CZ281786B6 - Inhibitor atherosklerotického ztluštění intimy - Google Patents

Inhibitor atherosklerotického ztluštění intimy Download PDF

Info

Publication number
CZ281786B6
CZ281786B6 CS923027A CS302792A CZ281786B6 CZ 281786 B6 CZ281786 B6 CZ 281786B6 CS 923027 A CS923027 A CS 923027A CS 302792 A CS302792 A CS 302792A CZ 281786 B6 CZ281786 B6 CZ 281786B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
alkyl
pharmaceutical preparation
active ingredient
preparation according
Prior art date
Application number
CS923027A
Other languages
English (en)
Inventor
Yasushi Saito
Masaki Kitahara
Kyomi Toyoda
Toshie Shibazaki
Mitsuaki Sakashita
Original Assignee
Nissan Chemical Industries Ltd.
Kowa Company, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Industries Ltd., Kowa Company, Ltd. filed Critical Nissan Chemical Industries Ltd.
Publication of CZ302792A3 publication Critical patent/CZ302792A3/cs
Publication of CZ281786B6 publication Critical patent/CZ281786B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Inhibitor atheroskletorického zhuštění intimy, který obsahuje účinné množství látky vzorce (I), kde X je fenyl, substituovaný fenyl nebo 5ti- či 6tičlenný hetrerocyklický aryl;každý R.sup.1 .n.a R.sup.2.n., které jsou nezávislé na sobě, je vodík, C.sub.1.n.-.sub.8 .sub..n.alkyl, C.sub.3.n.-.sub.7 .n.cykloalkyl, C.sub.1.n.-.sub.3 .n.alkoxy, n-butoxy, i-butoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, R.sup.20.n.R.sup.21.n.N- (kde každý R.sup.20 .n.a R.sup.21.n., které jsou nezávislé na sobě, je vodík nebo C.sub.1.n.-.sub.3 .n.alkyl),trifluormethyl, trifluormethoxy, difluormethoxy, fluor, chlor, brom, fenyl, fenoxy, benzyloxy, hydroxy, trimethylsilyloxy, difenyl-terc-butylsilyloxy, hydroxymethyl nebo -O(CH.sub.2.n.).sub.e.n.OR.sup.22 .n.(kde R.sup.22 .n.je vodík nebo C.sub.1.n.-.sub.3 .n.alkyl a kde e je 1, 2 nebo 3); nebo R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.spolu tvoří -CH=CH-CH=CH- nebo methylendioxy když jsou navzájem v o-poloze;substituenty R.sub.3.n., Y a Z jsou vysvětleny v popise.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku proti aterosklerotickému ztlušťování intimy, t j. vnitřní vrstvy cévní stěny. Tento farmaceutický přípravek má silný inhibiční účinek vůči HMG-CoA reduktase a vůči proliferaci buněk hladkého svalstva aortové intimy (I-SMC) v procesu aterosklerotického ztluštování intimy, s účinkem proti migraci buněk hladkého svalstva aortové medie (M-SMC) a proti adhezi krevních buněk, jako jsou lymfocyty, leukocyty a makrofágy, k endotělovým buňkám.
Dosavadní stav techniky
Ztluštění intimy koronární arterie je jakožto spouštěcí mechanismus považováno za jednu z hlavních příčin infarktu myokardu a angíny pectoris. Předpokládá se, že toto aterosklerotické ztluštění intimy začíná adhesí monocytů anebo krevních destiček k endothelovým buňkám se současnou sekrecí cytokininů a hromaděním lipidů a že postupuje cestou migrace M-SMC z medie do intimy a proliferaci buněk hladkého svalstva v intimě a nárůstem mimobuněčné matrice způsobeným patologickou a proliferativní aktivací anebo modulaci buněk hladkého svalstva. Těmto aktivacím buněk napomáhají rizikové faktory jako je hyperlipidemie. Bylo publikováno, že v modelových pokusech na zvířatech inhibitory HMG-CoA reduktasy potlačují aterosklerotické ztluštění intimy díky svému silnému působení vedoucímu ke snížení sérového cholesterolu (Biochim. Bipophys. Acta, 960, 294-302, (1988), ale toto působení nebylo adekvátní v klinických pokusech.
Z těchto důvodů je žádoucí hledat jako inhibitor aterosklerotického ztluštění intimy lék schopný působit přímo na aterosklerotické lese. Až dosud byly popsány inhibiční účinky, které na buňky hladkého svalstva vykazuje lék na bázi růstového faktoru odvozeného od krevních destiček (FGF) (Life Science, 28, 1641-1646, (1981); J. Pharm. Exp. Ther., 248, 1167-1174, 91989)), inhibiční účinky antagonistů vápníku na migraci buněk hladkého svalstva působením PDGF, tromboxanu B4 a interleukinu-1 (Atherosclerosis, 72, 213-219, (1988)), inhibiční účinky RGD peptidů na adhesi buněk (J. Cell. Biol., 112, 335-344, (1991)) a inhibiční účinky inhibitoru syntézy tromboxanu na reathenosu po PTCA (Atherosclerosis, 18, 661-665, (1990)). Tyto účinky se však omezují na krevní destičky nebo stimulační faktory, jako jsou cytokininy, ale zatím nebyl nalezen lék přímo působící na aterosklerotické patologické buňky hladkého svalstva.
Migrační faktor odvozený od buněk hladkého svalstva a vylučovaný buňkami hladkého svalstva stimuluje migraci silněji než PDGF a předpokládá se, že je v těsné souvislosti se začátkem a postupem aterosklerosy (Atherosclerosis, 72, 213-226, (1991)), zatím však nebyl nalezen žádný lék, který by inhiboval migraci buněk hladkého svalstva. Dále se předpokládá, že proliferativní charakter I-SMC, který nelze potlačit prostaglandinem I2 (Atherosclerosis, 73, 67-69 (1988)), hraje důležitou roli v ateroskle
-1CZ 281786 B6 rose. Dosud však nebyl nalezen žádný lék, který by inhiboval tento proliferativní charakter.
Bylo popsáno, že inhibitory HMG-CoA reduktasy mají inhibiční účinek na proliferaci buněk pokud jde o fibroblasty, buňky hladkého svalstva a lymfocyty (J. Biol. Chem., 259, 1546-1551 (1984); ibid. 255, 5134-5140; Biochim. Biophys. Acta, 1051,
138-143, (1990)), a že rovněž potlačují aktivaci lymfocytů (Int. J. Immunopharmac., 11, 863-869, (1989)). Avšak tyto inhibiční účinky nejsou plně uspokojující a je žádoucí najít lék, který by byl účinnější a selektivně působil na cílové buňky, zejména na I-SMC, makrofágy a monocyty.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek proti aterosklerotickému ztlušťování intimy, který jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I ve kterém kruh
(I)
v nichž
R4a značí vodík, Cj^alkyl, fluor, chlor a brom, R4b značí C1_4alkyl a fenyl, R5^ značí C1_4alkyl, R4c a R5c značí vodík a C1_4alkyl,
R1 je vodík nebo fluor,
R3 je C3_5alkyl nebo C3_5cykloalkyl,
Y je -CH2CH22 nebo -CH=CH- a
Z je -CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-CO2R12, kde R12 je sodík, draslík nebo jednovazný ekvivalent vápenatého iontu, nebo skupina
-2CZ 281786 B6
ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo jinou farmaceutickou pomocnou látkou.
Jedno výhodné provedení farmaceutického přípravku podle tohoto vynálezu obsahuje jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce la
(la) ve kterém všechny substituenty mají shora uvedené významy.
Jiné výhodné provedení farmaceutického přípravku podle vynálezu obsahuje jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce Ib
R5b (Ib) ve kterém všechny substituenty mají shora uvedené významy.
Další výhodné provedeni farmaceutického přípravku podle vynálezu obsahuje jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce Ic
-3CZ 281786 B6
ve kterém všechny substítuenty mají shora uvedené významy.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce la, v němž R3 je cyklopropyl, Y je -CH=CH- a ostatní substítuenty mají shora uvedené významy.
Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce lb, v němž R3 je cyklopropyl, R41) a R5b jsou methyly, Y je -CH=CHa ostatní substítuenty mají shora uvedené významy.
K výhodným patří též sloučeniny obecného vzorce Ic, v němž R3 je cyklopropyl, R4c je ethyl, R5c je methyl, Y je -CH=CHa ostatní substítuenty mají shora uvedené významy.
Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce la, v němž Z je skupina -CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-CO2-l/2Ca, tj. s jednovazným ekvivalentem vápenatého iontu.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahuje aktivní látku v dávce alespoň 0,03 mg/kg/den.
Farmaceutický přípravek obsahuje obvykle 0,01 až 20,0 mg aktivní látky a 50 až 99,9999 % hmotnostních pomocné látky nebo vody.
Tablety farmaceutického přípravku obsahují 0,05 až 40,0 % hmotnostních aktivní látky, 42,5 až 95,95 % hmotnostních pomocné látky, 2,5 až 10,0 % hmotnostních pojivá, 1,0 až 5,0 % hmotnostních desintegrátoru a 0,5 až 2,5 % hmotnostních maziva.
Tuhé kapsle farmaceutického přípravku podle tohoto vynálezu obsahují 0,05 až 40,0 % hmotnostních aktivní látky, 57,5 až 99,45 % hmotnostních pomocné látky a 0,5 až 12,5 % hmotnostních maziva.
Elastické kapsle farmaceutického přípravku podle vynálezu obsahují 0,05 až 40,0 % hmotnostních aktivní látky, 59,0 až 99,85 % hmotnostních pomocné látky a 0,1 až 1,0 % hmotnostní rozpouštědla .
Farmaceutický přípravek ve formě čípků obsahuje 0,01 až
-4CZ 281786 B6 % hmotnostních aktivní látky, 59,0 až 99,89 % hmotnostních pomocné látky a 0,1 až 1,0 % hmotnostní rozpouštědla.
Injekce přípravku podle vynálezu obsahují 0,0001 až 5,0 % hmotnostních aktivní látky a 95,0 až 99,9999 % hmotnostních destilované vody pro injekce.
Granulová forma přípravku podle vynálezu obsahuje 0,05 až 40,0 hmotnostních aktivní látky, 47,5 až 96,95 % hmotnostních pomocné látky, 2,5 až 10,0 % hmotnostních pojivá a 0,5 až 2,5 % hmotnostní maziva.
Pyridinové sloučeniny, jež tvoří účinnou látku ve farmaceutickém přípravku podle tohoto vynálezu, mohou mít alespoň jeden nebo dva asymetrické uhlíkové atomy a tedy nejméně dva nebo více optických isomerů. Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I tudíž zahrnují všechny takové isomery a jejich směsi.
Sloučenina podle tohoto vynálezu muže být silným inhibitorem adhese krevních buněk (jakými jsou monocyty, makrofágy) k endothelovým buňkám a může potlačovat odpovědí na ranou fázi ztluštění intimy. Navíc může inhibovat migraci buněk hladkého svalstva aortové medie PDGF a upraveným mediem buněk hladkého svalstva (SMC-CM), které může obsahovat migrační faktor autokrinního stimulačního systému odvozený od buněk hladkého svalstva. Navíc sloučenina podle tohoto vynálezu inhibuje spotřebu 3H-thymidinu v buňkách hladkého svalstva a tak replikaci DNA čímž zřejmě je účinné inhibována proliferace buněk. Tyto účinky jsou silnější v I-SMC než v M-SMC.
Jak vyplývá z předchozího předpokládá se, že sloučenina podle tohoto vynálezu inhibuje proliferaci buněk hladkého svalstva v aortové intimě, což je nejdůležitější fáze aterosklerotického ztluštění intimy. Tento vynález je postaven na objevu, že sloučenina podle tohoto vynálezu má tyto účinky na aterosklerotické ztluštění intimy.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, tedy mevalonolaktony, vzorce (I) mohou být připraveny těmito reakcemi.
V reakčnich vzorcích jsou R1, R2, R3, R12, R14 a jádro X definovány jak uvedeno výše podle vzorce (I) a R17 je nižší Ci-4alkyl, jako je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl nebo n-butyl.
Ze sloučenin vzorce (I) ty, které odpovídají vzorcům (Vila), (Vllb) a (Vile) mohou být připraveny metodami uvedenými v zveřejněné japonské přihlášce č. 279866/1989 před ověřováním (odpovídající EP 304063 a USP 5011930), zveřejněné v japonské patentové přihlášce č. 275878/1990 před ověřováním (odpovídající EP 339358 a USP 5024999) a v zveřejněné japonské patentové přihlášce č. 7290/1991 před ověřováním (odpovídající EP 367235 a USP 5026698).
-5CZ 281786 B6
[Vila]
[VI lb]
-6CZ 281786 B6
-7CZ 281786 B6
[1-4]
-8CZ 281786 B6
-9CZ 281786 B6
Stupeň A je redukce esteru na primární alkohol, která se nejlépe provede pomocí různých kovových hydridů, s výhodou pomocí hydridu diisobutylhlinitého, v rozpouštědle jakým je tetrahydrofuran, toluen nebo methylenchlorid při teplotě od - 20 ’C do 20 °C, nejlépe od - 10 °C do 10 ’C.
Stupeň B je oxidace primárního alkoholu na aldehyd, kterou lze provést pomocí různých oxidačních činidel. S výhodou se užije metody při níž se reakce provede s použitím chlorochromanu pyridinu v methylenchloridu při teplotě od 0 °C do 25 ’C, metody v níž reakce (Swernova oxidace) se provede oxalylchloridem, dimethylsulfoxidem a terciárním aminem (jako je triethylamin) a metody podle niž se reakce provede s použitím komplexu kysličník sírový-pyridin.
