HU211112B - Process for producing pharmaceutical compositions containing rapamycin for treating immunoinflammatory diseases - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions containing rapamycin for treating immunoinflammatory diseases Download PDFInfo
- Publication number
- HU211112B HU211112B HU9202955A HU9202955A HU211112B HU 211112 B HU211112 B HU 211112B HU 9202955 A HU9202955 A HU 9202955A HU 9202955 A HU9202955 A HU 9202955A HU 211112 B HU211112 B HU 211112B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- rapamycin
- skin
- formulated
- mixture
- dermatitis
- Prior art date
Links
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 7
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 title abstract 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 4
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims description 3
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 3
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 3
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 claims 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 abstract description 13
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 abstract description 12
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 abstract description 12
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- -1 dextrene Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPXGGWXJNQSFEP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1CC(N)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CPXGGWXJNQSFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PQQIIAHYPFFGDK-UHFFFAOYSA-N 4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one;3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CO1.O1C(=O)C(=COCC)N=C1C1=CC=CC=C1 PQQIIAHYPFFGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004967 non-hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az immunrendszerrel kapcsolatos gyulladásos betegségek kezelésére szolgáló rapamicintartalmú gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány az immunrendszerrel kapcsolatos gyulladásos megbetegedések kezelésére vonatkozik, közelebbről a rapamicin új gyógyászati alkalmazását lehetővé tevő új rapamicintartalmú készítmény előállítására.
Bizonyos bőrbetegségek, például a kontakt hiperszenzivitás, az atópiás dermatitis és a psoriasis a bőr túlzott burjánzásával és gyulladással jellemezhetők. A népesség jelentős része szenved ilyen zavarokban, például a psoriasis a nyugati országok népességének mintegy 2%-át érinti [lásd Ziboh, V. A.: Psoriasis: Hyperproliferative/inflammatory skin disorder, Drug Development Research 13: 137-146, (1988)]. Az emberi bőrbetegségekre, mint amilyen a psoriasis is, szövetkórtanilag jól megkülönböztethető jelenségek jellemzők, mint amilyen a T-sejtek, B-sejtek, monociták és granulociták révén bekövetkező beszürődés. Ezek a leukocita sejtbeszűrődések a következményei az intracelluláris adhéziós molekulák expressziójának és a citokin és kemotaktikus faktorok felszabadításának, amely utóbbi a bőr nem vérképzési folyamat révén létrejövő sejtjei, például a keratinocíták révén következik be, és amely végül is növeli a szövetszaporodást.
Az immunrendszerrel kapcsolatos bőrrendellenességeket manapság többek között gyulladásgátló szerekkel, például glukokortikoidokkal és burjánzást gátló szerekkel, például metotrexáttal, 5-fluor-uracillal és retinoidokkal kezelik. A közelmúltban számoltak be arról, hogy a ciklosporin-A, amely immunszuppresszív szer, klinikai javulást hozott psoriasis kezelésénél [Ellis, J. Am. Med. Assoc. 256: 3110-3116(1986)]. Használatának a psoriasis kezelésében azonban határt szab nefrotoxicitása [lásd Ellis, New England J. Med. 324: 277-84 (1991)], valamint az a megfigyelés, hogy a ciklosporin-A kezelés abbahagyása után a betegség kiújul [lásd Griffiths, J. Am. Acad. Dermatol. 23: 1242— 1247(1990)].
A rapamicinról, amely egy makrociklusos trién antibiotikum, amelyet a Streptomyces hygroscopicus állít elő (lásd 3 929 992. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) ismeretes, hogy meggátolja a Immorális (IgE-szerű) antitestek képződését albumin allergiás behatás esetében [lásd Martel, R., Can. J. Physiol. Pharm. 55: 48 (1977)], hogy meggátolja egereknél a T-sejt aktivácíót [Staruch, M„ FASEB 3: 3411 (1989)], és hogy meghosszabbítja átültetett szervek túlélési idejét hisztoinkompatibilis rágcsálóknál (lásd Morris, R., Med. Sci. Rés. 17: 877 (1989)].
Találmányunk rapamicintartalmú gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek immunrendszerrel kapcsolatos bőr- vagy bélmegbetegedések gyógyítására szolgálnak emlősöknél.
