JPH01308243A - ４―デメトキシダウノマイシノンの製法 - Google Patents

４―デメトキシダウノマイシノンの製法

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JPH01308243A
JPH01308243A JP1090494A JP9049489A JPH01308243A JP H01308243 A JPH01308243 A JP H01308243A JP 1090494 A JP1090494 A JP 1090494A JP 9049489 A JP9049489 A JP 9049489A JP H01308243 A JPH01308243 A JP H01308243A
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セルジオ・ペンコ
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    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式■： を有する４−アメ１−ギシダウノマイシノンの改良され
た製法に関づる。
本出願人による英国特許出願第８８０３３０１号には、
４−アメ１ヘキシダウノマイシノンの新規な製法が記載
されている。その方法は、天然のダウノマイシノンを出
発物質とし、従来の方法と比し、より迅速で、より効率
が良くイしてＪ、り高収量で最終生成物が得られるとい
う点で従来技術とは異なっていた。さらに、光学分割ス
テップが必要でなかった。
前記発明の４−アメ１〜キシダウノマイシノンの製法で
は、ＬＩＳ−Ａ−４０１２２８４に記載された手順で得
られる（」ウダウノマイシノンを出発物質として使用し
た。
この（」→ダウノマイシノンをΔＩＣｌ３処理で脱メチ
ル化して４−デメチルダウノマイシノンとし、エチレン
グリコールと反応させて１３−ジオキソラニル誘導体（
３）に変換した。得られた化合物（３）、すなわち４−
デメチル−１３−ジオキソラニルダウノマイシノンを０
４−ＯＨ位でスルホン化したが、他のＯＨ基は全く保護
しなかった。スルホン化剤は式（■）： Ｒ−８，０２Ｃ，、Ｌ　　　　　　　（ＩＩ　）［式中
、Ｒは好ましくは４−フルオロフェニル又は４−トリル
基である］の塩化スルボニル誘導体であった。
次に、スルホニル化された化合物を、好ましくは４−メ
トキシベンジルアミン又は３，４−ジメトキシベンジル
アミンで処理した。得られた４−アミノ誘導体を、典型
的には酸性環境下で、亜硝酸ナトリウムでジアゾ化した
。最後に、このようにして形成されたジアゾニウム塩を
、温和な条件下で、例えば５０％の次亜リン酸で還元し
て４−デメトキシダウノマイシノンを得た。
本発明によると、 Ｎ）　Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと触媒量の
４−ジメヂルアミノピリジンとの存在下で、式（３）：
％式％ ンを式■： Ｒ−８０２Ｘ　　　　　　　　（■） ［式中、Ｘはハロゲン原子、０８０２Ｒ基、イミダゾリ
ル基、ＮＨ（Ｃ６Ｈ５）（Ｒ８０２）基又はフェノール
系化合物と反応してスルボネートを形成しうる他の基を
表わし、Ｒは適宜１つ以上のハロゲン原子で置換されて
いてもよい炭素原子数１〜１０個のアルキル基又は適宜
ハロゲン、アルキル、アルコキシ又はニトロで置換され
ていてもよいアリール基を表わす］のスルホニル化合物
と反応させ； （１１）還元性環境下で、得られた式（４）％式％ し式中、Ｒは前記と同義である］のスルホン化された４
−デメチル−１３−ジオキソラニルダウノマイシノンを
、触媒量の式■： ＭＬｏＬ’　Ｉ！ｌ　　　　　　　＜Ｉ［［）［式中、
Ｍは遷移金属原子を表わし、し及びＬ′は同じでも異な
っていてもよく、各々アニオン又は中性分子を表わし、
ｎ及びｍはＯ〜４であり得るコの化合物と反応させ； （ｉｉｉ）得られた４−アメ１〜キシー１３−ジオキソ
ラニルダウノマイシノン（５）： から　１３−オキソ保護基を除去することからなる、前
記式（Ｉ）の４−アメ１−キシダウノマイシノンの製法
が提供される。
改良された方法を次の図式で示す。
＝　１０− Ｒ−８ｏ２−０　　０　　０１−１　０１−１中間物質
の　１３−ジＡキソラニル誘導体（３）はカルミノマイ
ジノンとも呼ばれる４−アメデルダウノマイシノンから
