CZ5191U1 - Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ5191U1 CZ5191U1 CZ19965564U CZ556496U CZ5191U1 CZ 5191 U1 CZ5191 U1 CZ 5191U1 CZ 19965564 U CZ19965564 U CZ 19965564U CZ 556496 U CZ556496 U CZ 556496U CZ 5191 U1 CZ5191 U1 CZ 5191U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- ribose
- immunomodulatory
- animals
- adjuvant therapy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 title claims abstract description 8
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims abstract description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 10
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 claims abstract description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 229950010030 dl-alanine Drugs 0.000 abstract description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 abstract 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 4
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 4
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000001237 metamyelocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 206010017585 Gait spastic Diseases 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100039350 Interferon alpha-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 208000011644 Neurologic Gait disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010071301 Perihepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010074506 Transfer Factor Proteins 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001042 autoregulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000724 thymus hormone Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu
Oblast techniky
Technické řešení se týká farmaceutického protředku pro immunomodulační a adjuvantní léčbu.
Dosavadní stav techniky
Imunomodulační prostředky užívané v současné době při léčbě různých imunodeficiencí, autoimunních a nádorových onemocnění je možné podle jejich složení a původu rozdělit do několika skupin. Významnou skupinu tvoří např. hormony thymu, získávané extrakcí živočišných tkání, které jsou distribuovány pod označením Thymová frakce V (výrobce Hoffmann LaRoche), Tymodulin a Leucotropina (výrobce Ellem), Tymunox (výrobce Cilag), TFX (výrobce Polfa). Další skupinou imunomodulačních látek, které je věnována značná pozornost, zejména na úrovni základního lékařského výzkumu, jsou cytokiny, které představují vlastní regulátory imunitní odpovědi na buněčné úrovni. Technologie genového inženýrství umožňují přípravu rekombinantních proteinů, které jsou účinnými složkami imunomodulačních prostředků jako je např. Roferon (interferon alfa 2) vyráběný firmou Hoffmann LaRoche nebo hematopotický růstový faktor (G-CSF) téhož výrobce, dodávaných pod označením Neupogen. Dnes již klasická terapie interleukinem-2 byla na kongresu Immunotherapy of Infections (Berlín 4.-7.5.1993) podrobně diskutována zejména z hlediska příčin jejího selhávání u části pacientů. Mezi populární imunomodulační látky lze také zařadit dialyzáty leukocitů, v České republice známé jako Transfer faktor (SEVAC). K nejstarším a dosud nejužívanějším patří prostředky založené na adjuvantním účinku vybraných antigenů převážnou měrou odvozených ze složek membrán bakterií, např. Stava (SEVAC), Olimostimulín (Lékařská fakulta University Palackého Olomouc). Imunostimulačním látkám rostlinného původu věnuje značnou pozornost východní lékařství, především lékařství čínské, které vycházeje z tradice věnuje také velkou pozornost mechanizmu jejich účinku na úrovni moderního evropského výzkumu (Immunotherapy of Infections. Berlín, 4.-7.5.1993.) Přípravek známý z řeckého patentu 72440 autora dr. T.H. Aliviazatose, založený na směsi D-ribózy, DL- alaninu, kyseliny nikotinové a kyseliny askorbové, podle autora obnovuje rovnováhu metabolismu, která vede k posílení imunity organismu, lze zařadit také mezi prostředky s výrazným imunomodulačním účinkem. Moderní koncepce imunomodulační terapie vychází z cílených zásahů do imunity organismu, tzn. že definuje oblast a charakter účinku farmakologického prostředku. Vypracování takové definice je pro většinu dosud užívaných imunomodulačních látek velmi komplikované a obtížné. Příčiny těchto obtíží spočívají jednak v tom, že některé imunomodulační látky jsou získávány z biologických zdrojů (je tedy obtížné definovat všechny jejich možné biologické aktivity), jednak proto, že všechny tyto látky vykazují řadu biologických účinků, které znemožní lokalizaci zásahu prostředku do regulačních okruhů imunitního systému. Terapie vycházející z aplikace jednotlivých cytokinů je podle soudobých zkušeností spojená s řadou rizik, vyplývajících ze zapojení autoregulačních mechanismů příjemce cytokinů a tak dochází k následnému narušení výkonnosti imunitního systému. Je také známo, že aktivace imunitního systému exogenním cytokinem není plnohodnot-1CZ 5191 U1 ná, protože chybějí další přirozené složky, bylo by tedy žádoucí připravit imunomodulační prostředek aktivující systém na fyziologické úrovni, tj. při zapojení všech přirozených kontrolních a regulačních okruhů.
Podstata technického řešeni
Podstatu technického řešení tvoří farmaceutický prostředek pro immunomodulační a adjuvantní léčbu, který obsahuje
D-ribosu 10 - 35 g
2-deoxy-D-ribosu (metabolický stressor) 10 - 35 g
DL-alfa-alanin 2 - 12 g kyselinu nikotinovou 2 - 10 g kyselinu L-askorbobou 7 - 20 g thiamin 0,2- 2 g rozpuštěných v 1 000 g fyziologického roztoku. Farmaceutický prostředek může s výhodou obsahovat též 0,01 - 15 g amidu kyseliny glutamové. Technické řešení navazuje na uvedený řecký patent, který rozšiřuje ve smyslu současných poznatků o regulaci imunitní odpovědi a jejím ovlivnění metabolickými stresory. Metabolický stresor je přirozená netoxická sloučenina, v tomto případě deoxyderivát D-monosacharidů, který ovlivňuje tvorbu cytokinů, tj. vlastních regulátorů imunitní odpovědi na buněčné úrovni. Přítomnost D-monosacharidů vede k cílenému zásahu do imunitního systému a umožňuje použití farmaceutického prostředku pro léčbu širšího spektra poruch imunity a onemocnění, zejména pak onemocnění autoimunních a nádorových, než je uvedeno v citovaném řeckém patentu.
Příklady provedení technického řešení
Příklad 1
Kvantitativní složení farmaceutického prostředku provedení A:
g D-ribosy g 2-deoxy-D-ribosy 2 g DL-alfa-alaninu 2 g kyseliny nikotinové 7 g kyseliny L-askorbové rozpuštěných v 1 000 g fyziologického roztoku.
Příklad 2
Vliv prostředku provedení A podle příkladu 1 na tvorbu specifických protilátek: Specifické protilátky byly stanovovány v séru myši C3H metodou ELYSA 7. den po imunisaci ovalbuminem. Prostředek provedení A byl podáván opakovaně v dávce 5 x 0,2 ml.
i.p.
protilátky (průměr-SD) % kontroly kontrola test
672,8 ± 55,62
1055,3 ± 387,6
100
156,8
-2CZ 5191 U1
V tomto provedení zvyšoval prostředek významně tvorbu specifických protilátek.
Příklad 3
Vliv prostředku v provedení A podle příkladu 1 na proliferaci splenocytů indukovanou mitogeny a směsnou lymfocytární reakci: Test byl proveden metodou visící kapky. Prostředek v provedení A byl podáván v dávce 3x0,2 ml. i.p. myším C3H. Následující den po posledním podání prostředku byly odebrány sleziny a proveden test. Jako mitogeny byl použit Concanavalin A (CON A), Phytohemagglutinin (PHA), Lipopolysacharid (LPS). V testu dvousměrné smíšené lymfocytární kultury (MLR) byly použity jako aloantigen splenocyty z myší DBA/1.
dpm-SE kontroly
| CON A | ||||
| kontrola | 834,8 | + | 175,0 | 100 |
| test | 490,7 | + | 70,9 | 58,8 |
| PHA | ||||
| kontrola | 1065,4 | + | 306,0 | 100 |
| test | 593,7 | + | 125,9 | 55,7 |
| LPS | ||||
| kontrola | 1068,9 | + | 274,4 | 100 |
| test | 521,8 | + | 96,7 | 44,8 |
| MLR | ||||
| kontrola | 494,2 | + | 49,6 | 100 |
| test | 477,3 | + | 97,2 | 96,6 |
| Aplikace farmaceutického | prostředku v tomto provedení | |||
| mulovala proliferaci | lymfocytů | indukovanou | CON A, PHA | |
| naopak byla pozorována | inhibice | proliferace. |
a LPS,
Příklad 4
Kvantitativní složení farmaceutického prostředku, provedení B g D-ribosy g 2-deoxy-D-ribosy b DL-alfa-alaninu g kyseliny nikotinové g kyseliny L-askorbové rozpuštěného v 1 000 g fyziologického roztoku.