Ezekkel a készítményekkel emlősök immunrendszerrel kapcsolatos bór vagy bél gyulladásos megbetegedései kezelhetők oly módon, hogy gyulladásgátló mennyiségben rapamicint adagolunk. A rapamicint adagolhatjuk orálisan, parenterálisan, intranazálisan, intrabronchiálisan, topikálisan, transzdermálisan vagy rektálisan. A rapamicin hatékony a gyulladásos bőr és bélmegbetegedések tüneti kezelésére, a betegség kifejlődésének megakadályozására, vagy teljes megszüntetésére. Ezért a rapamicin használható olyan bőrbetegségek kezelésére, mint amilyen például psoriasis, az atópiás dermatitis, a kontakt dermatitis, az ekcémás dermatitis, a seborrheás dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bulus pemphigoid, Epidermolysis bullosa, urticaria angioedemas, vasculitides, erythmas, bőr eozinfiliász és hasonlók; valamint bizonyos bélbetegségek, például gyulladásos bélbetegségek kezelésére.
Találmányunkat a következőben példákkal illusztráljuk.
A rapamicin hatását a bőr és bélbetegségekre két in vivő standard állatkísérlettel mutattuk ki, amelyek az emlősöknél megfigyelt immunrendszerrel kapcsolatos bőr és bél gyulladásos megbetegedésekre jellemzőek. A következőkben ismertetjük az alkalmazott eljárásokat és a kapott eredményeket.
1. példa
Az első in vivő standard farmakológiai vizsgálatnál rapamicin hatását vizsgáltuk dermális gyulladásra oly módon, hogy meghatároztuk a tetradekanoil-forbolacetát (TPA) által kiváltott fülödéma megakadályozását Webster egereknél. Összehasonlításul ciklofoszfamidot, ciklosporint (CsA), indometacint és BW7SSC-t is vizsgáltunk. A következőkben röviden ismertetjük az alkalmazott eljárást.
Nőnemű Swiss Webster egereket (Buckshire, 8 hetes) hatos csoportokra osztottunk. A tetradekanoil-forbol-acetátot (TPA) acetonban feloldottuk 200 pg/ml koncentrációban. Az egyes egereknek 4 pg/fül koncentrációban TPA-t adtunk a jobb fülükbe. Ezt a szuboptimális gyulladást okozó dózist automata pipettával alkalmaztuk 10 μΐ térfogatban a fül belső és külső felületére. A bal (összehasonlító) fülbe acetont vagy vivőanyagot adagolunk. A vizsgálandó hatóanyagokat topikálisan alkalmaztuk acetonban, és néhány esetben 95%-os etanolt használtunk a hatóanyag feloldására az acetonnal történő hígítás előtt. A topikális hatóanyag adagolást a következőképpen végezzük: a hatóanyagot 30 perccel a TPA-val végzett kezelés után adagoltuk. Az ödémát Oditest kaliberkörzővel mérünk meg. A jobb és a bal fül vastagságát 0,01 mm-es pontossággal mérjük 4 órával a TPA adagolás után. A fülödémát úgy számítjuk ki, hogy kivonjuk a bal fül vastagságát (vivőanyag összehasonlító) a jobb fül (kezelt fül) vastagságából.
A TPA által kiváltott fülödéma farmakológiai vizsgálattal kapott eredményeinket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
/. táblázat
| Végzett kezelés | dózis mg/fül | átlagos ödéma (mmx 10 2±SEM) | százalékos változás |
| összehasonlító | 28,3+1,1 | - | |
| rapamicin | 0,25 | 17,8±4,1 | -37,1* |
HU 211 112 Β
| Végzett kezelés | dózis mg/fill | átlagos ödéma (mmx 10 2±SEM) | százalékos változás |
| rapamicin | 1,0 | 12,0±2,5 | -57,6* |
| ciklofoszfamid | 0,25 | 16,5±3,1 | -41,7* |
| ciklofoszfamid | 1,0 | 15,0±2,4 | -47,0* |
| ciklosporin-A | 0,25 | 23,8±2,0 | -15,9 |
| ciklosporin-A | 1,0 | 26,0±l,3 | -7,1 |
| indomethacin | 0,5 | 12,0±2,3 | -57,6* |
| BW755C | 0,5 | 12,0±2,4 | -57,6* |
| BW755C | 1,0 | 12,7±1,4 | -55,1* |
* statisztikusan szignifikáns eltérés (p<0,05) az összehasonlító egértől
A farmakológiai vizsgálati eljárás eredményeiből látható, hogy a rapamicin szignifikánsan (p<0,05) megakadályozza a topikális TPA adagolást követő akut gyulladásos reakciót. A ciklosporin-A, amely immunszuppresszív hatóanyag, a rapamicinnel összehasonlítva lényegesen kisebb mértékben akadályozta meg a gyulladásos reakciót.
