CZ281900B6 - Farmaceutický prostředek pro léčbu imunozánětlivých onemocnění - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro léčbu imunozánětlivých onemocnění Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281900B6 CZ281900B6 CS922785A CS278592A CZ281900B6 CZ 281900 B6 CZ281900 B6 CZ 281900B6 CS 922785 A CS922785 A CS 922785A CS 278592 A CS278592 A CS 278592A CZ 281900 B6 CZ281900 B6 CZ 281900B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dermatitis
- rapamycin
- pharmaceutical composition
- cyclosporin
- skin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 7
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 31
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 17
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 12
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 6
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 6
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 abstract description 21
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 abstract description 21
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 abstract description 21
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- SJHPCNCNNSSLPL-NTMALXAHSA-N (4z)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)/N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-NTMALXAHSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- CPXGGWXJNQSFEP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1CC(N)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CPXGGWXJNQSFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000543375 Sideroxylon Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940084954 dexamethasone 1 mg Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- -1 viscosity regulators Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení spočívá ve farmaceutickém prostředku pro léčbu imunozánětlivých onemocnění kůže a močového měchýře, zejména pro léčbu lupenky, atopické dermatitidy, kontaktní dermatitidy, ekzematózní dermatitidy, seborrhoické dermatitidy, lichen planus, pemfigu, bullosis pemfigoides, epidermolysis bullosa, kopřivky, angioedému, vasculitidy, erythému nebo kožní eosinofilie. Farmaceutický prostředek obsahuje jako svou účinnou složku množství rapamycinu nebo kombinace rapamycinu a Cyklosporinu A, účinné proti imunologicky podmíněnému zánětu, spolu s farmaceutickým nosičem.ŕ
Description
(57) Anotace:
Řešení spočívá ve farmaceutickém prostředku pro léčbu Imunozánětlívých onemocnění kůže zejména pro léčbu lupenky, atopické dermatitidy, kontaktní dermatitidy, ekzematózní dermatitidy, seborrhoické dermatitidy, lichen planus, pemfigu, bullosis pemfigoides, epidermolysis bullosa, kopřlvky, angloedému, vasculitidy, erythému nebo kožní eosinofilie. Farmaceutický prostředek obsahuje jako svou účinnou složku množství rapamycinu nebo kombinace rapamycinu a Cyklosporinu A, účinné proti imunologicky podmíněnému zánětu, spolu s farmaceutickým nosičem.
Farmaceutický prostředek pro léčbu imunozánětlivých onemocnění
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčení imunozánětlivých onemocnění, zejména kůže.
Dosavadní stav techniky
Některá kožní onemocnění, například kontaktní přecitlivělost, atopická dermatitis a psoriáza jsou charakterizována hyperproliferativními a zánětlivými poruchami kůže. Těmito poruchami trpí velká část populace. Například psoriáza (lupenka) se v západní Evropě vyskytuje přibližně ve 2 % populace (Ziboh, V. A.: Psoriasis: Hyperproliferative/Inflammatory skin disorder, Drug Deve-lopment Research 13:137-146, 1988). Onemocnění kůže u lidí, například psoriáza, jsou charakterizována určitými histopatologickými změnami jako jsou infiltrace T-buňkami, Bbuňkami, monocyty a granulocyty. Tyto infiltráty leukocytámích buněk jsou důsledkem exprese molekul z intercellulámích prostorů a důsledkem uvolňování cytokinů a chemotaktických faktorů buňkami, které nejsou odvozeny od hematopoetické řady buněk, například keratocyty z kůže, což dále zvyšuje hyperplasii.
Současná léčba imunologicky zprostředkovaných poruch kůže zahrnuje použití protizánětlivých látek, například glukokortikoidů a antiproliferativních látek, například methotrexátu, 5fluorouracilu a retinoidů. V poslední době bylo popsáno, že použití imunosupresivní látky cyklosporinu A způsobilo zlepšení klinických projevů psoriázy (Ellis, J. Am. Med. Assoc. 256:3110-3116, 1986). Avšak použití této látky u Iupenky je omezené vzhledem k vysokému výskytu nefrotoxických projevů Ellis, New England J. Med. 324:277-284, 1991) a po vysazení léčby cyklosporinem A bylo také možno pozorovat relapsy, jak bylo popsáno v publikaci Griffiths, J. Am. Acad. Dermatol. 23:1242-1247, 1990).