Stupeň C je syntéza 3-ethoxy-l-hydroxy-2-propenového derivátu, jež lze získat reakcí látky (V) na lithiovou sloučeninu předem připravenou působením butyllithia v tetrahydrofuranu na cis-l-ethoxy-2-(tri-n-butylcín)ethylen. Pokud jde o reakční teplotu je výhodné použít nízké teploty od - 60 ’C do - 78 ’C.
Stupeň D je syntéza enalu hydrolýzou kyselinou. S použitím kyselého katalyzátoru, nejlépe kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny chlorovodíkové anebo kyseliny sírové, lze reakci provést ve smési vody s tetrahydrofuranem nebo ethanolem při teplotě od 10 ’C do 25 °C.
3-Ethoxy-l-hydroxy-2-propen získaný ve stupni C lze použít ve stupni D bez přečištění prostě tak, že se odstraní tetra-n-butylcín vzniklý současné s derivátem.
Stupeň E je adiční reakce mezi enalem (III) a esterem kyseliny acetoctové. Reakce se nejlépe provede s použitím hydridu sodného a n-butyllithia ve formé báze v tetrahydrofuranu při teplotě od - 80 ’C do 0 ’C, nejlépe od - 30 ’C do - 10 °C.
Stupeň F je reakce v níž ester ketokarboxylové kyseliny (II) je redukován různými činidly.
Existuje reakce, kterou se karbonylová skupina redukuje s použitím např. borohydridu sodného, kyanoborohydridu sodného, borohydridu zinečnatého, disiamylboranu, diboranu, terc-butylaminoboranu, komplexu pyridinu s boranem, dicyklohexylboranu, thexylboranu, 9-borabicyklo[3.3.1]nonanu, diisokamfenylboranu nebo tri-sek-butylborohydridu lithného na odpovídající ester dihydroxykarboxylové kyseliny (1-1).
Tuto reakci lze provést v jednom z rozpustidel jakými jsou uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, C1_4alkohol, ether a jeho směsi, při teplotě od - 100 C do 50 C, nejlépe při teplotě od - 78 ’C do 30 ’C.
Jinak, jak zveřejněno v J. Am. Chem. Soc., 105, 593, (1983), trialkylboran, jako např. tri-n-butylboran nebo triethylboran a borohydrid sodný mohou být použity při nízké teplotě.
-10CZ 281786 B6
Dále, jak uvedeno v Tetrahedron Letters, 28, 155, (1987), lze přednostně získat erythroprodukt s vyšší biologickou aktivitou s použitím alkoxydialkylboranu jakým jsou methoxydiethylboran nebo ethoxydiethylboran.
Tuto reakci lze provést ve směsi C1_4alkoholu a tetrahydrofuranu při teplotě od - 80 °C do - 50 °C, nejlépe od - 72 ’C do - 68 'C.
Stupeň G je hydrolýza esteru a tuto reakci lze provést s použití ekvimolárního množství báze, nejlépe hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného, ve směsi vody s methanolem nebo ethanolem při teplotě od 10 ’C do 25 ’C.
Takto získaná volná kyselina se pak nechá reagovat s vhodnou bází, aby vznikla sůl.
Ve stupni H se volná hydroxykyselina (1-2) podrobí dehydratační reakci na mevalolakton, tuto reakci lze provést refluxováním s benzenem nebo toluenem za současného odstraňování vody přídavkem vhodného dehydratačního činidla jakým je např. molekulární síto.
Jinak lze reakci provést s použitím laktonotvorných činidel jakými jsou karbodiimid, nejlépe ve vodě rozpustný karbodiimid jakým je např. N-cyklohexyl-N’-[2’-(methylmorfolinium)ethyl]karbodiimid p-toluensulfonát v suchém methylenchloridu při teplotě od 10 ’C do 35 ’C, nejlépe od 20 “C do 25 ’C.
Stupeň J je hydrogenace dvojné vazby spojující mevalolaktonovou část s heterojádrem, kterou lze provést s použitím katalytického množství paladiumuhlíku nebo rhodiumuhlíku v rozpustidle jakým je methanol, ethanol, tetrahydrofuran nebo acetonitril při teplotě od 5 ’C do 50 ’C, nejlépe od 10 ’C do 25 ’C.
Stupeň K je je reakce, na získání δ,β-nenasyceného ketonu selektivní oxidací esteru dihydroxykarboxylové kyseliny, kterou lze provést aktivovaným kysličníkem manganičitým v rozpouštědle jakým je ethyleter, tetrahydrofuran, benzen nebo toluen při teplotě od 20 ’C do 80 “C, nejlépe od 40 X do 80 ’C.
Jinak lze sloučeninu vzorce (1-6) syntetizovat z aldehydu vzorce (V) Wadsworth-Emmonsovou kopulačni reakcí (J. Am. Chem. Soc., 107, 3731, (1985).
Látka může být dále syntetizována z enalu vzorce (III) (Tetrahedron Letters, 26, 2951, (1985)). Rovněž lze sloučeninu vzorce (1-7) získat adicí dvojitého aniontu acetoctového esteru stejným způsobem jak popsáno ve stupni E na aldehyd (VIII), syntetizovaný z aldehydu vzorce (V) kontinuální Wittigovou reakcí (WO—8402131), aby byl získán ester ketokarboxylové kyseliny (IX), v němž se karbonylová skupina redukuje způsobem popsaným ve stupni F.
Sloučeniny uvedené v Tabulkách 1 až 4 včetně těch, které jsou uvedeny v následných příkladech, jsou spíše specifickými příklady látky podle tohoto vynálezu. Ve vzorcích je substituent
-11CZ 281786 B6
-Y-Z uveden v Tabulce 1 a ostatní substituenty v Tabulkách 2 až 4.
V následující prezentaci substituentů jsou pro jejich znázornění použity různé symboly. Tak n- značí normální, i- značí iso, sek- značí sekundární, terč- značí terciární, c- značí cyklo, Me značí methyl, Et značí ethyl, Pr značí propyl, Bu značí butyl, Pent značí pentyl, Hex představuje hexyl a Ph představuje fenyl.
Tabulka 1
Látka
-Y-Z
OH OH
OH OH
OH OH
-12cz 281786 B6
Tabulka 1 - pokračování
Látka
-Y-2
I-β (R12=Et)
1-7 (R12=Et)
1-8 (R12=H)
OH OH
Z-9 (R12=Na)
CO2R12
OH O
IX (R12=Et)
OH O
-13CZ 281786 B6
Tabulka 2
R4a RSa R1 R2 R3 R6a
6-OMe H H H i-Pr H
6-OMe H 4-F H i-Pr H
6-Br H 4-F H i-Pr H
6-Me 8-Me 4-F H i-Pr H
7-OMe 8-OMe 4-F H i-Pr H
6-Br H 2-F H i-Pr H
6,7-CH=CH- •CH=CH- 4-F H i-Pr H
H H 4-F H c-Hex H
H H 4-Ph H i-Pr H
H H 4-PhCH, H i-Pr H
6-C1 H 4-F H c-Pr H
6—Cl H 4-F H sek-Bu H
6—OCH,Ph H 4-F H i-Pr H
H H 4-F H i-Bu H
H H 4-F H c-Pent H
6—Cl H 4-F H c-Pent H
6-Me2N H 4-F H i-Pr H
6-Me H 4-F H c-Pr H
6-i-Pr H 4-F H i-Pr H
7-Me H 4-F H c-Pr H
-14CZ 281786 B6
Tabulka 2 - pokračování
R4a R5a R1 R2 R3 R6a
6-OMe H 4-F H c-Pr H
6-Br H 4-F H c-Pr H
6-i-Pr H 4-F H c-Pr H
6-C1 8-C1 4-F H c-Pr H
5-F 6-Br 4-F H i-Pr 8-Br
6-OMe 7-OMe 4-F H i-Pr 8-OMe
6-Me 7-Me 4-F H i-Pr 8-Me
6-C1 7-C1 4-F H i-Pr 8-C1
H H 4-F H c-Bu H
H H 4-F H c-Hex H
6-OMe 7-OMe H H i-Pr H
6-OMe 7-OMe 4-C1 H i-Pr H
6-OMe 7-OMe H H c-Pr H
6-OMe 7-OMe 4-C1 H c-Pr H
6-OMe 7-OMe 4-F H c-Pr H
6-Me H H H i-Pr H
6-Me H 4-C1 H i-Pr H
6-Me H H H c-Pr H
6-Me H 4-C1 H c-Pr H
6-Me H 4-F H c-Pr H
6-C1 H H H i-Pr H
6-C1 H 4-C1 H i-Pr H
6-C1 H H H c-Pr H
6-C1 H 4-Cl H c-Pr H
6-C1 H 4-F H c-Pr H
H H H H i-Pr H
H H 4-C1 H i-Pr H
H H H H c-Pr H
H H 4-C1 H c-Pr H
H H 4-F H c-Pr H
H H 4-Me H c-Pr H
H H 4-n-Pent H c-Pr H
H H 4-c-Pr H c-Pr H
H H 4-c-Hex H c-Pr H
H H 4-MeO H c-Pr H
H H 4-n-BuO H c-Pr H
H H 4-NMe H c-Pr H
H H 4-NHEt H c-Pr H
H H 4-CF3 H c-Pr H
H H 4-CF3O H c-Pr H
H H 4-C1 H c-Pr H
H H 4-Br H c-Pr H
H H 4-PhO H c-Pr H
H H 4-PhCH,0 H c-Pr H
H H 4-OH H c-Pr H
H H 4-OCH2OH2OH H c-Pr H
H H 3,4-CH=CH-CH=CH- H c-Pr H
H H 3,4-OCH,O- H c-Pr H
H H H Z H c-Pr H
H H H H H H
-15CZ 281786 B6
Tabulka 2 - pokračováni
R4a R5a R1 R2 R3 R6a
H H H H n-Pr H
H H H H n-Pent H
H H H H -ch=ch2 H
H H H H -ch=chch3 H
H H H H 3-c-Pentenyl H
H H H H Ph H
H H H H 4-Me-Ph H
H H H H 4-MeO-Ph H
H H H H 4-MeS-Ph H
H H H H 4-Cl-Ph H
H H H H 4-CF3-Ph H
H H H H 4-PhO-Ph H
H H H ,H 4-OH-Ph H
H H H H 4-CH20H-Ph H
H H H H PhCH2- H
H H H H PhCH(Me) H
6-n-Pent H 4-F H c-Pr H
6-c-Pr H 4-F H c-Pr H
6-n-BuO H 4-F H c-Pr H
6-CF-. H 4-F H c-Pr H
6-F H 4-F H c-Pr H
6-Ph H 4-F H c-Pr H
6-OH H 4-F H c-Pr H
6-HOCH2 H 4-F H c-Pr H
6-MeOCH2 H 4-F H c-Pr H
6,7-OCH2O- H 4-F H c-Pr H
-16CZ 281786 B6
Tabulka 3
R4b R5b R1 R2 R3
H 2-Ph 4-F H i-Pr
H 1-Me 4-F H i-Pr
H 2-Me 4-F H i-Pr
H 1-i-Pr 4-F H i-Pr
H 1-terc-Bu 4-F H i-Pr
H l-(4-Cl-Ph) 4-F H i-Pr
H l-(4-Me-Ph) 4-F H i-Pr
H l-(4-MeO-Ph) 4-F H i-Pr
H l-(4-F-Ph) 4-F H i-Pr