2. példa
A második in vivő standard farmakológiai vizsgálati eljárásnál rapamicin hatását mértük oxazolon által kiváltott kontakt hiperszenzivitás megakadályozására egér fülében. Ez a vizsgálati eljárás azt a gyulladásos reakciót imitálja, amelyet emlősöknél immunrendszerrel kapcsolatos gyulladásos bőr- és bélmegbetegedéseknél figyelhetünk meg. A következőkben röviden ismertetjük az alkalmazott eljárást és a kapott eredményeket. Összehasonlításul ugyancsak megvizsgáltuk a dexamethazon és a ciklosporin-A hatását.
Nyolc hetes, nőnemű Swiss Webster egereket hatos csoportokba osztottunk és az egyes egereknek leborotváltuk a hasát. Az egereket ezután oxazolonnal (4-etoxi-metilén-2-fenil-oxazol-5-on) szenzibilizáltuk, oly módon, hogy 100 μΐ 95%-os alkohollal készült 2%-os hatóanyagoldatot alkalmaztunk közvetlenül a leborotvált hasra automata pipettával. A visszamaradó oxazolont egy kerek farudacskával a bőrbe masszíroztuk. 6 nappal a szenzibilizálás után az egyes egereket 20 μΐ 2%-os 90%-os alkohollal készített oxazolon oldattal kezeltük a jobb fülükben (10 μΐ minden oldalra) és 20 μΙ tiszta alkoholt adtunk a bal fülre. A topikális adagolásra szolgáló vizsgálandó vegyületeket acetonban készítettük el, és 30 perccel az oxazolonos kezelés után adagoltuk a jobb fülbe. Acetont, vagyis a vivőanyagot egyedül adtunk a bal fülbe. Az orális adagolásra szolgáló vegyületeket 0,5 ml 0,5%-os metil-cellulózban szuszpendáltuk és 10 perccel az oxazolos kezelés előtt adagoltuk. Mindkét fül vastagságát megmértük a behatás után 24 és 48 órával (mmxKT2) Oditest kaliberkörző segítségével. Az ödémát úgy számítottuk ki, hogy a baloldali fül vastagságát kivontuk ajobb fül vastagságából. A hatóanyag hatékonyságát ügy határoztuk meg, hogy kiszámítottuk a százalékos eltérést az összehasonlító mintától az egyes időtartamokra. A kapott eredményeket a 2. táblázatban tüntetjük fel.
2. táblázat
| Vegyület | Dózis | adagolás módja | ödéma (mmxlO 2±SE) | százalékos változás |
| összeha- sonlító | 34,7±2,9 | |||
| szenzibilizálás nélkül | 4,2±1,3 | |||
| rapamicin | 20 mg/kg | p. 0. | 26,8±5,6 | -22,6 |
| rapamicin | 0,5 mg/fül | topikális | 9,7±3,4 | -72,1 |
| ciklospo- rin-A | 50 mg/kg | p. 0. | 27,5±3,9 | -20,7 |
| ciklospo- rin-A | 1,0 mg/fül | topikális | 4,7±1,5 | -86,5* |
| dexame- thazon | 1 mg/kg | p. 0. | 25,8±4,2 | -25,5 |
| dexame- thazon | 0,1 mg/fül | topikális | l,2±0,4 | -96,6* |
A fenti in vivő standard farmakológiai vizsgálat eredményei, amelyek az immunrendszerrel kapcsolatos bőr és bél gyulladásos megbetegedéseket imitálják, mutatják, hogy a rapamicin megakadályozta az oxazolon által kiváltott gyulladásos reakciót. Hasonló eredményeket figyeltünk meg dexamethazonnal és ciklosporin-A-val is.
Összefoglalásul elmondhatjuk, hogy a fenti standard farmakológiai vizsgálati eredmények szerint a rapamicin jól használható immunrendszerrel kapcsolatos gyulladásos bőr és bélmegbetegedések kezelésére emlősöknél. A rapamicin tehát jól használható bőrbetegségek, például psoriasis, atópiás dermatitis, kontakt dermatitis, ekcémás dermatitis, seborrheás dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bulus pemphigoid, Epidermolysis bullosa, urticaria angioedemas, vasculitides, erythmas, bőr eozinfiliász és hasonlók; valamint bizonyos bélbetegségek, például gyulladásos bélbetegségek kezelésére.
