CZ281785B6 - Způsob výroby trifluoracetaldehydu, jeho hydrátu nebo hemiacetalu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby trifluoracetaldehydu, jeho hydrátu nebo hemiacetalu, který zahrnuje redukci esteru trifluoroctové kyseliny borohydridovým redukčním činidlem v rozpouštědle obsahujícím hydroxylovou skupinu pro vytvoření trifluoracetaldehyd-hydrátu nebo hemiacetalu, načež se, je-li požadován volný aldehyd, voda nebo alkohol z hydrátu nebo hemiacetalu odstraní za použití běžných postupů.ŕ

Description

Způsob výroby trifluoracetaldehydu, jeho hydrátu nebo hemiacetalu

Oblast techniky

Vynález se týká nového chemického postupu, konkrétně nového chemického způsobu výroby trifluoracetaldehydu, jeho hydrátu nebo hemiacetalu.

Dosavadní stav techniky

Trifluoracetaldehyd je při teplotě místnosti plyn, který snadno tvoří adukty s rozpouštědly obsahujícími hydroxylovou skupinu, například hydrát s vodou nebo hemiacetal s alkoholem jako je methanol nebo ethanol, a je obvykle skladován a prodáván ve formě vodného roztoku známého jako fluoral-hydrát. Používá se například při výrobě řady farmaceuticky aktivních sloučenin, jako při výrobě inhibitorů elastasy leukocytů člověka popsané v evropské patentové přihlášce zveřejněné pod číslem 189305.

Je známá řada metod přípravy trifluoracetaldehydu nebo jeho aduktů s rozpouštědly obsahujícími hydroxylovou skupinu. Tyto metody obecně zahrnují reakce, které vyžadují extrémní teploty nebo/a speciální podmínky, jako reakce, které musí být prováděny v parní fázi, za přítomnosti toxických činidel, nebo při velmi nízkých teplotách v bezvodém prostředí.

Jedna z metod zahrnuje fluoraci trichloracetaldehydu v parní fázi za použití fluorovodíku, jak je to popsáno například v evropské patentové přihlášce zveřejněné pod číslem EP 156470. Tato metoda může být prováděna v průmyslovém měřítku, ale částečně fluorovaný aldehyd získaný jako nečistota spolu s reakčním produktem je nežádoucí v materiálu, který má být použit ve farmaceutické výrobě.

Jiná metoda zahrnuje hydrolysu F₃CCHBrCl v přítomnosti koncentrované kyseliny sírové a oxidu rtuťnatého, jak je popsána například v Chemical Abstracts, číslo abstraktu CA 94 156316j (abstrakt československé patentové přihlášky zveřejněné pod číslem CS 183467). Tento postup je nezajímavý pro využití v komerčním měřítku, protože používaná činidla jsou nebezpečná pro životní prostředí.

V literatuře byla popsána řada dalších způsobů přípravy trifluoracetaldehydu. Například Pierce a Kane (J. Amer. Chem. Soc.. 1954, 76, 300) popsali přípravu, která zahrnuje redukci esteru trifluoroctové kyseliny lithiumaluminiumhydridem při - 70 ’C za nepřítomnosti vody. Nověji popsali Thenappan a Burton (J. Org. Chem. . 1990, 55 , 4639) variantu tohoto postupu, která zahrnuje redukci ethyltrifluoracetátu diisobutylaluminiumhydridem (DIBAL) při - 78 “C za nepřítomnosti vody. Bohužel požadované extrémní reakční podmínky a potenciálně nebezpečná povaha redukčních činidel činí tuto přípravu nezajímavou pro využití v průmyslovém měřítku.

Podstata vynálezu

Vynález popisuje způsob výroby trifluoracetaldehydu, jeho

-1CZ 281785 B6 hydrátu nebo hemiacetalu, při kterém se redukuje alkylester trifluoroctové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části až 3 ekvivalenty tetrahydroboritanu alkalického kovu v rozpouštědle obsahujícím hydroxylovou skupinu při teplotě do 30 °C pro vytvoření hydrátu nebo hemiacetalu trifluoracetaldehydu, načež se, pokud je požadován volný aldehyd, voda nebo alkohol odstraní z hydrátu nebo hemiacetalu za použití běžných postupů.

