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Λ 6 Π 6 1991^ 五、發明説明（ι) 本發明係有醐一種新穎化學製法，更特言之，係有鼷一 種製供三氟乙醛或其水合物或半箱醛之方法。 三氟乙睡於室溫下為氣Η。然而，其極易與氫氧化溶麵 生成加成物，例如與水生成水合物，或與諸如甲酵或乙酵 之酵類生成半箱醛，其一般係以稱為氟醛水合物之水溶液 態儲存及販售。其可用於許多蕖理活性化合物之製》，例 如，歡洲専利申講栗公告系號第189305號中撟示其用於製 衡人類白血球彌性酶抑制_。 巳知多種方法可製備三氟乙醚或其輿氫氣化溶繭之加成 物》然而，該等方法通常涉及極鳙湛度及/或特殊反應條 件之反應•例如需於蒸氣相中，需使用竃性反應或需 於極低溫下在_水狀《之反應。 其中一種方法侏有闞使用氩飆化合物在蒸氣相中鎭化三 氰乙醛，如歐洲專利申請案公告案§«第156470ΙΚ所述者。 此方可以1產之規棋搡作，但其伴随反應產物生成之部份 鎮化醛類雜霣，不进於欲用做製傅B蕖品之物質。 另一種方法有翮在濃《酸及汞氧化物存在下水解化合物 F3CCHBrCl ,如化學摘要中摘要號碼CA 9A 156316j (捷 克專利申講菜公告系號CS 183467 «之摘要）所述者。由 於所用之反應劑對環境有害•此方法不迪合於商樂化規模 搡作。 文獻中巳E載多種製備三氟乙醛之其他方法。例如，皮 爾斯寧康S [美·化學社鑲誌（以…乂…W 、, 1954, H 300 ]掲示一種涉及在-70它無水狀態下，Μ (請先閲-;*?背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 訂- 線- 本紙ifc尺度遑用中·《家楳毕(CNS)T4規怙（210x297公；!U ά ~ 199143 Λ 6 It 6 經濟部屮央標準i;iA工""合作社印级 五、發明説明（2 ) 氳化鋁鋰埋原三氟乙酸之醮類之製法。更近以來·竇納朋 與伯爾登（有機化學雜誌，1990, ^_，4639 )掲示此方法 之改良法，供有«在-78t：無水狀®下Μ二興丁基《氳化 物（DIB AL )埋原三氟乙酸乙醮。不幸地，所需之«度反 應條件及其對大自然潛在危險性之埋原劑，使得此等製備 方法不遘於產規横之操作。 意外地，現巳發現氰醛水合物可鞴於水存在下，Μ氱韉 化坊輿三氟乙酸乙醱反應而獲得》 本發明供提供一種製備三氟乙馥成其水合物或半總醛之 方法，其包括在氫氧化溶_中以氳钃化物埋原朗埋原三氟 乙_之醮類，以生成三氰乙醆水合物或半箱醆；其後，若 需要游難戆鹺.以習用之方法分別從該水合物或半鏟發中 移除水或酵。 本發明之方法具有數種優黏；其係使用現成之起始物質 ,可大規棋操作，所生成之產物不含他種鹵乙醛類，埴點 對於用以製造醫藥產品之物質而言特別重要。 垸醮係三氟乙酸之特別釀類，特別是（1-6C)烷醮，例如 諸如甲_，乙酯或丙釀之（1-4C)烷酯。特佳者為乙齙。 鐮金鼷氳碥化物係一種特別之氳_化物遢原朗，例如氫 砸化納，氫钃化鉀或氫驩化鋰，其中以氫硼化納為佳。 特別的氫氧化溶劑為水，低碳酵（諸如甲酵或乙酵）， 或其潘合物，其可選揮性含有一種盹性有機溶劑或稀釋_ 混合，例如一種醚類[赭如四氫呋哺，二氧烷，甲基第二 丁基醚.2-甲飆基乙基醚[亦稱為雯（二甲氧乙）《，二甘 (請先閲讀背而之注意事項—填寫本頁) 本紙張尺度边用中β Η家楳率(CN5) T4执格（2丨0X297公龙） 199143 Λ 6η 6 經濟部屮央櫺準而卩工消仪合作社印^ 五、發明説明（3) 酵二甲基醚）或二甲氣基乙烷]。應能理解，若以水或是 水輿一種純性有機溶劑之灌合物為溶謂，所得之產物為三 氣乙醛之水合物。同樣地•若以酵類（或是醉輿一種鈍性 有機溶Μ )為溶劑，所得產物主要呈三氟乙醛之半鏞醚戆 。而若以水與酵之混合物為溶朗（有或無純性有_溶劑） ，則所得產物可含水合物及半箱Κ二者。特佳之氤氧化溶 _為'水與醮類之混合物，特別是四氫呋喃或2 -甲氧基乙基 醚。 此反應一般係於介於-lOt：至50t：之溫度下進行，較佳 為介於-10TC 至40t：( »如從0至40P ),更佳為介於 .-10TC至30t)(睹如從10至301C ),特別是從-10至20C (箱如從-10至lOt：)。所生成之三氟乙Κ水合物或半嬸 醛可使用檷準之搡作程序依習用方法分雛，並Μ此技«巳 知之方法tt化，例如分餾法。 應能理解，依反應中所使用之枏两而定，分钃鲔化可蠹 生些許伴随反應產物之溶覿共蒸餾物。因此，分钃《程可 能霈重覆進行，或者.如果霈要不含溶_之純化豪物，可 進行他種纯化方法。例如，如果需要婢化之三氟乙联水合 物.可進行霍斯攞德輿阿爾伯特所述（美B化學社雑誌， 1952 , ΖΑ_· 5422-5426 )之純化方法。 雖然本發明方法一般較佳者係使用大約為一當置之《钃 化物«’原例如，大約為一當*之氫硼化納，但亦可使 用«剿之氳碥化物遢應ffi,例如大約二或三當Μ。因此， 較佳者，可使用一至三當量之氫礪化物堪原劑。應能理解 (請先閲讀背而之注意事項巩堪寫本頁) 本紙張尺度逍用中Β Η家«华(CHS) 1Μ規怙（210x297公龙） 199143 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準心卩工消伢合作杜印^ 五、發明説明（4) ，使用一當量之氫_化納，相當於每奠耳_使用四分之一 莫耳之氬钃化納。 較佳者，該氢霸化钧《原_係一步《 —部驟地加至該三 氟乙酸之酯中。較方便地，其係Μ溶於fi氣化《I溶_為其 一或多種姐成份添加。例如，當需要三氟乙理水合物時， Mt金颺氫《化物（諸如氫_化納）較佳係以在水中之瘩液 加至該酯中。 三氟乙醴之酯類係商業上可_得或為已知者，或可依有 機化學習用之方法製備類似者。 本發明方法特別遘合製衡三氟乙醱水合物。 利用氫霸化物以邐原酱類之酯類係出人意外的。此技藝 巳热知，羧烷基一般而言不與氫蘭化鉀或籯_化納進行遢 原反應，例如檷準有機化學教科軎中所戟者，諸如沃格钃 輯之實用有機化學第341頁。相反地，醛類及其水合物被 Ml金鼷氫硼化物堪原成對應之酵類。特別是，巳知三氯乙 醛（即氯醛）如其水合物一樣，被氫_化鉀《原成2; 2,2 -三氰乙烷，即使在溫和反慝條件下，例如於20至301C在 水中亦然。 本發明Μ如下實例說明。 奮锎一 將氰硼化納（11.5克）在水（100毫升）中之溶液Μ— 小畤之時間加至三娥乙酸乙酗（142克）在四氫呋哺 (THF)( 500*升）之溶液中，维持該反應混合物之溫度介 於15至18*0之間。添加完成後，加入水（1〇毫升），另行 (請先閲讀背而之注意事項·?ί埸寫本頁) 本紙張尺度逍《中《«家«华(CHS) 1Μ規格(210X297公*> 199143 Λ 6 It 6 五、發明説明（5 ) 攢拌該混合物30分鐘。然後攪拌中一滴一滴加入壤鼸酸（ 10«升）.Μ調整該混合物之pH至2至3 .然後加入固態 氣化納（15克）。分雛有機相，於一大氣壓下分钃之，生 成三氟乙睡水合钧（36克）之60% w/v水溶液，沸點為 104-105TC 〇 純化之三氟乙K或其水合物可接者_美_有機化學社雑 誌，1952，LL, 5 422-542 6所載之類似方法製供。 (請先閲請背而之注意事項#1填寫本頁) 經濟部屮央榀準·-ΙΓβ工消1V·合作社印5i 將氳驪化納（15.05克）在水（37.5毫升）中之溶液攫 拌中縵慢加至三氰乙酸乙酯（ 250克）在2-甲氧基乙基醚 (500毫升）之溶液中，維持潘度低於0 1C。所有氫_化 納溶液加完後，另行攪拌該混合格半個鏞頭，然後Μ氣相 一液態曆析法分析該混合物》其顯示反應尚未完全進行。 然後，攪拌中加入更多在水（4毫升）中之氫麵化納（ 1.51克），維持通度介於-5X3至0 1C之閜，然後再持緬攪 拌一β半小時。然後再Μ氣相一液態牖析法分析該混合物 ，其後，再重覆添加頫外之fi騸化納（1.51克）》然後再 攒拌該反應混合物一小時，然後加入濺确酸（2.4 «升 )在水（12«升）中之溶液，濾掉固態殘餘物。然後在大 氣《下分餾所_之瘩液》100至105它沸騰間所取之分饑 液中含155.6克在水中之三氟乙醛水合物。此分_物之 NHR分析顏示以三氟乙豔乙齙為基礎之產宰為58 X » 裝< 訂· 線- 本紙5fc尺度Affl中國家楳平(CNS) TM規格（2丨

Claims (1)

1. L 一種製備三氟乙醛或其水合物或半縮醛之方法，其包含在 —包含水、低碳酵或其混合物之氫氧化溶劑於最高可達 30t)之溫度K最高可達3個當量之鹼金屬硼氫化物還原劑 運原三氣乙酸之U_6C)烧酷，从生成三氟乙賤水合物或半 縮醛；其後.若箱要游離態醛，則以習用之方法分別從該 水合物或半縮醛中移除水或醇。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該（1-6C)焼酯係三 氟乙酸乙酯。 a 根摟申請專利範圍第1項之方法，其中鹼金屬砸氫化物係 硼氫化納。 4. 根據申請專利範圍第1 、2或3項之方法·其中氬氧化溶 劑係水與醚之混合物。 · 5. 根據申請專利範圍第4項之方法，其中醚係四呋喃或 2-甲氧基乙基醚。 & 根據申請專利範圍第1 、2或3項之方法，其中反應溫度 介於-10至301。 7. 根據申請專利範圍第1 、2或3項之方法，其中硼氫化物 堪原劑係逐步地添加至該三氟乙酸之酯中。 8. 根據申請專利範圍第1 、2或3項之方法，其中係使用— 至三當量之硼氫化物逐原劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 絰濟部中央標準局印裝 11 甲 4(210X297公尨）