Ismeretes, hogy a rapamicin ciklosporin-A-val mind in vitro, mind in vivő kísérletekben szinergetikusan hat. Kahan például kimutatta, hogy a rapamicin lényegesen megnöveli a ciklosporin-A inhibitor hatását fitohemaglutinin anti-CD3 monoklonális antitest és kevert limfocita reakció által kiváltott humán perifériás limfocita aktiválással szemben. A ciklosporin-A növelte a rapamicin hatást IL-2 és IL-ó limfokin függő sejtvonalak elterjedésére. Ezen kívül kimutatták, hogy a rapamicin/ciklosporin kombináció immunszuppresszív hatású volt patkányokban, kilökődési reakciókkal szemben heterotópiás szívátültetésnél, olyan koncentrációkban, amelyeknél a két hatóanyag külön-külön hatástalan volt [Transplantation, 51: 232 (1991)].
HU 211 112 B
Amikor a rapamicint emlősök immunrendszerrel kapcsolatos bőr- és bélbetegségei kezelésére használjuk, a hatóanyagot alkalmazhatjuk tisztán vagy gyógyszerészeti segédanyaggal együtt. A gyógyszerészeti segédanyag lehet szilárd vagy folyékony.
A szilárd vivőanyagok tartalmazhatnak egy vagy több olyan anyagot, amely ízesítőanyag, kenőanyag, oldhatóságot elősegítő anyag, szuszpendálószer, töltőanyag, csúszást elősegítő anyag, préselést elősegítő anyag, kötőanyag vagy tablettaszétesést elősegítő anyag. A vivőanyag lehet kapszulázószer is. Porok esetén a vivőanyagot fmomeloszlású formájában keverjük össze a finomeloszlású hatóanyaggal. Tabletták esetén a hatóanyagot megfelelő arányban összekeverjük egy olyan vivőanyaggal, amely rendelkezik a szükséges préselési tulajdonságokkal, és a keveréket a kívánt méretű és alakú tablettává préseljük. A porok és tabletták előnyösen legfeljebb 99 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az alkalmas szilárd vivőanyagok közül példaként megemlítjük a kalcium-foszfátot, a magnéziumsztearátot, a talkumot, a cukrokat, a laktózt, a dextrént, a keményítőt, a zselatint, a cellulózt, a metil-cellulózt, a nátrium-karboximetil-cellulózt, a polivinil-pirrolidint, az alacsony olvadáspontú viaszokat és az ioncserélő gyantákat.
Folyékony vivőanyagot alkalmazunk, ha oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat, elixíreket vagy aeroszol készítményeket állítunk elő. Ilyenkor a hatóanyagot feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy gyógyszerészetileg megfelelő folyékony vivőanyagban, például vízben, szerves oldószerben, a kettő keverékében, vagy valamely gyógyászatilag alkalmazható olajban vagy zsírban. A folyékony vivőanyag tartalmazhat egyéb gyógyszerészeti segédanyagokat is, például oldékonyságot elősegítő szereket, emulgeátorokat, puffereket, konzerválószereket, édesítőszereket, ízesítőanyagokat, szuszpendálószereket, sűrítőszereket, színezékeket, viszkozitás-szabályozókat, stabilizátorokat vagy ozmózis-szabályozókat. Az orális és parenterális adagolásra alkalmas megfelelő folyékony vivőanyagok közül példaként megemlítjük a vizet (amely részben a fentiekben említett adalékokat tartalmazhat, például cellulózszármazékokat, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulóz oldatot), az alkoholokat, amelyek lehetnek egy vagy többértékű alkoholok, például glikolok és ezek származékait, valamint az olajokat, például a frakcionált kókuszdióolajat vagy mogyoróolajat. Parenterális adagoláshoz a vivőanyag ugyancsak lehet valamely olajos észter, például etil-oleát vagy izopropil-mirisztát. Parenterális adagoláshoz előnyösek a steril, folyékony hordozóanyagok, steril, folyékony készítmény formájában. Aeroszol kiszereléshez a folyékony vivőanyag lehet valamely halogénezett szénhidrogén vagy más gyógyászatilag alkalmazható hajtógáz.
