CZ281462B6 - Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281462B6 CZ281462B6 CZ931385A CZ138593A CZ281462B6 CZ 281462 B6 CZ281462 B6 CZ 281462B6 CZ 931385 A CZ931385 A CZ 931385A CZ 138593 A CZ138593 A CZ 138593A CZ 281462 B6 CZ281462 B6 CZ 281462B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- ribose
- immunomodulatory
- animals
- administration
- Prior art date
Links
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 27
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims abstract description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 10
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 229950010030 dl-alanine Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 abstract 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 6
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 5
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000001237 metamyelocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 4
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000012835 hanging drop method Methods 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 235000021401 pellet diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100039350 Interferon alpha-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- FSCVNDFNWFNZAS-MGMRMFRLSA-N OC(=O)C1=CC=CN=C1.OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O FSCVNDFNWFNZAS-MGMRMFRLSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010071301 Perihepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010074506 Transfer Factor Proteins 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000724 thymus hormone Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostředek obsahující metabolický stresor 2-deoxy-D-ribosu a další přídatné účinné složky, kterými jsou ribosa, DL-alanin, kyselina nikotinová, kyselina L-askorbová, thiamin a amid kyseliny glutamové je určený pro imunomodulační a adjuvantní léčbu a pro prevenci oslabení imunitního systému.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro imunomodulační a adjuvantní léčbu a pro prevenci oslabení imunitního systému.
Dosavadní stav techniky
Imunomodulační prostředky, užívané v současné době při léčbě různých imunodeficiencí, autoimunitních a nádorových onemocnění, je možné podle jejich složení a původu rozdělit do několika skupin. Významnou skupinu tvoří např. hormony thymu, získávané extrakcí živočišných tkáni, které jsou distribuovány pod označením Thymová frakce V (výrobce fa Hoffmann LaRoche), Tymodulin a Leucotropina (výrobce Ellem), Tymunox (výrobce Cilag), TFX (výrobce Polfa). Další skupinou imunomodulačních látek, které je věnována značná pozornost, zejména na úrovni základního lékařského výzkumu, jsou cytokiny, které představují vlastní regulátory imunitní odpovědi na buněčné úrovni. Technologie genového inženýrství umožňují přípravu rekombinantních proteinů, které jsou účinnými složkami imunomodulačních prostředku, jako je např. Roferon (interferon alfa2), vyráběný firmou Hoffmann LaRoche, nebo hematopoetický růstový faktor (G-CSF) téhož výrobce, dodávaný pod označením Neupogen. Dnes již klasická terapie interleukinem-2 byla na kongresu IMUNOTHÉRAPY OF INFECTIONS (Berlin, 4.-7. 6. 1993) podrobně diskutována zejména z hlediska příčin jejího selhávání u části pacientu. Mezi populární imunomodulační látky lze také zařadit dialyzáty leukocytů, v České republice známé jako Transfer faktor (výrobce SEVAC). K nej starším a dosud nejužívanéjším patří prostředky, založené na adjuvantním účinku vybraných antigenů, převážnou měrou odvozených ze složek membrán bakterií, např. Stava (SEVAC), Olimostimulin (Lékařská fakulta Univerzity Palackého Olomouc). Imunostimulačním látkám rostlinného původu věnuje značnou pozornost východní lékařství, především lékařství čínské, které, vycházeje z tradice, věnuje také velkou pozornost mechanismu jejich účinku na úrovni moderního evropského výzkumu (Immunotherapy of Infections, Berlin, May 4-7, 1993).
Přípravek, známý z řeckého patentu č. 72440 autora dr. T. H. Alivizatose, založený na směsi D-ribosy, DL-alaninu, kyseliny nikotinové a askorbové, podle autora obnovuje rovnováhu metabolismu, která vede k posílení imunity organismu, lze zařadit také mezi prostředky s výrazným imunomodulačním účinkem.