＋ｌＡ造でき、例えばｐ−１−ルエンスルボン酸の存在
下、還流温度で、エチレングリコールで処理することに
にり得られる。ここで１４〜デメチルダウノマイシノン
は（」→ダウノマイシノンから製造できる。その際の脱
メチル化は、典型的には二ｉ−口ベンゼンのにうな不活
性有機溶媒中、還流温度で、△ｆＩＣ！３を用いて処理
づ−ることにより行うことかできる。このような方法は
ｌｌ５−静４１８８３７７に記載されている。
ステップ（ｉ）では、４−デメチル−１３−ジオキソラ
ニルダウノマイシノン（３）を、式（■）：Ｒ−３ｏ２
Ｘ　　　　　　　　　（］Ｔ）１式中、Ｘはハ［１グン
原子、○５ｏ２Ｒ基、イミダゾリル基、ＮＨ（Ｃ６１−
１５）（Ｒ８Ｏ２）基又ハフエノール類と反応してスル
ホネ−１−を形成しうる他の基でありえ、Ｒは１つ以上
のハロゲン原子で適宜置換されていてもよい炭素原子数
１〜１０個のアルキル基又はハロゲン、アルキル、アル
コキシ又は二１・口で適宜置換されていてもよいアリー
ル基を表わす］のスルボニル化剤と反応させて４−スル
ボニル化された　１３−ジオキソラニル化合物（４）を
得る。Ｒが表わしうる好ましい基はトリフルオロメタン
−スルホニル、４−フルオロフェニル及び４−１〜リル
である。この反応は、ピリジンに溶解した４−デメチル
−１３−ジオキソラニルダウノマイシノンを用いて室温
で実施しうる。
こうしてスルホン化された４−デメチル−１３−ジオキ
ソラニルダウノマイシノン（４）は２つのステップで最
終生成物（Ｉ）に変換されるが、これらのステップは介
在覆る中間体を単離せずに実施しうる。この際の収率と
純度は良好である。ステップ（１１）では、適当な還元
性環境で、式（■）：＋　　　　ＩＱ　　　　− Ｍ［−ｎＬ’　ｍ　　　　　　　　（１）［式中、Ｍは
遷移金属原子を表わし、１−及びＬ′は同じでも異なっ
ていてもよく、Ｃｆ！−もしくはＣｌ−１３Ｃｏｏ”の
ようなアニオン又は溶媒分子、七）−もしくはジ−ボス
フィン、小スフアイｊ〜又はジアミンのような中性分子
でありえ、ｎ及びｍは０〜４でありうる］の化合物（以
下、触媒と呼ぶ）を用いて前記のスルボン化された化合
物（４）を処理する。ｍ　−１−ｎは典型的には少なく
とも１であり、例えば１，２．３又は４であるｆｌ　Ｍ
が表わしうる好ましい遷移金属原子はパラジウム及びニ
ッケルである。Ｌ及び／又はＬ　’　が表わしうる好ま
しい基は１．３−ジフェニル小スフイノプロパン又は１
，１°−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンのよ
うなキレ−１〜形成性ジホスフイン類である。
従って、スルボン化された化合物（４）は、触媒量の遷
移台Ｒ釦体、好ましくはパラジウム又はニラケルのよう
な遷移金属原子と、１，３−ジフェニルホスフィノプロ
パン又は１，１“−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェ
ロセンのような上記のキレート形成性リガンドとから形
成された錯体で処理される。
遷移金属原子とキレ−１〜形成性リガンドとのモル比は
一般に１：１〜１：４である。
ステップ（１１）を実施しうる方法の一例としては、ス
ルホン化された化合物（４）を適当な極性溶媒に溶解し
、ホルマール性水素供与体として作用しうる還元系の存
在下で、好適な前駆物質から「その場で」生成した又は
予め形成された触媒の溶液に不活性雰囲気下で加えた。
本発明の条件下での好適な還元系は、ギ酸及びトリアル
キルアミンの添加により「その場」で形成されたギ酸１
〜リアルキルアンモニウムである。反応温度は、典型的
には０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃である。
反応は４〜２４時間、好ましくは６〜１８時間実施しう
る。
触媒は、スルホン化された化合物（４）に対し１：１〜
１：　１００００　、好ましくは１：２０〜ｉ　：　１
０００のモル比で使用する。
還元ステップ（ｉｉ）［（４）〜（５）１は最近、ナフ
タレン及びアントラセン誘導体のような簡単な分子に適
用された（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１−ｅｔｔ、、２
７　（１９８６）　５５４１　：ｉｂｉｄｅｍ　　２８
　（１９８７）　１３８１）　。しかしながら、これは
種々の置換アントラキノン分子のスルホネートの水素添
