamoniumformiátu, vzniklého in sítu přidáním kyseliny mravenčí a trialkylaminu. Reakční teploty se obvykle pohybují v rozmezí od 0 do 150 °C, s výhodou od 30 do 100 °C. Reakci je možné provádět po dobu 4 až 24 hodin, s výhodou 6 až 18 hodin. Používá se molárního poměru katalyzátoru k sulfonované sloučenině vzorce 4 od 1:1 až do 1:10 000, s výhodou od 1:20 do 1:1 000.
Reakční stupeň, při němž vzniká ze sloučeniny obecného vzorce 4 sloučenina vzorce 5, byl v poslední době aplikován na jednoduché molekuly, například deriváty naftalenu a anthracenu, podle publikace Tetrahedron Lett. 27 (1986) 5541 a tamtéž 28 (1987) 1361. Dosud však postup nebyl užit pro hydrogenolýzu sulfonátů různě substituovaných anthrachinonových molekul. Reakce je nová, zejména v chemii anthracyklinů, pravděpodobnou příčinou je přítomnost dalších interferujících funkčních skupin. Problémy, které vznikají v důsledku přítomnosti takových skupin, například při aromatizaci kruhu A, tvorbě 7-deoxyderivátů, hydrolýze 4-sulfonylových derivátů a/nebo modifikacích chinonové skupiny, je možno způsobem podle vynálezu potlačit.
Ve stupni iii) je ochranná skupina na 13-oxoskupině z výsledného 4-demethoxy-13-dioxolanyldaunomycinonu vzorce
-5CZ 278973 B6 odstraňována. To je možno provést působením kyseliny trifluoroctová bez izolace sloučeniny vzorce 5. Tak je možno například podrobit 4-demethoxy-13-dioxolanyldaunomycinon vzorce 5 působení kyseliny trifluoroctová na jednu hodinu při teplotě místnosti, čímž se získá požadovaný 4-demethoxydaunomycinon vzorce I. Tuto sloučeninu je možné čistit chromatografií na silikagelu při použití směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 9 : 1 jako elučního systému.
4-Demethoxydaunomycinon je aglykonem protinádorové látky 4-demethosydaunorubicinu.
Příklady provedení vynálezu
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad 1
4-demethyl-4-trifluormethansulfonyl-13-dioxolanyl-daunomycinon (4) sloučeniny vzorce 3,22 ml (128,5 a 3,8 g litru pyridinu, (25,7 mmol) zchlazeném na
K roztoku 11 g (25,7 mmol) mmol) diisopropylethylaminu
4-dimethylaminopyridinu v 1,1 0 °C, se přidá 12,7 ml (75,5 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs chladí na 0 °C a přidá se 5 litrů methylenchloridu a 3 litry 10% kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení se organická fáze promyje vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 13,75 g pevné látky, která se vaří 15 minut pod zpětným chladičem ve 350 ml ethanolu a pak se oddělí filtrací, čímž se ve výtěžku 91 % získá 8,25 g sloučeniny vzorce 4.
Při analýze vysokotlakovou kapalinovou chromatografií byly získány následující výsledky:
Sloupec: MERCK RP 18/7 μιη (250 x 4,2 mm),
Mobilní fáze:
A - 0,01 M heptansulfonátu sodného/0,02 M kyseliny fosforečné, acetonitril v poměru 6:4,
B - methanol a acetonitril v poměru 7:3.
Gradient: od 20 % B do 70 % B v průběhu 25 minut.
Průtok: 1,5 ml za minutu.
Detektor: UV při 254 nm.
1H-NMR 300 MHz (v COClg): = 1,47 (3H, s), 1,98 (1H, dd, J = 4,7,
14,6 Hz), 2,47 (1H, d, J = 14,5 Hz), 2,79 (1H, d, J = 19,0 Hz), 3,21 (2H, m), 3,82 (1H, bs), 4,09 (4H, s), 5,27 (1H, bs), 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,88 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,48 (1H, d,
-6CZ 278973 B6
J = 7,7 Hz), 13,26 (1H, s), 13,48 (1H, s).
Hmotové spektrum: m/z = 560 (m+, základní vrchol).·
Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu F 254 (Měrek) při použití směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 8 : 2 poskytuje Rf = 0,56.
Příklad 2
4-demethoxydaunomycinon (I) mravenčí,
0,089 mmolu, se míchá 7 °C, pak se zchladí na teplotu 0 °C, okyselí chlorovodíkovou a extrahuje methylenchloridem.
250 ml di10 ml tri55 mg mg a
hodin při 10% kyseOrganická
K roztoku 10 g (17,8 mmol) sloučeniny vzorce 4 ve methylformamidu se v inertní atmosféře postupně přidá ethylaminu, 2,7 ml kyseliny
1,1'-bis-(difenylfosfin)ferrocenu, tj . (0,089 mmol) palladiumacetátu. Reakční směs teplotě 40 °C, pak se zchladí na teplotu 0 linou fáze se odpaří do sucha a odparek se smísí na 1 hodinu při teplotě místnosti s 50 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se pak zředí 500 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Pak se organická vrstva promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak a odpaří použití čímž se jehož čistota je při vysokotlaké kapalinové chromatografií 98 1H-NMR 300 MHz (v COC13): = 2,19 (1H, dd, J = 4,8, 14,5 Hz), 2,37 vodou až do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným do sucha. Odparek se chromatografuje na silikagelu při směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 9:1, ve výtěžku 71,6 % získá 4,7 g 4-demethoxydaunomycinonu, %.