Bylo také již prokázáno, že rapamycin, makrocyklické trienové antibiotikum, produkované Streptomyces hygroscopicus, (US patentový spis č. 3 929 992) brání tvorbě protilátek typu IgE po působení albuminu, vyvolávajícího alergii (Martel R., CAn. J. Physiol. Pharm. 55:48 (1977), působí inhibici aktivace T-buněk u krys (Staruch M., FASEB 3:3411 (1989)) a prodlužuje dobu přežívání orgánových štěpů u histoinkompatibilních hlodavců (Morris R., Med. Sci. Res. 17:877, 1989).
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek pro léčbu imunozánětlivých onemocnění kůže u savců, který jako svou účinnou složku obsahuje rapamycin. Prostředek může být určen pro perorální, parenterální, intranazální, intrabronchiální, místní, transdermální nebo rektální podání.
Farmaceutické prostředky s obsahem rapamycinu jsou zvláště vhodné pro poskytnutí symptomatické úlevy nebo k zábraně progrese nebo k potlačení projevů zánětlivých onemocnění kůže. Farma-ceutické prostředky s obsahem rapamycinu je možno použít k léčbě takových kožních onemocnění jako jsou lupenka, atopická dermatitis, kontaktní dermatitis, exematosní dermatitis, seborrhoická dermatitis, lichen planus, pemfigus, pemfigoidní bully, epidermolysis bullosa, kopřivka, angioedémy, vaskulitidy, erythémy, kožní eosinofilie a podobně.
Účinky rapamycinu na onemocnění kůže byly prokázány in vivo standardními farmakoiogickými pokusy na zvířatech, které simulovaly imunozánětlivá onemocnění savců. Užité postupy a
-1 CZ 281900 B6 získané výsledky budou dále popsány.
Prvním standardním farmakologickým testem bylo stanovení účinku rapamycinu na kožní zánět. Byla zkoumána inhibice vzniku edemu ucha po působení tetradekanoylphorbolacetátu (TPA) u 5 myší kmene Webster. Pro srovnání byl užit Cyklofosfamid, cyklosporin (CsA), indomethacin a BW755C. Dále bude podrobněji popsán průběh zkoušky.
Myší samice kmene Swiss Webster ve stáří 8 týdnů (Buckshire) byly rozděleny do skupin po šesti. Tetradekanoylphorbolacetát (TPA) byl rozpuštěn v acetonu v množství 200 pg/ml. Každé ío myši bylo podáno TPA v dávce 4 gg/ucho do pravého ucha. Tato suboptimální dávka zánětlivé látky byla podána automatickou pipetou na vnitřní i zevní povrch ucha. Na levé kontrolní ucho bylo naneseno nosné prostředí nebo aceton. Účinné látky byly naneseny místně v acetonu, v některých případech bylo užito k rozpuštění účinné látky 95% ethanolu před zředěním acetonem. Postup podávání byl následující: účinné látky byly podávány 30 minut po podání TPA. Velikost 15 otoku byla měřena posuvným měřítkem Oditest. Tloušťka levého i pravého ucha byla obvykle měřena s použitím 0,01 mm jako jednotky čtyři hodiny po nanesení TPA. Otok ucha býl vypočítán odečtením tloušťky levého ucha (kontrola, nosné prostředí) od tloušťky pravého ucha (hodnocené ucho).
Výsledky, získané při vyvolání edému pomocí TPA jsou shrnuty v následující tabulce.
Hvězdičkou jsou označeny hodnoty, které se statisticky významně liší od hodnot, prokázaných pro kontrolní myši při ( p < 0,05 ).