Azok a folyékony gyógyszerkészítmények, amelyek steril oldatok vagy szuszpenziók, használhatók például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekciókhoz. A steril oldatokat adagolhatjuk intravénásán is. A vegyület orálisan mind folyékony, mind szilárd készítmény formájában adagolható.
A rapamicint adagolhatjuk rektálisan, hagyományos kúp formájában. Intranazális vagy intrabronchiális inhalációhoz vagy inszuflációhoz a találmány szerinti vegyületeket vizes vagy részben vizes oldat formájában szereljük ki, amelyeket azután aeroszol formában alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületeket transzdermálisan is adagolhatjuk, transzdermális tapasz segítségével, amely a hatóanyagon kívül olyan hordozóanyagot tartalmaz, amely a hatóanyaggal szemben inért, a bőrre nem mérgező és lehetővé teszi a hatóanyag leadását a bőrön keresztül a véráramba történő szisztemikus felszívódáshoz. A vivőanyag lehet bármely formában, például krém, kenőcs, paszta, gél vagy okkluzív eszköz formában. A krémek és kenőcsök lehetnek viszkózus folyadékok vagy félszilárd emulziók, akár olaj-a-vízben, akár víz-az-olajban típusú emulziók. Alkalmazhatunk olyan kenőcsöket is, amelyek a hatóanyagot tartalmazó petróleumban vagy hidrofil petróleumban diszpergált abszorpciós tulajdonságú porokból állnak. Különféle okkluzív eszközöket is alkalmazhatunk a hatóanyagnak a véráramba történő leadásához, például féligáteresztő membránokat, amelyek egy a hatóanyagot tartalmazó tartályt fednek, a hatóanyagot tartalmazhatja ez a tartály hordozóanyagokkal együtt vagy anélkül, vagy lehet ez egy hatóanyagtartalmú mátrix is. Egyéb okkluzív eszközök is ismertek a szakirodalomból.
A rapamicint adagolhatjuk topikálisan, oldat, krém vagy folyadék formájában, gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagokkal együtt kiszerelve, oly módon, hogy a készítmény 0,1-5, előnyösen 2 tömeg% hatóanyagot tartalmaz.
A megfelelő dózis függ az adott készítménytől, az adagolás módjától, a tünetek súlyosságától, és a kezelendő egyéntől. A farmakológiai vizsgálatoknál kapott eredmények alapján a tervezett napi hatóanyag dózis 0,001100 mg/kg, előnyösen 0,1-50 mg/kg, még előnyösebben 0,3-25 mg/kg. A kezelést általában kisebb dózissal célszer kezdeni, amely kevesebb, mint a vegyület optimális dózisa. Ezután növelhető a dózis az optimális hatás eléréséig az adott körülmények között. Az orális, parenterális, nazális vagy intrabronchiális adagolásnál a pontos dózist az alkalmazó orvos határozza meg a kezelendő egyénnel szerzett tapasztalata alapján. Általában a rapamicint előnyösen olyan koncentrációban adagoljuk, amellyel jó eredmény érhető el káros mellékhatások nélkül. A megfelelő dózist adagolhatjuk naponta egyszer vagy kívánt esetben több részre elosztva, amelyet megfelelő időközönként adagolunk a nap folyamán.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1, Eljárás hatóanyagként rapamicint tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított rapamicint szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverjük és a keverékei immunrendszerrel kapcsolatos bőr- vagy bélbetegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.HU 211 112 Β
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket orális, parenterális, intranazális, intrabronchiális, topikális, transzdermális vagy rektális adagolásra alkalmas készítménnyé szereljük ki.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, az- 5 zal jellemezve, hogy a keveréket bőrbetegségek, nevezetesen psoriasis, atópiás dermatitis, kontakt dermatitis, ekcémás dermatitis, seborrheás dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bulus pemphigoíd, Epidermolysis bullosa, urticaria angioedemas, vasculitides, erythmas, 10 bőr eozinfiliász kezelésére alkalmas készítménnyé szereljük ki.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a keveréket immunrendszerrel kapcsolatos gyulladásos bőr- vagy bélbetegségek tüne- 15 teinek megszüntetésére, a kialakulásának megakadályozására vagy teljes megszüntetésére szolgáló készítménnyé szereljük ki.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket egységnyi adagot tartalmazó formában szereljük ki.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adagolási egység 0,01-100 mg/kg kezelendő emlős testtömeg rapamicint tartalmaz.