Moderní koncepce imunomodulační terapie vychází z cílených zásahů do imunity organismu, tzn. že definuje oblast a charakter účinku farmakologického prostředku. Vypracování takové definice je pro většinu dosud užívaných imunomodulačních látek velmi komplikované a obtížné. Příčiny těchto obtíží spočívají jednak v tom, že některé imunomodulační látky jsou získávány z biologických zdrojů (je tedy obtížné definovat všechny jejich možné biologické aktivity), jednak proto, že všechny tyto látky vykazují řadu biologických účinků, které znemožní lokalizaci zásahu prostředku do regulačních okruhů imunitního systému. Terapie, vycháze
-1CZ 281462 B6 jící z aplikace jednotlivých cytokinů, je podle soudobých zkušeností spojená s řadou rizik, vyplývajících ze zapojení autoregulačních mechanismů příjemce cytokinů a tak k následnému narušení výkonnosti imunitního systému. Je také známo, že aktivace imunitního systému exogenním cytokinem není plnohodnotná, protože chybějí další přirozené složky. Bylo by tedy velmi žádoucí připravit imunomodulační prostředek, aktivující systém na fyziologické úrovni, tj. při zapojení všech přirozených kontrolních a regulačních okruhů.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu, obsahující metabolický stresor. Vynález navazuje na uvedený řecký patent, který rozšiřuje ve smyslu současných poznatků o regulaci imunitní odpovědi a jejím ovlivnění metabolickými stresory. Metabolický stresor je přirozená netoxická sloučenina, v tomto případě deoxyderivát D-monosacharidů, který ovlivňuje tvorbu cytokinů, tj. vlastních regulátorů imunitní odpovědi na buněčné úrovni.
Přípravek je isotonický roztok následujícího složeni:
D-ribosa
2-deoxy-D-ribosa DL-alfa-alanin kyselina nikotinová kyselina L-askorbová thiamin amid kyseliny glutamové
10-35 g
10-35 g
2-12 g
2-10 g
7-20 g
0,2-2 g
0,01-15 g rozpuštěných v 1000 g fyziologického roztoku
Přítomnost deoxyderivátů D-monosacharidů vede k cílenému zásahu do imunitního systému a umožňuje použití farmaceutického prostředku pro léčbu širšího spektra poruch imunity a onemocnění, zejména pak onemocnění autoimunnich a nádorových, než je uvedeno v citovaném řeckém patentu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Kvantitativní složení farmaceutického prostředku, provedení A:
g D-ribosy g 2-deoxy-D-ribosy g DL-alfa-alaninu g kyseliny nikotinové g kyseliny L-askorbové rozpuštěných v 1000 g fyziologického roztoku.
-2CZ 281462 B6
Příklad 2
Vliv prostředku v provedení A podle příkladu 1 na tvorbu specifických protilátek:
Specifické protilátky byly stanovovány v séru myši C3H metodou ELISA 7. den po imunizaci ovalbuminem. Prostředek, provedení A byl podáván opakovaně v dávce 5x0,2 ml i.p..
| protilátky (pruměr-SD) | % kontroly | |
| kontrola | 672,8 ± 55,62 | 100 |
| test | 1035,3 ± 387,6 | 156,8 |
V tomto provedení zvyšoval prostředek významně tvorbu specifických protilátek.
Příklad 3
Vliv prostředku v provedení A podle příkladu 1 na proliferaci splenocytů, indukovanou mitogeny, a na směsnou lymfocytární reakci:
Test byl proveden metodou visící kapky. Prostředek v provedení A byl podáván v dávce 3 x 0,2 ml i.p. myším C3H. Následující den po posledním prostředku byly odebrány sleziny a proveden test. Jako motogeny byly použity Concanavalin A (CON A), Phytohemagglutinin (PHA), lipopolysacharid (LPS). V testu dvousměrné smíšené lymfocyrární kultury (MLR) byly použity jako alontigen splenocyty z myši DBA/1.
| dpm - | SE | % kontroly | ||
| CON A | ||||
| kontrola | 834,8 | ± | 175,0 | 100 |
| test | 490,7 | + | 70,9 | 58,8 |
| PHA | ||||
| kontrola | 1065,4 | + | 306,0 | 100 |
| test | 593,7 | ± | 125,9 | 55,7 |
| LPS | ||||
| kontrola | 1068,9 | + | 274,4 | 100 |
| test | 521,8 | + | 96,7 | 44,8 |
| MLR | ||||
| kontrola | 494,2 | + | 49,6 | 100 |
| test | 477,3 | + | 97,2 | 96,6 |
Aplikace farmaceutického prostředku v tomto provedení nestimulovala proliferaci lymfocytů, indukovanou CON A, PHA a LPS, naopak byla pozorována inhibice proliferace.