H l-CH,Ph 4-F H i-Pr
Me 2-Me 4-F H i-Pr
Me 1-Et 4-F H i-Pr
Me 1-i-Pr 4-F H i-Pr
Me l-(4-Cl-Ph) 4-F H i-Pr
Me l-(4-Me-Ph) 4-F H i-Pr
Me l-(4-F-Ph) 4-F H i-Pr
Me l-(2'-pyridyl) 4-F H i-Pr
Et 1-Me 4-F H i-Pr
Et 1-Et 4-F H i-Pr
Et 1-i-Pr 4-F H i-Pr
Et 1-Ph 4-F H i-Pr
c-Pr 1-Et 4-F H i-Pr
c-Pr 1-i-Pr 4-F H i-Pr
c-Pr 1-terc-Bu 4-F H i-Pr
i-Pr 1-Me 4-F H i-Pr
i-Pr 2-Me 4-F H i-Pr
i-Pr 1-Et 4-F H i-Pr
i-Pr 1-i-Pr 4-F H i-Pr
i-Pr 1-terc-Bu 4-F H i-Pr
i-Pr 2-Ph 4-F H i-Pr
i-Pr 1-Ph 4-F H i-Pr
terc-Bu 1-Me 4-F H i-Pr
terc-Bu 2-Me 4-F H i-Pr
terc-Bu 1-Et 4-F H i-Pr
terc-Bu 1-i-Pr 4-F H i-Pr
terc-Bu 1-terc-Bu 4-F H i-Pr
terc-Bu 1-Ph 4-F H i-Pr
Ph 1-Et 4-F H i-Pr
Ph 1-i-Pr 4-F H i-Pr
-17CZ 281786 B6
Tabulka 3 - pokračování
R4b R5b R1 R2 R3
Ph 1-terc-Bu 4-F H i-Pr
Ph 1-Ph 4-F H i-Pr
4-Cl-Ph 1-Et 4-F H i-Pr
4-Cl-Ph 1-Ph 4-F H i-Pr
4-Me-Ph 1-Me 4-F H i-Pr
4-MeO-Ph 1-Me 4-F H i-Pr
H 1-Ph 4-C1 H i-Pr
H 1-Me 4-C1 H i-Pr
H 1-Et 4-C1 H i-Pr
H 1-i-Pr 4-C1 H i-Pr
H 1-terc-Bu 4-C1 H i-Pr
H 1-Ph 4-C1 H i-Pr
H l-(4-Cl-Ph) 4-C1 H i-Pr
H l-(4-Me-Ph) 4-C1 H i-Pr
H l-(4-MeO-Ph) 4-C1 H i-Pr
H l-(4-F-Ph) 4-C1 H i-Pr
H l-CH,Ph 4-C1 H i-Pr
Me 1-Me 4-C1 H i-Pr
Me 1-Et 4-C1 H i-Pr
Me 1-i-Pr 4-C1 H i-Pr
Me l-(4-Cl-Ph) 4-C1 H i-Pr
Me l-(4-Me-Ph) 4-C1 H i-Pr
Me 1—(4-MeO-Ph) 4-C1 H i-Pr
Me l-(4-F-Ph) 4-C1 H i-Pr
Me 1-terc-Bu 4-C1 H i-Pr
Me 1-Ph 4-C1 H i-Pr
Me l-CH2Ph 4-C1 H i-Pr
Me l-(2’-pyridyl) 4-C1 H i-Pr
Et 1-Me 4-C1 H i-Pr
Et 1-Et 4-C1 H i-Pr
Et 1-i-Pr 4-C1 H i-Pr
Et 1-Ph 4-C1 H i-Pr
c-Pr 1-Me 4-C1 H i-Pr
c-Pr 1-Et 4-C1 H i-Pr
c-Pr 1-i-Pr 4-C1 H i-Pr
c-Pr 1-terc-Bu 4-C1 H i-Pr
i-Pr 1-Me 4-C1 H i-Pr
i-Pr 1-Et 4-C1 H i-Pr
i-Pr 1-i-Pr 4-C1 H i-Pr
i-Pr 1-terc-Bu 4-C1 H i-Pr
i-Pr 1-Ph 4-C1 H i-Pr
terc-Bu 1-Me 4-C1 H i-Pr
terc-Bu 1-Et 4-C1 H i-Pr
terc-Bu 1-i-Pr 4-C1 H i-Pr
terc-Bu 1-terc-Bu 4-C1 H i-Pr
terc-Bu 1-Ph 4-C1 H i-Pr
Ph 1-Et 4-C1 H i-Pr
Ph 1-i-Pr 4-C1 H i-Pr
Ph 1-terc-Bu 4-C1 H i-Pr
Ph 1-Ph 4-C1 H i-Pr
4-Cl-Ph 1-Me 4-C1 H i-Pr
-18CZ 281786 B6
Tabulka 3 - pokračování
R4b R5b R1 R2 R3
4-Cl-Ph 1-Et 4-C1 H i-Pr
4-Cl-Ph 1-Ph 4-Cl H i-Pr
4-Me-Ph 1-Me 4-C1 H i-Pr
4-MeO-Ph 1-Me 4-C1 H i-Pr
H 1-Ph H H i-Pr
H 1-Me H H i-Pr
H 1-Et H H i-Pr
H 1-i-Pr H H i-Pr
H 1-terc-Bu H H i-Pr
H l-(4-Cl-Ph) H H i-Pr
H l-(4-Me-Ph) H H i-Pr
H 1—(4-MeO-Ph) H H i-Pr
H l-(4-F-Ph) H H i-Pr
H 1-CHnPh H H i-Pr
Me 1-Me H H i-Pr
Me 1-Et H H i-Pr
Me 1-i-Pr H H i-Pr
Me l-(4-Cl-Ph) H H i-Pr
Me l-(4-Me-Ph) H H i-Pr
Me l-(4-MeO-Ph) H H i-Pr
Me l-(4-F-Ph) H H i-Pr
Me 1-terc-Bu H H i-Pr
Me 1-Ph H H i-Pr
Me l-CH2Ph H H i-Pr
Me l-(2’-pyridyl) H H i-Pr
Et 1-Me H H i-Pr
Et 1-Et H H i-Pr
Et 1-i-Pr H H i-Pr
Et 1-Ph H H i-Pr
c-Pr 1-Me H H i-Pr
c-Pr 1-Et H H i-Pr
c-Pr 1-i-Pr H H i-Pr
c-Pr 1-terc-Bu H H i-Pr
i-Pr 1-Me H H i-Pr
i-Pr 1-Et H H i-Pr
i-Pr 1-i-Pr H H i-Pr
i-Pr 1-terc-Bu H H i-Pr
i-Pr 1-Ph H H i-Pr
terc-Bu 1-Me H H i-Pr
terc-Bu 1-Et H H i-Pr
terc-Bu 1-i-Pr H H i-Pr
terc-Bu 1-terc-Bu H H i-Pr
terc-Bu 1-Ph H H i-Pr
Ph 1-Et H H i-Pr
Ph 1-i-Pr H H i-Pr
Ph 1-terc-Bu H H i-Pr
Ph 1-Ph H H i-Pr
4-Cl-Ph 1-Me H H i-Pr
4-Cl-Ph 1-Et H H i-Pr
4-Cl-Ph 1-Ph H H i-Pr
4-Me-Ph 1-Me H H i-Pr
-19CZ 281786 B6
Tabulka 3 - pokračování
R4b R5b R1 R2 R3
4-MeO-Ph 1-Me H H i-Pr
H 1-Ph 4-F H c-Pr
H 2-Ph 4-F H c-Pr
H 1-Me 4-F H c-Pr
H 2-Me 4-F H c-Pr
H 1-Et 4-F H c-Pr
H 1-i-Pr 4-F H c-Pr
H 1-terc-Bu- 4-F H c-Pr
H l-(4-Cl-Ph) 4-F H c-Pr
H l-(4-Me-Ph) 4-F H c-Pr
H l-(4-MeO-Ph) 4-F H c-Pr
H l-(4-F-Ph) 4-F H c-Pr
H l-CH0Ph 4-F H c-Pr
Me 2-Me 4-F H c-Pr
Me 1-Et 4-F H c-Pr
Me 1-i-Pr 4-F H c-Pr
Me l-(4-Cl-Ph) 4-F H c-Pr
Me l-(4-Me-Ph) 4-F H c-Pr
Me l-(4-MeO-Ph) 4-F H c-Pr
Me l-(4-F-Ph) 4-F H c-Pr
Me 1-Ph 4-F H c-Pr
Me 2-Ph 4-F H c-Pr
Me l-CH2Ph 4-F H c-Pr
Me l-(2'-pyridyl) 4-F H c-Pr
Et 1-Me 4-F H c-Pr
Et 1-Et 4-F H c-Pr
Et 1-i-Pr 4-F H c-Pr
Et 1-Ph 4-F H c-Pr
c-Pr 1-Me 4-F H c-Pr
c-Pr 1-Et 4-F H c-Pr
c-Pr 1-i-Pr 4-F H c-Pr
c-Pr 1-Ph 4-F H c-Pr
i-Pr 1-Me 4-F H c-Pr
i-Pr 2-Me 4-F H c-Pr
i-Pr 1-Et 4-F H c-Pr
i-Pr 1-i-Pr 4-F H c-Pr
i-Pr 1-terc-Bu 4-F H c-Pr
i-Pr 2-Ph 4-F H c-Pr
i-Pr 1-Ph 4-F H c-Pr
terc-Bu 1-Me 4-F H c-Pr
terc-Bu 2-Me 4-F H c-Pr
terc-Bu 1-Et 4-F H c-Pr
terc-Bu 1-i-Pr 4-F H c-Pr
terc-Bu 1-terc-Bu 4-F H c-Pr
terc-Bu 1-Ph 4-F H c-Pr
Ph 1-Et 4-F H c-Pr
Ph 1-i-Pr 4-F H c-Pr
Ph 1-Ph 4-F H c-Pr
4-Cl-Ph 1-Me 4-F H c-Pr
4-Cl-Ph 1-Et 4-F H c-Pr
4-Cl-Ph 1-Ph 4-F H c-Pr
-20CZ 281786 B6
Tabulka 3 - pokračování
R4b R5b R1 R2 R3
4-Me-Ph 1-Me 4-F H c-Pr
4-MeO-Ph 1-Me 4-F H c-Pr
H 1-Ph 4-C1 H c-Pr
H 1-Me 4-C1 H c-Pr
H 1-Et 4-C1 H c-Pr
H 1-i-Pr 4-C1 H c-Pr
H 1-terc-Bu 4-C1 H c-Pr
H 1-Ph 4-C1 H c-Pr
H l-(4-Cl-Ph) 4-C1 H c-Pr
H l-(4-Me-Ph) 4-C1 H c-Pr
H l-(4-MeO-Ph) 4-C1 H c-Pr
H l-(4-F-Ph) 4-C1 H c-Pr
H 1-CH,Ph 4-C1 H c-Pr
Me 1-Me 4-C1 H c-Pr
Me 1-Et 4-C1 H c-Pr
Me 1-i-Pr 4-C1 H c-Pr
Me l-(4-Cl-Ph) 4-C1 H c-Pr
Me l-(4-Me-Ph) 4-C1 H c-Pr
Me l-(4-MeO-Ph) 4-C1 H c-Pr
Me l-(4-F-Ph) 4-C1 H c-Pr
Me 1-terc-Bu 4-C1 H c-Pr
Me 1-Ph 4-C1 H c-Pr
Me l-CH2Ph 4-C1 H c-Pr
Me l-(2'-pyridyl) 4-C1 H c-Pr
Et 1-Me 4-C1 H c-Pr
Et 1-Et 4-C1 H c-Pr
Et 1-i-Pr 4-C1 H c-Pr
Et 1-Ph 4-C1 H c-Pr
c-Pr 1-Me 4-C1 H c-Pr
c-Pr 1-Et 4-C1 H c-Pr
c-Pr 1-i-Pr 4-C1 H c-Pr
c-Pr 1-terc-Bu 4-C1 H c-Pr
i-Pr 1-Me 4-C1 H c-Pr
i-Pr 1-Et 4-C1 H c-Pr
i-Pr 1-i-Pr 4-C1 H c-Pr
i-Pr 1-terc-Bu 4-C1 H c-Pr
i-Pr 1-Ph 4-C1 H c-Pr
terc-Bu 1-Me 4-C1 H c-Pr
terc-Bu 1-Et 4-C1 H c-Pr
terc-Bu 1-i-Pr 4-C1 H c-Pr
terc-Bu 1-terc-Bu 4-C1 H c-Pr
terc-Bu 1-Ph 4-C1 H c-Pr
Ph 1-Et 4-C1 H c-Pr
Ph 1-i-Pr 4-C1 H c-Pr
Ph 1-terc-Bu 4-C1 H c-Pr
Ph 1-Ph 4-C1 H c-Pr
4-Cl-Ph 1-Me 4-Cl H c-Pr
4-Cl-Ph 1-Et 4-C1 H c-Pr
4-Cl-Ph 1-Ph 4-C1 H c-Pr
4-Me-Ph 1-Me 4-C1 H c-Pr
4-MeO-Ph 1-Me 4-C1 H c-Pr
H 1-Ph H H c-Pr
-21CZ 281786 B6
Tabulka 3 - pokračování
R4b RSb R1 R2 R3
H 1-Me H H c-Pr
H 1-Et H H c-Pr
H 1-i-Pr H H c-Pr
H 1-terc-Bu H H c-Pr
H l-(4-Cl-Ph) H H c-Pr
H l-(4-Me-Ph) H H c-Pr
H l-(4-MeO-Ph) H H c-Pr
H l-(4-F-Ph) H H c-Pr
H l-CH,Ph H H c-Pr
Me 1-Me H H c-Pr
Me 1-Et H H c-Pr
Me 1-i-Pr H H c-Pr
Me l-(4-Cl-Ph) H H c-Pr
Me l-(4-Me-Ph) H H c-Pr
Me l-(4-MeO-Ph) H H c-Pr
Me l-(4-F-Ph) H H c-Pr
Me 1-terc-Bu H H c-Pr
Me 1-Ph H H c-Pr
Me l-CH2Ph H H c-Pr
Me l-(2'-pyridyl) H H c-Pr
Et 1-Me H H c-Pr
Et 1-Et H H c-Pr
Et 1-i-Pr H H c-Pr
Et 1-Ph H H c-Pr
c-Pr 1-Me H H c-Pr
c-Pr 1-Et H H c-Pr
c-Pr 1-i-Pr H H c-Pr
c-Pr 1-terc-Bu H H c-Pr
i-Pr 1-Me H H c-Pr
i-Pr 1-Et H H c-Pr
i-Pr 1-i-Pr H H c-Pr
i-Pr 1-terc-Bu H H c-Pr
i-Pr 1-Ph H H c-Pr
terc-Bu 1-Me H H c-Pr
terc-Bu 1-Et H H c-Pr
terc-Bu 1-i-Pr H H c-Pr
terc-Bu 1-terc-Bu H H c-Pr
terc-Bu 1-Ph H H c-Pr
Ph 1-Et H H c-Pr
Ph 1-i-Pr H H c-Pr
Ph 1-terc-Bu H H c-Pr
Ph 1-Ph H H c-Pr
4-Cl-Ph 1-Me H H c-Pr
4-Cl-Ph 1-Et H H c-Pr
4-Cl-Ph 1-Ph H H c-Pr
4-Me-Ph 1-Me H H c-Pr
4-MeO-Ph 1-Me H H c-Pr
n-okt 1-Me 4-F H c-Pr
MeO 1-Me 4-F H c-Pr
n-BuO 1-Me 4-F H c-Pr
c-Hex 1-Me 4-F H c-Pr
-22CZ 281786 B6
Tabulka 3 - pokračování
R4b R5b R1 R2 R3
-CH=CH2 1-Me 4-F H c-Pr
-CH=CHCH3 1-Me 4-F H c-Pr
α-naftyl 1-Me 4-F H c-Pr
β-naftyl 1-Me 4-F H c-Pr
3-pyridyl 1-Me 4-F H c-Pr
2-thienyl 1-Me 4-F H c-Pr
2-furyl 1-Me 4-F H c-Pr
F 1-Me 4-F H c-Pr
Cl 1-Me 4-F H c-Pr
Br 1-Me 4-F H c-Pr
4-n-Hex-Ph 1-Me 4-F H c-Pr
4-n-BuO-Ph 1-Me 4-F H c-Pr
4-MeS-Ph 1-Me 4-F H c-Pr
4-Me2N-Ph 1-Me 4-F H c-Pr
4-ClCH2-Ph 1-Me 4-F H c-Pr
4-CF3O-Ph 1-Me 4-F H c-Pr
4-PhO-Ph 1-Me 4-F H c-Pr
4-OH-Ph 1-Me 4-F H c-Pr
4-HOCH2-Ph 1-Me 4-F H c-Pr
3,4-OCH2O-Ph 1-Me 4-F H c-Pr
4-Ph-Ph 1-Me 4-F H c-Pr
Ph-CH=CH- 1-Me 4-F H c-Pr
PhCH2- 1-Me 4-F H c-Pr
4-Me-PhCH2- 1-Me 4-F H c-Pr
4-Cl-PhCH2 1-Me 4-F H c-Pr
PhCH(Me)- 1-Me 4-F • H c-Pr
MeOCH2- 1-Me 4-F H c-Pr
MeOCH9CH9- 1-Me 4-F H c-Pr
Me 1-H 4-F H c-Pr
Me 1-n-Hex 4-F H c-Pr
Me i-cf3 4-F H c-Pr