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dózisegység 0,1-50 mg/kg kezelendő emlős testtömeg rapamicint tartalmaz.
- 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dózisegység 0,3-25 mg/kg kezelendő emlős testtömeg rapamicint tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76112091A | 1991-09-17 | 1991-09-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202955D0 HU9202955D0 (en) | 1992-12-28 |
| HUT64846A HUT64846A (en) | 1994-03-28 |
| HU211112B true HU211112B (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=25061205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202955A HU211112B (en) | 1991-09-17 | 1992-09-16 | Process for producing pharmaceutical compositions containing rapamycin for treating immunoinflammatory diseases |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5286730A (hu) |
| EP (1) | EP0533433B1 (hu) |
| JP (1) | JP2810599B2 (hu) |
| KR (1) | KR100299394B1 (hu) |
| AT (1) | ATE151289T1 (hu) |
| AU (1) | AU659868B2 (hu) |
| CA (1) | CA2078379C (hu) |
| CZ (1) | CZ281900B6 (hu) |
| DE (1) | DE69218864T2 (hu) |
| DK (1) | DK0533433T3 (hu) |
| ES (1) | ES2100297T3 (hu) |
| GR (1) | GR3023680T3 (hu) |
| HK (1) | HK108697A (hu) |
| HU (1) | HU211112B (hu) |
| IL (3) | IL117640A (hu) |
| MX (1) | MX9205202A (hu) |
| NZ (2) | NZ328124A (hu) |
| PH (1) | PH30270A (hu) |
| SG (1) | SG43126A1 (hu) |
| SK (1) | SK279521B6 (hu) |
| TW (1) | TW212759B (hu) |
| UA (1) | UA27742C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA927010B (hu) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5286731A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
| JP2741285B2 (ja) * | 1992-05-22 | 1998-04-15 | 千寿製薬株式会社 | 緑内障治療剤 |
| US5480988A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5489680A (en) * | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5434260A (en) * | 1992-10-13 | 1995-07-18 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5480989A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| AT408520B (de) * | 1993-05-27 | 2001-12-27 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Galenische formulierungen |
| DE4329503A1 (de) * | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa |
| US6204243B1 (en) | 1993-09-01 | 2001-03-20 | Novatis Ag | Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis |
| US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
| WO1995014023A1 (en) * | 1993-11-19 | 1995-05-26 | Abbott Laboratories | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
| US5389639A (en) * | 1993-12-29 | 1995-02-14 | American Home Products Company | Amino alkanoic esters of rapamycin |
| US5525610A (en) * | 1994-03-31 | 1996-06-11 | American Home Products Corporation | 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof |
| US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US5463048A (en) * | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
| US5849730A (en) * | 1994-08-31 | 1998-12-15 | Pfizer Inc. | Process for preparing demethylrapamycins |
| US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
| US5496832A (en) * | 1995-03-09 | 1996-03-05 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiac inflammatory disease |
| FR2736550B1 (fr) | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
| WO1997031020A1 (en) * | 1996-02-22 | 1997-08-28 | The General Hospital Corporation | METHODS AND COMPOSITIONS FOR ENHANCING CELLULAR RESPONSE TO TGF-β LIGANDS |
| ATE340586T1 (de) * | 1996-07-30 | 2006-10-15 | Novartis Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der transplantatabstossung sowie der autoimmun- oder entzündlichen zustände |
| CA2270373A1 (en) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | American Home Products Corporation | Synergistic composition comprising rapamycin and calcitriol |
| DE19844397A1 (de) * | 1998-09-28 | 2000-03-30 | Hilti Ag | Abrasive Schneidkörper enthaltend Diamantpartikel und Verfahren zur Herstellung der Schneidkörper |
| US6670355B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| ATE411321T1 (de) | 2000-09-19 | 2008-10-15 | Wyeth Corp | Wasserlösliche rapamycin-ester |
| US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
| US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
| US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
| US20040018228A1 (en) * | 2000-11-06 | 2004-01-29 | Afmedica, Inc. | Compositions and methods for reducing scar tissue formation |