-3CZ 281462 B6
Příklad 4
Kvantitativní složení farmaceutického prostředku, provedení B:
g D-ribosy g 2-deoxy-D-ribosy g DL-alfa-alaninu g kyseliny nikotinové g kyseliny L-askorbové rozpuštěno v 1000 g fyziologického roztoku.
Příklad 5
Vliv farmaceutického prostředku v provedení B na tvorbu specifických protilátek:
Specifické protilátky byly stanovovány v séru myší C3H metodou ELISA 7. den po imunizaci ovalbuminem. Prostředek v provedení B byl podáván opakovaně v dávce 5 x 0,2 ml i.p..
| protilátky (prúměr-SD) | % kontroly | |
| kontroly | 672,8 ± 55,62 | 100 |
| test | 592,4 ± 95,4 | 88 |
Farmaceutický prostředek v provedení B nestimuloval tvorbu specifických protilátek.
Příklad 6
Vliv farmaceutického prostředku v provedení B na proliferaci splenocytů, indukovanou mitogeny, a na směsnou lymfocytární reakci:
Test byl proveden metodou visící kapky. Prostředek byl podáván v dávce 3 x 0,2 ml i.p. myším C3H. Následující den po posledním podání byly odebrány sleziny a proveden test. Jako mitogen byl použit Concanavalin A (COn A), Phytohemagglutinin (PHA) a lipopolysacharid (LPS). V testu dvousmérné směsné lymfocytární reakce (MLR) byly použity jako aloantigen splenocyty z myší DBA/1.
-4CZ 281462 B6
| dpm-SE | % kontroly | ||
| CON A kontrola test | 834,8 ± 1109,4 ± | 175,0 225,3 | 100 132,9 |
| PHA kontrola test | 1065,4 ± 1475,6 ± | 306,0 213,4 | 100 138,5 |
| LPS kontrola test | 1068,9 ± 1500,6 ± | 274,4 258,2 | 100 140,4 |
| MLR kontrola test | 494,2 ± 411,0 ± | 49.6 47.7 | 100 83,2 |
Farmaceutický prostředek v provedení B statisticky nevýznamně stimuloval proliferaci lymfocytů, indukovanou CON A, PHA a LPS.
Poznámka.
V testech nebyl použit tzv. standard, protože vhodný a obecně platný srovnávací imunomodulační prostředek nebyl dosud Světovou zdravotnickou organizací ustaven (viz odst. Dosavadní stav techniky, problematika definice charakteru imunomodulačního prostředku).
Příklad 7
Vliv farmaceutického přípravku v provedení B na růst myšího melanomu B16:
myším C57B16 byl subkutánně transplantován myší melanom B16 na pravý bok. Po přihojení transplantátu byla provedena aplikace farmaceutického prostředku podle přepočtu na tělesný povrch člověk/myš podle publikace Grossmann V., Jarkovská I., Květina J.: Farmacie 9, 1988:400-404, což znamená, že bylo každé myši vždy aplikováno 0,04 ml prostředku v provedení B do ocasní žíly. Farmaceutický prostředek byl podáván po dobu 28 dnů celkem 20x, vždy s dvoudenní přestávkou po každém podání. Kontrolní skupině (10 myší s transplantovaným melanomem B16) byl namísto farmaceutického prostředku podáván fyziologický roztok ve shodném objemu. Každé tři dny byly měřeny nádory posuvným měřítkem a sledována růstová křivka. Současně byla také sledována tělesná hmotnost myší. V průběhu terapie farmaceutickým prostředkem v provedení B došlo k nálezu statisticky významného rozdílu ve velikostech nádorů mezi testovanou a kontrolní skupinou. Po ukončení terapie však rozdíl mezi skupinami statisticky významný nebyl. V následujícím období bude hledáno optimální schéma podávání prostředku a provedena korelace mezi účinností prostředku a množstvím nádorové hmoty před zahájením terapie.