Příklad 5
Vliv farmaceutického prostředku v provedení B na tvorbu specifických protilátek: Specifické protilátky byly stanovovány v séru myši C3H metodou ELISA 7. den po imunisaci ovalbuminem.
-3CZ 5191 U1
Prostředek v provedení B byl podáván opakovaně v dávce 5x0,2 ml.
i.p.
kontroly test
| protilátky (průměr -SD) | % kontroly |
| 672,8 ± 55,62 | 100 |
| 592,4 ± 95,4 | 88 |
v provedení B
Farmaceutický prostředek specifických protilátek.
nestimuloval tvorbu
Příklad 6
Vliv farmaceutického prostředku v provedení B na proliferaci splenocytů indukovanou mitogeny a na směsnou lymfocytární reakci: Test byl proveden metodou visící kapky. Prostředek byl podáván v dávce 3x02 ml. i.p. myším C3H. Následující den po posledním podání byly odebrány sleziny a proveden test. Jako mitogen byl použit Concanavalin A (CON-A), phytohemagglutinin (PHA) a lipopolysacharid (LPS). V testu dvousměrné směsné lymfocytární reakce (MLR) byly použity jako aloantigen splenocyty z myší DBA/1.
% kontroly dpm-SE
| CON A | ||||
| kontrola | 834,8 | + | 175,0 | 100 |
| test | 1109,4 | + | 225,3 | 132,9 |
| PHA | ||||
| kontrola | 1065,4 | + | 306,0 | 100 |
| test | 1474,6 | + | 213,4 | 138,5 |
| LPS | ||||
| kontrola | 1068,9 | + | 274,4 | 100 |
| test | 1500,6 | + | 258,2 | 140,4 |
| MLR | ||||
| kontrola | 494,2 | + | 49,6 | 100 |
| test | 411,0 | + | 47,7 | 83,2 |
| Farmaceutický | prostředek | v | provedení | B statist |
mně stimuloval proliferaci lymfocytů indukovanou CON A, PHA a LPS. Poznámka: V testech nebyl použit tzv. standart, protože vhodný a obecně platný srovnávací imunomodulační prostředek nebyl dosud Světovou zdravotnickou organizací ustaven (viz odstavec Dosavadní stav techniky, problematika definice charakteru imunomodulačního prostředku).
Příklad 7
Vliv farmaceutického přípravku v provedení B na růst myšího melanomu B16: 20 myším C57B16 byl subkutánně transplantován myší melanom B16 na pravý bok. Při přihojení transplantátu byla provedena aplikace farmaceutického prostředku podle přepočtu na tělesný povrch člověk/myš podle publikace Grossmann V., Jarkovská I.,
-4CZ 5191 Ul
Květina J.: Farmacie 9, 1988: 400-408, což znamená, že bylo každé myši vždy aplikováno 0,04 ml prostředku v provení B do ocasní žíly. Farmaceutický prostředek byl podáván po dobu 28 dnů celkem 20x, vždy s dvoudenní přestávkou po každém 5. podání. Kontrolní skupině (10 myší s tranplantováným melanomem B16) byl namísto farmaceutického prostředku podáván fyziologický roztok ve shodném objemu. Každé 3 dny byly měřeny nádory posuvným měřítkem a sledována růstová křivka. Současně byla také sledována tělesná hmotnost myší. V průběhu terapie farmaceutickým prostředkem v provedení B došlo k nálezu statisticky významného rozdílu ve velikostech nádorů mezi testovanou a kontrolní skupinou. Po ukončeni terapie však rozdíl mezi skupinami statisticky významný nebyl» V následujícím období bude hledáno optimální schéma podávání prostředku a provedena korelace mezi účinností prostředku a množstvím nádorové hmoty před zahájením terapie.