Me 1-c-Pr 4-F H c-Pr
Me 1-c-Hex 4-F H c-Pr
Me 1-a-naftyl 4-F H c-Pr
Me Ι-β-naftyl 4-F H c-Pr
Me l-(3* -pyridyl) 4-F H c-Pr
Me l-(2’ -pyridyl) 4-F H c-Pr
Me l-(2' -thienyl) 4-F H c-Pr
Me 1-(21 -furyl) 4-F H c-Pr
Me 1-(4- MeS-Ph) 4-F H c-Pr
Me l-(4- Me2N-Ph) 4-F H c-Pr
Me l-(4- C1CH2-Ph) 4-F H c-Pr
Me l-(4- CF3O-Ph) 4-F H c-Pr
Me l-(4- PhO-Ph) 4-F H c-Pr
-23CZ 281786 B6
Tabulka 3 - pokračování
R4b R5b R1 R2 R3
Me l-(4-OH-Ph) 4-F H c-Pr
Me 1-(4-HOCH2-Ph) 4-F H c-Pr
Me l-(3,4-OCH2O-Ph) 4-F H c-Pr
Me l-(4-Ph-Ph) 4-F H c-Pr
Me l-(4-Me-PHCH2) 4-F H c-Pr
Me 1-(4-Cl-PhCH2) 4-F H c-Pr
Me l-PhCH(Me) 4-F H c-Pr
Me l-MeOCH2- 4-F H c-Pr
Me l-MeOCH2CH2- 4-F H c-Pr
Tabulka 4
[lc]
r4C R5c R1 R2 R3
H H H H i-Pr
H H 4-F H i-Pr
H H 4-C1 H i-Pr
H H 3-Me 4-F i-Pr
H H H H c-Pr
H H 4-F H c-Pr
H H 4-C1 H c-Pr
H H 3-Me 4-F c-Pr
Me H H H i-Pr
Me H 4-F H i-Pr
Me H 4-C1 H i-Pr
Me H 3-Me 4-F i-Pr
Me H H H c-Pr
Me H 4-F H c-Pr
Me H 4-C1 H c-Pr
Me H 3-Me - 4-F c-Pr
Et H H H i-Pr
Et H 4-F H i-Pr
Et H 4-C1 H i-Pr
Et H 3-Me 4-F i-Pr
Et H H H c-Pr
-24CZ 281786 B6
Tabulka 4 - pokračování
R4c r5c R1 R2 R3
Et H 4-F H c-Pr
Et H 4-C1 H c-Pr
Et H 3-Me 4-F c-Pr
Et Me H H i-Pr
Et Me 4-F H i-Pr
Et Me 4-C1 H i-Pr
Et Me 3-Me 4-F i-Pr
Et Me H H c-Pr
Et Me 4-F H c-Pr
Et Me 4-C1 H c-Pr
Et Me 3-Me 4-F c-Pr
n-Pr H H H i-Pr
n-Pr H 4-F H i-Pr
n-Pr H 4-C1 H i-Pr
n-Pr H 3-Me 4-F i-Pr
n-Pr H H H c-Pr
n-Pr H 4-F H c-Pr
n-Pr H 4-C1 H c-Pr
n-Pr H 3-Me 4-F c-Pr
i-Pr H H H i-Pr
i-Pr H 4-F H i-Pr
i-Pr H 4-C1 H i-Pr
i-Pr H 3-Me 4-F i-Pr
i-Pr H H H c-Pr
i-Pr H 4-F H c-Pr
i-Pr H 4-C1 H c-Pr
i-Pr H 3-Me 4-F c-Pr
n-Bu H H H i-Pr
n-Bu H 4-F H i-Pr
n-Bu H 4-C1 H i-Pr
n-Bu H 3-Me 4-F i-Pr
n-Bu H H H c-Pr
n-Bu H 4-F H c-Pr
n-Bu H 4-C1 H c-Pr
n-Bu H 3-Me 4-F c-Pr
i-Bu H H H i-Pr
i-Bu H 4-F H i-Pr
i-Bu H 4-C1 H i-Pr
i-Bu H 3-Me 4-F i-Pr
i-Bu H H H c-Pr
i-Bu H 4-F H c-Pr
i-Bu H 4-C1 H c-Pr
i-Bu H 3-Me 4-F c-Pr
c-Pent-Me H H H i-Pr
c-Pent-Me H 4-F H i-Pr
c-Pent-Me H 4-C1 H i-Pr
c-Pent-Me H 3-Me 4-F i-Pr
c-Pent-Me H H H c-Pr
c-Pent-Me H 4-F H c-Pr
c-Pent-Me H 4-C1 H c-Pr
c-Pent-Me H 3-Me 4-F c-Pr
c-Pr H H H i-Pr
c-Pr H 4-F H i-Pr
-25CZ 281786 B6
Tabulka 4 - pokračování
R4c R5c R1 R2 R3
c-Pr H 4-C1 H c-Pr
c-Pr H 4-C1 H i-Pr
c-Pr H 3-Me 4-F i-Pr
c-Pr H H H c-Pr
c-Pr H 4-F H c-Pr
c-Pr H 3-Me 4-F c-Pr
H Ph H H i-Pr
H Ph 4-F H i-Pr
H Ph 4-C1 H i-Pr
H Ph 3-Me 4-F i-Pr
H Ph H H c-Pr
H Ph 4-F H c-Pr
H Ph 4-C1 H c-Pr
H Ph 3-Me 4-F c-Pr
Ph Me H H i-Pr
Ph Me 4-F H i-Pr
Ph Me 4-C1 H i-Pr
Ph Me 3-Me 4-F i-Pr
Ph Me H H c-Pr
Ph Me 4-F H c-Pr
Ph Me 4-C1 H c-Pr
Ph Me 3-Me 4-F c-Pr
H Me H H i-Pr
H Me 4-F H i-Pr
H Me 4-C1 H i-Pr
H Me 3-Me 4-F i-Pr
H Me H H c-Pr
H Me 4-F H c-Pr
H Me 4-C1 H c-Pr
H Me 3-Me 4-F c-Pr
H i-Pr H H i-Pr
H i-Pr 4-F H i-Pr
H i-Pr 4-C1 H i-Pr
H i-Pr 3-Me 4-F i-Pr
H i-Pr H H c-Pr
H i-Pr 4-F H c-Pr
H i-Pr 4-C1 H c-Pr
H i-Pr 3-Me 4-F c-Pr
H Et H H i-Pr
H Et 4-F H i-Pr
H Et 4-C1 H i-Pr
H Et 3-Me 4-F i-Pr
H Et H H c-Pr
H Et 4-F H c-Pr
H Et 4-C1 H c-Pr
H Et 3-Me 4-F c-Pr
H n-Pr H H i-Pr
H n-Pr 4-F H i-Pr
H n-Pr 4-CI H i-Pr
H n-Pr 3-Me 4-F i-Pr
H n-Pr H H c-Pr
H n-Pr 4-F H c-Pr
-26CZ 281786 B6
Tabulka 4 - pokračování
r4c r5c R1 R2 R3
H n-Pr 4-C1 H c-Pr
H n-Pr 3-Me 4-F c-Pr
H n-Bu H H i-Pr
H n-Bu 4-F H i-Pr
H n-Bu 4-C1 H i-Pr
H n-Bu 3-Me 4-F i-Pr
H n-Bu H H c-Pr
H n-Bu 4-F H c-Pr
H n-Bu 4-C1 H c-Pr
H n-Bu 3-Me 4-F c-Pr
Me Me H H i-Pr
Me Me 4-F H i-Pr
Me Me 4-C1 H i-Pr
Me Me 3-Me 4-F i-Pr
Me Me H H c-Pr
Me Me 4-F H c-Pr
Me Me 4-C1 H c-Pr
Me Me 3-Me 4-F c-Pr
c-Pent-Me Me H H i-Pr
c-Pent-Me Me 4-F H i-Pr
c-Pent-Me Me 4-C1 H i-Pr
c-Pent-Me Me 3-Me 4-F i-Pr
c-Pent-Me Me H H c-Pr
c-Pent-Me Me 4-F H c-Pr
c-Pent-Me Me 4-C1 H c-Pr
c-Pent-Me Me 3-Me 4-F c-Pr
n-Pr Et H H i-Pr
n-Pr Et 4-F H i-Pr
n-Pr Et 4-C1 H i-Pr
n-Pr Et 3-Me 4-F i-Pr
n-Pr Et H H c-Pr
n-Pr Et 4-F H c-Pr
n-Pr Et 4-C1 H c-Pr
n-Pr Et 3-Me 4-F c-Pr
n-Bu n-Pr H H i-Pr
n-Bu n-Pr 4-F H i-Pr
n-Bu n-Pr 4-C1 H i-Pr
n-Bu n-Pr 3-Me 4-F i-Pr
n-Bu n-Pr H H c-Pr
n-Bu n-Pr 4-F H c-Pr
n-Bu n-Pr ‘ 4-C1 H c-Pr
n-Bu n-Pr 3-Me 4-F c-Pr
Cl Me H H i-Pr
Cl Me 4-F H i-Pr
Cl Me 4-C1 H i-Pr
Cl Me 3-Me 4-F i-Pr
Cl Me H H c-Pr
Cl Me 4-F H c-Pr
Cl Me 4-C1 H c-Pr
Cl Me 3-Me 4-F c-Pr
Cl i-Pr H H i-Pr
Cl i-Pr 4-F H i-Pr
Cl i-Pr 4-C1 H i-Pr
-27CZ 281786 B6
Tabulka 4 - pokračování
R4c R5c R1 R2 R3
Cl i-Pr 3-Me 4-F i-Pr
Cl i-Pr H H c-Pr
Cl i-Pr 4-F H c-Pr
Cl i-Pr 4-C1 H c-Pr
Cl i-Pr 3-Me 4-F c-Pr
MeO Me H H i-Pr
MeO Me 4-F H i-Pr
MeO Me 4-C1 H i-Pr
MeO Me 3-Me 4-F i-Pr
MeO Me H H c-Pr
MeO Me 4-F H c-Pr
MeO Me 4-C1 H c-Pr
MeO Me 3-Me 4-F c-Pr
MeO i-Pr H H i-Pr
MeO i-Pr 4-F H i-Pr
MeO i-Pr 4-C1 H i-Pr
MeO i-Pr 3-Me 4-F i-Pr
MeO i-Pr H H c-Pr
MeO i-Pr 4-F H c-Pr
MeO i-Pr 4-C1 H c-Pr
MeO i-Pr 3-Me 4-F c-Pr
Me2N Me H H i-Pr
Me2N Me 4-F H i-Pr
Me2N Me 4-C1 H i-Pr
Me2N Me 3-Me 4-F i-Pr
Me2N Me H H c-Pr
Me2N Me 4-F H c-Pr
Me2N Me 4-C1 H c-Pr
Me2N Me 3-Me 4-F c-Pr
Cl Cl H H i-Pr
Cl Cl 4-F H i-Pr
Cl Cl 4-C1 H i-Pr
Cl Cl 3-Me 4-F i-Pr
Cl Cl H H c-Pr
Cl Cl 4-F H c-Pr
Cl Cl 4-C1 H c-Pr
Cl Cl 3-Me 4-F c-Pr
H Br H H i-Pr
H Br 4-F H i-Pr
H Br 4-C1 H i-Pr
H Br 3-Me 4-F i-Pr
H Br H H c-Pr
H Br 4-F H c-Pr
H Br 4-C1 H c-Pr
H Br 3-Me 4-F c-Pr
H Hex H H i-Pr
H Hex 4-F H i-Pr
H Hex 4-C1 H i-Pr
-28CZ 281786 B6
Tabulka 4 - pokračování
R4c r5c R1 R2 R3
H Hex 3-Me 4-F i-Pr
H Hex H H c-Pr
H Hex 4-F H c-Pr
H Hex 4-C1 H c-Pr
H Hex 3-Me 4-F c-Pr
H -ch=ch2 H H i-Pr
H -ch=ch2 4-F H i-Pr
H -ch=ch2 4-C1 H i-Pr
H -ch=ch2 3-Me 4-F i-Pr
H -ch=ch2 H H c-Pr
H -ch=ch2 4-F H c-Pr
H -ch=ch2 4-C1 H c-Pr
H -CH=CH, 3-Me 4-F c-Pr
PhCH2 Ph H H i-Pr
PhCH2 Ph 4-F H i-Pr
PhCH2 Ph 4-C1 H i-Pr
PhCH2 Ph 3-Me 4-F i-Pr
PhCH2 Ph H H c-Pr
PhCH2 Ph 4-F H c-Pr
PhCH2 Ph 4-C1 H c-Pr
PhCH2 Ph 3-Me 4-F c-Pr
2-naftyl Me H H i-Pr
2-naftyl Me 4-F H i-Pr
2-naftyl Me 4-C1 H i-Pr
2-naftyl Me 3-Me 4-F i-Pr
2-naftyl Me H H c-Pr
2-naftyl Me 4-F H c-Pr
2-naftyl Me 4-C1 H c-Pr
2-naftyl Me 3-Me . 4-F c-Pr
3-Pyridyl Me H H i-Pr
3-Pyridyl Me 4-F H i-Pr
3-Pyridyl Me 4-C1 H i-Pr
3-Pyridyl Me 3-Me 4-F i-Pr
3-Pyridyl Me H H c-Pr
3-Pyridyl Me 4-F H c-Pr
3-Pyridyl Me 4-C1 H c-Pr
3-Pyridyl Me 3-Me 4-F c-Pr
H H H H H
H H 4-F H H
H H 4-C1 H H
H H 3-Me 4-F H
H H H H Me
H H 4-F H Me
H H 4-C1 H Me
-29CZ 281786 B6
Tabulka 4 - pokračování
r4c R5c R1 R2 R3
H H 3-Me 4-F Me
H H H H Et
H H 4-F H Et
H H 4-C1 H Et
H H 3-Me 4-F Et
H H H H n-Pr
H H 4-F H n-Pr
H H 4-C1 H n-Pr
H H 3-Me 4-F n-Pr
H H H H n-Hex
H H 4-F H n-Hex
H H 4-C1 H n-Hex
H H 3-Me 4-F n-Hex
H H H H -c(ch3)=ch2
H H 4-F H -c(ch3)=ch2
H H 4-C1 H -c(ch3)=ch2
H H 3-Me 4-F -C(CH-,)=CH9
H H H H c-Hex
H H 4-F H c-Hex
-ch=ch-ch3 Me 4-F H c-Pr
c-Hex Me 4-F H c-Pr
n-BuO Me 4-F H c-Pr
4-MeO-Ph Me 4-F H c-Pr
4-Cl-Ph Me 4-F H c-Pr
4-Me-Ph Me 4-F H c-Pr
3-CF3-Ph Me 4-F H c-Pr
2-pyrimidyl Me 4-F H c-Pr
2-thienyl Me 4-F H c-Pr
2-furyl Me 4-F H c-Pr
PhO Me 4-F H c-Pr
4-MeO-PhO Me 4-F H c-Pr
4-Cl-PhO Me 4-F H c-Pr
4-MeO-PhO Me 4-F H c-Pr
3-CF3-PhO Me 4-F H c-Pr
-NHCH2Ph Me 4-F H c-Pr
piperazyl Me 4-F H c-Pr
4-Me-PhCH2 Me 4-F H c-Pr
4-MeO-PhCH2 Me 4-F H c-Pr
4-Cl-PhCH2 Me 4-F H c-Pr
3-CF3-PhCH2 Me 4-F H c-Pr
PhCH2CH2 Me 4-F H c-Pr
-(CH2)2-CH(Ph)CH 2 4-F H c-Pr
-(ch2)2-ch(c-Pr)ch2- 4-F H c-Pr
-ch2-ch=ch-ch2- 4-F H c-Pr
-(CH2)2N(CH2Ph)CH2- 4-F H c-Pr
-30CZ 281786 B6