(1H, ddd, J = 2,0, 2,0, 14,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 18,6 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 2,0, 18,6 Hz), 3,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,55 (1H, s), 5,32 (1H, ddd, J = 2,0, 4,8, 4,8 Hz), 7,84 7,86 (2H, m), 8,33 - 8,36 (2H, m), 13,30 (1H, s), 13,60 (1H, s).
Spektrum v ultrafialovém světle v ethanolu má pásy při 208, 252, 257, 285, 480, 500, 514 nm, lambda max = 252 nm.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 3450, 1715, 1625, 1885 cm'1.
[a]20 (C = 0,1 v dioxanu) = + 159°.
Hmotové spektrum: m/z = 368 (M+, základní vrchol).
Při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu F 254 (Měrek) při použití směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 8 : 2 se získá Rf = 0,70.
Příklad 3
Postupuje se způsobem podle příkladu 2 s tím rozdílem, že se jako rozpouštědlo užije 250 ml dioxanu a jako vazné činidlo pro palladium 37 mg, (0,089 mmolu)1,3-difenylfosfinpropanu. Po 16 hodinách při teplotě 60 °C se reakční směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2, čímž se ve výtěžku 58 % získá 3,8 g výsledného produktu vzorce I, jehož čistota při vysokotlaké kapa-7i línové chromatografii je 97,6 %.
Příklad 4
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se užije 200 mg (0,89 mmol) palladiumacetátu a 560 mg l,2-bis[N-(l-fenylethyl)-N-(difenylfosfin)amino]ethanu. Po 14 hodinách při teplotě 60 °C se reakční směs zpracuje obdobným způsobem jako v příkladu 2, čímž se ve výtěžku 62,4 % získá 4,1 g výsledného produktu vzorce I, jehož čistota je při vysokotlaké kapalinové chromatografii 98,3 %.
Claims (1)
- Způsob výroby 4-demethoxydaunomycinonu vzorce I
0 OH O od OH Z (I) 0 OH ÓH vyznačuj ící se t í m , že se i) uvede do reakce’ 4-demethyl- 13-dioxolanyldaunomycinon za přítomnosti Ν,Ν-diisopropylethylaminu a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu se sulfonylovou sloučeninou obecného vzorce IIR - SO2X ve kterémX znamená skupinu vzorce OSO2R, kde R představuje trifluormethylovou skupinu, (II)-8CZ 278973 B6s.ii) výsledný sulfonovaný 4-demethyl-13-dioxolanyldaunomycinon obecného vzorce 4 0 OH (L ,o 0 J%H vv Ξ (4) R-SO 2-0 0 OH ČH ve kterémR má význam uvedený výše, nechá reagovat v redukčním prostředí s katalytickým množstvím sloučeniny obecného vzorce IIIMLnL' (III) ve kterémM znamená atom přechodného kovu, s výhodou palladia nebo niklu,L a L', které jsou stejné nebo různé, znamenají chloridový nebo acetátový anion, nebo chelatačně působící molekulu monofosfinu, difosfinu, fosfitu nebo diaminu, s výhodou 1,3-difenylfosfinpropan nebo 1,1'-bis(difenylfosfin) ferrocen, a n a m znamenají číslo od 0 do 4, a potom iii) odstraní ochranná skupina na 13-oxoskupině výsledného 4-demethoxy-13-dioxolanyldaunomycinonu vzorce 5 zpracováním s kyselinou trifluoroctovou za teploty místnosti.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888808475A GB8808475D0 (en) | 1988-04-11 | 1988-04-11 | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ215289A3 CZ215289A3 (en) | 1994-04-13 |
| CZ278973B6 true CZ278973B6 (en) | 1994-11-16 |
Family
ID=10634959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS892152A CZ278973B6 (en) | 1988-04-11 | 1989-04-07 | Process for preparing 4-demethoxydaunomycinone |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5103029A (cs) |
| EP (1) | EP0337665B1 (cs) |
| JP (1) | JP2746997B2 (cs) |
| KR (1) | KR0136907B1 (cs) |
| CN (1) | CN1024000C (cs) |
| AT (1) | ATE85601T1 (cs) |
| AU (1) | AU604405B2 (cs) |
| CA (1) | CA1337762C (cs) |
| CZ (1) | CZ278973B6 (cs) |
| DE (1) | DE68904797T2 (cs) |
| DK (1) | DK170157B1 (cs) |
| ES (1) | ES2045417T3 (cs) |
| FI (1) | FI90411C (cs) |
| GB (1) | GB8808475D0 (cs) |
| HU (1) | HU201772B (cs) |
| IE (1) | IE63713B1 (cs) |
| IL (1) | IL89879A (cs) |
| MY (2) | MY104427A (cs) |
| NO (1) | NO170213C (cs) |
| NZ (1) | NZ228635A (cs) |
| PH (1) | PH25499A (cs) |
| PT (1) | PT90219B (cs) |
| RU (1) | RU1833361C (cs) |
| SK (1) | SK215289A3 (cs) |
| UA (1) | UA19150A (cs) |
| YU (1) | YU47310B (cs) |
| ZA (1) | ZA892560B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| GB8904794D0 (en) * | 1989-03-02 | 1989-04-12 | Erba Carlo Spa | Process for preparing anthracyclinones |
| AUPQ319799A0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-10-28 | Institute Of Drug Technology Australia Limited | Chemical methods |
| IT1318532B1 (it) | 2000-05-19 | 2003-08-27 | Antibioticos Spa | Procedimento di sintesi di derivati antraciclinici. |