加分解に使用されたことはない。特に、多分伯の妨害す
る官能基が存在するという理由で、この反応はアン１−
ラサイクリン化学においては新規なものである。前記の
基の存在から生じる問題、すなわち、環への芳香化、７
−デオキシ誘導体の形成、４−スルホニル誘導体の加水
分解及び／又はキノン核部分の修飾という問題は、本発
明の条件下では抑制することができる。
ステップ　（１ｉｉ）では、得られた４−デメトキシ−
１３−ジオキソラニルダウノマイシノン（５）から１３
−オキソの保護基を除去する。これは、化合物（５）を
単離することなくトリフルオロ酢酸を用いて行うことが
できる。例えば、４−アメ１〜キシー１３−ジオキソラ
ニルダウノマイシノン（５）は、トリフルオロ酢酸を用
いて室温で１時間処理することができる。
これにより、所望の４−デメトキシダウノマイシノン（
Ｉ）が得られる。これを、溶離液系としてクロロホルム
／アセトン（９／１の容量比）を用いるシリカゲルクロ
マトグラフィニで精製することができる。
４−デメトキシダウノマイシノンは有用な抗ａＳ薬４−
デメトキシダウノルビシンのアグリコン部分である。
従って、本発明は、本発明の方法で製造した式（Ｉ）の
４−デメトキシダウノマイシノンを適当な糖誘導体と反
応させ、所望に応じ、このようにして得た４−デメトキ
シダウノルビシンをその製薬上許容される塩に変換する
ことからなる、式（■）ニを表わす」の４−デメトキシ
ダウノルビシン又はその製薬上許容される塩の製法も提
供する。
＝　１８− 好ましくは、糖誘導体は式（Ｖ）： Ｒ′ ［式中、ｌ−１ａρはハロゲン原子を表わし、Ｒ２は保
護されたヒドロキシ基を表わし、Ｒ３は保護されたアミ
ノ基を表わす］を有し、４−アメ１−４−シダウノマイ
ジノンどの反応後に保護基を除去する。
好ましい１−１ａρは塩素原子である。ヒドロキシ基は
トリフルオロアセチル基で保護しうる。アミノ基もトリ
フルオロアセデル基で保護しうる。
得られた４−アメ１〜キシダウノルビシン又はその製薬
上許容される塩は、例えば、抗生物質又は抗腫瘍剤とし
て使用するように、製薬上許容される担体又は希釈剤も
含む薬剤組成物として処方することができる。
次の実施例により本発明を説明する。
実施例１： 化合物（３）を１１ｇ（２５，７ｍｍｏｌ）　、ジイソ
ブロピルエヂルアミンを２２ｍ（１２８，５ｍｍｏｌ）
　、及び４−ジメヂルアミノピリジンを３．８９　（２
５，７ｍｍ０ｌ）ピリジン（１，１ｆり中に溶かした溶
液を０℃に冷却し、無水１〜リフルオロメタンスルホン
酸を１２．７ｍ　（７５，５ｍｍｏｌ）加え、得られた
反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に、反応混合物
を０℃に冷却し、塩化メチレン５で及び１０％塩酸３り
を加えた。分離後、有機相を水で洗い、硫酸す１ヘリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させると１３．７
５　’；ｉの固体が１ｑられた。これをエタノール（３
５０ｄ　）中で１５分間還流し、ｅ過すると化合物（４
）が８．２５　ｇ得られた。ＨＰＬＣ：９１％； −２０＝ ＨＰＩ　Ｃ分析： カラム：　ＨＥＲＣＫ　ＲＰ　１８／７　ｔｍ　（２５
０ｘ　４．２　ｍｍ　）　。
移動相ニ アｔ、−ｏ、ｏｉ＋へブタンスルポン酸プ用〜リウム／
　０．０２Ｍリン酸　　　　　　６アセ１−二トリル　
　　　　　　　　　　４Ｂ−メタノール　　　　　　　
　　　　　　７アセトニトリル　　　　　　　　　　　
３勾　配：２５分間で２０％Ｂ〜７０％Ｂ。
流　速：　１．５　ｄ／分。
検　　出　：　　ＩＩＶ（２５４ｎｍ）。
’Ｉｔ−ＮＨＲ３００ＭＨｚ　　（ＣＯＣｌ２中）：＝
１．４７（３１１，ｓ）、１．９８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−
４，７，１４，６１１ｚ）、　２．４７（１Ｈ，ｄ、Ｊ
＝１４．５Ｈｚ）。
２．７９（１１１，ｄ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ）、　３．２
１（２Ｈ，ｍ）、　３．８２（１Ｎ、ｂｓ）　；４．０
９（４Ｎ、ｓ）、　５．２７（１Ｎ、ｂｓ）、　７．６
３（１Ｎ、ｄ、Ｊ＝８．１１１ｚ）。