| TWI286074B (en) | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
| KR20020050135A (ko) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | 조명재 | 피부 주름 예방 및 완화를 목적으로 하는 피부 외용 조성물 |
| TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
| TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
| ZA200603888B (en) * | 2001-06-01 | 2007-05-30 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
| UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
| CA2455311A1 (en) | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Wyeth | Rapamycin dialdehydes |
| WO2003018573A1 (en) | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Wyeth | Rapamycin 29-enols |
| US6641611B2 (en) * | 2001-11-26 | 2003-11-04 | Swaminathan Jayaraman | Therapeutic coating for an intravascular implant |
| ES2485841T3 (es) | 2002-02-01 | 2014-08-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc | Compuestos que contienen fósforo y usos de los mismos |
| RU2344821C2 (ru) | 2002-07-30 | 2009-01-27 | Уайт | Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина |
| EP1389480A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-18 | Mondobiotech Interferon SA | Therapeutical use of guanylhydrazones for the inhibition of CD83 dependent processes and dendritic cell maturation |
| CN100415233C (zh) * | 2002-09-17 | 2008-09-03 | 惠氏公司 | 口服制剂 |
| AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
| UA83484C2 (uk) * | 2003-03-05 | 2008-07-25 | Уайт | Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція |
| EP1615640B1 (en) * | 2003-04-22 | 2007-01-24 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| ZA200604250B (en) * | 2003-11-13 | 2007-11-28 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders |
| EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
| US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
| US20070185150A1 (en) | 2005-11-14 | 2007-08-09 | Bedrosian Camille L | Therapeutic methods |
| RU2010104916A (ru) * | 2006-08-16 | 2011-08-20 | Михаил В. Благосклонный (US) | Способ профилактики и лечения возрастных заболеваний |
| RU2316005C1 (ru) * | 2006-09-07 | 2008-01-27 | Государственное учреждение Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) | Способ оценки эффективности лечения пузырчатки |
| JP6049160B2 (ja) | 2006-09-13 | 2016-12-27 | エリクシアー メディカル コーポレイション | 大環状ラクトン化合物およびその使用方法 |
| ZA200902909B (en) * | 2006-11-07 | 2010-07-28 | Alcon Res Ltd | Method of treating asthma, allergic rhinitis, and skin disorders |
| WO2008063563A2 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-29 | Transderm, Inc. | Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mtor inhibitors |
| US20100086579A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
| BRPI1010655A2 (pt) | 2009-04-10 | 2019-09-03 | Qi Haiyan | novos agentes antienvelhecimento e métodos para identificá-los |
| AU2014209141B2 (en) | 2013-01-24 | 2018-05-10 | Palvella Therapeutics, Inc. | Compositions for transdermal delivery of mTOR inhibitors |
| EP3057601A4 (en) * | 2013-10-14 | 2017-06-21 | Izun Pharmaceuticals Corp. | Methods for treatment of m-tor inhibitor-associated stomatitis |
| HUP1400075A2 (hu) | 2014-02-14 | 2015-08-28 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói |
| WO2016094732A1 (en) * | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Transderm, Inc. | METHODS OF TREATING PAIN AND/OR ITCH WITH SMALL MOLECULE INHIBITORS TARGETING AN mTOR PATHWAY |
| CA3037469C (en) | 2015-09-24 | 2024-04-16 | Drexel University | Treatment of dermal disorders comprising a mtorc1 inhibitor |
| CN110520097B (zh) | 2017-01-06 | 2023-10-27 | 帕尔维拉治疗股份有限公司 | Mtor抑制剂的无水组合物及其使用方法 |
| US10456383B2 (en) * | 2017-06-01 | 2019-10-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Targeted approach in the management of Epidermolysis bullosa |
| EP3817743A4 (en) | 2018-07-02 | 2022-07-06 | Palvella Therapeutics, Inc. | ANHYDROUS COMPOSITIONS OF MTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE |
| JP2022511270A (ja) * | 2018-08-30 | 2022-01-31 | ケミストリーアールエックス． | シロリムス含有組成物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US4023264A (en) * | 1976-06-21 | 1977-05-17 | Littelfuse, Inc. | Method of making miniature plug-in fuses of different fuse ratings |
| CH677448A5 (hu) * | 1987-11-09 | 1991-05-31 | Sandoz Ag | |
| US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