Příklad 8
Vliv farmaceutického prostředku v provedení B na průběh leukémie potkanů: V orientačním pokusu bylo provedeno sledování průběhu leukemie u potkanů SD/Ipcv sledováním tělesné hmotnosti, přežívání a krevního obrazu. Hematologický nález před zahájením aplikace farmaceutického prostředku v provedení B:
erytrocyty 8 050 000 leukocyty 12 300 trombocyty 826 000 diferenciál:
blastické elementy 4 myelocyty 0 metamyelocyty 6 tyčky 0 segmenty 25 eosinofily 0 monocyty 4 lymfocyty 56
X-buňky 9.
Preparát byl aplikován do ocasní žíly v množství cím přepočtu podle povrchu těla (viz příklad 7). Po 5 lo v hematologickém nálezu k následujícím změnám:
odpovídáj ídávce došerytrocyty 7 350 000 leukocyty 10 900 trombocyty 982 000 diferenciál:
blastické elementy 4 myelocyty θ metamyelocyty 3 tyčky ° segmenty 46 eosinofily θ monocyty 3
-5CZ 5191 Ul lymfocyty 35
X-buňky 9.
Hernatologický nález byl sledován každý týden, po ukončení terapie byly nalezeny následující hodnoty:
erytrocyty leukocyty trombocyty diferenciál:
310 000 9 300
162 000 blastické elementy myelocyty metamyelocyty tyčky segmenty eosinofily monocyty lymfocyty
51.
Po ukončení terapie bylo ve sledování pokračováno další 4 týdny s následujícím hematologickým nálezem v závěru sledovaného období:
erytrocyty leukocyty trombocyty diferenciál:
700 000 8 400
778 000 blastické elementy myelocyty metamyelocyty tyčky segmenty eosinofily monocyty lymfocyty
X-buňky
0.
Po celou dobu pokusu byla sledována tělesná hmotnost, která nedoznala v průběhu 8 týdnů podstatných změn, stejně tak klinický stav pokusného zvířete. Z předložených výsledků je patrné, že vlivem terapie farmaceutickým prostředkem v provedení B došlo k normalizaci hematologického nálezu sledovaného zvířete. Předložený případ v současné době slouží jako výchozí materiál pro cílenou studii účinnosti farmaceutického protředku na hematologická nádorová onemocnění a také na osteoporozu za podmínek předepsaných pro farmaceutické prostředky určené k léčbě nádorových onemocnění.
Příklad 9
Limitní testy akutní jedovatosti na myších a potkanech v jednorázovém i.v. a i.p. podávání prostředku v provedení B: K pokusu byly použity myši kmene NMRI ve věku 6-ti týdnů z kon-6CZ 5191 UI venčního chovu. Tělesná hmotnost samců se pohybovala v rozmezí 31-37 g, samic 27,5-32 g při i.v. aplikaci a 32-37 g u samců a 28-33,5 u samic v případě i.p. aplikace. Zvířatům byl aplikován prostředek v provedení B v dávce odpovídající 2 ml/100 g při obou způsobech aplikace. I.v. aplikace byla prováděna do ocasní žíly, i.p. do levého dolního kvadrantu dutiny břišní. Zvířata byla ustájena v klimatizované místnosti s řízeným světelným režimem (12 hodin světlo 12 hodin tma, teplota v místnosti 23-25 °C, relativní vlhkost vzduchu 50-70 %), v polypropylenových chovných klecích (typ T3-Velaz) ve skupinách po 5-ti zvířatech u samic, samci byli z důvodu vzájemné agresivity ustájeni individuálně v polypropylenových chovných klecích (typ T2-Velaz) na podestýlce ze sterilizovaných hoblin. Standartní paletová dieta ST 1 (Velaz) pitná voda byly k dispozici po celou dobu pokusu v množství ad libidum). Denně byl sledován klinický zdravotní stav a chování zvířat po dobu 21 dnů po aplikaci, lx týdně byla sledována tělesná hmotnost zvířat. Na závěr sledovaného období byla všechna zvířata podrobena makroskopickému patologickému vyšetření. Studie byla provedena podle mezinárodně platných předpisů OECD pro akutní toxikologické studie. Klinická pozorování: Při i.v. aplikaci bylo bezprostředně po aplikaci sledováno prohloubené pravidelné dýchání, do 30-ti minut po aplikaci stejně tak v průběhu celého sledovaného období byla zvířata bez zjevných známek klinických příznaků. Rovněž růstové křivky nedoznaly podstatných změn, svědčících o případném toxickém účinku sledovaného farmaceutického prostředku. Při i.p. aplikaci bylo po aplikaci pozorováno prohloubené dýchání, spastická chůze s náznakem write křeči. Do 30-ti minut stejně jako v celém sledovaném období byla zvířata bez zjevených klinických příznaků. V průběhu pokusu nedošlo k úhynu myší ani v jedné ze sledovaných skupin a to jak při aplikaci i.v. tak při aplikaci i.p. Na konci 21- denního období byla zvířata podrobena makroskopickému patologickému vyšetření. Při i.v. aplikaci nebyly zjištěny jak u samců, tak u samic makroskopické odchylky proti normě na orgánech dutiny břišní a hrudní, taktéž místo aplikace bylo bez patologického nálezu. Nálezy u i.p. způsobu aplikace byly totožné u obou pohlaví, na povrchu sleziny bělavý povlak, tato zčásti nebo zcela přirostlá k žaludku, ledviny světlejší.Podle shora uvedených výsledků limitní test akutní jedovatosti provedený podle mezinárodně platných předpisů OECD pro akutní toxikologické studie farmaceutického prostředku v dávce 20 ml/kg při i.v. a i.p. podání u myší obého pohlaví nejevily žádných toxických příznaků a rovněž byl prostý úhynů. K dalšímu pokusu byly použiti potkani kmene Wistar ve věku 6-ti týdnů z konvenčního chovu. Tělesná hmotnost potkanů byla v rozmezí 194-209 g, samic v rozmezí 159-170 g při i.v. aplikaci a 190-215 g u samců, 161-175 g u samic v případě aplikace i.p. Zvířatům byl aplikován prostředek v provedení B v dávce ml/100 g při obou způsobech aplikace. I.v. aplikace byla prováděna do ocasní žíly, i.p. do levého horního kvadrantu dutiny břišní. Zvířata byla ustájena v klimatizované místnosti s řízeným světelným režimem (12 hodin světlo 12 hodin tma, teplota v místnosti 23-25 °C, relativní vlhkost vzduchu 50-70 %), v polypropylenových chovných klecích (typ T4-Velaz) ve skupinách po 5-ti zvířatech stejného pohlaví na podestýlce ze sterilizovaných hoblin. Standartní paletová dieta ST 1 (Velaz) i pitná voda byly k dispozici po celou dobu pokusu v množství ad libidum. Denně byl sledován klinický zdravotní stav a chování zvířat po dobu 21-dní po aplikaci, lx týdně byla sledována tělesná hmotnost zvířat. Na
-7CZ 5191 Ul závěr sledovaného období byla všechna zvířata podrobena makroskopickému patologickému vyšetření. Studie byla provedena podle mezinárodně platných předpisů pro akutní toxikologické studie. Klinická pozorování: Při i.v. i i.p. aplikaci bylo sledováno bezprostředně po aplikaci prohloubené pravidelné dýchání a mírná ochablost, která přetrvávala do 5-ti hodin po aplikaci. Ve zbylém sledovaném období byla zvířata bez zjevných klinických příznaků. Rovněž růstové křivky nedoznaly podstatných změn svědčících o případném toxickém účinku sledovaného farmaceutického prostředku. V průběhu pokusu nedošlo k úhynu žádného zvířete při obou způsobech aplikace. Na konci 21-denního sledovacího období byla zvířata podrobena makroskopickému patologickému vyšetření. Při i.v. aplikaci nebyly zjištěny u samců, stejně tak u samic makroskopické odchylky proti normě na orgánech dutiny břišní, taktéž orgány dutiny břišní s výjimkou opakujících se nálezů světlejších ledvin a místo aplikace bylo bez patologického nálezu. Nálezy u i.p. způsobu aplikace byly jak u samců, tak samic totožné: Na povrchu sleziny bělavý povlak, tato zčásti nebo zcela přirostlá k žaludku, laloky jater zpravidla srostlé, rovněž s bělavými povlaky, ledviny světlejší. Histologickým vyšetřením provedeným nad rámec stanovený OECD předpisy byly nálezy na játrech specifikovány jako ložisková chronická produktivní perihepatitida, jaterná parenchym byl bez patologického nálezu. Nálezy na játrech byly v mezích normy, v některých korových epitheliích byla nalezena hyalinní deposita. Podle shora uvedených výsledků limitní test akutní jedovatosti prováděný podle předpisů OECD pro akutní toxikologické studie farmaceutického prostředku v provedení B v dávce 20 ml/kg při i.v. a i.p. podání u potkanů obojího pohlaví nevyvolal žádné významné toxické příznaky a byl rovněž prostý úhynů.
Claims (3)
- NÁROKY NA OCHRANU1. Farmaceutický prostředek pro immunomodulační a adjuvantní léč-
bu, vyznačující se tím, že obsahuje D-ribosu 10 - 35 g 2-deoxy-D-ribosu (metabolický stressor) 10 - 35 g DL-alfa-alanin 2 - 12 g kyselinu nikotinovou 2 - 10 g kyselinu L-askorbovou 7 - 20 g thiamin 0 ,2 - 2 g rozpuštěných v 1 000 g fyziologického roztoku. - 2. Farmaceutický prostředek pro immunomodulační a adjuvantní léčbu podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0,01 - 15 g amidu kyseliny glutamové.
- 3. Použití účinné látky 2-deoxy-D-ribosy pro výrobu farmaceutického prostředku podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ931385A CZ281462B6 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ5191U1 true CZ5191U1 (cs) | 1996-09-12 |
Family
ID=5463211
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19953461U CZ3000U1 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
| CZ931385A CZ281462B6 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
| CZ19965564U CZ5191U1 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19953461U CZ3000U1 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
| CZ931385A CZ281462B6 (cs) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5672590A (cs) |
| EP (1) | EP0706388A1 (cs) |
| JP (1) | JPH08512326A (cs) |
| CN (1) | CN1128948A (cs) |
| AU (1) | AU688435B2 (cs) |
| BR (1) | BR9407197A (cs) |
| CA (1) | CA2166774C (cs) |
| CZ (3) | CZ3000U1 (cs) |
| HU (1) | HUT77652A (cs) |
| NZ (1) | NZ267968A (cs) |
| PL (1) | PL176375B1 (cs) |
| SK (1) | SK279522B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995002398A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9512100D0 (en) * | 1995-06-14 | 1995-08-09 | Sandoz Nutrition Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP0877617A1 (en) * | 1996-01-24 | 1998-11-18 | Aliatros Medical A.S. | Composition for treating cancer containing a ribose compound, beta-alanine, ascorbic acid and nicotinic acid |
| RS50101B (sr) | 1996-02-24 | 2009-01-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh., | Farmaceutski preparati za imunomodulaciju |
| EP0967984A1 (en) * | 1997-03-04 | 2000-01-05 | Peregrine Pharmaceutical, Inc. | Composition and method for treating cancer and immunological disorders resulting in chronic conditions |
| SG85133A1 (en) * | 1999-09-22 | 2001-12-19 | Eliseo Garuti | Alimentary integrator |
| DE102010045185A1 (de) * | 2010-09-13 | 2012-03-15 | Marianne Broendlund | Stoffgemisch, Verwendung und Infusionslösung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3110610A1 (de) * | 1981-03-18 | 1982-10-28 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Chemokinesine und chemotaxine der leukozyten und des entzuendungsgewebes: natuerliche mediatoren zur selektiven reversiblen motilitaetsbeinflussung (chemokinesis) und chemische anlockung (chemotaxis) bei der ansammlung von leukozyten |
| JPH0625276A (ja) * | 1992-05-13 | 1994-02-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | アシルアミノ糖誘導体及びその製法 |
-
1993
- 1993-07-12 CZ CZ19953461U patent/CZ3000U1/cs unknown
- 1993-07-12 CZ CZ931385A patent/CZ281462B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-12 CZ CZ19965564U patent/CZ5191U1/cs unknown
-
1994
- 1994-07-12 AU AU12402/95A patent/AU688435B2/en not_active Ceased
- 1994-07-12 CA CA002166774A patent/CA2166774C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-12 WO PCT/CZ1994/000015 patent/WO1995002398A1/en not_active Ceased