７．８８（１１］、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　８．４８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１３．２６（１１１，
ｓ）、　１３．４８（ｉｌｌ、ｓ）Ｈ，Ｓ、：　　ｍ／
ｚ＝５６０　（Ｈ＋、基本ピーク）。
Ｋ　ｉ　ｅｓｅ　ｌ　ｇｅ　ｌブレーｈ　Ｆ　２５４　
（Ｈｅｒｃｋ）　Ｊ：のＴ　Ｌ　Ｃ。
クロロボルム／アセ（ヘン（８２の容量比）Ｒｆ＝０．
５６ 実施例２ ４−アメ１〜４：シダ１クツマイジノン（１ｉ不活性雰
囲気Ｆで、ジメチルホルムアミド２５０威中に溶解した
化合物（４）　１０ｙ　（１７，８ｍｍｏｌ）の溶液に
、１へリニ［ブールアミン１０ｄ、ギ酸２，７−１１．
１°−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン５５
　ｍｇ（０，０８９ｍｍｏ　ｌ　）及び醋酸パラジウム
（０，０８９ｍｍｏ　ｌ　）を順次加えた。反応混合物
を４０°Ｃで′７時間攪拌した後Ｏ℃に冷却し、１０％
塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機相を蒸
発乾固させ、残渣を室温で１時間１〜リフルＡ口酢酸５
０７で処理した。
次に、反応混合物を水５００　ｄで希釈し、塩化メチレ
ンで抽出した。有機相を重炭酸す１〜リウム飽和溶液と
水で中性になるまで洗い、硫酸す１ヘリウム上で乾燥さ
せ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出液としてクロロホルム／アセ１〜ン９；１（
容量比）を使用）にかりると、４−デメトキシダウノマ
イシノン（Ｉ　）、（ＨＰＬＣ’９８％）　４．７　ｇ
（７１，６％）が得られた。
’Ｈ−ＮＨＲ３００８１１！　（ＣＯＣｌ２中）：＝　
２．１９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．８．１４．５１１ｚ
）、　２．３７（１ｔｌ、ｄｄｄ、Ｊ＝２．０，２．０
，１４．５Ｈｚ）。
２．４３（３Ｈ，ｓ）、　２．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
８．６）、　３．２０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，０，１８
，６１１ｚ）、　３．８３（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝４．８１
１ｚ）、　４．５５（１ｔｌ、ｓ）。
５．３２（１Ｍ、ｄｄｄ、Ｊ＝２．０．４．８．４．８
Ｈｚ）、　７．８４−７．８６（２Ｈ。
ｍ）、　８．３３−８．３６（２１１，ｎ＋）、１３．
３０（１１１，ｓ）、１３．６０（ｉｌｌ、ｓ）Ｕ、　
Ｖ、スペクトル（Ｅｔｌ中）　　：　−２０８，２５２
，２５７゜２８５、４８０．５００．５１４　ｎｍ、、
　λｍａｘ　＝２５２　ｎｍＩＲ，スペクトル（にＢｒ
錠）　−３４５０，１７１５，１６２５゜１５８５ｃｔ
ｎ−１ ［α］　；”　（Ｃ＝０．１　、ジオキサン中）−＋１
５９゜Ｍ、Ｓ、　：　　Ｉｌｌ／Ｚ＝３６８　（Ｍ＋、
基本ピーク）Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌプレートＦ２５４　（
Ｈｅ、ｒｃｋ）上のＴＬＣ１クロロホルム／アセトン（
８：２の容量比）Ｒｆ＝０．７０ 割見叢ユ 溶媒としてジオキサン（２５０Ｉｄりを使用し、パラジ
ウムに対するリガンドとして１，３−ジフェニルホスフ
ィンプロパン（３７■、０．０８９ｍｍｏ　ｌ　）を使
用したこと以外は、実施例２に記載したように反応を実
施した。６０℃に１６時間装いた後、反応混合物を実施
例２に記載のように仕上げると化合物（Ｉ＞（＋」ＰＬ
Ｃ９７，６％）が３．８グ（５８％）得られた。
支え％Ｊ　４ 酢酸パラジウム２００■（０，８９ｍｍｏ　ｌ　）及び
１，２−ビス［Ｎ−（１−フェニルエチル）、Ｎ−（ジ
フェニル＝　２４− ホスフィノ）アミノコエタン５６０　ｍ’ｊを使用した
こと以外は実施例２０通りに反応を実施した。６０℃で
１４時間装いた後、反応混合物を実施例２の通りに仕上
げると４．ＩＳＪ　（６２，４％）の化合物（Ｉ＞（Ｈ
ＰＬＣ９８，３％）が得られた。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）（ｉ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと触