-5CZ 281462 B6
Příklad 8
Vliv farmaceutického prostředku v provedení B na průběh leukémie potkanů:
V orientačním pokusu bylo provedeno sledování průběhu leukémie u potkanů SD/Ipcv sledováním tělesné hmotnosti, přežívání a krevního obrazu. Hematologický nález před zahájením aplikace farmaceutikého prostředku v provedení B:
| erytrocyty 8 | 050 | 000 |
| leukocyty | 12 | 300 |
| trombocyty | 826 | 000 |
| diferenciál: | ||
| blastické elementy | 4 | |
| myelocyty | 0 | |
| metamyelocyty | 6 | |
| tyčky | 0 | |
| segmenty | 25 | |
| eosinofily | 0 | |
| monocyty | 4 | |
| lymfocyty | 56 | |
| X-buňky | 9 |
Preparát byl aplikován do ocasní žíly v množství, odpovídajícím přepočtu podle povrchu těla (viz příklad 7).
Po 5. dávce došlo v hematologickém nálezu k následujícím změnám:
erytrocyty leukocyty trombocyty
350
982
000
900
000 diferenciál: blastické elementy myelocyty metamyelocyty tyčky segmenty eosinofily monocyty lymfocyty X-buňky
Hematologický nalezeny terapie byly nález byl sledován každý týden, po ukončení následující hodnoty:
erytrocyty leukocyty trombocyty diferenciál:
310 000
300
162 000 blastické elementy 0 myelocyty 0 meta myelocyty 0 tyčky 2 segmenty 39 eosinofily 0 monocyty 6 lymfocyty 51
-6CZ 281462 B6
Po ukončení terapie bylo ve sledovaní pokračováno další 4 týdny s následujícím hematologickým nálezem v závěru sledovaného období:
erytrocyty leukocyty trombocyty diferenciál:
700 000
400
778 000 blastické elementy 0 myelocyty 0 metamyelocyty 0 tyčky 1 segmetny 22 eosinofily 1 monocyty 4 lymfocyty 72 X-buňky 0
Po celou dobu pokusu byla sledována tělesná hmotnost, která nedoznala v průběhu 8 týdnů podstatných změn, stejně tak klinický stav pokusného zvířete. Z předložených výsledků je patrné, že vlivem terapie farmaceutickým prostředkem v provedení B došlo k normalizaci hematologického nálezu sledovaného zvířete.
Předložený příklad v současné době slouží jako výchozí materiál pro cílenou studii účinnosti farmaceutického prostředku na hematologická nádorová onemocnění a také na osteoporosu za podmínek, předepsaných pro farmaceutické prostředky, určené k léčbě nádorových onemocnění.
Příklad 9
Limitní testy akutní jedovatosti na myších a potkanech po jednorázovém i.v. a i.p. podání prostředku v provedení B:
K. pokusu byly použity myši kmene NMRI ve věku 6 týdnů z konvenčního chovu. Tělesná hmotnost samců se pohybovala v rozmezí 31 až 37 g, samic 27,5 až 32 g při i.v. aplikaci a 32 až 37 g u samců a 28 až 33,5 g u samic v případě i.p. aplikace.
Zvířatům byl aplikován prostředek v provedení B v dávce, odpovídající 2 ml/100 g, při obou způsobech aplikace. I.v. aplikace byla prováděna do ocasní žíly, i.p. do levého dolního kvadrantu dutiny břišní. Zvířata byla ustájena v klimatizované místnosti s řízeným světelným režimem (12 hodin světlo, 12 hodin tma, teplota v místnosti 23 až 25 ’C, relativní vlhkost vzduchu 50 až 70 %), v polypropylenových chovných klecích (typ T3 Velaz) ve skupinách po 5 zvířatech u samic, samci byli z důvodů vzájemné agresivity ustájení individuálně v polypropylenových chovných klecích (typ T2 Velaz) na podestýlce ze sterilizovaných hoblin. Standardní peletová dieta ST 1 (Velaz) i pitná voda byly k dispozici po celou dobu pokusu v množství ad libidum.
Denně byl sledován klinický zdravotní stav a chování zvířat po dobu 21 dnů po aplikaci, lx týdně byla sledována tělesná hmotnost zvířat. Na závěr sledovaného období byla všechna zvířata podrobena makroskopickému patologickému vyšetření.
-7CZ 281462 B6
Studie byla provedena podle mezinárodně platných předpisů OECD pro akutní toxikologické studie.
Klinická pozorování: při i.v. aplikaci bylo bezprostředně po aplikaci sledováno prohloubené pravidelné dýchání, do 30 minut po aplikaci, stejné tak v průběhu celého sledovaného období byla zvířata bez zjevných známek klinických příznaků. Rovněž růstové křivky nedoznaly podstatných změn, svědčících o případném toxickém účinku sledovaného farmaceutického prostředku. Při i.p. aplikaci bylo po aplikaci pozorováno prohloubené dýchání, spastická chůze s náznakem write křečí. Do 30 minut, stejně jako v celém sledovaném období, byla zvířata bez zjevných klinických příznaků. V průběhu pokusu nedošlo k úhynu myší ani v jedné ze sledovaných skupin, a to jak při aplikaci i.v., tak aplikaci i.p.. Na konci 21denního období byla zvířata podrobena makroskopickému patologickému vyšetření. Při i.v. aplikaci nebyly zjištěny jak u samců, tak samic, makroskopické odchylky proti normě na orgánech dutiny břišní a hrudní, taktéž místo aplikace bylo bez patologického nálezu. Nálezy u i.p. způsobu aplikace byly totožné u obou pohlaví, na povrchu sleziny bělavý povlak, tato zčásti nebo zcela přirostlá k žaludku, ledviny světlejší.
Podle shora uvedených výsledků limitní test akutní jedovatosti, provedený podle mezinárodně platných předpisů OECD pro akutní toxikologické studie farmaceutického prostředku v dávce 20 ml/kg při i.v. a i.p. podání u myší obého pohlaví, nejevil žádných toxických příznaků a rovněž byl prostý úhynů.
K dalšímu pokusu byli použiti potkani kmene Wistar ve věku 6 týdnů z konvenčního chovu. Tělesná hmotnost potkanů-samců byla v rozmezí 194 až 209 g, samic v rozmezí 159 až 170 g při i.v. aplikaci a 190 až 215 g u samců a 161 až 175 g u samic v případě aplikace i.p.,
Zvířatům byl aplikován prostředek v provedení B v dávce 2 ml/100 g při obou způsobech aplikace. I.v. aplikace byla prováděna do ocasní žíly, i.p. aplikace do levého horního kvadrantu dutiny břišní. Zvířata byla ustájena v klimatizované místnosti s řízeným světelným režimem (12 hodin světlo, 12 hodin tma, teplota v místnosti 23 až 25 °C, relativní vlhkost vzduchu 50 až 70m%), v polypropylenových chovných klecích (typ T4 Velaz) ve skupinách po 5 zvířatech stejného pohlaví na podestýlce ze sterilizovaných hoblin. Standardní peletová dieta ST 1 (Velaz) i pitná voda byly k dispozici po celou dobu v množství ad libidum.
Denně byl sledován klinický zdravotní stav a chování zvířat po dobu 21 dnů po aplikaci, lx týdně byla sledována tělesná hmotnost zvířat. Na závěr sledovaného období byla všechna zvířata podrobena makroskopickému patologickému vyšetření.
Studie byla provedena podle mezinárodně platných předpisů OECD pro akutní toxikologické studie.
Klinická pozorováni: při i.v. i i.p. aplikaci bylo sledováno bezprostředně po aplikaci prohloubené pravidelné dýchání a mírná ochablost, která přetrvávala do 5 hodin po aplikaci. Ve zbylém sledovaném období byla zvířata bez zjevných klinických příznaků. Rovněž růstové křivky nedoznaly podstatných změn, svědčících
-8CZ 281462 B6 o případném toxickém účinku sledovaného farmaceutického prostředku. V průběhu pokusu nedošlo k úhynu žádného zvířete při obou způsobech aplikace. Na konci 21-denního sledovaného období byla zvířata podrobena makroskopickému patologickému vyšetření. Při i.v. aplikaci nebyly zjištěny u samců, stejně tak samic, makroskopické odchylky proti normě, na orgánech dutiny hrudní, taktéž orgány dutiny břišní, s výjimkou opakujících se nálezů světlejších ledvin, a místo aplikace bylo bez patologického nálezu. Nálezy u i.p. způsobu aplikace byly jak u samců, tak samic totožné: na povrchu sleziny bělavý povlak, tato z části nebo zcela přirostlá k žaludku, laloky jater zpravidla srostlé, rovněž s bělavými povlaky, ledviny světlejší.
Histologickým vyšetřením, provedeným nad rámec stanovený OECD předpisy, byly nálezy na játrech specifikovány jako ložisková chronická produktivní perihepatitida, jaterní parenchym byl bez patologického nálezu. Nálezy na játrech byly v mezích normy, v některých korových epitheliích byla nalezena hyalinní deposita.
Podle shora uvedených výsledků limitní test akutní jedovatosti, prováděný podle předpisů OECD pro akutní toxikologické studie farmaceutického prostředku v provedení B v dávce 20 ml/kg při i.v. a i.p. podání u potkanů obojího pohlaví, nevyvolal žádné významné toxické příznaky a byl rovněž prostý úhynů.
Claims (3)
-
PATENTOVÉ NÁROKY Farmaceutický prostředk pro immunomodulační a adjuvantní léčbu, vyznačuj ící se tím, že obsahuje D-ribosu 10 - 35 g 2-deoxy-D-ribosu (metabolický stressor) 10 - 35 g DL-alfa-alanin 2 - 12 g kyselinu nikotinovou 2 - 10 g kyselinu L-askorbovou 7 - 20 g thiamin 0,2 - 2 g rozpuštěných v 1 000 g fyziologického roztoku. - 2. Použití účinné látky 2-deoxy-D-ribosy pro výrobu farmaceutického prostředku podle nároku 1.
- 3 výkresy-9CZ 281462 B610 20 30DNY POKUSU-10CZ 281462 B6GRAF 2:MELANOM B16 + TERAPIENA INBREDNICH MYŠÍCH C57BI6 relativní objem nádoru-11CZ 281462 B6GRAF 3-.MELANOM B16 + TERAPIE NA INBREDNÍCH MYŠÍCH C57BI6 relativní plošný index nádoru
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ931385A CZ281462B6 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
| CZ19965564U CZ5191U1 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
| CZ19953461U CZ3000U1 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
| CA002166774A CA2166774C (en) | 1993-07-12 | 1994-07-12 | Pharmaceutical composition for immunomodulating and adjuvant treatment |
| EP94919549A EP0706388A1 (en) | 1993-07-12 | 1994-07-12 | Pharmaceutical composition for immunomodulating and adjuvant treatment |
| PL94312563A PL176375B1 (pl) | 1993-07-12 | 1994-07-12 | Farmaceutyczny preparat immunomodulujący i wspomagający leczenie |
| CN94193037A CN1128948A (zh) | 1993-07-12 | 1994-07-12 | 用于免疫调节和佐剂治疗的药物组合物 |
| HU9600067A HUT77652A (hu) | 1993-07-12 | 1994-07-12 | Gyógyászati kompozíció immunmoduláló és adjuváns kezelésre |
| PCT/CZ1994/000015 WO1995002398A1 (en) | 1993-07-12 | 1994-07-12 | Pharmaceutical composition for immunomodulating and adjuvant treatment |
| AU12402/95A AU688435B2 (en) | 1993-07-12 | 1994-07-12 | Pharmaceutical composition for immunomodulating and adjuvant treatment |
| NZ267968A NZ267968A (en) | 1993-07-12 | 1994-07-12 | Immunomodulating composition: comprises 2-deoxy-d-ribose (as a metabolic stressor), d-ribose, dl-alpha-alanine, nicotinic acid, l-ascorbic acid, thiamine, and glutamic acid amide |
| US08/564,328 US5672590A (en) | 1993-07-12 | 1994-07-12 | Pharmaceutical composition for immunomodulating and adjuvant treatment |
| SK45-96A SK279522B6 (sk) | 1993-07-12 | 1994-07-12 | Farmaceutický prostriedok a jeho použitie |
| BR9407197A BR9407197A (pt) | 1993-07-12 | 1994-07-12 | Composição farmacêutica pra tratamento imunomodulador e adjuvante |
| JP7504272A JPH08512326A (ja) | 1993-07-12 | 1994-07-12 | 免疫調節、補強治療のための製剤組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ931385A CZ281462B6 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ138593A3 CZ138593A3 (en) | 1995-01-18 |
| CZ281462B6 true CZ281462B6 (cs) | 1996-10-16 |
Family
ID=5463211
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19965564U CZ5191U1 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
| CZ19953461U CZ3000U1 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
| CZ931385A CZ281462B6 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19965564U CZ5191U1 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
| CZ19953461U CZ3000U1 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5672590A (cs) |
| EP (1) | EP0706388A1 (cs) |
| JP (1) | JPH08512326A (cs) |
| CN (1) | CN1128948A (cs) |
| AU (1) | AU688435B2 (cs) |
| BR (1) | BR9407197A (cs) |
| CA (1) | CA2166774C (cs) |
| CZ (3) | CZ5191U1 (cs) |
| HU (1) | HUT77652A (cs) |
| NZ (1) | NZ267968A (cs) |
| PL (1) | PL176375B1 (cs) |
| SK (1) | SK279522B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995002398A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9512100D0 (en) * | 1995-06-14 | 1995-08-09 | Sandoz Nutrition Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6071888A (en) * | 1996-01-24 | 2000-06-06 | Aliatros Medical, A.S. | Composition for treating cancer |
| RS50101B (sr) * | 1996-02-24 | 2009-01-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh., | Farmaceutski preparati za imunomodulaciju |
| AU6340198A (en) * | 1997-03-04 | 1998-09-22 | Peregrine Pharmaceutical, Inc. | Composition and method for treating cancer and immunological disorders resultingin chronic conditions |
| SG85133A1 (en) * | 1999-09-22 | 2001-12-19 | Eliseo Garuti | Alimentary integrator |
| DE102010045185A1 (de) * | 2010-09-13 | 2012-03-15 | Marianne Broendlund | Stoffgemisch, Verwendung und Infusionslösung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3110610A1 (de) * | 1981-03-18 | 1982-10-28 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Chemokinesine und chemotaxine der leukozyten und des entzuendungsgewebes: natuerliche mediatoren zur selektiven reversiblen motilitaetsbeinflussung (chemokinesis) und chemische anlockung (chemotaxis) bei der ansammlung von leukozyten |
| JPH0625276A (ja) * | 1992-05-13 | 1994-02-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | アシルアミノ糖誘導体及びその製法 |
-
1993
- 1993-07-12 CZ CZ19965564U patent/CZ5191U1/cs unknown
- 1993-07-12 CZ CZ19953461U patent/CZ3000U1/cs unknown
- 1993-07-12 CZ CZ931385A patent/CZ281462B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-12 CA CA002166774A patent/CA2166774C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-12 AU AU12402/95A patent/AU688435B2/en not_active Ceased
- 1994-07-12 HU HU9600067A patent/HUT77652A/hu unknown
- 1994-07-12 SK SK45-96A patent/SK279522B6/sk unknown
- 1994-07-12 NZ NZ267968A patent/NZ267968A/en unknown
- 1994-07-12 PL PL94312563A patent/PL176375B1/pl unknown
- 1994-07-12 EP EP94919549A patent/EP0706388A1/en not_active Withdrawn
- 1994-07-12 WO PCT/CZ1994/000015 patent/WO1995002398A1/en not_active Ceased
- 1994-07-12 CN CN94193037A patent/CN1128948A/zh active Pending