| Skupina | Dávka mg/ucho | průměrný edém mm'2± SEM | změna v % |
| Kontroly | - | 28,3 ± 1,1 | - |
| Rapamycin | 0,25 | 17,8 ±4,1 | -37, P |
| Rapamycin | 1,0 | 12,0 ±2,5 | -37,6' |
| Cyklofosfamid | 0,25 | 16,5 ±3.1 | -41,7* |
| Cyklofosfamid | 1,0 | 15,0 ±2,4 | -47,0x |
| Cyklosporin A | 0,25 | 23,8 ± 2,0 | -15,9 |
| Cyklosporin A | 1,0 | 26,0 ± 1,3 | -7,1 |
| Indomethacin | 0,5 | 12,0 ± 2,3 | -57,5* |
| BW755C | 0,5 | 12,0 ±2,4 | -57,6X |
| BW755C | 1,0 | 12,7 ± 1,4 | -55,lx |
Výsledky této standardní farmakologické zkoušky prokazují, že rapamycin účinně brání (p = 0,05) akutní zánětlivé odpovědi po místním podání TPA. Cyklosporin A, imunosupresivní látka, 30 která je obvykle srovnávána s účinky rapamycinu, brání vzniku zánětlivé odpovědi ve značně menší míře.
Druhým standardním farmakologickým testem, který byl užit, bylo hodnocení účinku rapamycinu při zábraně vzniku kontaktní hypersensitivity myšího ucha, vyvolané působením 35 oxazolonu. Tento test simuluje zánětlivou odpověď, jakou je možno pozorovat u savců u některých imunozánětiivých onemocnění kůže.
Dále bude krátce popsán postup zkoušky a dosažené výsledky. Jako srovnávací látka byl užit dexamethazon a cyklosporin A.
-2CZ 281900 B6
Krysí samice kmene Swiss Webster ve stáří 8 týdnů byly rozděleny do skupin po 6 a každé myši byla oholena oblast břicha. Pak byly myši sensitizovány na oxazolon, tj. 4-ethoxymethylen-2fenyloxazol-5-on podáním 100 μΐ 2% roztoku v 95% alkoholu přímo na oholenou kůži břicha automatickou pipetou s vetřením zbývajícího oxazolonu do kůže zaoblenou dřevěnou tyčinkou. Po šesti dnech po sensitizaci bylo každé myši podáno 20 μΐ 2% roztoku oxazolonu v 95% alkoholu na pravé ucho (10 μΐ na každou stranu), na levé ucho bylo naneseno 20 μΐ alkoholu. Sloučeniny pro místní podání byly připraveny v acetonu a naneseny na pravé ucho 30 minut po podání oxazolonu. Na levé ucho byl nanesen aceton (nosné prostředí). Sloučeniny pro perorální podání byly uvedeny do suspenze v 0,5 ml 0,5% methylcelulózy a byly podány 10 minut před nanesením oxazolonu. Tloušťka každého ucha byla měřena v mm . 10'2 po 24 a po 48 hodinách po podání oxazolonu při použití kontaktního měřítka Oditest. Velikost otoku byla vypočítána odečtením tloušťky levého ucha od tloušťky pravého ucha. Účinek zkoumaných látek byl stanoven vypočítáním procentuální změny ve srovnání s kontrolou v každém časovém úseku. Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
| Sloučenina | Dávka | Podání | Edém mm . 10'2 ± SE | Změna % |
| Kontrola | 34,7 ±2,9 | |||
| Bez sensitizace | 4,2 ± 1,3 | |||
| Rapamycin | 20 mg/kg | per os | 26,8 ± 5,6 | -22,6 |
| Rapamycin | 0,5 mg/ucho | místně | 9,7 ± 3,4 | -72, r |
| Cyklosporin A | 50 mg/kg | per os | 27,5 ± 3,9 | -20,7 |
| Cyklosporin A | 1,0 mg/ucho | místně | 4,7 ± 1,5 | -86,5X |
| Dexamethazon | l mg/kg | per os | 25,8 ± 4,2 | -25,5 |
| Dexamethazon | 0,1 mg/ucho | místně | 1,2 ±0,4 | -96,6X |
Výsledky tohoto standardního farmakologického testu in vivo, simulujícího imunozánětlivá onemocnění kůže ukazují, že rapamycin je schopen zabránit zánětlivým změnám, k nímž dochází na základě zánětu, vyvolaného oxazolonem. Podobných výsledků bylo dosaženo při použití dexamethazonu a cyklosporinu A.
V souhrnu tedy výsledky uvedených farmakologických testů prokazují, že rapamycin je možno použít při léčbě imunozánětlivých onemocnění kůže u savců. Rapamycin je použitelný k léčbě kožních onemocnění jako jsou lupenka, atopická dermatitis, kontaktní dermatítis, ekzematozní dermatitis, seborrhoická dermatitis, lichen planus, pemfigus, bulosis pemfigoides, epidermolysis bullosa, kopřivka, angioedémy, vaskulitidy, erythemy, kožní eosinofilie apod.