Dále podobným způsobem lze připravit farmakologicky přijatelné soli, jako např. draselné soli či půlsoli vápníku, estery jako např. methylestery, n-propylestery, i-propylestery, c-propylestery, n-butylestery, i-butylestery, sek-butylestery, terc-butylestery, n-pentylestery, i-pentylestery nebo n-hexylestery a amonné soli, trimetylamonné soli, diethylamonné soli, piperazinové soli, morfolinové soli, piperidinové soli, auraminové soli, diauraminové soli nebo trometaminové soli těchto látek.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu nejen že mají vysoké inhibiční aktivity vůči biosyntéze cholesterolu, kde HMG-CoA reduktasa působí jako enzym ovlivňující rychlost reakce, ale mají i inhibiční účinky na migraci M-SMC, proliferaci I-SMC a adhesi krevních buněk na endothelové buňky, jak ukázaly výsledky testů zde uvedené. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy užitečnými léky na hyperlipidemii, hyperlipoproteinemii a aterosklerosu.
Látky lze upravit do různých formulací podle toho jak mají být podávány. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze podávat ve founě volných kyselin nebo ve formě esterů a laktonů, fyziologicky hydrolyzovatelných a přijatelných, a ve formě farmaceuticky přijatelných solí.
Léková forma sloučenin podle tohoto vynálezu je podávána nejlépe orálně jako látka sama podle tohoto vynálezu ve formě prášků, granulí, tablet nebo kapslí připravených smísením látky podle tohoto vynálezu s vhodným, farmaceuticky přijatelným nosičem, jakým je např. hydroxypropylcelulóza, sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragakantová guma, polyvinylpyrolidon nebo CMC-Ca, vehikulum jako je laktosa, cukr, kukuřičný škrob, fosfát vápenatý, sorbitol, glycin nebo celulózový prášek v krystalické formě, masťový základ jako je stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol a silika, a desintegrátor jako např. bramborový škrob.
Léková forma podle tohoto vynálezu není však omezena na orální podávání a látka je vhodná i pro parenterálni aplikaci. Tak např. lze ji podat ve formě čípků zformulovaných z olejového základu jakým je kakaové máslo, polyetylenglykol, lanolin nebo triglycerid mastné kyseliny, jako transdermální terapeutická formulace na bázi kapalného parafinu, bílé vazelíny, vyššího alkoholu, Macrogolové masti, hydrofilní masti nebo hydrogelu, jako injekční preparát formulovaný na bázi jednoho nebo více materiálů vybraných ze skupiny zahrnující polyethylenglykol, hydrogelový základ, destilovanou vodu, destilovanou vodu pro injekce a vehikulum jakým je laktosa nebo kukuřičný škrob, jako formulaci určenou pro aplikaci cestou slizničních membrán, jako jsou membrána oční sliznice, membrána nosní sliznice a membrána ústní sliznice.
Dále lze sloučeniny podle tohoto vynálezu kombinovat s bázickými iontoměničovými pryskyřicemi, které jsou schopné vázat žlučové kyseliny a přitom nejsou absorbovány v gastrointestinálním traktu.
Denní dávka sloučeniny vzorce I je od 0,05 do 500 mg, nejlépe od 0,5 do 50 mg, pro dospělé. Je podávána jednou až třikrát denně. Dávku lze samozřejmě měnit podle věku, váhy a stadia nemoci pacienta.
-31CZ 281786 B6
Vynález bude nyní popsán detailně s odvoláním na příklady, které ukazují inhibiční účinky látek podle tohoto vynálezu na aterosklerotické ztluštění intimy. Chemické struktury testovaných látek podle tohoto vynálezu (testovací látky 1 až 3) a srovnávací látky (Pravastatin, jak uveden ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. 185275/1982 před ověřováním nebo v EP65835, a Simvastatin jak uveden v japonské zveřejněné patentové přihlášce č. 122373/1981 před ověřováním nebo v EP33536) jsou tyto:
Referenční příklad (E)-trans-6-(2'4''-(4'’'(fluorfenyl)-1'1,3''-dimethyl-6''-ď ' '-methylethyl)pyrazol[3,4-b]pyridin-5 ' ’-yl)ethenyl)4-hydroxy~3/4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Látka I-3b-l)
Tato látka byla připravena s použitím methyl-2-cyklopropyl-5-ethyl-3-(4'-fluorfenyl)-6-methylthienol[2,3-b]pyridin-3-karboxylátu (Látka Vllb-l) jakožto výchozího materiálu pomoci následujících postupů A až H.
Stejným způsobem byly testovací látky 1,2a 3 připraveny z následujících meziproduktů (VIIa-1, VIIb-2 a VIIc-1):
Látka VIIa-1
Methyl 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)chinolin-3-yl-karboxylát
-32CZ 281786 B6
Látka VIIb-2
Methyl 6-cyklopropyl-l,3-dimethyl-4-(4'-fluorfenylJpyrazol[3,4-b]pyridin-5-y1-karboxylát
Látka VIIc-1
Methyl 6-cyklopropyl-3-ethyl-4-[4'-fluorfenyl)-2-methylthien[2,3-b]pyridin-5-yl-karboxylát
Me
Et v:zc-i Me<V
S--x
Testovací látka 1 (I-3a-l) (E)-Trans-6-(21-[2''-cyklopropyl-4''-(4'''-fluorfenyl)chinolin-3''-yl]ethenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
Testovací látka 2 (I-3b-2) (E)-Trans-6-(2'-[6''-cyklopropyl-1'',3''-dimethy1-4-(4'·'— -fluorfenyl)pyrazol[3,4-b]pyridin-5’'-yl]ethenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2—on
-33CZ 281786 B6
Testovací látka 3 (I-3c-1) (E) -Trans-6-(2’-[2''-cyklopropyl-5'’-ethyl-3'’(-4'''-fluorfenyl)-6' '-methylthienol[2,3-b]pyridin-3’’-yl]ethenyl-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
Stupeň A
4-(4'-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-l,3-dimethyl-6-( 1'-methylethyl)pyrazol[3,4-b]pyridin (Látka VI-b-1)
Pod dusíkem se 5,0 g (0,014 mol) látky VIlb-1 rozpustí v suchém toluenu a zchladí na 0 ’C v ledové lázni. K tomuto roztoku se přidá po kapkách 35 ml toluenového roztoku obsahujícího 16 % hmotnostních hydridu diizobutylhlinitého a smés se míchá h při 0 ’C. Potom co se ověří chromatografií v tenké vrstvě, že látka VIIb-1 zcela vymizela, se přidá nasycený roztok chloridu amonného při O 0 ’C, aby se reakce ukončila. K reakční směsi se přidá ethylether a oddělí se organická fáze. K vzniklému gelu se přidá vodný roztok hydroxidu sodného, aby se gel rozpustil a roztok se pak vytřepe ethyleterem. Ethyleterové extrakty se spojí, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují. Po odstranění rozpouštědla destilací se získá 3,9 g nažloutlého žádaného produktu. Výtěžek 88 %, teplota tání 174-175 C.
Podobným způsobem se připraví následující látky.
[VI]
-34CZ 281786 B6
X Teplota tání
vza-1 a 120-126
VIb-2 Me MeNA 168-170
VIc-1 Et 118-1-20
Stupeň B [4-(4 »-fluorfenyl)-1,3-dimethyl-6-(1'-methylethyl)pyrazol[3,4-b]pyridin-5-yl)karboxyaldehyd (Látka Vb-1)
Chlorochroman pyridinu (4,2 g, 19 mmol), 0,69 g bezvodého octanu sodného a 3,8 g (12 mmol) látky VIb-1 se suspenduje v 50 ml suchého dichlormethanu při laboratorní teplotě. Reakční směs se míchá jednu hodinu, pak se přidá 100 ml ethyleteru a důkladné se promíchá. Pak se reakční směs zfiltruje za sníženého tlaku vrstvou ceritu a filtrát se odpaří k suchu za ‘sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluce chloroformem) a poskytne 2,9 g nažloutlého žádaného produktu. Výtěžek 78 %, teplota tání 144-146 ’C.
Podobným způsobem se připraví následující látky.
-35CZ 281786 B6
X Teplota tání
Va-1 a Me 150.1-151.6
Vb-2 MeN 149-151
Et •
Vc-1 Me^X 174-176
Stupeň C a D (E)-3-[4'-(4’'-fluorfenyl)-1',3'-dimethyl-6'-(1''-methylethyl)pyrazol[3,4-b]pyridin-5'-yl]propenaldehyd (Látka IIIb-1)
Stupeň C
Cis-l-ethoxy-2-(tri-n-butylcín)ethylen (1,45 g, 40 mmol) se rozpustí v 50 ml suchého tetrahydrofuranu a roztok se zchladí na -78 ’C v proudu dusíku. Pak se k tomuto roztoku přidá po kapkách 26 ml (40 mmol) roztoku obsahujícího 15 % hmotnostních n-butyllithia v n-hexanu. Pak se k reakční směsi přikapává roztok 2,5 g (8 mmol) látky Vb-1 ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při - 78 ’C a pak se na ukončení reakce přidá 26 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se vytřepe do ethyletheru a etherový extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe mezi n-hexan a acetonitril. Acetonitrilová vrstva se destiluje za vakua, aby se odstranilo rozpouštědlo a aby byla získána vpodstatě čistá látka IVb-1.