    媒量の４−ジメチルアミノピリジンとの存在下で、式（
    ３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） の４−デメチル−１３−ジオキソラニルダウノマイシノ
    ンを式II： Ｒ−ＳＯ＿２Ｘ（II） ［式中、Ｘはハロゲン原子、ＯＳＯ＿２Ｒ基、イミダゾ
    リル基、ＮＨ（Ｃ＿６Ｈ＿５）（ＲＳＯ＿２）基又はフ
    ェノール類と反応してスルホネートを形成しうる他の基
    を表わし、Ｒは１つ以上のハロゲン原子で置換されてい
    てもよい炭素原子数１〜１０個のアルキル基又はハロゲ
    ン、アルキル、アルコキシ又はニトロで置換されていて
    もよいアリール基を表わす］のスルホニル化合物と反応
    させ； （ｉｉ）得られた式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） ［式中、Ｒは前記と同義である］のスルホン化された４
    −デメチル−１３−ジオキソラニルダウノマイシノンを
    、還元性環境下で、触媒量の式III： ＭＬ＿ｎＬ′＿ｍ（III） ［式中、Ｍは遷移金属原子を表わし、Ｌ及びＬ′は同じ
    でも異なつていてもよく、各々アニオン又は中性分子を
    表わし、ｎ及びｍは０〜４でありうる］の化合物と反応
    させ； （ｉｉｉ）得られた４−デメトキシ−１３−ジオキソラ
    ニルダウノマイシノン（５）： ▲数式、化学式、表等があります▼（５） から１３−オキソ保護基を除去することからなる、式（
    I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の４−デメトキシダウノマイシノンの製法。
  2. （２）請求項１の方法で製造した式（ I ）の４−デメ
    トキシダウノマイシノンを適当な糖誘導体と反応させ、
    所望に応じ、このようにして得た４−デメトキシダウノ
    ルビシンをその製薬上許容される塩に変換することから
    なる、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす］の４−デメトキシダウノルビシン又はその製
    薬上許容される塩の製法。
  3. （３）糖誘導体が式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ＾２は保護
    されたヒドロキシ基を表わし、Ｒ＾３は保護されたアミ
    ノ基を表わす］を有し、４−デメトキシダウノマイシノ
    ンとの反応後に保護基を除去する、請求項２の方法。
  4. （４）製薬上許容される担体又は希釈剤と、活性成分と
    しての請求項２又は３の方法で製造された４−デメトキ
    シダウノルビシン又はその製薬上許容される塩とからな
    る薬剤組成物。
JP1090494A 1988-04-11 1989-04-10 ４―デメトキシダウノマイシノンの製法 Expired - Lifetime JP2746997B2 (ja)

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GB888808475A GB8808475D0 (en) 1988-04-11 1988-04-11 Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone
GB8808475.1 1988-04-11

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JPH01308243A true JPH01308243A (ja) 1989-12-12
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US (1) US5103029A (ja)
EP (1) EP0337665B1 (ja)
JP (1) JP2746997B2 (ja)
KR (1) KR0136907B1 (ja)
CN (1) CN1024000C (ja)
AT (1) ATE85601T1 (ja)
AU (1) AU604405B2 (ja)
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