Bylo prokázáno, že rapamycin má účinek, synergní s účinkem Cyklosporinu A in vitro i in vivo. Například Kahan prokázal, že rapamycin statisticky významně zvyšuje inhibiční účinek Cyklosporinu A na aktivaci periferních lymfocytů u člověka fytohemaglutininem, monoklonální protilátkou proti SD3 a smíšenou lymfocytární reakcí. Cyklosporin A působil potenciaci účinku rapamycinu na proliferaci buněčných linií IL-2 a IL-6, závislých na lymfokinu. Mimoto kombinace rapamycinu a Cyklosporinu potlačovala u krys imunologickou reakci, při níž docházelo u krys k odmítnutí heterotopických allogenních srdečních štěpů, přičemž byly použity koncentrace, které samy o sobě byly neúčinné (Transplantation 51:232, 1991). Rapamycin je také možno užít v kombinaci s cyklosporinem A pro léčbu kožních onemocnění jako jsou lupenka, atopická dermatitis, kontaktní dermatitis, ekzematozní dermatitis, seborrhoická dermatitis, lichen planus, pemfigus, bulosis pemfigoides, epidermolysis bullosa, kopřivka, angioedémy, vaskulitidy, erythemy, kožní eosinofilie a podobně.
V případě, že je rapamycin použit jako takový nebo v kombinaci s Cyklosporinem A k léčbě imunozánětlivých onemocnění kůže, je možno jej užít bez nosiče nebo spolu s farmaceutickým nosičem. Tento farmaceutický nosič může být pevný nebo kapalný.
-3CZ 281900 B6
Pevný nosič může obsahovat jednu nebo větší počet složek, které mohou rovněž působit jako chuťové látky, kluzné látky, pomocná rozpouštědla, činidla pro vznik suspenze, plniva, látky usnadňující lisování nebo rozpad tablet, může rovněž jít o materiál, vytvářející povlak. V případě prášků je nosičem jemně prášková pevná látka, která vytváří směs s jemně práškovou složkou. V případě tablet se nosič, který má vhodné vlastnosti, při lisování smísí ve vhodném poměru s účinnou složkou a pak se směs zpracuje na vhodný tvar a rozměr. Prášky a tablety s výhodou obsahují až 99 % účinné složky. Vhodným nosičem je například fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.
Kapalné nosiče se užívají při výrobě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, elixírů a přípravků pod tlakem. Účinnou složku je možno rozpustit nebo uvést do suspenze ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, jako je například voda, organické rozpouštědlo nebo jejich směs nebo může jít o oleje nebo tuky, přijatelné z farmaceutického hlediska. Kapalný nosič může obsahovat ještě další vhodné přísady, například pomocná rozpouštědla, emulgátory, pufry, konservační prostředky, sladidla, chuťové látky, látky pro vznik suspenze, zahušťovadla, barviva, regulátory viskosity, stabilizátory a regulátory osmotického tlaku. Vhodnými příklady kapalných nosičů pro perorální a parenterální podání jsou například voda (částečně obsahující další přísady jako svrchu, například deriváty celulózy, s výhodou roztok sodné soli karboxymethylcelulózy), alkoholy (včetně jednosytných alkoholů a vícesytných alkoholů, například glykolů) a jejich deriváty a oleje (například frakcionovaný kokosový a arašídový olej). Pro parenterální podání může být nosičem také olejovitý ester, například ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče jsou použitelné ve sterilních kapalných farmaceutických prostředcích pro parenterální podání. Kapalnými nosiči pro přípravky pod tlakem mohou být halogenované uhlovodíky nebo jiné z farmaceutického hlediska přijatelné hnací prostředky.
Kapalné farmaceutické prostředky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí je možno využít například v nitrosvalových, intraperitoneálních nebo podkožních injekcích. Sterilní roztoky je rovněž možno podat nitrožilně. Sloučeninu je možno podávat také perorálně ve formě kapalného nebo pevného farmaceutického prostředku.