Stupeň D
Látka IVb-1 získaná ve stupni C byla rozpuštěna v 70 ml tetrahydrofuranu a pak bylo přidáno 20 ml vody a 3 g kyseliny p-toluensulfonové. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Pak byla reakční směs opatrně zneutralizována vodným roztokem hydroxidu sodného a pak vytřepána pětkrát etherem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen na bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo pak oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent ethylacetát/n-hexan=l/9 (obj./obj.)) a poskytl žlutý žádaný produkt. Množství 2,2 g (výtěžek 79 %), teplota tání 133-134 ’C.
-36CZ 281786 B6
Stejným způsobem byly připraveny následující látky.
Teplota tání
141.3-144 .
Me
136-138
Stupeň E
Ethyl ester (E)-7-[4'-(4’’-fluorfenyl)-l', 3 '-dimethyl-6'-(1''-methylethyl)pyrazol[3,4-b]pyridin-5-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-en kyseliny (Látka IIB-1)
Hydrid sodný (60%ní hmotn., 1,25 g) byl promyt suchým petroletherem, vysušen v proudu dusíku a pak suspendován v 200 ml suchého tetrahydrofuranu. Suspenze byla zchlazena na - 15 °C v proudu dusíku a pak bylo přikapáno 3,9 ml (30 mmol) acetoctanu ethylnatého. Směs byla míchána 15 min. Pak k ní bylo přidáno po kapkách 20 ml (30 mmol) roztoku obsahujícího 15 % hmotnostních n-butyllithia v n-hexanu a směs byla míchána 30 min. Pak byl do směsi přikapán roztok 2,1 g (6,1 mmol) látky IIIb-1 v suchém tetrahydrofuranu a směs byla míchána jednu hodinu. Po přidání 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného při- 15 C byla směs vytřepána třikrát diethyletherem. Etherová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad síranem
-37CZ 281786 B6 horečnatým a pak odpařena k suchu za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent ethylacetát/chloroform-1/9 (obj./obj.)) a poskytl 2,5 g (výtěžek 89 %) bílého žádaného produktu. Teplota tání 95-98 ’C.
Stejným způsobem byly připraveny následující sloučeniny.
X
Teplota tání
Me
ZZb-2
olejovitá látka
Stupeň F
Ethyl ester (E)-7-[41-(4''-fluorfenyl)-l',3'-dimethyl-6'-(1'’-methylethyl)pyrazol[3,4-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-en kyseliny (Látka I-lb-1) »
Látka IIb-1 (2,32 g, 4,96 mmol) byla rozpuštěna v 20 ml ethanolu pod dusíkem a roztok byl zchlazen na 0 °C. Pak bylo přidáno 740 mg (20 mmol) borohydridu sodného a smés byla míchána jednu hodinu. Směs byla pak opatrné zneutralizována 10%ním hmotn. vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla pak třikrát vytřepána etherem. Etherový extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen nad síranem hořečnatým. Pak byl roztok odpařen k suchu za sníženého tlaku. Olejovitý zby
-38CZ 281786 B6 tek byl přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent ethanol/chloroform=3/97 (obj./obj.)) a poskytl čistý žádaný produkt ve formě bezbarvého vazkého oleje. Množství 1,81 g (výtěžek 78 %).
NMR (8ppm CDC13)
1,28 (t, J=8Hz, 3H), 1,32 (d, J=8Hz, 6H), 1,4-1,8 (m, 1H), 1,92 (S, 3H), 2,2-2,6 (m, 3H), 2,9-3,8 (m, 2H), 3,42 (7 heptalet, J=8Hz), 4,06 (s, 3H), 4,1-4,6 (m, 4H), 5,1-5,5 (m, 1H), 6,4-6,7 (m, 1H), 6,9-7,3 (m, 4H)
Stejným způsobem byly připraveny následující sloučeniny.
Teplota tání (V?
Z-Xa-1
100-104
Me
Me
105-108
Stupeň G
Sodná sůl (E)-7-[4'-(4’’-fluorfenyl)1’,31-dimethyl-6'-(i''-methylethyl)pyrazol[3,4-b]pyridin-5’-yl]3,5-dihydroxyhept-6-en kyseliny (Látka I-5b-l)
Látka I-lb-1 (200 mg, 0,43 mmol) byla rozpuštěna v 2 ml ethanolu a pak bylo po kapkách přidáno 0,85 ml vodného roztoku 0,5 N hydroxidu sodného. Smés byla míchána jednu hodinu při labora
-39CZ 281786 B6 torní teplotě. Pak byl ethanol oddestilován za sníženého tlaku a ke zbytku byly přidány 2 ml vody. Smés byla pak vytřepána ethyletherem. Vodná vrstva byla lyofilizována a poskytla 180 mg (91 %) hygroskopického nažloutlého prášku. Teplota táni 258-264 °C (za rozkladu).
Stejným způsobem byly připraveny následující sloučeniny.
Teplota tání. (IQ)
197-199 (s rozkladem )
230-237 (s rozkladem)
212-216 (s rozkladem) (E)-7-[4'-(4’'-fluorfenyl)-1',3'-dimethyl-6'-(1''-methylethyl)pyrazol[3,4-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-en kyselina (Látka I-2b-l)
K látce I-lb-1 v množství 0,25 g (0,53 mmol), rozpuštěné v 3 ml ethanolu, bylo přidáno po kapkách 1,06 ml vodného 0,5 N roztoku hydroxidu sodného. Ethanol byl oddestilován za sníženého tlaku a pak byly přidány ke zbytku 3 ml destilované vody. Směs byla vytřepána ethyletherem. Vodná vrstva byla opatrně neutralizována l%ní hmotn. kyselinou chlorovodíkovou a pak vytřepána ethyletherem. Etherová vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a pak destilována za sníženého tlaku, aby byl získán požadovaný produkt. Množství 0,21 g (výtěžek 90 %).
-40CZ 281786 B6
P-NMR(DMSO-d6) δρρπι:
1,29 (d, J=7Hz, 6H), 1,83 (s, 3H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 1H), 3,0-3,6 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,3-4,8 (m, 2H),
5,2-5,6 (m, 1H), 6,3-6,6 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H) , 11,5-12 (bs, 1H)
Stupeň H (E)-trans-6-(2'4'·-(4’’’-fluorfenyl]-l’’ ,3’’-dimethyl-6’’-1'''-methylethyl)pyrazol[3,4-b]pyridin-5''-yl]ethenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran—2-on (Látka I-3b-l)
Látka I-2b-l v množství 130 mg (0,29) mmol byla rozpuštěna v 6 ml dichlormethanu a pak bylo k tomuto roztoku přidáno 125 mg (0,29 mmol)
N-cyklohexyl-N'-(2'·-methylmorfolinoethyl)karbodiimid p-toluensulfonátu. Směs byla míchána za laboratorní teploty 2 h, pak bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku k suchu. Olejovitý zbytek byl přečištěn chromatografií v tenké vrstvě (eluent hexan/ethylacetát=9/l (obj./obj.)) a poskytl žádaný produkt ve formě bezbarvého vazkého oleje. Množství 48 mg (výtěžek 39 %).
P-NMR (CDCl-j) δppm:
1,33 (d, J=6,8Hz), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,93 (S, 3H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,68 (dd, J=18Hz, J=5Hz, 1H),
3,39 (heptalet, J=6,8Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,1-4,2 (m,
1H), 5,1-5,2 (m, 1H), 5,31 (dd, J=16Hz, J=6Hz, 1H), 6,61 (dd, J=16HZ, J=1,5HZ, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H)
Stejným způsobem byly připraveny následující sloučeniny.
-41CZ 281786 B6
Teplota tání (X?)
199-201
Me
Me'
122-127
164-166
Příklad 1
Inhibiční účinky na migraci buněk hladkého svalstva medie aorty (M-SMC)
Inhibiční účinky látek podle tohoto vynálezu na migraci M-SMC byly měřeny následujícími metodami.
Řezy aortové medie připravené z hrudní (thorakální) aorty samců krys kmene Sprague Dawley byly kultivovány v Eaglové mediu modifikovaném Dulbeccem (DME) obsahujícím 10%ní fetální hovězí sérum (FBS) při 37 ’C v atmosféře obsahující 95 % obj. vzduchu a 5 % obj. kysličníku uhličitého po 3 až 4 týdny. Buňky hladkého svalstva aortové medie vyrostlé z řezů aortové medie byly subkultivovány po naředéní buněčné hustoty 1 : 2 tak, aby byla získána stabilní podkultura. Po třech až čtyřech subkultivacích byly buňky v konfluentním stavu trypsinizovány a pak suspendovány ve shora uvedeném mediu při hustotě buněk 500 000 buněk na ml. Testovaná látka rozpuštěná v dimethylsulfoxidu (DMSO) byla pak přidána k suspensi buněk tak, aby výsledná koncentrace DMSO byla 0,2 % obj. a susperise buněk byla preinkubována při 37 °C po 30 min. DMSO ve stejné koncentraci byl použit jako kontrola. Do dolního oddílu Boydenovy komůrky oddělené nitrocelulózovou membránou bylo naplněno 10 ng/ml růstového faktoru odvozeného z krevních destiček (PDGF) nebo DME medium obsahující 10%ní obj. SMC-kondiciované DME medium (SMC-CM) získané 48-h kondicionaci jako migrační faktor. Do horní komůrky byl naplněn 1 ml buněčné suspenze a pak bylo inkubováno při 37 ’C po 4 h za podmínek kultivace. Ve slepém pokuse bylo do dolní komůrky naplněno DME medium bez migračního faktoru. Po čtyřech hodinách inkubace buňky ulpélé na horní straně nitrocelulózové membrány byly odstraněny a buňky, které odmigrovaly na spodní stranu membrány byly fixovány a obarveny roztokem Diff Quik. Počet odmigrovaných buněk byl počítán v 10 polích pod optickým mikroskopem při 400 x HPF.
Získané výsledky byly vyjádřeny jako průměrná hodnota počtu
-42CZ 281786 B6 buněk ve třech komůrkách a % inhibice bylo počítáno s použitím následujícího vztahu:
Inhibice (%) = 100 - <(T-B)/(C-B) x 100} kde B je počet buněk ve slepém pokuse, C počet buněk v kontrolním vzorku, a T počet buněk nalezených v pokuse s testovanou látkou.
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 5. Látky podle tohoto vynálezu vykazovaly silné inhibiční účinky na migraci M-SMC v porovnání se srovnávací sloučeninou.
Tabulka 5
Inhibice (%)
PDGF SMC-CM
Látka Koncentrace (M) 10~5 105
Testovací látka 1 77,8 28,4
Testovací látka 2 98,2 32,8
Testovací látka 3 100 41,7
Pravastatin 61,8 26,2
Příklad 2
Inhibiční účinky na proliferaci buněk hladkého svalstva aortové intimy a medie (I-SMC a M-SMC)
Inhibiční účinky látek podle tohoto vynálezu na proliferaci I-SMC a M-SMC byly měřeny následujícími metodami.
Řezy aortové medie připravené ze zdravého japonského králíka a řezy aortové intimy z intimových lesí izolovaných z medie aorty aterosklerotického japonského králíka pěstovaného na l%ní hmotn. cholesterolové dietě po 3 měsíce byly kultivovány v DME mediu obsahujícím 10 % obj. FBS a antibiotikum způsobem popsaným v příkladu 1. Po dvojí či trojí subkultivaci byly konfluentni buňky trypsinizovány a suspendovány ve shora uvedeném mediu tak, aby hustota buněk byla 20 000 buněk/ml. Pak bylo 10 000 buněk vyseto a kultivováno na destičce s 24 jamkami. Po 6 h inkubaci bylo medium nahrazeno 0,5 ml kontrolního media anebo media obsahujícího testovanou látku. Přitom byly i spočítány buňky původně přichycené k destičce a jejich počet považován za výchozí počet buněk (I). Testovací látka byla přidána do media způsobem popsaným v příkladu 1. Jako kontrola byl použit DMSO ve výsledné koncentraci 0,2 % obj. Medium bylo měněno každé 2 dny a 1., 2., 3., 5. a 7. den byly buňky trypsinizovány, rozpuštěny v Isotonu a počet buněk stanoven s pomocí Coulterova počítače.
Získané výsledky byly vyjádřeny jako průměrný počet buněk ve třech jamkách a % inhibice jako násobek počtu buněk od 2. do 5. dne bylo počítáno s použitím následujícího vztahu.
Inhibice (%) = 100 - {(T5/T2)/(C5/C2) X 100}
-43CZ 281786 B6 kde T2 as T5 je počet buněk druhý resp. pátý den v mediu obsahujícím testovací látku, a C2 a C5 počet buněk druhý resp. pátý den v kontrolním mediu.
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6. Látky podle tohoto vynálezu vykazovaly silné inhibiční účinky na proliferaci jak I-SMC, tak i M-SMC v porovnání se srovnávací sloučeninou. Navíc inhibiční účinek na proliferaci I-SMC byl vyšší než na proliferaci M-SMC.