Postup podle vynálezu má řadu výhod. Využívá snadno dostupných výchozích materiálů, může být snadno prováděn ve velkém měřítku a poskytuje produkt bez jiných halogenovaných acetaldehydů, což je významné zejména u materiálu, z kterého mají být připraveny farmaceutické výrobky.

Konkrétním alkylesterem trifluoroctové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je například alkylester obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl-, ethyl- nebo propylester. Zvláště výhodný je ethylester.

Konkrétním tetrahydroboritanem alkalického kovu je například tetrahydroboritan sodný (NaBH₄), tetrahydroboritan draselný nebo tetrahydroboritan lithný, z nichž je výhodný tetrahydroboritan sodný.

Konkrétním rozpouštědlem obsahujícím hydroxylovou skupinu je například voda, nižší alkohol (jako je methanol nebo ethanol), nebo jejich směs, popřípadě v kombinaci s inertním organickým rozpouštědlem nebo ředidlem, například etherem (jako je tetrahydrof uran, dioxan, methylterc.butylether, 2-methoxyethylether (nazývaný též diglym nebo diethylenglykoldimethylether) nebo dimethoxyethan). Je třeba vzít v úvahu, že při použití vody nebo směsi vody a inertního organického rozpouštědla jako rozpouštědla je získaným produktem hydrát trifluoracetaldehydu. Podobné je-li jako rozpouštědlo použit alkohol (nebo alkohol společně s inertním organickým rozpouštědlem) je produkt převážně ve formě hemiacetalu trifluoracetaldehydu. Použije-li se jako rozpouštědlo směs vody a alkoholu (popřípadě s inertním organickým rozpouštědlem), může produkt obsahovat jak hydrát, tak i hemiacetal. Zvlášť výhodným rozpouštědlem obsahujícím hydroxylovou skupinu je například směs vody a etheru, zejména tetrahydrofuranu nebo 2-methoxyethyletheru.

Reakce se provádí výhodně při teplotě v rozmezí od - 10 °C do 30 ’C (jako je od 10 °C do 30 ’C), zejména od - 10 ’C do 20 “C (jako je od - 10 ’C do 10 °C). Vytvořený hydrát nebo hemiacetal trifluoracetaldehydu může být vhodné izolován za použití standardního zpracováni, a čištěn postupy známými v oboru, například frakční destilací.

Je třeba vzít v úvahu, že, v závislosti na rozpouštědlu nebo rozpouštědlech používaných při reakci, může některé rozpouštědlo nebo některá rozpouštědla ko-destilovat s produktem reakce. Může tedy vyvstat nutnost opakovat frakční destilace, nebo použít alternativní čisticí postup, pokud je požadován čistý produkt bez rozpouštědla. Například je-li požadován čistý hydrát trifluoracetaldehydu, může být proveden čisticí postup, který popsali Husted a Ahlbrecht (J. Amer. Chem. Soc. . 1952, 74., 5422 - 5426).

-2CZ 281785 B6

Ačkoli je ve způsobu podle vynálezu možno použít nadbytek tetrahydroboritanu alkalického kovu, například 2 nebo 3 ekvivalenty, je obecně výhodné použít přibližně jeden ekvivalent tetrahydroboritanu alkalického kovu, například přibližně jeden ekvivalent tetrahydroboritanu sodného. V souladu s tím je výhodné použít 1 až 3, zejména 1 až 2 ekvivalenty tetrahydroboritanu alkalického kovu. Je třeba vzít v úvahu, že použití jednoho ekvivalentu tetrahydroboritanu odpovídá použití čtvrtiny molu tetrahydroboritanu na mol esteru.

Výhodně se tetrahydroboritan přidává k esteru trifluoroctové kyseliny postupně. Vhodné se přidává ve formě roztoku v jedné nebo několika složkách rozpouštědla obsahujícího hydroxylovou skupinu. Například, je-li požadován hydrát trifluoracetaldehydu, je výhodné přidávat tetrahydroboritan alkalického kovu (jako je tetrahydroboritan sodný) k esteru ve formě roztoku ve vodě.

Estery trifluoroctové kyseliny jsou komerčně dostupné nebo známé, nebo mohou být připraveny za použití běžných postupů organické chemie.

Postup podle vynálezu je zvláště vhodný pro získání hydrátu trifluoracetaIdehydu.