Rapamycin jako takový nebo v kombinaci s Cyklosporinem A je možno podávat rektálně ve formě obvyklého čípku. Pro podání intranasálně nebo do průdušek ve formě inhalace nebo insuflace je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na vodné nebo částečné vodné roztoky, které mohou být využity ve formě aerosolu. Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno podávat kůží jako mast, která obsahuje účinnou složku a nosič, který je inertní vzhledem k účinné látce, netoxický pro kůži a umožňuje uvolňování účinné složky pro systemickou absorpci do krevního oběhu kůží. Nosič může mít také celou řadu dalších forem, například může jít o krémy, mazání, pasty, gely a uzavřené prostředky, například náplasti. Krémy a mazání mohou být viskózní kapalné nebo polotuhé emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasty, obsahující práškové materiály, dispergované ve vazelíně nebo hydrofilní vazelíně s obsahem účinné složky mohou rovněž být vhodné. Z uzavřených prostředků pro uvolnění účinné látky do krevního oběhu může jít o semipermeabilní membrány, překrývající zásobník, obsahující účinnou složku, popřípadě spolu s nosičem, nebo může jít o matrici, která obsahuje účinnou složku. Další podobné prostředky jsou z literatury rovněž známy.
Rapamycin, jako takový nebo v kombinaci s Cyklosporinem A je možno podávat místně ve formě roztoku, krému nebo lotionu po zpracování spolu s farmaceuticky přijatelným nosným prostředím, prostředky obsahují 0,1 až 5, s výhodou 2 % hmotnostní účinné složky.
Dávka, kterou je zapotřebí použít se bude měnit v závislosti na použitém typu farmaceutického prostředku, na cestě podání, na závažnosti příznaků onemocnění a na dalších okolnostech, týkajících se nemocného. V závislosti na výsledcích, získaných při provádění standardních
-4CZ 281900 B6 farmakologických testů je však možno předpokládat denní dávky účinné látky (rapamycinu jako takového nebo v kombinaci s Cyklosporinem A) v rozmezí 0,001 až 100 mg/kg, s výhodou 0,1 až 50 mg/kg a zvláště 0,3 až 25 mg/kg. Léčení je obvykle vhodné zahájit nižšími než optimálními dávkami sloučeniny. Pak je možno dávku postupně zvyšovat až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. Přesnou dávku pro perorální, parenterální, nazální nebo intrabronchiální podání stanoví ošetřující lékař na základě svých zkušeností. Obecně je možno uvést, že rapamycin je nejlépe podávat v koncentraci, která umožní dosažení požadovaného účinku, aniž by současně došlo k jakýmkoliv nežádoucím nebo škodlivým vedlejším účinkům a je možno jej podávat ve formě jednotlivé dávky denně nebo v několika dílčích dávkách, podávaných ve vhodných intervalech v průběhu dne.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek pro léčbu imunozánětlivých onemocnění kůže u savců, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství rapamycinu spolu s farmaceutickým nosičem.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že onemocnění kůže je lupenka, atopická dermatitis, kontaktní dermatitis, ekzematózní dermatitis, seborrhoická dermatitis, lichen planus, pemfígus, bulosis penfigoides, epidermolysis bullosa, kopřivka, angioedém, vasculitidy, erythémy nebo kožní eosinofilie.
- 3. Farmaceutický prostředek pro dosažení symptomatického zlepšení, pro prevenci nebo vyléčení imunozánětlivých onemocnění kůže u savce, vyznačující se tím, že obsahuje rapamycin v množství, účinném proti imunologicky podmíněnému zánětu spolu s farmaceutickým nosičem.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím,.že léčeným onemocněním kůže je lupenka, atopická dermatitis, kontaktní dermatitis, ekzematózní dermatitis, seborrhoická dermatitis, lichen planus, pemfígus, bullosis pemfígoides, epidermolylis bullosa, kopřivka, angioedém, vasculitis, erythémy nebo kožní eosinofilie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76112091A | 1991-09-17 | 1991-09-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ278592A3 CZ278592A3 (en) | 1993-04-14 |
| CZ281900B6 true CZ281900B6 (cs) | 1997-03-12 |
Family
ID=25061205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922785A CZ281900B6 (cs) | 1991-09-17 | 1992-09-09 | Farmaceutický prostředek pro léčbu imunozánětlivých onemocnění |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5286730A (cs) |
| EP (1) | EP0533433B1 (cs) |
| JP (1) | JP2810599B2 (cs) |
| KR (1) | KR100299394B1 (cs) |
| AT (1) | ATE151289T1 (cs) |
| AU (1) | AU659868B2 (cs) |
| CA (1) | CA2078379C (cs) |
| CZ (1) | CZ281900B6 (cs) |
| DE (1) | DE69218864T2 (cs) |
| DK (1) | DK0533433T3 (cs) |
| ES (1) | ES2100297T3 (cs) |
| GR (1) | GR3023680T3 (cs) |
| HK (1) | HK108697A (cs) |
| HU (1) | HU211112B (cs) |
| IL (3) | IL117640A (cs) |
| MX (1) | MX9205202A (cs) |
| NZ (2) | NZ328124A (cs) |
| PH (1) | PH30270A (cs) |
| SG (1) | SG43126A1 (cs) |
| SK (1) | SK279521B6 (cs) |
| TW (1) | TW212759B (cs) |
| UA (1) | UA27742C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA927010B (cs) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5286731A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
| JP2741285B2 (ja) * | 1992-05-22 | 1998-04-15 | 千寿製薬株式会社 | 緑内障治療剤 |
| US5480988A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5489680A (en) * | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5434260A (en) * | 1992-10-13 | 1995-07-18 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5480989A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| AT408520B (de) * | 1993-05-27 | 2001-12-27 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Galenische formulierungen |
| DE4329503A1 (de) * | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa |
| US6204243B1 (en) | 1993-09-01 | 2001-03-20 | Novatis Ag | Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis |
| US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
| WO1995014023A1 (en) * | 1993-11-19 | 1995-05-26 | Abbott Laboratories | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
| US5389639A (en) * | 1993-12-29 | 1995-02-14 | American Home Products Company | Amino alkanoic esters of rapamycin |
| US5525610A (en) * | 1994-03-31 | 1996-06-11 | American Home Products Corporation | 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof |
| US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US5463048A (en) * | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
| US5849730A (en) * | 1994-08-31 | 1998-12-15 | Pfizer Inc. | Process for preparing demethylrapamycins |
| US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
| US5496832A (en) * | 1995-03-09 | 1996-03-05 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiac inflammatory disease |
| FR2736550B1 (fr) | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
| WO1997031020A1 (en) * | 1996-02-22 | 1997-08-28 | The General Hospital Corporation | METHODS AND COMPOSITIONS FOR ENHANCING CELLULAR RESPONSE TO TGF-β LIGANDS |
| ATE340586T1 (de) * | 1996-07-30 | 2006-10-15 | Novartis Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der transplantatabstossung sowie der autoimmun- oder entzündlichen zustände |
| CA2270373A1 (en) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | American Home Products Corporation | Synergistic composition comprising rapamycin and calcitriol |
| DE19844397A1 (de) * | 1998-09-28 | 2000-03-30 | Hilti Ag | Abrasive Schneidkörper enthaltend Diamantpartikel und Verfahren zur Herstellung der Schneidkörper |
| US6670355B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| ATE411321T1 (de) | 2000-09-19 | 2008-10-15 | Wyeth Corp | Wasserlösliche rapamycin-ester |
| US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
| US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
| US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