| JP4688315B2 (ja) * | 2001-02-28 | 2011-05-25 | メルシャン株式会社 | ４−デメトキシダウノマイシノンの製造 |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| TW200621698A (en) * | 2004-08-23 | 2006-07-01 | Sicor Inc | Synthesis of idarubicin aglycone |
| US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
| CN107698634B (zh) * | 2017-09-22 | 2020-03-10 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种盐酸伊达比星的制备方法 |
| CN115616907B (zh) * | 2022-09-22 | 2023-08-04 | 上海海事大学 | 一种无人艇航向智能规划方法及控制器 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4020270A (en) * | 1974-05-02 | 1977-04-26 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | L-lyxohex-1-enopyranose derivative |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| US4012784A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-15 | Minnesota Mining & Manufacturing Company | Voice logging recorder including decks dedicated for both logging and recall operations |
| GB1527050A (en) * | 1976-06-19 | 1978-10-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| DE2630237A1 (de) * | 1976-07-06 | 1978-01-19 | Blaupunkt Werke Gmbh | Verfahren zur herstellung von besser abstimmbaren dickschichtwiderstaenden |
| US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| US4495103A (en) * | 1982-07-30 | 1985-01-22 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Preparation of optically active 4-demethoxydaunomycinone |
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| GB8824947D0 (en) * | 1988-10-25 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | New 4-substituted anthracyclinones & process for preparing them |
-
1988
- 1988-04-11 GB GB888808475A patent/GB8808475D0/en active Pending
-
1989
- 1989-04-06 EP EP89303418A patent/EP0337665B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 ES ES89303418T patent/ES2045417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 NZ NZ228635A patent/NZ228635A/en unknown
- 1989-04-06 DE DE8989303418T patent/DE68904797T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 IE IE109489A patent/IE63713B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 US US07/333,951 patent/US5103029A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 AT AT89303418T patent/ATE85601T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 PH PH38455A patent/PH25499A/en unknown
- 1989-04-07 IL IL89879A patent/IL89879A/xx unknown
- 1989-04-07 DK DK169289A patent/DK170157B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 PT PT90219A patent/PT90219B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 SK SK2152-89A patent/SK215289A3/sk unknown
- 1989-04-07 CZ CS892152A patent/CZ278973B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 ZA ZA892560A patent/ZA892560B/xx unknown
- 1989-04-07 AU AU32572/89A patent/AU604405B2/en not_active Expired
- 1989-04-07 NO NO891457A patent/NO170213C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 RU SU894613820A patent/RU1833361C/ru active
- 1989-04-07 UA UA4613820A patent/UA19150A/uk unknown
- 1989-04-08 KR KR1019890004646A patent/KR0136907B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-08 CN CN89102090A patent/CN1024000C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 HU HU891714A patent/HU201772B/hu unknown
- 1989-04-10 FI FI891677A patent/FI90411C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-10 JP JP1090494A patent/JP2746997B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 MY MYPI89000454A patent/MY104427A/en unknown
- 1989-04-10 CA CA000596190A patent/CA1337762C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 YU YU71889A patent/YU47310B/sh unknown
-
1993
- 1993-06-09 MY MYPI93001126A patent/MY110352A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2651414B2 (ja) | ４−デメントキシ−４−アミノ−アントラサイクリン類 | |
| US5103029A (en) | Process for preparing 4-demethoxydaunomycinone | |
| EP0434960B1 (en) | Chiral 1,5-diiodo-2-methoxy or benzyloxy intermediates | |
| EP1963348B1 (en) | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine | |
| EP0328399B1 (en) | Process for the preparation of 4-demethoxydaunomycinone, the aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin | |
| EP0354995B1 (en) | 4-substituted anthracyclinones and anthracycline glycosides and their preparation | |
| EP0385354B1 (en) | Process for preparing anthracyclinones | |
| WO2001087814A2 (en) | A process for the preparation of anthracycline derivatives | |
| SI8910718A (sl) | Postopek za pripravo 4-demetoksidavnomicinona | |
| JPS6147439A (ja) | ステフイマイシノン類似物の新規な製法 | |
| IL104961A (en) | Preparation of Acids 4 - Demethoxydaunomycinone - 4 - Carboxyls and their esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20090407 |