Tabulka 6
Inhibice (%) Intima Media
Látka Koncentrace (M) 106 105 106 ΙΟ”5
Testovací látka 1 36,4 98,1 6,3 91,5
Testovací látka 2 84,6 98,2 4,7 86,5
Testovací látka 3 100 100 31,5 100
Pravastatin 1,3 1,3 8,7 -11,7
Příklad 3
Inhibiční účinek na spotřebu 3H-thymidinu v buňkách hladkého svalstva aortové intimy a medie (I-SMC a M-SMC).
Inhibiční účinky látky podle tohoto vynálezu na spotřebu 3H-thymidinu v I-SMC a M-SMC byly měřeny následujícími metodami.
M-SMC a I-SMC byly získány z aortové medie zdravého japonského králíka a z aortové intimy aterosklerotického japonského králíka jak uvedeno v příkladu 2. Po třech anebo čtyřech subkultivacích byly konfluentní buňky trypsinizovány a suspendovány v DME mediu obsahujícím 10 % obj. FBS a antibiotikum tak, aby hustota buněk byla 40 000 buněk na ml. Po 4 dnech kultivace bylo medium nahrazeno kontrolním mediem anebo mediem obsahujícím testovací látku popsanou v příkladu 2 a v kultivaci bylo pokračováno 24 h. Pak bylo přidáno 1 p.Ci (37 MBq) 3H-thymidinu a v kultivaci bylo pokračováno 3 h. Buňky byly promyty třikrát fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (PBS) a opracovány vychlazenou 5%ní obj. kyselinou trichloroctovou (TCA). Nerozpustná frakce byla promyta vychlazenou TCA a pak rozpuštěna ve vodném 0,5 M roztoku hydroxidu draselného. Radioaktivita 3H byla měřena na kapalném scintilátoru a byl stanoven obsah bílkovin.
Získané výsledky byly počítány jako radioaktivita na 1 mg bílkoviny a vyjádřeny průměrnou hodnotou pro 3 jamky. Inhibice (%) byla počítána podle následujícího vztahu.
Inhibice (%) = 100 - T/C x 100
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 7. Látky podle tohoto vynálezu vykazovaly silný inhibiční účinek na spotřebu 3H-thymidinu ve frakci v DNA v buňkách hladkého svalstva intimy a medie v porovnání se srovnávací látkou.
-44CZ 281786 B6
Tabulka 7
Inhibice (%)
Intima Media
Látka Koncentrace (M) 10~6 10' 5 10~6 10~5
Testovací látka 1 32,2 83,1 46,7 90,8
Testovací látka 2 11,7 91,5 36,4 88,4
Testovací látka 3 69,9 94,1 53,6 92,2
Pravastatin -7,0 -7,2 8,7 -34,3
Příklad 4
Inhibice adhese leukemických buněk (HL-60)
Inhibiční účinky látek podle tohoto vynálezu na adhesi HL-60 buněk byly měřeny následujícími metodami. HL-60 buňky byly pěstovány v RPMI mediu obsahujícím 10% obj. FBS a antibiotikum při 37 ’C v atmosféře obsahující 95 % obj. vzduchu a 5 % obj. kysličníku uhličitého a pak byly vysety do 6 jamek vícejamkové destičky v množství 2 ml na jamku při hustotě buněk 1 000 000 buněk na ml. Testovací látka rozpuštěná v DMSO byla dána tak, aby výsledná koncentrace DMSO byla 0,2 % obj. a pak byla provedena h preinkubace. Pak bylo vyseto 500 000 buněk do 24 jamek vícejamkové destičky a byl přidán 0,02 M ethanolový roztok forbol myristát-acetátu v množství 1/250 (obj./obj.) do kultivačního media. V kultivaci pak bylo pokračováno 12 h. Po této době byly buňky promyty PBS a buňky přichycené ke stěnám jamky byly seškrábnuty, trypsinizovány a suspendovány v Isotonu. Počet buněk byl spočítán s pomocí Coulterova počítače. V kontrolním pokuse byl přidán pouze DMSO.
Získané výsledky byly vyjádřeny jako průměrná hodnota počtu buněk ve třech jamkách v době preinkubace a inhibice (%) byla vypočítána podle následujícího vztahu.
Inhibice adhese (%) = 100 - T/C x 100 kde T je počet buněk v mediu obsahujícím testovací látku a C počet buněk v kontrolním mediu. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 8. Látky podle tohoto vynálezu vykazovaly zřetelně silný inhibiční účinek na adhesi HL-60 buněk indukovanou v porovnání se srovnávací sloučeninou.
Tabulka 8
Inhibice (%)
Látka Koncentrace (M) 107 10-6 10“5
Testovací látka 1 1,0 12,3 98,7
Testovací látka 3 4,8 92,2 96,4
Pravastatin -2,8
-45CZ 281786 B6
Příklad 5
Inhibice adhese J774 makrofágů (J774-M0)
Inhibiční účinky látek podle tohoto vynálezu na adhesi J774-M0 byly měřeny následujícími metodami.
Buňky v počtu 1 000 000 byly vysety do 6 jamek vícejamkové destičky a kultivovány v 1 ml media obsahujícího 10 % obj· FBS a antibiotikum při 37 ’C v atmosféře obsahující 95 % obj. vzduchu a 5 % obj. kysličníku uhličitého 2 dny. Kultivace pak pokračovala s kontrolním mediem obsahujícím 0,2 % obj. DMSO anebo s mediem obsahujícím testovací látku (48 h preinkubace). Buňky pak byly seškrábnuty s pomocí gumové tyčinky a byly suspendovány ve svrchu uvedeném mediu. Buňky v počtu 200 000 byly vysety do 24 jamek více jamkové destičky a kultivovány 12 h. Pak byly buňky přichycené na stěnách jamky seškrábnuty s pomocí gumové tyčinky a jejich počet stanoven s pomocí Coulterova počítače.
Získané výsledky byly vyjádřeny jako průměrná hodnota počtu buněk ve třech jamkách v době preinkubace pro každý případ a inhibice (%) adhese byla spočítána s pomocí následujícího vztahu.
Inhibice (%) adhese = 100 - T/C x 100 kde T je počet buněk v mediu obsahujícím testovací látku a C počet buněk v kontrolním mediu. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 9. Látky podle tohoto vynálezu vykazovaly silné inhibiční účinky na adhesi J774-M0.
Tabulka 9
Inhibice (%)
Látka Koncentrace (M) 10“6M 10_5M
Testovací látka 1 53,0 74,2
Testovací látka 2 92,2 92,4
Pravastatin 40,0 41,3
Simvastatin 48,5 48,6
Látky podle tohoto vynálezu mají inhibiční účinky na HMG-CoA reduktasu a inhibují aterosklerotické ztlušťování intimy a tak se stávají užitečnými léky pro prevenci koronárních srdečních chorob, jakými jsou angína pectoris, infarkt myokardu, reatenosa po PTCA, cerebrovaskulární kontrakce po sabarachnoidnim krvácení a uzavírací sklerozující arteritis.
Byly provedeny testy s dalšími sloučeninami podle vynálezu, a to s následujícími sloučeninami 1 až 10:
-46CZ 281786 B6
OH OH
Z je ••'ÍH-CH2-CH-CH2-COO.l/2Ca
Z je testovaná sloučenina 4
testovaná sloučenina 5
-47CZ 281786 B6
F
F
OH OH
Z je niCH-CH2-CH-CH2-COONa
testovaná sloučenina 9
OH ^H
Z je mu CH-CH2-CH-CH2-COONa testovaná sloučenina 10
-48CZ 281786 B6
Se shora uvedenými sloučeninami byly provedeny stejné testy jako v příkladě 1 a jejich výsledky jsou shrnuty v tabulce 10.
Tabulka 10
Inhibice (%)
PDGF SMC-CM
Koncentrace (M) 10“ 5 105
Testovaná sloučenina 4 90,9 67,5
Testovaná sloučenina 5 98,3 24,4
Testovaná sloučenina 6 100 58,3
Testovaná sloučenina 7 89,7 45,2
Testovaná sloučenina 8 100 46,2
Testovaná sloučenina 9 95,6 85,3
Testovaná sloučenina 10 100 68,9
Pravastatin 67,2 14,3
Se sloučeninami 4 až 8 byly provedeny stejné testy jako v příkladě 2 a jejich výsledky jsou uvedeny v tabulce 11.
Tabulka 11
Inhibice (%)
Intima Media
Koncentrace (M) 10~6 10-5 106 10“5
Testovaná sloučenina 4 11,6 55,1 15,3 52,7
Testovaná sloučenina 5 93,8 81,0 -20,2 37,5
Testovaná sloučenina 6 93,3 90,6 -11,6 41,9
Testovaná sloučenina 7 3,4 88,0 12,1 13,8
Testovaná sloučenina 8 18,4 91,2 24,2 51,6
Pravastati 0,9 14,2 -13,4 —4,0
Dále byly testovány shora uvedené sloučeniny 4 až 8 postupem podle příkladu 3. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 12.
Tabulka 12
Inhibice (%)
Intima Media
Koncentrace (M) 10“6 10-5 10-6 10“5
Testovaná sloučenina 4 31,2 80,0 — —
Testovaná sloučenina 5 68,0 93,5 36,2 84,2
Testovaná sloučenina 6 48,8 88,0 42,3 88,7
Testovaná sloučenina 7 33,6 50,8 37,0 44,9
Testovaná sloučenina 8 25,4 64,5 36,5 67,5
Pravastatin 4,8 23,7 10,0 15,5
-49CZ 281786 B6
Příklady formulace přípravků
Dále se uvádějí formulační příklady tablet, tuhých kapslí, elastických kapslí, čípků, injekcí a granulí.
1. Tableta obsahuje 5 % hmotnostních sloučeniny č. 4, 60 % hmotnostních laktosy, 20 % hmotnostních kukuřičného škrobu, 5 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulozy,· 9 % hmotnostních CMC-Ca soli a 1 % hmotnostní magnesiumstearátu.
2. Tuhé kapsle obsahují 10 % hmotnostních sloučeniny č. 4, 30 % hmotnostních laktosy, 59 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy a 1 % hmotnostní magnesiumstearátu.
3. Elastické kapsle obsahují 6,7 % hmotnostních sloučeniny č. 4, 92,6 % hmotnostních triglyceridu C4_10alifatické kyseliny a 0,7 % hmotnostních Polysorbatu 80 (tj. polyoxyethylen 20 sorbitan monooleát, definovaný japonským lékopisem).
4. Čípky obsahují 1,0 % hmotnostní sloučeniny č. 4, 98,5 % hmotnostních tuhého tuku (triglyceridu Cg_18alifatické kyseliny, definovaného japonským lékopisem) a 0,5 % hmotnostního Polysorbátu 80.
5. Injekce obsahují 0,01 % hmotnostního sloučeniny č. 4 a 99,99 % hmotnostních destilované vody pro injekce.
6. Granule obsahují 5 % hmotnostních sloučeniny č. 4, 60 % hmotnostních laktozy, 20 % hmotnostních kukuřičného škrobu, 5 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulozy a 10 % hmotnostních CMC-Ca soli.
Množství podávaných sloučenin podle tohoto vynálezu bylo vyhodnoceno následujícím experimentem a klinickým testem týkajícím se cholesterolu v séru.
Byly zkoumány inhibiční účinky předmětných sloučenin na ztlušťování intimy a cholesterol v séru modelem endoteliálního poškození balonovým katetrem u králíků. Byli použiti japonští bílí králíci o hmotnosti 2,5 až 2,9 kg, jímž bylo podáváno 100 g normální potravy a 250 ml vody.
Testovaná sloučenina č. 4 se suspenduje v roztoku 0,5%ní hmotn. karboxymethylcelulozy ve vodě a suspenze se podává králíkům v 9 hodin dopoledne jednou denně.
Kontrolním králíkům se podává vodný roztok 0,5%ní hmotn. karboxymethylcelulozy.
Po 8 dnech podávání se do levé hlavní karotidní aorty králíka vsune katetr 3F Fogarty a endoterium se obnaží třikrát za stálého balonového tlaku.
V podávání se pokračuje dále po tři týdny, načež se králíci usmrtí a karotidní aorta se vyjme. Karotidní aorta se ihned fixuje 10%ním hmotn. formalinovým neutrálním pufrovacím roztokem.
-50CZ 281786 B6
Vzorky karotidní aorty vyjmuté ze čtyř částí karotidní aorty se patologicky vybarví s elastica van gison (EVG).
Rozsah ztlušténí intimy se měří počítačovou obrazovou analýzou a výsledky jsou uvedeny na připojeném obrázku 1.
Na druhé straně se měří sérový cholesterol za použití komerčně dostupného enzymového prostředku. Výsledky získané po 11 dnech jsou znázorněné na obrázku 2.
Sloučenina č. 4 byla podávána také 7 dospělým mužům, majícím alespoň 220 mg/dl sérového cholesterolu, v množství 1 mg denně po 2 týdny. Výsledky jsou shrnuté v následující tabulce:
Sérový cholesterol na počátku podávání Sérový cholesterol po 2 týdnech podávání Snížení množství sérového cholesterolu
220,9 mg/dl 170,0 mg/dl 23 %
Na přiloženém výkrese jsou znázorněny účinky sloučeniny č. 4 podle vynálezu zjištěné na králících při jejím orálním podávání, a to na obr. 1 je znázorněn inhibiční účinek sloučeniny č. 4 na ztlušťování intimy (*p 0,05) a na obr. 2 je znázorněn inhibiční účinek sloučeniny č. 4 na cholesterol v séru u králíků ( p 0,01).