| US20040018228A1 (en) * | 2000-11-06 | 2004-01-29 | Afmedica, Inc. | Compositions and methods for reducing scar tissue formation |
| TWI286074B (en) | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
| KR20020050135A (ko) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | 조명재 | 피부 주름 예방 및 완화를 목적으로 하는 피부 외용 조성물 |
| TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
| TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
| ZA200603888B (en) * | 2001-06-01 | 2007-05-30 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
| UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
| CA2455311A1 (en) | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Wyeth | Rapamycin dialdehydes |
| WO2003018573A1 (en) | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Wyeth | Rapamycin 29-enols |
| US6641611B2 (en) * | 2001-11-26 | 2003-11-04 | Swaminathan Jayaraman | Therapeutic coating for an intravascular implant |
| ES2485841T3 (es) | 2002-02-01 | 2014-08-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc | Compuestos que contienen fósforo y usos de los mismos |
| RU2344821C2 (ru) | 2002-07-30 | 2009-01-27 | Уайт | Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина |
| EP1389480A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-18 | Mondobiotech Interferon SA | Therapeutical use of guanylhydrazones for the inhibition of CD83 dependent processes and dendritic cell maturation |
| CN100415233C (zh) * | 2002-09-17 | 2008-09-03 | 惠氏公司 | 口服制剂 |
| AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
| UA83484C2 (uk) * | 2003-03-05 | 2008-07-25 | Уайт | Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція |
| EP1615640B1 (en) * | 2003-04-22 | 2007-01-24 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| ZA200604250B (en) * | 2003-11-13 | 2007-11-28 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders |
| EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
| US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
| US20070185150A1 (en) | 2005-11-14 | 2007-08-09 | Bedrosian Camille L | Therapeutic methods |
| RU2010104916A (ru) * | 2006-08-16 | 2011-08-20 | Михаил В. Благосклонный (US) | Способ профилактики и лечения возрастных заболеваний |
| RU2316005C1 (ru) * | 2006-09-07 | 2008-01-27 | Государственное учреждение Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) | Способ оценки эффективности лечения пузырчатки |
| JP6049160B2 (ja) | 2006-09-13 | 2016-12-27 | エリクシアー メディカル コーポレイション | 大環状ラクトン化合物およびその使用方法 |
| ZA200902909B (en) * | 2006-11-07 | 2010-07-28 | Alcon Res Ltd | Method of treating asthma, allergic rhinitis, and skin disorders |
| WO2008063563A2 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-29 | Transderm, Inc. | Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mtor inhibitors |
| US20100086579A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
| BRPI1010655A2 (pt) | 2009-04-10 | 2019-09-03 | Qi Haiyan | novos agentes antienvelhecimento e métodos para identificá-los |
| AU2014209141B2 (en) | 2013-01-24 | 2018-05-10 | Palvella Therapeutics, Inc. | Compositions for transdermal delivery of mTOR inhibitors |
| EP3057601A4 (en) * | 2013-10-14 | 2017-06-21 | Izun Pharmaceuticals Corp. | Methods for treatment of m-tor inhibitor-associated stomatitis |
| HUP1400075A2 (hu) | 2014-02-14 | 2015-08-28 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói |
| WO2016094732A1 (en) * | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Transderm, Inc. | METHODS OF TREATING PAIN AND/OR ITCH WITH SMALL MOLECULE INHIBITORS TARGETING AN mTOR PATHWAY |
| CA3037469C (en) | 2015-09-24 | 2024-04-16 | Drexel University | Treatment of dermal disorders comprising a mtorc1 inhibitor |
| CN110520097B (zh) | 2017-01-06 | 2023-10-27 | 帕尔维拉治疗股份有限公司 | Mtor抑制剂的无水组合物及其使用方法 |
| US10456383B2 (en) * | 2017-06-01 | 2019-10-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Targeted approach in the management of Epidermolysis bullosa |
| EP3817743A4 (en) | 2018-07-02 | 2022-07-06 | Palvella Therapeutics, Inc. | ANHYDROUS COMPOSITIONS OF MTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE |
| JP2022511270A (ja) * | 2018-08-30 | 2022-01-31 | ケミストリーアールエックス． | シロリムス含有組成物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US4023264A (en) * | 1976-06-21 | 1977-05-17 | Littelfuse, Inc. | Method of making miniature plug-in fuses of different fuse ratings |
| CH677448A5 (cs) * | 1987-11-09 | 1991-05-31 | Sandoz Ag | |
| US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
| US5023263A (en) * | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