Použití tetrahydroboritanu k redukci esteru na aldehyd je překvapující. V oboru je dobře známo, že karboxyalkylové skupiny obecně nepodléhají redukci tetrahydroboritanem draselným nebo sodným, jak je to popsáno například v standardních učebnicích organické chemie, jako je Practical Organic Chemistry editovaná Vogelem, strana 341. Naopak, aldehydy a jejich hydráty jsou redukovány tetrahydroboritany alkalických kovů na odpovídající alkoholy. Zejména je známo, že trichloracetaldehyd (chloral) se redukuje ve formě svého hydrátu tetrahydroboritanem draselným na 2,2,2-trichlorethanol dokonce za mírných podmínek, například při 20-30 ’C ve vodě.

Následují příklady provedení vynálezu, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 142 g ethyltrifluoracetátu v 500 ml tetrahydrofuranu se během jedné hodiny přidá roztok 11,5 g tetrahydroboritanu sodného ve 100 ml vody, přičemž se udržuje teplota reakční směsi mezi 15 a 18 ’C. Poté se přidá 10 ml vody a směs se míchá po dobu dalších 30 minut. Potom se za mícháni po kapkách přidá 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové pro upravení pH směsi na hodnotu 2 - 3, a následně 15 g pevného chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a frakčné destiluje za atmosférického tlaku, čímž se získá 36 g hydrátu trifluoracetaldehydu ve formě 60% (hmotnost/hmotnost) vodného roztoku. Teplota varu činí 104 až 105 ’C.

Čistý trifluoracetaldehyd nebo jeho hydrát lze následně získat použitím postupu popsaného v J. Amer. Chem. Soc.. 1952, 74,

-3CZ 281785 B6

5422 - 5426.

Příklad 2

K roztoku 250 g 2-methoxyethyletheru se za g tetrahydroboritanu sodného teplota pod 0 ’C. Po přidání sodného se reakční směs míchá další půl hodiny analyzuje plynovou chromatografií, z níž vyplývá, běhla neúplně. Přidá se dalších 1,51 g tetrahydroboritanu sodného ve 4 ml vody, přičemž se směs míchá a teplota se udržuje mezi - 5 a 0 ’C, a poté se v míchání pokračuje po dobu další půl hodiny. Reakční směs se opět analyzuje plynovou chromatografii, načež se též zopakuje přidání 1,51 g tetrahydroboritanu sodného. Reakční smés se míchá další hodinu, poté se přidá roztok 2,4 ml koncentrované kyseliny sírové ve 12 ml vody a pevný zbytek se odfiltruje. Zbylý roztok se frakčně destiluje za atmosférického tlaku. Frakce odebraná při teplotě varu 100 až 105 °C obsahuje 155,6 g hydrátu trifluoracetaldehydu ve vodě. NMR-analýzou této frakce se ethyltrifluoracetátu v 500 ml míchání pomalu přidá roztok 15,05 v 37,5 ml vody, přičemž se udržuje veškerého roztoku tetrahydroboritanu a poté se smés že reakce prozj istí

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby trifluoracetaldehydu, jeho hydrátu nebo hemiacétalu redukcí esteru kyseliny trifluoroctové, vyznačující se tím, že se redukuje alkylester trifluoroctové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části až 3 ekvivalenty tetrahydroboritanu alkalického kovu v rozpouštědle, obsahujícím hydroxylovou skupinu, při teplotě do 30 ’C.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako tetrahydroboritan alkalického kovu použije tetrahydroboritan sodný.
3. 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako alkylester trifluoroctové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části použije methylester, ethylester nebo propylester trifluoroctové kyseliny.
4. 4. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo obsahující hydroxylovou skupinu použije rozpouštědlo obsahující vodu, methanol, ethanol nebo jejich smés.
5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo obsahující hydroxylovou skupinu použije rozpouštědlo obsahující vodu.
6. 6. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo obsahující hydroxylovou skupinu použije směs vody a etheru.
7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím,

   -4CZ 281785 B6 že se jako ether použije tetrahydrofuran nebo 2-methoxyethylether.
8. 8. Způsob podle libovolného z nároků laž7, vyznačující se tím, že se použije reakční teplota v rozmezí od - 10 do 10 °C.
9. 9. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se tetrahydroboritan alkalického kovu pomalu přidává ve formě roztoku ve vodě k alkylesteru trifluoroctové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
10. 10. Způsob podle libovolného z nároků laž9, vyznačující se tím, že se použijí 1 až 2 ekvivalenty tetrahydroboritanu alkalického kovu.