Z výsledků testů provedených na králících, znázorněných na obrázku 1, je zřejmé, že sloučeniny podle tohoto vynálezu působí jako inhibitor aterosklerotického intimálního ztlušťování účinně při podávání v množství alespoň 0,3 mg/kg/den.
Rovněž z výsledků testů provedených na králících, znázorněných na obrázku 2, jasně vyplývá, že sloučenina podle tohoto vynálezu popisovaná v evropském patentovém spise č. 304 063 (22. února 1989) působí jako HMG-CoA reduktasový inhibitor účinné při podávání v množství alespoň 0,3 mg/kg/den.
Ze shora uvedených testů na lidech pak vyplývá, že sloučenina podle tohoto vynálezu působí jako HMG-CoA reduktasový inhibitor účinné při podávání v množství alespoň 0,02 mg/kg/den (kalkulace je založena na předpokladu, že průměrná hmotnost lidí je 60 kg).
Bylo tudíž vyhodnoceno, že účinná podávaná dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu, působící jako inhibitor aterosklerotického ztlušťování intimy u lidí, je alespoň 0,03 mg/kg/den.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický přípravek proti aterosklerotickému ztlušťování
    intimy, vyznačující s látku obsahuje sloučeninu obecného R1 e tím, vzorce I že jako účinnou o (I) A ^Y-Z ( X CJ- -.R3
    ve kterém kruh X znamená skupiny vzorců v nichž
    R4a značí vodík, C1_4alkyl, fluor, chlor a brom,
    R4b značí C1_4alkyl a fenyl, R5b značí C1_4alkyl,
    R4c a R5c značí vodík a C1_4alkyl,
    R1 je vodík nebo fluor,
    R3 je C3_5alkyl nebo C3_5cykloalkyl,
    Y je -CH2CH22 nebo -CH=CH- a
    Z je -CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-CO2R12, kde R12 je sodík, draslík nebo jednovazný ekvivalent vápenatého iontu, nebo skupina ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo jinou farmaceutickou pomocnou látkou.
    -52CZ 281786 B6
  2. 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující
    s e ného tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obec- vzorce Ia R1 ifS 1 (Ia) r4V z-Y-Z SR3
    ve kterém všechny substituenty mají významy uvedené v nároku 1.
  3. 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce lb (lb) ve kterém všechny substituenty mají významy uvedené v nároku 1.
  4. 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce lc
    -53CZ 281786 B6 ve kterém všechny substituenty mají významy uvedené v nároku 1.
  5. 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce la, v němž R3 je cyklopropyl, Y je -CH=CH a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 1.
  6. 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce lb, v němž R3 je cyklopropyl, R4b a R jsou methyly, Y je -CH=CH- a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 1.
  7. 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce Ic, v němž R3 je cyklopropyl, R4c je ethyl, R5c je methyl, Y je -CH=CH- a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 1.
  8. 8. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce la, v němž Z je skupina -CH(OH)-CH2-CH(OH)—CH2-CO2. jednovazný ekvivalent vápenatého iontu.
  9. 9.
    Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 8, jící se tím, že obsahuje účinnou alespoň 0,03 mg/kg/den.
    vyznačulátku v dávce
  10. 10. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že jako absolutní množství obsahuje 0,01 až 100 mg účinné látky a 50 až 99,9999 % hmotnostních pomocné látky nebo vody, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku .
  11. 11. Farmaceutický přípravek podle nároků laž 10, vyznačující se tím, že je ve formě tablety obsahující 0,05 až 40,0 % hmotnostních účinné látky, 42,5 až 95,95 % hmotnostních pomocné látky, 2,5 až 10,0 % hmotnostních poji
    -54CZ 281786 B6 va, 1,0 až 5,0 % hmotnostních desintegrátoru a 0,5 až 2,5 % hmotnostních maziva.
  12. 12. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že je ve formě tuhé kapsle obsahující 0,05 až 40,0 % hmotnostních účinné látky, 57,5 až 99,45 % hmotnostních pomocné látky a 0,5 až 12,5 % hmotnostních maziva.
  13. 13. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že je ve formě elastické kapsle obsahující 0,05 až 40,0 % hmotnostních účinné látky, 59,0 až 99,85 % hmotnostních pomocné látky a 0,1 až 1,0 % hmotnostní rozpouštědla.
  14. 14. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 10, vyzna- čující se tím, že je ve formě čípku obsahujícího 0,01 až 40,0 % hmotnostních účinné látky, 59,0 až 99,89 % hmotnostních pomocné látky a 0,1 až 1,0 % hmotnostní rozpouštědla .
  15. 15. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 10, vyzna- čující se tím, že je ve formě injekce obsahující 0,0001 až 5,0 % hmotnostních účinné látky a 95,0 až
    99,9999 % hmotnostních destilované vody pro injekce.
  16. 16. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 10, vyzna- čující se tím, že je ve formě granule obsahující 0,05 až 40,0 % hmotnostních účinné látky, 47,5 až 96,95 % hmotnostních pomocné látky, 2,5 až 10,0 % hmotnostních pojivá a 0,5 až 2,5 % hmotnostních maziva.
    1 výkres
CS923027A 1991-10-04 1992-10-02 Inhibitor atherosklerotického ztluštění intimy CZ281786B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP03257870A JP3130342B2 (ja) 1991-10-04 1991-10-04 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ302792A3 CZ302792A3 (en) 1993-10-13
CZ281786B6 true CZ281786B6 (cs) 1997-01-15

Family

ID=17312323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923027A CZ281786B6 (cs) 1991-10-04 1992-10-02 Inhibitor atherosklerotického ztluštění intimy

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6162798A (cs)
EP (1) EP0535548B1 (cs)
JP (1) JP3130342B2 (cs)
KR (1) KR100264543B1 (cs)
AT (1) ATE209035T1 (cs)
AU (1) AU652669B2 (cs)
CA (1) CA2079706C (cs)
CZ (1) CZ281786B6 (cs)
DE (1) DE69232217T2 (cs)
DK (1) DK0535548T3 (cs)
HU (1) HU214624B (cs)
MX (1) MX9205659A (cs)
NO (1) NO302452B1 (cs)
NZ (1) NZ244555A (cs)
RU (1) RU2114620C1 (cs)
SK (1) SK279277B6 (cs)
TW (1) TW238300B (cs)
UA (1) UA39095C2 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011898A1 (en) * 1992-05-12 1995-05-04 Nissan Chemical Industries Ltd. Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production
WO1997025986A1 (en) * 1996-01-17 1997-07-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Intimal thickening inhibitors
JP4281248B2 (ja) * 1998-07-23 2009-06-17 日産化学工業株式会社 キノリン誘導体の製造法及び中間体
KR100655671B1 (ko) * 1999-01-14 2006-12-08 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 퀴놀린카르브알데히드의 제조 방법
JP4496586B2 (ja) * 2000-01-24 2010-07-07 日産化学工業株式会社 キノリルアクリロニトリルの製造法及びその中間体
ATE366239T1 (de) * 2000-01-24 2007-07-15 Nissan Chemical Ind Ltd Verfahren zur herstellung von quinolylpropenal
JP4496584B2 (ja) * 2000-01-24 2010-07-07 日産化学工業株式会社 キノリルプロペナールの製造法
JP4496585B2 (ja) * 2000-01-24 2010-07-07 日産化学工業株式会社 キノリルプロペナールの製造方法
WO2001060800A1 (en) 2000-02-21 2001-08-23 Kuraray Co., Ltd. Processes for preparing quinoline derivatives and intermediates thereof
JP4867071B2 (ja) * 2000-02-21 2012-02-01 日産化学工業株式会社 キノリン誘導体の製造方法
WO2001098301A1 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Japan Tobacco Inc. Pyrazolopyridine compounds and use thereof as drugs
TWI309644B (cs) * 2001-02-14 2009-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd
MXPA03009095A (es) * 2001-04-05 2004-02-12 Nissan Chemical Ind Ltd Metodo para preparar 7-quinolinil-3,5-dihidroxihept-6-enoato.
US6835838B2 (en) * 2002-01-28 2004-12-28 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
CA2478317A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-18 Medimmune, Inc. Methods of preventing or treating disorders by administering an integrin .alpha.v.beta.3 antagonist in combination with an hmg-coa reductase inhibitor or a bisphosphonate
CN100378077C (zh) * 2002-11-06 2008-04-02 日产化学工业株式会社 喹啉甲醛类的制造方法
EP1568693A4 (en) * 2002-11-06 2007-09-05 Nissan Chemical Ind Ltd PROCESS FOR PRODUCING QUINOLINECARBALDEHYDE
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
AU2004298486A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
DE602005011286D1 (en) * 2004-07-05 2009-01-08 Astellas Pharma Inc Pyrazolopyridinderivate
CN100445267C (zh) * 2005-10-21 2008-12-24 上海医药工业研究院 4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的制备方法
EP2867236B1 (en) 2012-06-29 2017-06-14 Pfizer Inc Novel 4-(substituted-amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as lrrk2 inhibitors
CN103204807B (zh) * 2013-04-08 2015-12-23 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法
ES2671377T3 (es) * 2013-12-13 2018-06-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Derivados de 5-hidroxi-4-(trifluorometil)pirazolopiridina
EP3083618B1 (en) 2013-12-17 2018-02-21 Pfizer Inc Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
CN104031034B (zh) * 2014-07-01 2017-01-04 上海信谊百路达药业有限公司 一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法
RU2722149C1 (ru) 2015-09-14 2020-05-27 Пфайзер Инк. Новые производные имидазо[4,5-c] хинолинов и имидазо[4,5-c][1,5] нафтиридинов в качестве ингибиторов LRRK2

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
CA1336714C (en) * 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4761419A (en) * 1987-12-07 1988-08-02 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4822799A (en) * 1988-01-27 1989-04-18 Sandoz Pharm. Corp. Pyrazolopyridine analogs of mevalonolactone and derivatives thereof useful for inhibiting cholesterol biosynthesis in mammals
JP2890448B2 (ja) * 1988-04-26 1999-05-17 日産化学工業株式会社 ピラゾロピリジン系メバロノラクトン類
US5024999A (en) * 1988-04-26 1991-06-18 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrazolopyridine type mevalonolactones useful as pharmaeuticals
US5026698A (en) * 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones

Also Published As

Publication number Publication date
HUT62794A (en) 1993-06-28
HU214624B (hu) 1998-04-28
CZ302792A3 (en) 1993-10-13
AU652669B2 (en) 1994-09-01
NO923858D0 (no) 1992-10-02
JP3130342B2 (ja) 2001-01-31
EP0535548A1 (en) 1993-04-07
NO923858L (no) 1993-04-05
EP0535548B1 (en) 2001-11-21
TW238300B (cs) 1995-01-11
CA2079706C (en) 2004-03-30
UA39095C2 (uk) 2001-06-15
SK279277B6 (sk) 1998-09-09
NO302452B1 (no) 1998-03-09
US6162798A (en) 2000-12-19
AU2601292A (en) 1993-04-08
DE69232217D1 (de) 2002-01-03
JPH06329540A (ja) 1994-11-29
SK302792A3 (en) 1995-11-08
CA2079706A1 (en) 1993-04-15
KR930007449A (ko) 1993-05-20
ATE209035T1 (de) 2001-12-15
RU2114620C1 (ru) 1998-07-10
DE69232217T2 (de) 2002-05-23
NZ244555A (en) 2000-06-23
DK0535548T3 (da) 2002-05-13
MX9205659A (es) 1993-04-01
KR100264543B1 (ko) 2001-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281786B6 (cs) Inhibitor atherosklerotického ztluštění intimy
JP3348859B2 (ja) プロテインキナーゼｃインヒビター
JP4164645B2 (ja) Ｄｇａｔ阻害剤
TW413681B (en) An aminophosphonate compound having the ability to decrease the plasma lipoprotein levels, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof
CA3111725C (en) 2,6-diamino pyridine compounds
JPH08169884A (ja) シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体
MX2012005189A (es) Inhibidores de ire-1-alfa.
JP2000053570A (ja) フェニルイミダゾール系抗高脂血症薬
US7071205B2 (en) 5-cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds
EP0308736A2 (en) Pyrimidine type mevalonolactones
US4921866A (en) 1,3-dioxanes
WO2001096309A1 (en) Hydroxyformamidine derivatives and medicines containing the same
WO2016206576A1 (zh) 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
JP2000109465A (ja) フェニルピラゾ―ル化合物、製法及び抗高脂血症薬
JP4171881B2 (ja) Ａｃａｔ−１阻害剤
EP0293146A1 (en) Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds
JPH10158267A (ja) 新規プリン誘導体およびこれを含む医薬組成物
JP4176150B2 (ja) グルタミン酸放出阻害剤および新規化合物
JP2009051731A (ja) 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物
US20090030049A1 (en) Medicament for genital herpes
EP0950053B1 (fr) Nouveaux derives de benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
JP2000290280A (ja) フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬
JP2000517314A (ja) 置換されたアミン誘導体
KR101634758B1 (ko) 에스트로겐 수용체 리간드로서의 2-하이드록시-7-메틸 옥타하이드로페난트렌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
JPWO1997031900A1 (ja) イミダゾール誘導体および血管壁肥厚抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101002