| JP2675194B2 (ja) * | 1990-08-10 | 1997-11-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 免疫抑制組成物 |
| US5023262A (en) * | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
| US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
| US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
-
1992
- 1992-08-17 US US07/931,242 patent/US5286730A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 CZ CS922785A patent/CZ281900B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 SK SK2785-92A patent/SK279521B6/sk unknown
- 1992-09-11 MX MX9205202A patent/MX9205202A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-14 JP JP4244549A patent/JP2810599B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-14 ZA ZA927010A patent/ZA927010B/xx unknown
- 1992-09-15 NZ NZ328124A patent/NZ328124A/xx unknown
- 1992-09-15 AT AT92308384T patent/ATE151289T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-15 DE DE69218864T patent/DE69218864T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-15 NZ NZ244340A patent/NZ244340A/xx unknown
- 1992-09-15 EP EP92308384A patent/EP0533433B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-15 ES ES92308384T patent/ES2100297T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-15 SG SG1996004061A patent/SG43126A1/en unknown
- 1992-09-15 DK DK92308384.4T patent/DK0533433T3/da active
- 1992-09-16 PH PH44946A patent/PH30270A/en unknown
- 1992-09-16 CA CA002078379A patent/CA2078379C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-16 HU HU9202955A patent/HU211112B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-16 KR KR1019920016795A patent/KR100299394B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-16 AU AU24507/92A patent/AU659868B2/en not_active Ceased
- 1992-09-16 IL IL11764092A patent/IL117640A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-16 IL IL10318992A patent/IL103189A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 TW TW081107842A patent/TW212759B/zh active
-
1993
- 1993-06-15 UA UA93002912A patent/UA27742C2/uk unknown
-
1996
- 1996-03-25 IL IL11764096A patent/IL117640A0/xx unknown
-
1997
- 1997-06-04 GR GR970401324T patent/GR3023680T3/el unknown
- 1997-06-26 HK HK108697A patent/HK108697A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA927010B (en) | 1994-03-14 |
| CA2078379C (en) | 2003-07-29 |
| NZ328124A (en) | 2000-01-28 |
| DK0533433T3 (da) | 1997-05-12 |
| IL117640A0 (en) | 1996-07-23 |
| MX9205202A (es) | 1993-03-01 |
| HU211112B (en) | 1995-10-30 |
| US5286730A (en) | 1994-02-15 |
| IL117640A (en) | 1999-08-17 |
| AU2450792A (en) | 1993-03-18 |
| DE69218864T2 (de) | 1997-07-17 |
| HU9202955D0 (en) | 1992-12-28 |
| PH30270A (en) | 1997-02-20 |
| SG43126A1 (en) | 1997-10-17 |
| HK108697A (en) | 1997-08-22 |
| KR100299394B1 (ko) | 2001-10-22 |
| JPH05194529A (ja) | 1993-08-03 |
| CZ278592A3 (en) | 1993-04-14 |
| UA27742C2 (uk) | 2000-10-16 |
| IL103189A0 (en) | 1993-02-21 |
| ATE151289T1 (de) | 1997-04-15 |
| GR3023680T3 (en) | 1997-09-30 |
| SK279521B6 (sk) | 1998-12-02 |
| DE69218864D1 (de) | 1997-05-15 |
| HUT64846A (en) | 1994-03-28 |
| JP2810599B2 (ja) | 1998-10-15 |
| TW212759B (cs) | 1993-09-11 |
| EP0533433A1 (en) | 1993-03-24 |
| AU659868B2 (en) | 1995-06-01 |
| ES2100297T3 (es) | 1997-06-16 |
| EP0533433B1 (en) | 1997-04-09 |
| NZ244340A (en) | 1999-06-29 |
| IL103189A (en) | 1996-08-04 |
| CA2078379A1 (en) | 1993-03-18 |
| SK278592A3 (en) | 1995-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281900B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro léčbu imunozánětlivých onemocnění | |
| EP0583925B1 (en) | Rapamycin for the treatment of Crohn's disease, ulcerative colitis or ulcerative proctitis | |
| US5283257A (en) | Method of treating hyperproliferative vascular disease | |
| US5387589A (en) | Method of treating ocular inflammation | |
| CA2086642C (en) | Method of treating hyperproliferative vascular disease | |
| US20080279820A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Burns | |
| EP0562853B1 (en) | 29-Demethoxyrapamycin for inducing immunosuppression | |
| KR100658436B1 (ko) | 아데노실코발라민 함유 피부질환 치료용 외용제 조성물 | |
| JP2001503061A (ja) | ラパマイシンおよびカルシトリオールを含んでなる相乗組成物 | |
| HK1009641B (en) | Rapamycin for the treatment of crohn's disease, ulcerative colitis or ulcerative proctitis | |
| AU757489B2 (en) | Method for inhibiting cytokine production by cells | |
| Colby et al. | Actions of spironolactone on steroidogenesis by isolated guinea pig adrenocortical cells | |
| JPS63156725A (ja) | 抗炎症剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050909 |