| US5023263A (en) * | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
| JP2675194B2 (ja) * | 1990-08-10 | 1997-11-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 免疫抑制組成物 |
| US5023262A (en) * | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
| US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
| US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
-
1992
- 1992-08-17 US US07/931,242 patent/US5286730A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 CZ CS922785A patent/CZ281900B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 SK SK2785-92A patent/SK279521B6/sk unknown
- 1992-09-11 MX MX9205202A patent/MX9205202A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-14 JP JP4244549A patent/JP2810599B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-14 ZA ZA927010A patent/ZA927010B/xx unknown
- 1992-09-15 NZ NZ328124A patent/NZ328124A/xx unknown
- 1992-09-15 AT AT92308384T patent/ATE151289T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-15 DE DE69218864T patent/DE69218864T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-15 NZ NZ244340A patent/NZ244340A/xx unknown
- 1992-09-15 EP EP92308384A patent/EP0533433B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-15 ES ES92308384T patent/ES2100297T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-15 SG SG1996004061A patent/SG43126A1/en unknown
- 1992-09-15 DK DK92308384.4T patent/DK0533433T3/da active
- 1992-09-16 PH PH44946A patent/PH30270A/en unknown
- 1992-09-16 CA CA002078379A patent/CA2078379C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-16 HU HU9202955A patent/HU211112B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-16 KR KR1019920016795A patent/KR100299394B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-16 AU AU24507/92A patent/AU659868B2/en not_active Ceased
- 1992-09-16 IL IL11764092A patent/IL117640A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-16 IL IL10318992A patent/IL103189A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 TW TW081107842A patent/TW212759B/zh active
-
1993
- 1993-06-15 UA UA93002912A patent/UA27742C2/uk unknown
-
1996
- 1996-03-25 IL IL11764096A patent/IL117640A0/xx unknown
-
1997
- 1997-06-04 GR GR970401324T patent/GR3023680T3/el unknown
- 1997-06-26 HK HK108697A patent/HK108697A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA927010B (en) | 1994-03-14 |
| CA2078379C (en) | 2003-07-29 |
| NZ328124A (en) | 2000-01-28 |
| DK0533433T3 (da) | 1997-05-12 |
| IL117640A0 (en) | 1996-07-23 |
| MX9205202A (es) | 1993-03-01 |
| US5286730A (en) | 1994-02-15 |
| IL117640A (en) | 1999-08-17 |
| AU2450792A (en) | 1993-03-18 |
| DE69218864T2 (de) | 1997-07-17 |
| HU9202955D0 (en) | 1992-12-28 |
| PH30270A (en) | 1997-02-20 |
| SG43126A1 (en) | 1997-10-17 |
| HK108697A (en) | 1997-08-22 |
| KR100299394B1 (ko) | 2001-10-22 |
| JPH05194529A (ja) | 1993-08-03 |
| CZ278592A3 (en) | 1993-04-14 |
| UA27742C2 (uk) | 2000-10-16 |
| IL103189A0 (en) | 1993-02-21 |
| ATE151289T1 (de) | 1997-04-15 |
| GR3023680T3 (en) | 1997-09-30 |
| SK279521B6 (sk) | 1998-12-02 |
| DE69218864D1 (de) | 1997-05-15 |
| HUT64846A (en) | 1994-03-28 |
| JP2810599B2 (ja) | 1998-10-15 |
| TW212759B (hu) | 1993-09-11 |
| EP0533433A1 (en) | 1993-03-24 |
| AU659868B2 (en) | 1995-06-01 |
| ES2100297T3 (es) | 1997-06-16 |
| CZ281900B6 (cs) | 1997-03-12 |
| EP0533433B1 (en) | 1997-04-09 |
| NZ244340A (en) | 1999-06-29 |
| IL103189A (en) | 1996-08-04 |
| CA2078379A1 (en) | 1993-03-18 |
| SK278592A3 (en) | 1995-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211112B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing rapamycin for treating immunoinflammatory diseases | |
| KR100299395B1 (ko) | 면역염증성장질환치료용약제학적조성물 | |
| US5496832A (en) | Method of treating cardiac inflammatory disease | |
| US5387589A (en) | Method of treating ocular inflammation | |
| JP3089350B2 (ja) | シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤 | |
| HK1009641B (en) | Rapamycin for the treatment of crohn's disease, ulcerative colitis or ulcerative proctitis | |
| HK1005705B (en) | Use of rapamycin for the preparation of a medicament for the treatment of ocular inflammation | |
| HK1009939B (en) | Medicament for treating cardiac inflammatory diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: WYETH (DELAWARE ALLAMBAN BEJEGYZETT CEG), US |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |