PL176375B1 - Farmaceutyczny preparat immunomodulujący i wspomagający leczenie - Google Patents
Farmaceutyczny preparat immunomodulujący i wspomagający leczenieInfo
- Publication number
- PL176375B1 PL176375B1 PL94312563A PL31256394A PL176375B1 PL 176375 B1 PL176375 B1 PL 176375B1 PL 94312563 A PL94312563 A PL 94312563A PL 31256394 A PL31256394 A PL 31256394A PL 176375 B1 PL176375 B1 PL 176375B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- preparation
- immunomodulating
- compounds
- ribose
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 11
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 16
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229950010030 dl-alanine Drugs 0.000 claims abstract 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 26
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 16
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 9
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 2
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 claims 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100039350 Interferon alpha-7 Human genes 0.000 claims 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 claims 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 108010074506 Transfer Factor Proteins 0.000 claims 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 claims 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 claims 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000724 thymus hormone Substances 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 abstract 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 10
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 4
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000001237 metamyelocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 4
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 4
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 3
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010017585 Gait spastic Diseases 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 208000011644 Neurologic Gait disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007821 culture assay Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Farmaceutyczny preparat immunomodulujacy i wspomagajacy leczenie do aplikacji dozylnej lub dootrzewnowej, zawierajacy D-ryboze, DL-alanine, kwas nikotynowy i kwas L-askorbinowy, znamienny tym, ze sklada sie z: D-rybozy 10 - 35 g 2-dezoksy-D-rybozy (metaboliczny stressor) 10 - 35 g DL-alfa-alaniny 2 - 12 g kwasu nikotynowego 2 - 10 g kwasu L-askorbinowego 7 - 20 g oraz ewentualnie tiaminy 0,2 - 2 g amidu kwasu glutaminowego 0,01 - 15 g, rozpuszczonych w 1000 g roztworu soli fizjologicznej. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczny preparat do terapii immunomodulującej i wspomagającej, zawierającej metaboliczny stressor. Wynalazek rozszerza wiedzę wynikającą z wyżej wymienionego greckiego opisu patentowego o nowe informacje związane z regulowaniem reakcji odpornościowej i możliwym wpływem metabolicznych stressorów na tę reakcję. Metaboliczny stressor jest naturalnym, nietoksycznym związkiem, w tym przypadku pochodną dezoksy D-monosacharydów, który jest w stanie wpływać na wytwarzanie cytokini, co oznacza rzeczywiste regulowanie reakcji immunologicznej na poziomie komórkowym.
Wychodząc z tak podstawionych założeń opracowano farmaceutyczny preparat do terapii immunomodulacyjnej i wspomagającej, zawierający
D-rybozę 10 - 35 g
2-dezoksy-D-rybozę(metaboliczny stressor) 10 - 35 g
DL-alfa-alaninę 2 - 12 g kwas nikotynowy 2 - 10 g kwas L-askorbinowy 7 - 20 g oraz ewentualnie tiaminę 0,2 - 2 g amid kwasu glutaminowego 0,01 - 15 g, rozpuszczonych w 1000 g roztworu soli fizjologicznej.
Obecność pochodnej dezoksy D-monosacharydu umożliwia ukierunkowane działanie na układ odpornościowy i zastosowanie farmaceutycznego preparatu do leczenia szerszego zakresu wad immunologicznych, szczególnie chorób samoodpomościowych i raka, w porównaniu z wyżej wspomnianym greckim opisem patentowym.
Przykład I.
Kompozycja farmaceutycznego preparatu zgodnie z wykonaniem A wynalazku:
g D-rybozy g 2-dezoksy-D-rybozy g DL-alfa-alaniny 2 g kwasu nikotynowego 7 g kwasu askorbinowego rozpuszczonych w 1000 g roztworu soli fizjologicznej.
Przykład Π.
Wpływ preparatu z przykładu 1 na wytwarzanie specyficznych przeciwciał.
Specyficzne przeciwciała oznaczono metodą ELISA w surowicy myszy C3H, w siódmym dniu po immunizacji albuminąjaja kurzego. Preparat według wykonania A wynalazku podawano wielokrotnie, 5 razy po 0,2 ml, dootrzewnowo. Wyniki zebrano w poniższej tabeli.
176 375
| grupa | przeciwciała* | % grupy kontrolnej |
| kontrola | 672,8 +/- 55,62 | 100 |
| testowana | 1055,3 +/- 387,6 | 156,8 |
średnia +/- SD
Z wartości przytoczonych w tabeli wynika jasno, że farmaceutyczny preparat według tego wykonania wynalazku w znaczący sposób sprzyja wytwarzaniu specyficznych przeciwciał.
Przykład III.
Wpływ preparatu według wykonania A wynalazku (przykład I) na rozmnażanie się limfocytów śledziony wywoływane mitogenami oraz na mieszany odczyn limfocytowy.
Test przeprowadzono stosując metodę zawieszonych kropelek. Preparat według wykonania A wynalazku podawano myszom C3H, w ilości 3 x 0,2 ml, dootrzewnowo. Dzień po zaaplikowaniu ostatniej dawki usunięto śledziony i przeprowadzono testy. Jako mitogeny stosowano konkanwalinę A (CON A), fitohemoaglutynin (PHA) i lipopolisacharydy (LPS). W testach na hodowlach mieszanych limfocytów jako aloprzeciwciała stosowano limfocyty śledziony pobrane z myszy DBA/1.
Wyniki tych testów podano w poniższej tabeli.
| Grupa | dpm +/- SE | % grupy kontrolnej |
| CON A kontrolna | 834,8 +/- 175,0 | 100 |
| testowana | 490,7+/- 70,9 | 58,8 |
| PHA kontrolna | 1065,4 +/- 306,0 | 100 |
| testowana | 593,7 +/- 125,9 | 55,7 |
| LPS kontrolna | 1068,9 +/- 274,4 | 100 |
| testowana | 521,8+/- 96,7 | 44,8 |
| MLR | 494,2 +/- 49,6 | 100 |
| kontrolna | 477,3 +/- 97,2 | 96,6 |
| testowana |
Przytoczone w tabeli wyniki pokazują jasno, że preparat według tego wykonania wynalazku nie stymuluje rozmnażania limfocytów wzbudzanych przez CON A, PHA i LPS, przeciwnie, zauważalne jest nawet hamowanie tego rozmnażania.
Przykład IV.
Ilościowy skład farmaceutycznego preparatu według wynalazku, wykonania B:
g D-rybozy g 2-dezoksy-D-rybozy g DL-alfa-alaniny g kwasu nikotynowego g kwasu askorbinowego rozpuszczonych w 1000 ml roztworu soli fizjologicznej.
Przykład V.
Wpływ preparatu z wykonania B wynalazku na wytwarzanie specyficznych przeciwciał.
Specyficzne przeciwciała oznaczono metodą ELISA w surowicy myszy C3H, w siódmym dniu po immunizacji albuminąjaja kurzego. Preparat według wykonaniaB wynalazku podawano wielokrotnie, 5 razy po 0,2 ml, dootrzewnowo. Wyniki zebrano w poniższej tabeli:
176 375
| grupa | przeciwciała* | % grupy kontrolnej |
| kontrolna | 672,8 +/- 55,62 | 100 |
| testowana | 592,4 +/- 95,4 | 88 |
średnia +/- SD
Z wartości przytoczonych w tabeli wynika jasno, że farmaceutyczny preparat według wykonania B wynalazku nie stymuluje wytwarzania specyficznych przeciwciał.
Przykład VI.
Wpływ preparatu według wykonania B wynalazku na rozmnażanie się limfocytów śledziony wywoływane mitogenami oraz na mieszany odczyn limfocytowy.
Test przeprowadzono stosując metodę zawieszonych kropelek. Preparat według wykonania B wynalazku podawano myszom C3H, w ilości 3 x 0,2 ml, dootrzewniowo. Dzień po zaaplikowaniu ostatniej dawki usunięto śledziony i przeprowadzono testy. Jako mitogeny stosowano konkanwalinę A (CON A), fitohemoaglutynin (PHA) i lipopolisacharydy (LPS). W testach na hodowlach mieszanych limfocytów (MLR) jako aloprzeciwciała stosowano limfocyty śledziony pobrane z myszy DBA/1.
| Grupa | dpm +/- SE | % grupy kontrolnej |
| CON A | ||
| kontrolna | 834,8 +/- 175,0 | 100 |
| testowana | 1109,4+/-225,3 | 132,9 |
| PHA | ||
| kontrolna | 1065,4 +/- 306,0 | 100 |
| testowana | 1475,6 +/- 213,4 | 138,5 |
| LPS | ||
| kontrolna | 1068,9 +/- 274,4 | 100 |
| testowana | 1500,6 +/- 258,7 | 140,4 |
| MLR | ||
| kontrolna | 494,2 +/- 49,6 | 100 |
| testowana | 411,0+/- 47,7 | 83,2 , |
Przytoczone w tabeli wyniki pokazują jasno, że preparat według wykonania B wynalazku nieznacznie stymuluje rozmnażanie limfocytów wzbudzanych przez CON, A PHA i LPS.
Uwaga:
W testach nie stosowano zwykłych standardów, ponieważ Word Health Organization (Światowa Organizacja Zdrowia) nie ustaliłajeszcze odpowiednich, ogólnie przyjętych preparatów immunomodulujących, z którymi inne lub nowe preparaty powinny być porównywane (problem określania charakteru preparatów immunomodulujących dyskutowano już przy omawianiu stanu wiedzy).
Przykład VII.
Wpływ farmaceutycznego preparatu według wykonania B wynalazku na wzrost czerniaka B16 u myszy.
Czerniak myszy B16 wszczepiono śródskórnie, w prawy bok 20 myszom szczepu C57B16. Po zagojeniu przeszczepu, podawano farmaceutyczny preparat, po przeliczeniu stosowanej ilości w porównaniu do stosunku powierzchni ciała człowiek/mysz, zgodnie z publikacją Grossmann V., Jarkovska I., Kvetina J: Farmacie (, 1988:400-404. Oznacza to, że każda mysz otrzymywała zawsze 0,04 ml preparatu według wykonania B, wstrzykiwanego do żyły ogonowej. Preparat podawano dwadzieścia razy w ciągu 28 dni, z przerwami dwudniowymi po każdej piątej aplikacji. Kontrolnym myszom podawano taką samą ilość soli fizjologicznej (10 myszy z wszczepionym czerniakiem B16). Co trzy dni obserwowano nowotwór i określano jego wielkość za pomocą przesuwalnego sprawdzianu. W tym samym czasie wykreślano krzywą wzrostu i wagi myszy. W trakcie leczenia farmaceutycznym preparatem według wykonania B wynalazku, można było stwierdzić znaczną różnicę pomiędzy wielkością nowotworu w grupie testowanej i w grupie kontrolnej. Po zakończeniu leczenia ta różnica nie była już znacząca. Przed rozpoczę6
176 375 ciem leczenia konieczne jest najwidoczniej określenie optymalnego planu podawania preparatu farmaceutycznego i określenie korelacji pomiędzy aktywnością preparatu i masą nowotworu.
Na wykresach 12 i 3 przedstawiono odpowiednio zmianę wagi myszy, względną objętość i względną powierzchnię nowotworu.
Przykład VIII.
Wpływ farmaceutycznego preparatu według wykonania B wynalazku na przebieg białaczki u szczurów.
W orientacyjnych testach oceniano przebieg białaczki u szczurów szczepu SD/Ipcv, określając wagę przeżywających szczurów i przeprowadzając badania hematologiczne. Hematologiczna charakterystyka indywidualnych komórek, przed podaniem preparatu według wykonania B wynalazku była następująca:
erytrocyty 8 050 000 leukocyty 12 000 trombocyty 882 000 zróżnicowanie elementy zarodkowe 4 mielocyty 0 metamielocyty 6 pałeczki 0 segmenty 22 leukocyty kwasochłonne 0 monocyty 4 limfocyty 56 komórki X 9'
Preparat wstrzykiwano do żyły ogonowej, w ilości określonej stosunkiem powierzchni ciała człowiek/mysz.
Po piątej dawce charakterystyka hematologiczna zmieniła się w następujący sposób: erytrocyny 7 336 000 leukocyty 10 000 trombocyty 988 000 zróżnicowanie elementy zarodkowe 4 mielocyty 0 metamielocyty 3 pałeczki 0 segmenty 46 leukocyty kwasochłonne 0 monocyty 3 limfocyty 33 komórki X 9
Identyczną analizę przeprowadzano co tydzień. Po zakończeniu· leczenia otrzymano następujące wyniki:
erytrocyty leukocyty trombocyty zróżnicowanie elementy zarodkowe mielocyty metamielocyty pałeczki segmenty leukocyty kwasochłonne monocyty limfocyty
310 0000
300 1 102 000
176 375
Ί
Po zakończeniu leczenia, odczekano trzy tygodnie i przeprowadzono analizę, uzyskując następujące wyniki:
erytrocyty 8 700 000 leukocyty 8 400 trombocyty 7'7i? 000 zróżnicowanie elementy zarodkowe 0 mielocyty 0 metamielocyty 0 pałeczki 1 segmenty 22 leukocyty kwasochłonne 1 monocyty 4 limfocyty 72 komórki X 0
W ciągu całego testu kontrolowano wagę zwierząt. Wartość ta nie zmieniała się znacząco w ciągu 8 tygodni, nie zmieniał się znacząco także stan kliniczny zwierząt. Wyniki te wskazują, że leczenie farmaceutycznym preparatem według wykonania B wynalazku umożliwia normalizację obrazu hetatologicznego testowanych zwierząt.
Wyniki uzyskane w tym przykładzie stanowią wyjściowy materiał do ukierunkowanych testów dotyczących wpływu preparatu farmaceutycznego na nowotworowe choroby hematologiczne oraz na osteoporozę (zrzeszotnienie kości), w warunkach ustalanych dla preparatów farmaceutycznych leczących choroby nowotworowe.
Przykład IX.
Graniczny test ostrej toksyczności, po jednorazowej dawce preparatu według wykonania B wynalazku, aplikowanej dożylnie i dootrzewnowo myszom i szczurom.
Przy przeprowadzaniu tego testu wykorzystywano 6 tygodniowe myszy szczepu NMRI, z konwencjonalnej hodowli. Przy dożylnym podawaniu preparatu waga samców wynosiła 31 do 37 g, waga samic 27,5 g, a przy dootrzewnowym podawaniu preparatu waga samców wynosiła 32 do 37 g, waga samic 28 do 33,5 g.
Objętość preparatu według wykonania B wynalazku w obu sposobach aplikacji wynosiła 2 ml/100 g. Dożylnie preparat wstrzykiwano do żyły ogonowej, dootrzewnowo preparat wprowadzano do lewej, dolnej ćwierci jamy otrzewnowej. Zwierzęta trzymano w klimatyzowanym pomieszczeniu o kontrolowanych warunkach (12 godzin światła, l2 godzin ciemności, temperatura 23 do 25°C, wilgotność względna 50 do 70%) w klatkach polipropylenowych (typu T3 Velaz), w przypadku samic po 5 mysz w klatce. Ze względu na agresywność samce trzymane były pojedynczo w polipropylenowych klatkach (typ T2 Velaz) na ściółce ze sterylizowanych wiórków. Zwierzęta otrzymywały tabletkowaną dietę ST l(Velaz) i wodę pitną ad libitum, podczas trwania całego testu.
Kliniczny stan zdrowia i zachowanie zwierząt obserwowano każdego dnia, przez 21 dni po podaniu preparatu. Wagę zwierząt kontrolowano raz w tygodniu. Po tym czasie wszystkie zwierzęta poddano makroskopowemu badaniu patologicznemu.
Testy przeprowadzono zgodnie z międzynarodowymi przepisami OECD, dotyczącymi badań ostrej toksyczności.
Badania kliniczne. Po dożylnym podaniu preparatu obserwowano podniecenie zwierząt (bezpośrednio po podaniu preparatu i w ciągu następnych 30 minut), po czym aż do końca okresu, w którym poddawano myszy obserwacji, nie można było zauważyć żadnych objawów toksyczności. Krzywe wzrostu także nie wykazywały znaczących zmian, wskazujących na toksyczne działanie podanego preparatu. Po dootrzewnowym podaniu preparatu także obserwowano podniecenie zwierząt, jak również spastyczny chód i ślady kurczu pisarskiego. Po 30 minutach i przez cały następny po tym okres obserwacji, nie zauważono u zwierząt żadnych klinicznych objawów toksyczności. W trakcie powyższych testów nie stwierdzono żadnej śmiertelności mysz, zarówno po dożylnym, jak i po dootrzewnowym podaniu preparatu. Na zakończenie okresu 21 dniowego poddano zwierzęta makroskopowemu badaniu patologicznemu. U zwierząt,
176 375 którym preparat podano dożylnie, nie stwierdzono żadnych patologicznych odchyleń organów jamy otrzewnowej i klatki piersiowej, a także w miejscu wstrzyknięcia, w porównaniu do stanu normalnego u samców i samic. W przypadku dootrzewnowej aplikacji preparatu obserwacje były identyczne: stwierdzono obecność białawej warstwy na śledzionie, śledziona była częściowo lub całkowicie zrośnięta z żołądkiem i nerki były nieco jaśniejsze.
Wyniki powyższych testów granicznej toksyczności, przeprowadzone na myszach obu płci, zgodnie z uznanymi międzynarodowymi przepisami OECD, dotyczącymi badań ostrej toksyczności farmaceutycznych preparatów, nie wykazały żadnych objawów toksyczności przy dożylnym i dootrzewnowym podawaniu preparatu w ilości 20 ml/kg. Nie stwierdzono również śmiertelności testowanych myszy.
Do dalszych testów wykorzystano 6 tygodniowe szczury szczepu Wistar (konwencjonalna hodowla). Przy dożylnym podawaniu preparatu waga samców wynosiła 184 do 209 g, waga samic 159 do 170 g, a przy dootrzewnowym podawaniu waga samców wynosiła 190 do 215 g, waga samic 161 do 175 g.
Preparat według wykonania B wynalazku podawano w ilości 2 ml/100 g, przy obu sposobach aplikacji. Dożylnie preparat wstrzykiwano do żyły ogonowej, dootrzewnowo preparat wprowadzano do lewej, dolnej ćwierci jamy otrzewnowej. Zwierzęta trzymano w klimatyzowanym pomieszczeniu o kontrolowanych warunkach (12 godzin światła, 12 godzin ciemności, temperatura 23 do 25°C, wilgotność względna 50 do 70%) w klatkach polipropylenowych (typu T4 Velaz), w grupach po 5 zwierząt identycznej płci, na ściółce ze sterylizowanych wiórków. Zwierzęta otrzymywały standardową tabletkowaną dietę ST 1 (Velaz) i wodę pitną ad libitum, podczas trwania całego testu.
Kliniczny stan zdrowia i zachowanie zwierząt obserwowano każdego dnia, przez 21 dni po podaniu preparatu. Wagę zwierząt kontrolowano raz w tygodniu. Po tym czasie wszystkie zwierzęta poddano makroskopowemu badaniu patologicznemu.
Testy przeprowadzono zgodnie z międzynarodowymi przepisami OECD, dotyczącymi badań ostrej toksyczności.
Badania kliniczne: po dożylnym i dootrzewnowym podaniu preparatu w ciągu pierwszych 5 godzin obserwowano podniecenie i nieznaczne osłabienie zwierząt. W pozostałym okresie zwierzęta nie wykazywały żadnych objawów klinicznych. Krzywe wzrostu także nie wykazywały znaczących zmian, wskazujących na toksyczne działanie podane preparatu. W trakcie testu nie zdechło żadne zwierze, po dożylnym lub dootrzewnowym podaniu preparatu.
Na zakończenie okresu 21 dniowej obserwacji, poddano zwierzęta makroskopowemu badaniu patologicznemu. U zwierząt preparat podano dożylnie, nie stwierdzono żadnych patologicznych odchyleń organów jamy otrzewnowej i klatki piersiowej, a także w miejscu wstrzyknięcia, w porównaniu do stanu normalnego u samców i samic, jedynie nerki były nieco jaśniejsze. W przypadku dootrzewnowej aplikacji preparatu obserwacje dla samców i samic były identyczne: stwierdzono obecność białawej warstwy na śledzionie, śledziona była częściowo lub całkowicie zrośnięta z żołądkiem, płaty wątroby były zrośnięte ze sobą i mały białawy nalot oraz nerki były nieco jaśniejsze.
Przeprowadzono badania histologiczne, zgodnie z zakresem badań wymaganych przez przepisy OECD. Możliwe było zaobserwowanie lokalnego, chronicznego zapalania wątroby, bez patologicznych zmian miąższu wątroby. Wyniki badania wątroby mieściły się w normalnych granicach, hialinowe osady wykrywane były w niektórych nabłonkowych komórkach wątrobowej kory.
Wyniki powyższych testów granicznej toksyczności, przeprowadzone na szczurach obu płci, zgodnie z uznanymi międzynarodowymi przepisami OECD dotyczącymi badań ostrej toksyczności farmaceutycznych preparatów, nie wykazały żadnych objawów toksyczności przy dożylnym i dootrzewnowym podawaniu preparatu według wykonania B wynalazku, w ilości 20 ml/kg. Żadne zwierze nie zdechło w trakcie przeprowadzania testu.
176 375
176 375
Leczenie czerniaka B16 11 myszy szczepu C57B16
Fig. 2
176 375
Leczenie czerniaka B16 u myszy szczepu C57B16 względna powierzchnia nowotworu
Sy mbole używane w wykresach' giupa kontrolna * .ΓΙ SD gnipy kontrolnej: +· grupa testowana
SD grupy testowanej: +
Fig. 3
176 375
Zmiany wagi myszy szczepu C57B16 w czasie leczenia
Fig. 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweFarmaceutyczny preparat immunomodulujący i wspomagający leczenie do aplikacji dożylnej lub dootrzewnowej, zawierający D-rybozę, DL-alaninę, kwas nikotynowy i kwas L-askorbinowy, znamienny tym, że składa się z:
D-rybozy 10 - 35 g 2-dezoksy-D-rybozy (metaboliczny stressor) 10 - 35 g DL-alfa-alaniny 2-12g kwasu nikotynowego 2-10g kwasu L-askorbinowego 7-20g oraz ewentualnie tiaminy 02- - 2 g amidu kwasu glutaminowego 0,0- - U g, rozpuszczonych w 1000 g roztworu soli fizjologicznej. * * *Przedmiotem . wynalazku jest farmaceutyczny preparat immunomodulujący i wspomagający leczenie do aplikacji dożylnej do dootrzewnowej, zawierający D-rybozę, DL-alaninę, kwas nikotynowy i kwas L-askorbinowy.Preparaty immunomodulujące, stosowane obecnie do leczenia rozmaitych wad układu immunologicznego, chorób autoimmunologicznych i złośliwych można podzielić na kilka grup, ze względu na ich skład i pochodzenie. Ważna grupa tych preparatów utworzona jest na przykład przez hormony grasicy, wytwarzane przez ekstrakcję tkanek zwierzęcych i rozprowadzane pod nazwą Thymus V-fraction (Hofmann LaRoche), Thymodulin i Leucotropina (Ellem), Tymunox (Cilag) lub TFX (Polfa). Dalszą grupą immunomodulujących związków są cytokininy, które są głównymi związkami kontrolującymi reakcje immunologiczne na poziomie komórki. Do związków tych przywiązuje się dużą wagę, szczególnie w dziedzinie podstawowych badań medycznych. Technologia inżynierii genetycznej ułatwia otrzymywanie białek rekombinantowych które są aktywnymi składnikami preparatów immunomodulujących, na przykład Roferonu (interferonu alfa 2) (Hoffmann LaRoche) lub hematopoetycznego czynnika wzrostu G-CSF, rozprowadzanego pod nazwą Neupogen (Hoffmann LaRoche). Klasyczną już terapię z zastosowaniem interleukiny-2- dyskutowano na kongresie Immunotherapy of Infections (Berlin, 4-7 maj, 1993), w szczególności z punktu widzenia zawodności u niektórych pacjentów. Dializaty leukocytów są również bardzo popularnymi środkami immunomodulującymi. W republice Czeskiej znane są one jako czynnik Transferowy (Sevac). Do najstarszych i ciągle najczęściej stosowanych środków należą związki o charakterze wspomagających leczenie przeciwciał, uzyskiwanych z bakteryjnych membran, na przykład Stava (Sevac), Olimostimulin (Wydział Lekarski Uniwersytetu Palackiego, Olomouc). Medycyna wschodu, szczególnie w Chinach, wychodząc ze starych tradycji, przywiązuje bardzo wielką wagę do roślinnych związków stymulujących układ odpornościowy i do mechanizmu ich działania, co znajduje także odzwierciedlenie w obecnych europejskich pracach badawczych (Immunotherapy of Infections, Berlin,4-7 maj, 1993).Preparat znany z greckiego opisu patentowego nr 72 440 (dr T.H. Alivizatos), zawierający mieszaninę D-rybozy, DL-alaniny, kwasu nikotynowego i kwasu askorbinowego, może być także uważany za kompozycję o wyraźnym działaniu immunomodulującym, ponieważ preparat ten jest w stanie odbudować równowagę metaboliczną i wzmocnić odporność organizmu.176 375Zgodnie ze współczesną koncepcją immunomodulującej terapii, działającej na układ odpornościowy organizmu, konieczne jest określenie obszaru i charakteru działania każdego preparatu farmaceutycznego. Takie określenie jest w przypadku większości ciągle używanych związków immunomodulujących bardzo skomplikowane i trudne. Z jednej strony, trudności te są wynikiem wydobywania niektórych związków immunomodulujących ze źródeł biologicznych (i dlatego trudno jest określić wszelkie możliwe działanie biologiczne), a z drugiej strony, wszystkie te związki mają kilka różnych działań biologicznych, co uniemożliwia lokalizację ich działania w poszczególnych strefach regulujących układ odpornościowy. Zgodnie z obecnym doświadczeniem, terapia ta oparta na stosowaniu indywidualnych cytokin jest komplikowana przez szereg niebezpieczeństw, będących wynikiem włączenia się mechanizmów samoregulacji u osób przyjmujących cytokiny, wskutek czego obniża się wydajność układu immunologicznego. Wiadomo także, że uaktywnienie układu odpornościowego przez pozaustrojową cytokinę nie jest pełnowartościowe, ponieważ brakuje innych naturalnych składników. Z tego powodu pożądane byłoby stworzenie preparatu immunomodulacyjnego, uaktywniającego układ na poziomie fizjologicznym, tzn. wszystkie strefy regulujące i kontrolne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ931385A CZ281462B6 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
| PCT/CZ1994/000015 WO1995002398A1 (en) | 1993-07-12 | 1994-07-12 | Pharmaceutical composition for immunomodulating and adjuvant treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL312563A1 PL312563A1 (en) | 1996-04-29 |
| PL176375B1 true PL176375B1 (pl) | 1999-05-31 |
Family
ID=5463211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94312563A PL176375B1 (pl) | 1993-07-12 | 1994-07-12 | Farmaceutyczny preparat immunomodulujący i wspomagający leczenie |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5672590A (pl) |
| EP (1) | EP0706388A1 (pl) |
| JP (1) | JPH08512326A (pl) |
| CN (1) | CN1128948A (pl) |
| AU (1) | AU688435B2 (pl) |
| BR (1) | BR9407197A (pl) |
| CA (1) | CA2166774C (pl) |
| CZ (3) | CZ3000U1 (pl) |
| HU (1) | HUT77652A (pl) |
| NZ (1) | NZ267968A (pl) |
| PL (1) | PL176375B1 (pl) |
| SK (1) | SK279522B6 (pl) |
| WO (1) | WO1995002398A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9512100D0 (en) * | 1995-06-14 | 1995-08-09 | Sandoz Nutrition Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP0877617A1 (en) * | 1996-01-24 | 1998-11-18 | Aliatros Medical A.S. | Composition for treating cancer containing a ribose compound, beta-alanine, ascorbic acid and nicotinic acid |
| RS50101B (sr) | 1996-02-24 | 2009-01-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh., | Farmaceutski preparati za imunomodulaciju |
| EP0967984A1 (en) * | 1997-03-04 | 2000-01-05 | Peregrine Pharmaceutical, Inc. | Composition and method for treating cancer and immunological disorders resulting in chronic conditions |
| SG85133A1 (en) * | 1999-09-22 | 2001-12-19 | Eliseo Garuti | Alimentary integrator |
| DE102010045185A1 (de) * | 2010-09-13 | 2012-03-15 | Marianne Broendlund | Stoffgemisch, Verwendung und Infusionslösung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3110610A1 (de) * | 1981-03-18 | 1982-10-28 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Chemokinesine und chemotaxine der leukozyten und des entzuendungsgewebes: natuerliche mediatoren zur selektiven reversiblen motilitaetsbeinflussung (chemokinesis) und chemische anlockung (chemotaxis) bei der ansammlung von leukozyten |
| JPH0625276A (ja) * | 1992-05-13 | 1994-02-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | アシルアミノ糖誘導体及びその製法 |
-
1993
- 1993-07-12 CZ CZ19953461U patent/CZ3000U1/cs unknown
- 1993-07-12 CZ CZ931385A patent/CZ281462B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-12 CZ CZ19965564U patent/CZ5191U1/cs unknown
-
1994
- 1994-07-12 AU AU12402/95A patent/AU688435B2/en not_active Ceased
- 1994-07-12 CA CA002166774A patent/CA2166774C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-12 WO PCT/CZ1994/000015 patent/WO1995002398A1/en not_active Ceased
- 1994-07-12 US US08/564,328 patent/US5672590A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-12 BR BR9407197A patent/BR9407197A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-12 SK SK45-96A patent/SK279522B6/sk unknown
- 1994-07-12 HU HU9600067A patent/HUT77652A/hu unknown
- 1994-07-12 PL PL94312563A patent/PL176375B1/pl unknown
- 1994-07-12 NZ NZ267968A patent/NZ267968A/en unknown
- 1994-07-12 CN CN94193037A patent/CN1128948A/zh active Pending
- 1994-07-12 EP EP94919549A patent/EP0706388A1/en not_active Withdrawn
- 1994-07-12 JP JP7504272A patent/JPH08512326A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ3000U1 (cs) | 1995-02-22 |
| AU688435B2 (en) | 1998-03-12 |
| US5672590A (en) | 1997-09-30 |
| CA2166774C (en) | 1999-11-30 |
| WO1995002398A1 (en) | 1995-01-26 |
| SK4596A3 (en) | 1996-07-03 |
| BR9407197A (pt) | 1996-09-17 |
| EP0706388A1 (en) | 1996-04-17 |
| NZ267968A (en) | 1996-08-27 |
| AU1240295A (en) | 1995-02-13 |
| CA2166774A1 (en) | 1995-01-26 |
| CZ5191U1 (cs) | 1996-09-12 |
| PL312563A1 (en) | 1996-04-29 |
| SK279522B6 (sk) | 1998-12-02 |
| HUT77652A (hu) | 1998-07-28 |
| CN1128948A (zh) | 1996-08-14 |
| HU9600067D0 (en) | 1996-03-28 |
| CZ281462B6 (cs) | 1996-10-16 |
| JPH08512326A (ja) | 1996-12-24 |
| CZ138593A3 (en) | 1995-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BORLE | Effects of purified parathyroid hormone on the calcium metabolism of monkey kidney cells | |
| Hediger et al. | Structure, regulation and physiological roles of urea transporters | |
| DE69531359T2 (de) | Synthetische mehrfach ungesättigte fettsäure-derivate | |
| Fishman et al. | Metabolism of chlorpromazine. III. Isolation and identification of chlorpromazine-N-oxide. | |
| PL176375B1 (pl) | Farmaceutyczny preparat immunomodulujący i wspomagający leczenie | |
| Wheatley et al. | p-Fluoropheiiylalanine and ‘Division-related Proteins’ | |
| Shoham et al. | Enhancement of the immune system of chemotherapy-treated cancer patients by simultaneous treatment with thymic extract, TP-1 | |
| DeWys et al. | Synergistic antileukemic effect of theophylline and 1, 3-bis (2-chloroethyl)-1-nitrosourea | |
| Fernandes et al. | A biochemical and pharmacological study of therapeutic synergism with 5-fluorouracil plus cyclophosphamide in murine L1210 leukemia | |
| Williams et al. | The effect of A-methopterin on formate-C14 incorporation by mouse leukemias in vitro | |
| Hahn et al. | Amputation and dexniguldipine as treatment for canine appendicular osteosarcoma | |
| Hopkins et al. | Methionine flux between a tapeworm (Hymenolepis diminuta) and its environment | |
| Kawakami et al. | Lymphokine-activated killer cells and aging in mice: significance for defining the precursor cell | |
| Girdwood | The metabolic effects of 4-aminopteroylglutamic acid in the guinea-pig | |
| CA1056305A (en) | Protein having thymus hormone-like activity | |
| Janković et al. | Antibody production in bursectomized chickens treated with lipid and protein fractions from bursa, thymus and liver | |
| Kapelanski et al. | Doxorubicin pharmacokinetics—the effects of protein deprivation | |
| Sheridan et al. | CSF production and release following endotoxin | |
| Sawin | Defining thyroid hormone: its nature and control | |
| WO1999019477A1 (de) | Cadherin derived growth factor und seine verwendung | |
| Roche | The Effects Of Azathioprine On Differential Leukocyte Counts In Mice | |
| Haurani et al. | Certain environmental conditions and hematological disorders | |
| Biron | Role of angiotensin in clinical hypertension. | |
| WO2005058333A1 (de) | Methode zur gewinnung eines biologisch aktiven mit elektroschock behandelten blutserums und seine verwendung | |
| EP0087744A2 (en) | Lipid metabolism improving agents |