- 1994-07-12 US US08/564,328 patent/US5672590A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-12 BR BR9407197A patent/BR9407197A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-12 SK SK45-96A patent/SK279522B6/sk unknown
- 1994-07-12 HU HU9600067A patent/HUT77652A/hu unknown
- 1994-07-12 PL PL94312563A patent/PL176375B1/pl unknown
- 1994-07-12 NZ NZ267968A patent/NZ267968A/en unknown
- 1994-07-12 CN CN94193037A patent/CN1128948A/zh active Pending
- 1994-07-12 EP EP94919549A patent/EP0706388A1/en not_active Withdrawn
- 1994-07-12 JP JP7504272A patent/JPH08512326A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ3000U1 (cs) | 1995-02-22 |
| AU688435B2 (en) | 1998-03-12 |
| US5672590A (en) | 1997-09-30 |
| CA2166774C (en) | 1999-11-30 |
| PL176375B1 (pl) | 1999-05-31 |
| WO1995002398A1 (en) | 1995-01-26 |
| SK4596A3 (en) | 1996-07-03 |
| BR9407197A (pt) | 1996-09-17 |
| EP0706388A1 (en) | 1996-04-17 |
| NZ267968A (en) | 1996-08-27 |
| AU1240295A (en) | 1995-02-13 |
| CA2166774A1 (en) | 1995-01-26 |
| PL312563A1 (en) | 1996-04-29 |
| SK279522B6 (sk) | 1998-12-02 |
| HUT77652A (hu) | 1998-07-28 |
| CN1128948A (zh) | 1996-08-14 |
| HU9600067D0 (en) | 1996-03-28 |
| CZ281462B6 (cs) | 1996-10-16 |
| JPH08512326A (ja) | 1996-12-24 |
| CZ138593A3 (en) | 1995-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Schwartz et al. | The effects of 6-mercaptopurine on homograft reactions | |
| Lipsky et al. | Inhibition of antigen-and mitogen-induced human lymphocyte proliferation by gold compounds. | |
| Carlisle | Silicon: an essential element for the chick | |
| WO1995017902A1 (en) | Use of a strain of the fungus fusarium as a substance producer and a preparation based on it with adaptogenic and immunomodulating properties | |
| AU639343B2 (en) | An antiviral composition | |
| EP0170099B1 (de) | Verwendung von Lycorin als Immunsuppressor | |
| CZ5191U1 (cs) | Farmaceutický prostředek pro imunomodulační a adjuvantní léčbu | |
| Dyer | An Index of Tumor Chemotherapy: A Tabulated Compilation of Data from the Literature on Clinical and Experimental Investigations | |
| WO2005068491A1 (en) | Antitumoral and antiviral peptides | |
| RU2054002C1 (ru) | Изоникотиноилгидразоны, проявляющие противотуберкулезную активность | |
| Zou et al. | Astilbin suppresses acute heart allograft rejection by inhibiting maturation and function of dendritic cells in mice | |
| RU2133616C1 (ru) | Иммунотропное средство | |
| Marchiori et al. | Homeopathic product in dog diets modulate blood cell responses | |
| Aminin et al. | Radioprotective properties of cumaside, a complex of triterpene glycosides from the sea cucumber Cucumaria japonica and cholesterol | |
| Hau | Effects of electroacupuncture on leukocytes and plasma protein in the X-irradiated rats | |
| EP0522001B1 (en) | Supportive use of linomide (r) | |
| RU2486894C1 (ru) | Средство, повышающее уровень лактоферрина в организме | |
| RU2256460C2 (ru) | Способ лечения неспецифической бронхопневмонии у телят | |
| RU2107503C1 (ru) | Средство для обезболивания | |
| RU2272405C2 (ru) | Способ повышения естественной резистентности молодняка норок | |
| Shewalkar et al. | Role of Panchamruta Rasa (Panchadasha) as a immunomodulator wsr Rasayana: A Review | |
| RU2188003C2 (ru) | Способ лечения экспериментальной лепрозной инфекции | |
| RU2329791C2 (ru) | Способ стимуляции гемопоэза при лечении острой лучевой болезни у собак | |
| WO2005058333A1 (de) | Methode zur gewinnung eines biologisch aktiven mit elektroschock behandelten blutserums und seine verwendung | |
| JP2021024836A (ja) | 海馬神経新生用組成物及び記憶改善用組成物 |