- 1994-07-12 BR BR9407197A patent/BR9407197A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-12 JP JP7504272A patent/JPH08512326A/ja active Pending
- 1994-07-12 US US08/564,328 patent/US5672590A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995002398A1 (en) | 1995-01-26 |
| JPH08512326A (ja) | 1996-12-24 |
| SK279522B6 (sk) | 1998-12-02 |
| AU688435B2 (en) | 1998-03-12 |
| HU9600067D0 (en) | 1996-03-28 |
| CA2166774A1 (en) | 1995-01-26 |
| CN1128948A (zh) | 1996-08-14 |
| BR9407197A (pt) | 1996-09-17 |
| PL176375B1 (pl) | 1999-05-31 |
| CA2166774C (en) | 1999-11-30 |
| CZ138593A3 (en) | 1995-01-18 |
| AU1240295A (en) | 1995-02-13 |
| HUT77652A (hu) | 1998-07-28 |
| US5672590A (en) | 1997-09-30 |
| CZ3000U1 (cs) | 1995-02-22 |
| EP0706388A1 (en) | 1996-04-17 |
| NZ267968A (en) | 1996-08-27 |
| CZ5191U1 (cs) | 1996-09-12 |
| SK4596A3 (en) | 1996-07-03 |
| PL312563A1 (en) | 1996-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Carlisle | Silicon: an essential element for the chick | |
| Slavin et al. | Induction of specific tissue transplantation tolerance using fractionated total lymphoid irradiation in adult mice: long-term survival of allogeneic bone marrow and skin grafts. | |
| Rabinowitz et al. | Lead metabolism in the normal human: stable isotope studies | |
| Schwartz et al. | The effects of 6-mercaptopurine on homograft reactions | |
| Sampson et al. | The effect of levamisole on cell-mediated immunity and suppressor cell function | |
| Mushattat et al. | Effect addition of the extract Nigella sativa on the histological and physiological changes of the domestic chicken experimental infected with eimeria maxima | |
| WO1995017902A1 (en) | Use of a strain of the fungus fusarium as a substance producer and a preparation based on it with adaptogenic and immunomodulating properties | |
| JPH05208909A (ja) | 臓器移植における拒絶反応治療用医薬 | |
| EP0170099B1 (de) | Verwendung von Lycorin als Immunsuppressor | |
| CZ281462B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu | |
| Chowdhury et al. | Cadmium-induced immunopathology is prevented by zinc administration in mice | |
| Dyer | An Index of Tumor Chemotherapy: A Tabulated Compilation of Data from the Literature on Clinical and Experimental Investigations | |
| Gottlieb et al. | Allogeneic marrow transplantation after total lymphoid irradiation (TLI): effect of dose/fraction, thymic irradiation, delayed marrow infusion, and presensitization | |
| DE69732188T2 (de) | Verfahren zur immununterdrückung | |
| Morehouse et al. | C14-acetate incorporation into liver lipids and glycogen of irradiated rats | |
| DE69835591T2 (de) | Induktoren für immuntoleranz | |
| LEMAIRE | Calcium Metabolism in Fracture Healing: AN EXPERIMENTAL KINETIC STUDY IN RATS, USING CA: 45 | |
| HOWARD et al. | Kidney allograft survival in dogs treated with total lymphoid irradiation | |
| Aminin et al. | Radioprotective properties of cumaside, a complex of triterpene glycosides from the sea cucumber Cucumaria japonica and cholesterol | |
| Djati et al. | Tapak liman (Elephantopus scaber L) extract–induced CD4+ and CD8+ differentiation from hematopoietic stem cells and progenitor cell proliferation in mice (Mus musculus L) | |
| RU2136303C1 (ru) | Способ получения средства для лечения ларвального и стробилярного эхинококкозов "чеблин ск-1" | |
| Exon et al. | The selectivity of isoprinosine, NPT 15392, avridine and cyclophosphamide on multiple immune responses in rats | |
| Culmer et al. | On the origin of urogastrone | |
| RU2272405C2 (ru) | Способ повышения естественной резистентности молодняка норок | |
| RU2329791C2 (ru) | Способ стимуляции гемопоэза при лечении острой лучевой болезни у собак |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010712 |