CZ282720B6 - 2-substituované-5-substituované-1,3-oxathiolanové deriváty - Google Patents

2-substituované-5-substituované-1,3-oxathiolanové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ282720B6
CZ282720B6 CS914109A CS410991A CZ282720B6 CZ 282720 B6 CZ282720 B6 CZ 282720B6 CS 914109 A CS914109 A CS 914109A CS 410991 A CS410991 A CS 410991A CZ 282720 B6 CZ282720 B6 CZ 282720B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
oxathiolane
formula
carbon atoms
isomers
Prior art date
Application number
CS914109A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Belleau
Nghe Nguyen-Ba
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25678044&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ282720(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Publication of CS410991A3 publication Critical patent/CS410991A3/cs
Priority claimed from CA002152269A external-priority patent/CA2152269C/en
Publication of CZ282720B6 publication Critical patent/CZ282720B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

2-substituované-1,3-oxathiolanové deriváty obecného vzorce I', v němž Z znamená atom síry, sulfoxidovou skupinu nebo sulfonovou skupinu, R.sub.1 .sub..n.znamená atom vodíku nebo acyl o 1 až 16 atomech uhlíku, R.sub.2 .n.znamená heterocyklický zbytek ze skupiny a, b a c, kde R.sub.4 .n.a R.sub.5 .n.znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R.sub.5 .n.znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu, jakož i optické a geometrické isomery těchto sloučenin a směsi těchto isomerů. Farmaceutické prostředky s obsahem těchto látek, vhodné pro léčbu infekcí HIV.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných 1,3-oxathiolanových cyklických sloučenin s fármakologickým účinkem a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a jsou vhodné jako protivirové prostředky.
Dosavadní stav techniky
Infekce retroviry jsou velmi vážné infekce, nejzávažnější z nich je syndrom získané imunodeficience AIDS. Virus tohoto onemocnění, HIV, byl prokázán jako původce tohoto onemocnění a od tohoto zjištění byly vyhledávány látky, které by mohly způsobit inhibici tohoto viru.
V publikaci Mitsuya a další: 3'-azido-3'-deoxythimidine (BW A5090): An antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 82, str. 7096 - 7100, 1985, se popisuje jako sloučenina vzorce A 3'-azido-2',3'-dideoxythymidin, který se obecně nazývá AZT. Tato látka poskytuje určitou ochranu nosičům AIDS proti cytopatogenním účinkům viru HIV aje možno ji vyjádřit následujícím vzorcem A
(A)
V publikaci Mitsuya a další: Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lamphadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'dideoxynucleosides, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 86, str. 1911 - 15, 1986, se také popisuje skupina 2',3'-dideoxynukleosidů, popsaná vzorcem B, o nichž se uvádí, že rovněž poskytují ochranný účinek proti cytopatogenním účinkům uvedeného viru HTV.
(B)
- 1 CZ 282720 B6
V publikaci Balzarini a další: Patent and selective anti-HTLV-III/LAV activity of 2',3'dideoxycytidinene, the 2',3'-unsaturated derivative of 2',3'-dideoxycytidine, Biochem. Biophys. Res. Comm., 140, str. 735 - 42, 1986, se popisuje nenasycený analog uvedených nukleosidů, který má účinnost proti retrovirům, struktura této látky je znázorněna ve vzorci C
(C)
V publikaci Baba a další: Both 2',3'-dideoxythymidine and its 2',3'-unsaturated derivative (2',3dideoxythymidinene) are potent and selective inhibitors of human immunodefíciency virus replication in vitro, Biochem. Biophys. Res. Comm., 142, str. 128 - 134, 1987, se popisuje 2',3'nenasycený analog 2',3'-dideoxythymidin. Tento analog je uváděn jako účinný selektivní inhibitor replikace viru HIV a je možno jej vyjádřit následujícím vzorcem D
O
(D)
Bylo rovněž popsáno, že některé analogy AZT, známé jako 3'-azido-2',3'-dideoxyuridiny, které je možno znázornit následujícím obecným vzorcem E, v němž Y znamená atom bromu nebo atom jodu, mají inhibiční účinek proti leukémii Moloney u myší. Tento účinek byl popsán v publikaci T. S. Lin a další: Synthesa a antivirální activita různých 3'-azido, 3'-amino analogů, 2',3'-nenasycených analogů a 2',3'-dideoxyanalogů pyrimidinových deoxyribonukleosidů proti retrovirům, J. Med. Chem. 30, str. 440 - 441, 1987.
(E)
-2CZ 282720 B6
Konečně bylo popsáno, že 3'-fluorované analogy 2',3'-dideoxycytidinu, znázorněné vzorcem F a 2',3'-dideoxythymidinu, znázorněné vzorcem G, mají vysokou účinnost proti retrovirům, jak bylo popsáno v publikaci Herdewijn a další, 3'-substituted 2',3'-dideoxynucleoside analogues as potential anti-HIV(HTLV-III/LAV) agents, J. Med. Chem. 30, str. 1270 - 1278, 1987.
O
F (F)
(G)
Až dosud nej účinnějším i sloučeninami proti viru HIV jsou 2',3'-dideoxynukleosidy, zejména 2',3'-dideoxycytidin (ddCyd) a 2'-azido-2',3'-dideoxythymidin (AzddThd nebo AZT). Tyto sloučeniny jsou účinné také proti jiným druhům retrovirů, například proti viru leukemie myší Moloney. Vzhledem ke zvyšujícímu se výskytu AIDS s ohrožením života byly vyvíjeny velké snahy získat další nové netoxické a účinné inhibitory uvedeného viru a látky, které blokují jeho schopnost infikovat další organismy. Vynález si proto klade za úkol navrhnout další účinné látky proti HTV s nízkou toxicitou a popsat jednoduchý způsob jejich výroby.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že dobrou účinnost proti retrovirům má určitá strukturně odlišná skupina sloučenin, které jsou známé jako 2-substituované-5-substituované-l,3-oxathiolanové deriváty. Tyto látky jsou zejména netoxickými inhibitory replikace viru HIV-I v T-lymfocytech ajejich účinek je dlouhodobý.
Podstatu vynálezu tedy tvoří 2-substituované-3-substituované-l,3-oxathiolanové deriváty, které je možno vyjádřit obecným vzorcem I
kde
Ri znamená atom vodíku, acyl o 1 až 16 atomech uhlíku, s výhodou benzoyl nebo benzoyl, substituovaný ve kterékoliv poloze alespoň jedním atomem halogenu, tj. bromu, chloru, fluoru nebo jodu, alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlí ku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, a
R2 znamená heterocyklický zbytek, který se volí z následujících zbytků:
O
-4CZ 282720 B6
R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu, a
X a Y se nezávisle volí z atomu bromu, chloru, fluoru, jodu aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny.
Zvláštní význam mají následující sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
a) Ri je atom vodíku a R2 je cytosin-l'-yl,
b) Ri je atom vodíku a R2 je thymin-l'-yl,
c) Ri je atom vodíku a R2 je uráčil-1 ’-yl,
d) Ri je atom vodíku a R2 je adenosin-9'-yl,
e) Ri je atom vodíku a R2 je inosin-9'-yl,
f) Ri je atom vodíku a R2 je 5-azacytosin-l'-yl,
g) Ri je atom vodíku a R2 je 2'-aminopurin-9'-yl,
h) Rj je atom vodíku a R2 je 2'-amino-6'-chiorpurin-9’-yl,
i) Ri je atom vodíku a R2 je 2',6'-diaminopurin-9'-yl, a
j) Ri je atom vodíku a R2 je guanin-9'-yl.
Vynález zahrnuje rovněž oxidované formy sloučenin obecného vzorce I, které je možno vyjádřit obecnými vzorci II a III
-5CZ 282720 B6
( III ),
Ri a R2 mají význam, uvedený v obecném vzorci I.
Ve vzorcích I, II a III existují dva asymetrické atomy uhlíku, které dávají vznik dvěma racemickým formám ± a tím čtyřem optickým isomerům. Tyto racemáty se od sebe liší relativní konfigurací substituentů v polohách 2 a 5, které mohou zaujímat konfiguraci cis nebo trans. Grafické vyjádření obecných vzorců I, II a III zahrnuje jak racemické směsi, tak oddělené d- a 1isomery. Sulfoxidový derivát obecného vzorce III existuje ve dvou dalších racemických formách, jak je dále znázorněno v obecných vzorcích lila a Illb, které se od sebe liší polohou atomu kyslíku oxidu relativně k substituentům v polohách 2 a 5. To znamená, že obecný vzorec III zahrnuje obě následující formy, znázorněné vzorci lila a Illb, a také jejich směsi.
(lila)
(IHb) kde Ri a R2 mají význam, uvedený ve vzorci I.
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby nových oxathiolanových derivátů obecných vzorců I, II a III. Tento postup je znázorněn v následujícím schématu I, v němž R2 znamená cytosin-l'-yl. Dále budou popsány jednotlivé stupně syntézy, tak jak jsou uvedeny ve schématu I.
Stupeň 1
Běžně dodávaný bromacetaldehyddiethylacetal nebo ekvivalentní halogenalkylacetal se uvede do reakce ve vroucím DMF s přebytkem thiobenzoátu draselného za vzniku benzoylthioacetalu vzorce V.
Stupeň 2
Benzoylová skupina ve vzorci V se hydrolyzuje hydroxidem sodným ve vodném organickém rozpouštědle za vzniku známého merkaptoacetalu vzorce VI, který byl popsán v publikaci G. Hesse al. Jorder, Mercaptoacetaldehyd and dioxy-l,4-dithiane, Chem. Ber. 85, str. 924 - 32, 1952.
-6CZ 282720 B6
Stupeň 3
Glycerol 1-monobenzoát, připravený podle publikace E. G. Hallonquist a H. Hibbert, Studies on reactions relating to carbohydrates and polysaccgarides, část XLIV, Synthesis of isomeric bicyclic acetal ethers, Can. J. Research 8, str. 129 - 36, 1933, se oxiduje působením metaperjodistanu sodného za vzniku známého benzoyloxyacetaldehydu vzorce VII, který byl popsán v publikaci C. D. Hurd a E. M. Filiachione, A new approach to the synthesis of aldehyde sugars, J. Am. Chem. Soc. 61, str. 1156 - 59, 1939.
Stupeň 4
Aldehyd vzorce VII se pak kondenzuje s merkaptoacetalem vzorce VI v kompatibilním organickém rozpouštědle jako toluenu s obsahem katalytického množství silné kyseliny za vzniku nového meziproduktu vzorce VIII.
Stupeň 5
1,3-oxathiolan vzorce VIII se pak uvede do reakce s cytosinem, předem silylovaným působením hexamethyldisilazanu v kompatibilním rozpouštědle při použití Lewisovy kyseliny nebo trimethylsilyltriflátu za vzniku meziproduktu vzorce IX.
Stupeň 6
Aminová funkce sloučeniny vzorce IX se acetyluje působením anhydridu kyseliny octové, čímž se získá meziprodukt vzorce X ve formě isomerů cis a trans.
Stupeň 7
Isomery cis a trans vzorce X se zpracovávají působením methanolového roztoku amoniaku, čímž se získá požadovaný výsledný produkt, který je znázorněn vzorcem XI jako isomery cis a trans.
Stupeň 8
Na isomery vzorce XI se působí oxidačním činidlem, kterým může být například vhodná kyselina v kompatibilním rozpouštědle, čímž se získá 5-oxid (sulfoxid), který je znázorněn vzorcem XII.
Syntéza podle tohoto reakčního schématu může být aplikována na jakýkoliv analog nukleosidové báze, jak bude zřejmé odborníkům, školeným v chemii nukleosidů. Další analogy, které byly znázorněny obecnými vzorci I, II, lila a Illb, je možno získat obdobným způsobem z meziproduktu vzorce VII při použití příslušné heterocyklické sloučeniny místo cytosinu ve stupni 5. Ve stupni 4 je možno užít také jiné estery hydroxyacetaldehydu, například alifatický acyl nebo substituované aroylové skupiny, načež se provádí tentýž sled jednotlivých stupňů, které v následujícím reakčním schématu 1 vedou k získání výsledných sloučenin, vyjádřených pomocí vzorců XI a XII.
Schéma I příklad 1
BrCH2CH(OC2H5)2 ------CeHj COS-CH2CH(OC2H5)2
HSCH2CH(OC2H5)2 (VI) (známá látka) příklad 2
(V)(nová látka)
C6H5COOCH2CHCH2-OH OH příklad 3
(známá látka) + (VI)
-8CZ 282720 B6 (I)
Ve výhodném provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I a III
(III) kde Ri znamená atom vodíku, skupiny CH3CO-, CH3(CH2)2CO-, CH3(CH2)10CO-,
CH3(CH2)i2CO-, a CH3(CH2)i4CO-, nebo aroylové nebo substituované aroylové zbytky, například zbytek C6H6CO- a jeho deriváty, substituované v poloze ortho, meta nebo para, zbytky ze skupiny atom halogenu, tj. bromu, chloru, fluoru nebo jodu, alkyl o i až 6 atomech uhlíku, methoxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupina nebo trifluormethyl, a
R2 znamená cytosin-l'-yl, adenosin-9'-yl, thymin-T-yl, guanosin-9'-yl, uráčil-Γ-yl, inosin9'-yl a analogy těchto heterocyklů, jako 5-azacytosin-l'-yl, 5'-ethyluracil-l’-yl, N-4',5’dimethylcytosin-l'-yl, 5'-fluoruracil-l'-yl, 5'-joduracil-l'-yl nebo další příbuzné heterocykly, obvykle užívané v chemii a bio chemii nukleosidů.
Ve velmi výhodném provedení se vynález týká sloučenin které je možno vyjádřit vzorci XI, XII a XIII
(XI)
(XII)
-9CZ 282720 B6 kde R2 znamená adenosin-9'-yl, thimin-l'-yl, inosin-9'-yl, uráčil-l’-yl, nebo 5-azacytosin-l'-yl, a atom síry může být v sulfoxidové formě.
Sloučeniny vzorce XI byly podrobeny zkouškám ve formě cis a trans, aby bylo možno stanovit jejich inhibiční schopnost. Výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 a 2. Uváděné koncentrace v inkubačním prostředí jsou v mikrogramech/ml a měří se účinek na kontinuální linii T-buněk, které byly vyvinuty v zařízení Lady Davis Institute for Medical Research (Montreal) pracovníkem Dr. Mark A. Waingergem pro zkoušky při infekci HTV-1 podle protokolu, který byl uveden v publikaci H. Mitsuya a S. Broder, Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/-lymphadenopathyassociated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 83, str. 1911 - 1915 (1986). Ochrana buněčné linie před infekcí byla stanovena průběžně barvením při použití monoklonálních protilátek proti virovým bílkovinám standardním způsobem (tabulka 1). Při všech pokusech byl jako srovnávací látka užit AZT. Aby bylo možno výsledky ověřit, byly účinky látky sledovány také měřením účinnosti reverzní transkriptázy RT na linii U-937 lidských monocytů obvyklým způsobem při použití triciovaného thymidintrifosfátu TTP, jak je uvedeno v tabulce 2. Dále byly účinky látky na životnost buněk stanoveny také podle známého testu na cytolytické účinky HTV-1 na buněčnou linii MT-4 obvyklým způsobem, jak je rovněž uvedeno v tabulce 1.
Z výsledků, shrnutých v tabulce 1, je zřejmé, že sloučenina cis-XI má vysokou účinnost proti HIV-1, která v některých směrech převyšuje účinnost AZT. V některých pokusech bylo možno pozorovat také významný inhibiční účinek pro transisomer sloučeniny vzorce XI. Jak je obvykle pozorováno u sloučenin typu látky vzorce XI, je pravděpodobnější, že účinnost cis-isomeru jako inhibitoru retrovirů in vivo bude vyšší. Tyto látky je také možno užít v kombinaci s jinými protivirovými látkami v nižších, dávkách vzhledem k tomu, že je možno předpokládat synergický účinek.
V průběhu svrchu uvedených testů nebylo možno pozorovat žádné toxické účinky nových sloučenin podle vynálezu.
Tabulka 1
Inhibice HTV-1 cis-isomerem XI u buněk MT-4
a) Počet životaschopných buněk
Doba v kultuře (dny) O účinná látka životaschopnost buněk v % AZT 2 pg/ml cis-XI 2 pg/ml
3 86,7 95,0 94,0
6 6,47 88,6 87,4
b) P-24 imunofluorescence
Doba v kultuře (dny) počet buněk, vykazujících imunofluorescenci
O účinná látka AZT 2 pg/ml cis-XI 2 gg/ml
3 5,9 1,0 1,0
6 99 1,0 7,6
- 10CZ 282720 B6
c) Zkouška na reverzní transkriptázu
Doba v kultuře (dny) účinnost RT (počet impulzů za minutu x 1000)/ml O účinná AZT cis-XI látka 2 pg/ml 2 pg/ml
36,43 L564 2,381
339,0 1,748 2,301
Tabulka 2
Inhibice produkce HIV-1 pomocí cis-XI v buňkách H-9 pomocí zkoušky na reverzní transkriptázu.
Doba v kultuře (dny) účinnost RT (počet impulzů za minutu x 100)/ml O účinná AZT cis-XI látka 2 pg/ml 2 pg/ml
5 9,117 3,346 3,077
8 438,5 3,414 5,853
11 2550 2,918 3,560
14 2002 8,320 3,872
17 584,5 2,997 2,399
21 365,2 3,111 2,907
25 436,4 15,88 4,020
29 92,38 32,08 3,756
33 111,1 612,2 3,803
37 32,28 878,2 4,193
41 384,4 994,0 4,515
45 33,64 32,91 3,441
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek pro podání osobám, infikovaným virem AIDS nebo jiným původcem virové infekce, tento farmaceutický prostředek obsahuje jako svou účinnou složku účinné množství 2-substituovaného-5-substituovaného 1,3-oxathiolanu obecného vzorce I, II nebo III. V závislosti na způsobu podání, který je obvykle perorální nebo parenterální, může mít farmaceutický prostředek formu pevnou, polotuhou, kapalnou, olejovitou, nebo může jít o poživatelnou kapsli, jinak může farmaceutický prostředek obsahovat sloučeninu jako takovou nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska, popřípadě spolu s vhodným farmaceutickým nosičem.
Vynález tedy poskytuje možnost léčby osob, infikovaných AIDS tak, že se těmto osobám podá účinné množství svrchu uvedených látek obecných vzorců I, II nebo III nebo jakákoliv kombinace těchto látek mezi sebou nebo s dalšími látkami v případě, že taková kombinace je z léčebného hlediska výhodná. Léčebně účinné protivirové množství sloučenin podle vynálezu pro profylaxi a léčbu infikovaných osob nebo osob, vystavených riziku infekce HIV, je možno stanovit obvyklým způsobem.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které uvádějí výrobu výsledných látek a meziproduktů sloučenin podle vynálezu. Všechny uvedené teploty jsou ve stupních Celsia.
- 11 CZ 282720 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Diethylacetal 2-thiobenzoylacetaldehydu (V, schéma 1)
K roztoku 11,5 g, 0,11 mol terc.butoxidu draselného ve 100 ml dimethylformamidu DMF se přidá 17 g, 0,11 mol kyseliny thiobenzoové a roztok se částečně odpaří ve vakuu. Postupně se přidá 2 x 30 ml benzenu a pokaždé se roztok odpaří ve vakuu. Ke zbývajícímu roztoku v DMF se přidá 20,3 g 0,1 mol bromacetaldehyddiethylacetalu a směs se míchá 15 hodin při teplotě 120 °C. Po zchlazení se směs vlije do 500 ml vody, produkt se extrahuje 3 x 200 ml etheru, extrakt se pro myje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou, načež se vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se nechá destilovat ve vakuu, čímž se získá 17,2 g čisté sloučeniny vzorce V s teplotou varu 131 až 133 °C při tlaku 10 Pa. Tato látka byla charakterizována pomocí ’H NMR δ (ppm, CDC13): 7,97 (d, 2H, aromatický),
7,47 (m, 3H, aromatický),
4,59 (t, 1H, -CH(OC2H5)2)),
3,66 (m, 4H), 2X OCH2CH3-),
3,30 (d, 2H, SCH2-),
1,23 (t, 6H, 2 x OCH2CH3).
Příklad 2
Merkaptoacetaldehyddiethylacetal (VI, schéma 1)
17,2 g svrchu získaného thiobenzoylového derivátu vzorce V se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu THF a pak se přidá roztok 6 g hydroxidu sodného ve 20 ml vody. Směs se zahřívá 15 hodin v atmosféře dusíku na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí a zředí 200 ml vody a produkt se extrahuje 3 x 200 ml etheru. Extrakt se vysuší, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se destiluje ve vakuu, čímž se získá 7,1 g čistého výsledného produktu.
*H NMR δ (ppm, CDC13): 4,51 (t, 1H, CH(OC2H5)2),
3,51 (m, 4H) 2 X OCH2CHj),
2,65 (dd, 2H, HS-CH2),
1,54 (t, 1H, HS-).
Příklad 3
Benzoyloxyacetaldehyd (VII, schéma 1)
Tento známý meziprodukt byl připraven dříve neuveřejněným postupem ze známé látky, 1benzoylglycerolu. Postupuje se tak, že se na 50 g 1-benzoylglycerolu ve směsi 500 ml methylendichloridu a 25 ml vody působí 80 g jodistanu sodného, který se přidává po částech za energického míchání při teplotě místnosti. Po skončeném přidávání se směs míchá ještě 2 hodiny, pak se přidá 100 g síranu hořečnatého a směs se míchá ještě 30 minut. Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se destiluje ve vakuu, čímž se získá 26 g čisté sloučeniny vzorce VIII s teplotou varu 92 až 94 °C při tlaku 32 Pa.
*H NMR (200 MHZ, CDC13, TMS jako vnitřní standard δ (ppm):
9,71 (s, 1H, -CHO),
8,11 (d, 2H, aromatický),
7,60 (m, 1H, aromatický),
- 12CZ 282720 B6
7,46 (m, 2H, aromatický),
4,88 (s, 2H, -CH2CHO).
Příklad 4
2-Benzoyloxymethyl-5-ethoxy-l,3-oxathiolan (VIII, schéma 1) g merkaptoacetaldehydacetalu vzorce VI, získaného v předchozím příkladu, se ve 100 ml toluenu smísí se 7 g benzoyloxyacetaldehydu vzorce VII, přidá se několik krystalů kyseliny ptoluensulfonové a směs se umístí v dusíkové atmosféře na olejovou lázeň s teplotou 120 °C. Vzniklý ethanol se průběžně odstraní destilací, směs se udržuje ještě 30 minut na teplotě 120 °C a pak se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak se vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se destiluje ve vakuu, čímž se získá 9,8 g čisté sloučeniny vzorce VIII ve formě směsi isomerů cis a trans, teplota varu produktu je 140 až 143 °C při tlaku 13 Pa. Rf = 0,51 při použití hexanu a ethylacetátu. *H NMR CDC13 δ (ppm):
8,05 (m, 2H, aromatický),
7,57 (m, 1H, aromatický),
7,43 (m, 2H, aromatický),
5.55 (m, 2H, C5-H, C2-H),
4.55 (m, 2H, C2-CH2Ó2C6H5),
3,80 (m, 1H, C5-OCHCH3),
H
3,76 (m, 1H, C5-OCHCH3),
H
3,76 (m, 1H, C5-OCHCH3),
H
3,17 (m,2H, C4-H2),
1,21 (t, 3H, C5-OCH2CH3).
Příklad 5
Cis- a trans- 2-benzoyloxymethyl-5-cytosin-l'-yl-l,3-oxathiolan (IX, schéma 1)
Směs 2,7 g cytosinu, 30 ml hexamethyldisilazanu HMDS a 0,3 ml trimethylsilylchloridu TMSC1 se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v bezvodé dusíkové atmosféře do získání 3 litrů čirého roztoku, přebytečné reakční složky se odpaří ve vakuu. Zbývající těkavý materiál se odstraní destilací 15 minut ve vysokém vakuu, zbytek se rozpustí ve 250 ml dichlorethanu a přidá se 5 g meziproduktu vzorce VIII v 50 ml dichlorethanu v atmosféře bezvodého argonu a pak ještě 4,7 ml trimethylsilyltriflátu TMSTf. Po třech dnech zahřívání na teplotu ν?π> nnd zpětným chladičem v argonové atmosféře se směs zchladí a vlije se do 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se extrahuje 2 x 100 ml methylendichloridu, extrakty se spojí, promyjí se vodou, vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi methylendichloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 2,5 g čisté směsi isomerů cis a trans sloučeniny IX v poměru 1:1, jak je možno potvrdit NMR-spektrem. Tyto isomery byly odděleny ve formě N-acetylových derivátů, jak bude popsáno v následujícím příkladu.
- 13 CZ 282720 B6
Příklad 6
Isomery cis a trans 3-benzoyloxymethyl-5-(N-4'-acetylcytosin-l'-yl)-l,3-oxathiolanu (X, schéma 1)
2,5 g směsi isomerů sloučeniny IX, získané v předchozím příkladu, ve 100 ml bezvodého pyridinu s obsahem 0,1 g 4-dimethylaminopyridinu DMAP se uvede do reakce se 7 ml anhydridu kyseliny octové při teplotě místnosti a po 16 hodinách se směs vlije do studené vody a směs se extrahuje 3 x 150 ml methylendichloridu. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří ve vakuu. K odparku se přidá toluen, roztok se odpaří ve vakuu a výsledný olej se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla, čímž se získal,35 g čistého transisomeru sloučeniny X jako rychlejší složka a 1,20 g čistého cisisomeru sloučeniny X jako pomaleji se pohybující složka. Oba isomery byly charakterizovány *H NMR-spektroskopií.
Trans-isomer: teplota tání 158 až 160 °C.
Rf = 0,48 při použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla.
'HNMRÓ(ppm, CDC13):
9,00 (b, 1H,C4-NH-Ac),
8,06 (m, 2H, aromatický),
7,74 (d, 1H,C6-H),
7,56 (m, IH, aromatický),
7,47 (d, 1H,C5-H),
7.45 (m, 2H, aromatický),
6,53 (dd, IH, C5-H),
5,89 (dd, IH, C2-H),
4.46 (dd, 2H, C2-CH2OCOC6H5),
3,66 (dd, IH, C4-H),
3,32 (dd, IH, C4-H),
2,25 (s, 3H, NH-COCH3).
Spektrum v ultrafialovém světle v methanolu: ^„297 nm.
Cis-isomer: teplota tání 150 až 152 °C.
Rf = 0,40 při použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla.
‘HNMR (ppm, CDC13):
9,03 (b, IH, NH-Ac),
8,21 (d, 1H,C6-H),
8,05 (m, 2H, aromatický),
7,60 (m, 1H, aromatický),
7,50 (m, 2H, aromatický),
7,29 (d, 1H,C5-H),
6,34 (dd, 1H,C5-H),
5,52 (dd, IH, C2-H),
4,80 (dd, 2H, C2-CH2OCOC6H5),
3,66 (dd, IH, C4-H),
3,24 (dd, IH, C4-H),
2,23 (s,3H), NH-COCH3).
UV spektrum v methanolu. Lambda max: 297 nm.
- 14CZ 282720 B6
Příklad 7
Isomery cis a trans 2-hydroxymethyl-5-(cytosin-l'-yl)-l,3-oxathiolanu (XI, schéma 1)
a) Trans-isomer: 375 mg trans-isomeru sloučeniny X se rozpustí ve 100 ml methanolového roztoku amoniaku při teplotě 24 °C, směs se 16 hodin míchá, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se nechá krystalizovat z etheru. Vytvořené krystalky se nechají překrystalovat ze směsi ethanolu a etheru, čímž se získá 174 mg čistého produktu s teplotou tání vyšší než 220 °C za rozkladu. Tento produkt byl charakterizován *H NMR spektrem a 13C NMR.
’H NMR δ (ppm, DMSO-d6):
7,57 (d, 1H, C6-H),
7.18 (d, 2H, C4-NH2),
6,30 (dd, 1H, C5-H),
5,68 (d, 1H, C5-H),
5,48 (t,lH, C2-H),
5.18 (t, 1H,C2-CH2OH),
3,45 (m, 3H, C2-CH2OH-C4H),
3,06 (dd, 1H, C4-H).
UV spektrum v methanolu: lambda max 270 nm.
l3C NMR (DMSO-dé, Varian XL-300) δ ppm:
C2· 154,71, C4· 165,70, C5· 93,47, C6· 140,95, C5· 87,77, C4.36,14, C2· 86,80, CH2OH 64,71.
b) Cis-isomer: 375 mg cis-isomeru sloučeniny X se zpracovává stejně jako svrchu, čímž se po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru získá 165 mg čistého produktu s teplotou tání 171 až 173 °C. Produkt byl charakterizován *H NMR a 13C NMR-spektrem.
lH NMR δ (ppm, DMSO-d6):
7,80 (d, 1H, C6-H),
7,20 (d, 2H, C4-NH2),
6.18 (t, 1H, C5-H),
5.70 (d, 1H, C5-H),
5,14 (t, 1H, C2-CH2OH),
3.71 (m, 2H, Č2-CH2OH),
3,40 (dd, 1H, C4-H),
2,99 (dd, 1H, C4-H).
UV spektrum v methanolu: lambda max 270 nm.
13C NMR δ (DMSO-dó, ppm):
C2· 154,63, C4· 165,59, C5· 93,86, C6· 140,91, C5· 86,47, C4· 36,22, C2· 85,75, CH2OH 62,79.
Příklad 8
Cis-2-hydroxymethyl-5-(cytosin-l'-yl)-3-oxo-l,3-ixathiolan (XII, schéma 1)
100 mg svrchu uvedeného cis-isomeru sloučeniny vzorce XI ve 30 ml ledově chladného methanolu se uvede do reakce s 93 mg kyseliny m-chlorperbenzoové, směs se 15 minut míchá, dojde k vyloučení bílé pevné látky, která se oddělí a promyje se 10 ml methanolu, čímž se získá 45 mg čistého isomeru ve formě sulfoxidu. Methanolové filtráty se odpaří ve vakuu a pevný
- 15CZ 282720 B6 odparek se promyje 15 ml směsi ethanolu a etheru v poměru 1:1a pak 30 ml etheru, čímž se získá 50 mg čistého isomeru b-sulfoxidu. Oba isomery byly charakterizovány *H NMR spektrem. Isomer XII a: teplota tání vyšší než 270 °C za rozkladu.
Rf = 0,30 (methylenchlorid a methanol 3 : 1).
'H NMR δ (ppm, DMSO-dí):
7.68 (d, 1H, C6-H),
7.36 (s, 2H, C4-NH2),
6.69 (dd, 1H, Cs-H),
5.76 (d, 1H, C4-H),
5,47 (t, 1H, C2-CH2OH),
4.63 (dd, 1H, C2-H),
3,88 (m, 1H, C2-CH-OH),
H
3,72 (m, 1H,C2-CH-OH),
H
3.36 (dd, 1H, C4-H),
3,05 (dd, 1H, C4-H).
UV spektrum v methanolu: lambda max 270 nm.
Isomer XII b: teplota tání vyšší než 220 °C za rozkladu.
Rf = 0,32 (methylenchlorid a methanol 3:1).
‘H NMR δ (ppm, DMSO-d6):
7.76 (d, 1H, C6-H),
7,28 (d, 2H, C4-NH2),
6,66 (dd, 1H, C5-H),
5.77 (d, 1H, C5-H),
5,45 (t, 1H, C2-CH2OH),
4.64 (t, 1H, C2-H),
3.77 (t, 2H, C2-CH2OH),
3.65 (dd, 1H, C4H),
3,17 (dd, 1H, C4-H).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

1. 2-Substituované-5-substituované 1,3-oxathiolanové deriváty obecného vzorce Γ kde
Z znamená atom síry, sulfoxidovou skupinu nebo sulfonovou skupinu,
R] znamená atom vodíku nebo acyl o 1 až 16 atomech uhlíku,
- 16CZ 282720 B6
R2 znamená heterocyklický zbytek ze skupiny a, b a c
5 kde
R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, a
R5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo
10 jodu, jakož i geometrické a optické isomery těchto sloučenin a směsi těchto isomerů.
2. 2-Substituované-5-substituované 1,3-oxathiolanové deriváty obecného vzorce Γ podle nároku 1, v nichž
Ri znamená atom vodíku a
20 R2 znamená cytosin-l'-yl.
3. 2-Substituované-5-substituované 1,3-oxathiolanové deriváty obecného vzorce Γ podle nároku 1, v nichž
25 Ri znamená atom vodíku a
R2 znamená thymin-l'-yl.
4. 2-Substituované-5-substituované 1,3-oxathiolanové deriváty obecného vzorce Γ podle
30 nároku 1, v nichž
Ri znamená atom vodíku a
R2 znamená uracil-l'-yl.
5. 2-Substituované-5-substituované 1,3-oxathiolanové deriváty obecného vzorce Γ podle nároku 1, v nichž
- 17CZ 282720 B6
Ri znamená acetyl, hexanoyl a benzoyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo aminoskupinou.
6. Farmaceutický prostředek pro léčbu infekcí HIV u živočichů a u lidí, vyznačující se tím, že obsahuje protivirově účinné množství 1,3-oxathionového derivátu obecného vzorce Γ (Γ), kde
Z znamená atom síry, sulfoxidovou skupinu nebo sulfonovou skupinu,
Ri znamená atom vodíku nebo acyl o 1 až 16 atomech uhlíku,
R2 znamená heterocyklický zbytek, zvolený z následujících skupin kde
R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
r5 znamená atom vodíku, alkyl 0 1 až 6 atomech uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu, a XaY znamenají nezávisle na sobě atom chloru, bromu, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu.
7. 2-Substituovaný-5-substituovaný 1,3-oxathiolanový derivát vzorce IX podle nároku 1,
NH2 (IX),
- 18CZ 282720 B6 jakož i geometrické a optické isomery této látky a směsi těchto isomerů.
8. 2-Substituovaný-5-substituovaný 1,3-oxathiolanový derivát vzorce X, podle nároku 1 (X), jakož i geometrické a optické isomery této látky a směsi těchto isomerů.
9. 2-Substituovaný-5-substituovaný 1,3-oxathiolanový derivát vzorce XI, podle nároku 1
NH2 (XI), jakož i geometrické a optické isomery této látky a směsi těchto isomerů.
10. 2-Substituovaný-5-substituovaný 1,3-oxathiolanový derivát vzorce XII, podle nároku 1 (ΧΠ), jakož i geometrické a optické isomery této látky a směsi těchto isomerů.
11. 2-Substituované-5-substituované 1,3-oxathiolanové deriváty obecného vzorce Γ podle nároku 1, v nichž Rl znamená aroyl o až 16 atomech uhlíku.
12. 2-Substituované-5-substituované 1,3-thiolanové deriváty obecného vzorce Γ podle nároku 1, v nichž Ri znamená benzoyl, substituovaný v kterékoliv poloze alespoň jedním atomem bromu, chloru, fluoru nebo jodu, nebo alespoň jednou alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovým zbytkem.
CS914109A 1989-02-08 1991-12-27 2-substituované-5-substituované-1,3-oxathiolanové deriváty CZ282720B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/308,101 US5047407A (en) 1989-02-08 1989-02-08 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
CA002152269A CA2152269C (en) 1989-02-08 1992-12-21 Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS410991A3 CS410991A3 (en) 1992-07-15
CZ282720B6 true CZ282720B6 (cs) 1997-09-17

Family

ID=25678044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914109A CZ282720B6 (cs) 1989-02-08 1991-12-27 2-substituované-5-substituované-1,3-oxathiolanové deriváty

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5047407A (cs)
EP (2) EP0711771B1 (cs)
JP (4) JP2644357B2 (cs)
KR (1) KR960007531B1 (cs)
CN (1) CN1033640C (cs)
AP (1) AP136A (cs)
AT (2) ATE254125T1 (cs)
AU (1) AU630913B2 (cs)
CA (1) CA2009637C (cs)
CY (1) CY2036A (cs)
CZ (1) CZ282720B6 (cs)
DE (3) DE19675032I2 (cs)
DK (2) DK0711771T3 (cs)
ES (2) ES2086371T3 (cs)
FI (1) FI98065C (cs)
GR (1) GR3019919T3 (cs)
HK (1) HK51997A (cs)
HR (1) HRP940040B1 (cs)
HU (2) HU208134B (cs)
IE (1) IE72184B1 (cs)
IL (1) IL93318A (cs)
LU (1) LU88809I2 (cs)
MX (1) MX19437A (cs)
NL (1) NL960025I2 (cs)
NO (2) NO179518C (cs)
NZ (1) NZ232421A (cs)
OA (1) OA09193A (cs)
PL (1) PL164785B1 (cs)
PT (1) PT93094B (cs)
RU (1) RU2092485C1 (cs)
SG (2) SG77215A1 (cs)
SI (1) SI9010243B (cs)
SK (1) SK279175B6 (cs)
YU (1) YU48840B (cs)
ZA (1) ZA90943B (cs)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
UA45942A (uk) * 1989-02-08 2002-05-15 Біокем Фарма, Інк. 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція
ES2196004T3 (es) * 1989-02-08 2003-12-16 Iaf Biochem Int Procedimiento para preparar 1,3-oxatiolanos sustituidos con propiedades antivirales.
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5827727A (en) * 1990-02-01 1998-10-27 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5700937A (en) * 1990-02-01 1997-12-23 Emory University Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6369066B1 (en) 1990-11-13 2002-04-09 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
AU8864191A (en) * 1990-11-13 1992-06-11 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US6228860B1 (en) 1990-11-13 2001-05-08 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
AU9125991A (en) * 1990-12-05 1992-07-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
IL100965A (en) * 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2-Hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-l-yl)-1,3-oxathiolane its resolution and pharmaceutical compositions containing it
CA2105486C (en) * 1991-03-06 2003-10-28 George Robert Painter Iii Therapeutic nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9110624D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Combinations
DE69206876T3 (de) * 1991-05-16 2004-08-12 Glaxo Group Ltd., Greenford Nukleosidanalogen enthaltende Antiviren-Zubereitungen
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
DE69120069T2 (de) * 1991-09-04 1996-10-02 Consejo Superior Investigacion Substituierte Nukleosidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US20050192299A1 (en) * 1992-04-16 2005-09-01 Yung-Chi Cheng Method of treating or preventing hepatitis B virus
US6177435B1 (en) 1992-05-13 2001-01-23 Glaxo Wellcome Inc. Therapeutic combinations
WO1993023021A2 (en) * 1992-05-13 1993-11-25 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic combinations
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US6005107A (en) * 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
CA2637774C (en) 1993-09-10 2011-07-19 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) * 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
FR2720397B1 (fr) * 1994-05-24 1996-08-23 Laphal Laboratoires Sa Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment.
IL115156A (en) * 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5968910A (en) * 1994-11-30 1999-10-19 Jan M. R. Balzarini Compositions containing two or three inhibitors of different HIV reverse transcriptases
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
AU5527196A (en) * 1995-04-04 1996-10-23 Brigham And Women's Hospital Inhibiting retroviral replication
ATE346651T1 (de) * 1995-06-07 2006-12-15 Univ Emory Nucleoside mit anti-hepatitis b virus wirksamkeit
GB9605293D0 (en) * 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2746396B1 (fr) * 1996-03-20 1998-06-05 Inst Nat Sante Rech Med 1,3-thiazolidin-4-ones et 1,3-thiazolidines substituees, procede d'obtention de ces composes et leurs utilisations comme medicaments
WO1997049411A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6113920A (en) * 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
US5792773A (en) * 1996-11-15 1998-08-11 Yale University L-β-dioxolane uridine analog administration for treating Epstein-Barr virus infection
US6022876A (en) * 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
US20040044016A1 (en) * 1997-01-31 2004-03-04 Mitsubishi Chemical Corporation Antiviral agents
ATE267198T1 (de) * 1997-03-19 2004-06-15 Univ Emory Synthese und anti-hiv und anti-hepatitis virus aktivität von 1,3-oxaselenolan nucleosiden
TW536403B (en) * 1997-03-24 2003-06-11 Glaxo Group Ltd An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy
IT1290447B1 (it) * 1997-03-28 1998-12-03 Zambon Spa Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale
WO1998044913A2 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing mkc-442 in combination with other antiviral agents
EP1754710A3 (en) 1998-02-25 2007-12-19 Emory University 2'-Fluoroncucleosides
EP1058686B1 (en) 1998-02-25 2006-11-02 Emory University 2'-fluoronucleosides
JP4249393B2 (ja) 1998-08-12 2009-04-02 トライアングル・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １，３−オキサチオランヌクレオチドの製造方法
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
ES2314157T3 (es) 1998-11-02 2009-03-16 Gilead Sciences, Inc. Terapia de combinacion para tratar el virus de la hepatitis b.
BR9915555A (pt) 1998-11-05 2002-01-15 Centre Nat Rech Scient Composto, composição e uso de ß - l- (2' ou 3' -azido) - 2', 3' -didesóxi -5-flúor citosina para o tratamento de infecção por vìrus de hepatite b
DK1140937T3 (da) * 1998-12-23 2004-03-22 Shire Biochem Inc Antivirale nucleosid-analoger
EP1165096B1 (en) * 1999-03-29 2009-09-09 Shire Canada Inc. Use of cytidine derivatives for the treatment of leukaemia
US6752929B1 (en) * 1999-05-26 2004-06-22 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Methods of separating FTC isomers and derivatives thereof
ATE235488T1 (de) 1999-05-26 2003-04-15 Johnson Matthey Pharmaceutical Verfahren zu trennung von ftc isomere und deren derivate
US6653318B1 (en) * 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
US6432966B2 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
EP1634888A3 (en) 1999-11-12 2007-11-21 Pharmasset, Inc. Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides
AU784374C (en) * 1999-11-12 2007-06-28 Pharmasset Inc Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
GB0016845D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Leuven K U Res & Dev Pharmaceutical composition for treatment of HIV infection
WO2002051852A1 (fr) * 2000-12-27 2002-07-04 Mitsui Chemicals, Inc. Procede de production d'un derive de saccharide non naturel
PT1574512E (pt) 2001-03-01 2008-03-05 Abbott Lab Formas polimórficas e outras formas cristalinas de cis-ftc
US6600044B2 (en) 2001-06-18 2003-07-29 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
JP2003039582A (ja) * 2001-07-19 2003-02-13 Three M Innovative Properties Co 湿潤防滑性シート及び湿潤防滑構造体
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US6855346B2 (en) * 2001-10-05 2005-02-15 Tzu-Sheng Wu Pharmaceutical composition having prophylactic effects on lamivudine-related disease relapse and drug resistance and methods of using the same
DE60209381T2 (de) * 2001-10-26 2006-10-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-substituierte hydroxypyrimidinoncarboxamid-hemmer der hiv-integrase
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6855821B2 (en) 2002-08-06 2005-02-15 Pharmasset, Ltd. Processes for preparing 1,3-dioxolane nucleosides
DE10238723A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238724A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238722A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
AU2003291457A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-03 Glaxo Group Limited Pharmaceutical antiviral compositions
AU2003296360A1 (en) * 2002-12-09 2004-06-30 Emory University Dioxolane thymine and combinations for use against 3tc/ azt resistant strains of hiv
EA015145B1 (ru) 2003-01-14 2011-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фармацевтическая композиция и пероральная фармацевтическая дозированная форма (варианты), проявляющие активность в отношении вич-инфекций, лечебный набор и таблетка и способ лечения или предотвращения симптомов или эффектов вич-инфекции
DE10320785A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
US8044060B2 (en) * 2003-05-09 2011-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory
DE102004001873A1 (de) * 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
EP1778251B1 (en) 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
JP2006214695A (ja) * 2005-02-07 2006-08-17 Sanken Setsubi Kogyo Co Ltd 空調システム
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) * 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
WO2007013047A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions
KR20080053317A (ko) * 2005-08-31 2008-06-12 씨아이피엘에이 엘티디. 라미부딘, 스타부딘 및 네비라핀을 포함하는 약학적 조합물
CN1328240C (zh) * 2005-08-31 2007-07-25 四川大学 苯甲酰氧基乙醛的制备方法
NZ567272A (en) 2005-09-26 2012-02-24 Pharmasset Inc Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
US20080317852A1 (en) * 2005-12-14 2008-12-25 Amar Lulla Pharmaceutical Combination
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
US8158607B2 (en) * 2006-04-18 2012-04-17 Lupin Limited Crystalline form of lamivudine
EP2086955A2 (en) * 2006-10-30 2009-08-12 Lupin Ltd. An improved process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
KR100840495B1 (ko) 2007-04-13 2008-06-23 한미약품 주식회사 라미부딘을 입체선택적으로 제조하는 방법
AU2008265397C1 (en) 2007-06-18 2013-08-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
US20100190982A1 (en) * 2007-09-17 2010-07-29 Janardhana Rao Vascuri Process for the preparation of lamivudine form i
WO2009069011A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
EP2227478A1 (en) * 2007-11-29 2010-09-15 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine
JP5498392B2 (ja) * 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
TW201010692A (en) 2008-06-19 2010-03-16 Public Univ Corp Nagoya City Univ Pharmaceutical composition for treatment or prevention of hbv infection
CN102143965A (zh) 2008-09-08 2011-08-03 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡唑并嘧啶酮及其在治疗中枢神经系统疾病中的用途
AU2009333559B2 (en) 2008-12-09 2015-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
US20110282046A1 (en) * 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
PT2414363E (pt) * 2009-03-31 2014-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1-heterociclil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona e sua utilização como moduladores de pde9a
KR101474570B1 (ko) 2009-04-13 2014-12-19 주식회사 대희화학 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법
AR077859A1 (es) * 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
EP2488516B1 (en) 2009-10-14 2015-04-01 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of lamivudine and novel salts in the manufacture thereof
UA105556C2 (uk) 2010-01-27 2014-05-26 Віів Гелскер Компані Комбінація сполук, що містить інгібітори віл інтегрази з іншими терапевтичними агентами
WO2011095987A1 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Matrix Laboratories Ltd. Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN102234269B (zh) * 2010-04-29 2015-09-16 重庆医药工业研究院有限责任公司 拉米夫定的工业化制备方法
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
CN104203275A (zh) 2010-06-09 2014-12-10 疫苗技术股份有限公司 用于增强抗逆转录病毒治疗的hiv感染者的治疗性免疫
UA110347C2 (uk) 2010-08-12 2015-12-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх ПОХІДНІ 6-ЦИКЛОАЛКІЛ-1,5-ДИГІДРОПІРАЗОЛО[3,4-d]ПІРИМІДИН-4-ОНУ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК ІНГІБІТОРІВ PDE9A
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
WO2013021290A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
WO2013168066A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine form i.
CN103694231A (zh) * 2013-11-28 2014-04-02 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
TWI733652B (zh) 2014-07-11 2021-07-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療ＨＩＶ之ｔｏｌｌ樣受體調節劑
US9675632B2 (en) 2014-08-26 2017-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
JP2018527366A (ja) 2015-09-15 2018-09-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＨＩＶを処置するためのｔｏｌｌ様レセプターのモジュレーター
RS62466B1 (sr) 2015-12-02 2021-11-30 Merck Sharp & Dohme Farmaceutske kompozicije koje sadrže doravirin, tenofovir dizoproksil fumarat i lamivudin
US11498933B2 (en) 2017-03-31 2022-11-15 The John Hopkins University Prodrug compositions

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000137A (en) * 1975-06-10 1976-12-28 American Home Products Corporation Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides
JPS5259171A (en) * 1975-11-10 1977-05-16 Asahi Chem Ind Co Ltd Preparation of uracil derivatives
JPS6045196B2 (ja) * 1976-08-09 1985-10-08 株式会社興人 １−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル類の製造方法
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
JPS56167685A (en) * 1980-05-28 1981-12-23 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 1- 2-tetrahydrothiophene-1,1-dioxide -5-fluorouracil and its preparation
JPS56169689A (en) * 1980-06-02 1981-12-26 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 3-substituted-5-fluorouracil derivative and its preparation
JPS5738774A (en) * 1980-08-19 1982-03-03 Chugai Pharmaceut Co Ltd Uracil derivative and its preparation
SU1035023A1 (ru) * 1982-03-23 1983-08-15 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органической И Физической Химии Им.А.Е.Арбузова Способ получени 3-(тииранил-2-метил)-6-метилурацилов
DE3324769A1 (de) * 1983-07-08 1985-01-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 5-aminomethyl-1,3-oxathiolane
NZ216172A (en) * 1985-05-15 1989-08-29 Wellcome Found Nucleosides and pharmaceutical compositions
CA1294960C (en) * 1986-10-24 1992-01-28 Thomas C. Malone 7-deazaguanines as immunomodulators
DE3712735A1 (de) * 1987-04-15 1988-11-10 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
ZA891076B (en) * 1988-02-16 1990-10-31 Lilly Co Eli 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU630913B2 (en) 1992-11-12
DK0711771T3 (da) 2004-03-22
YU24390A (en) 1991-10-31
CA2009637C (en) 1997-10-07
IE900452L (en) 1990-08-08
EP0382526A3 (en) 1992-01-02
EP0711771A3 (en) 1996-07-10
SI9010243A (en) 1996-10-31
NL960025I2 (nl) 1997-03-03
YU48840B (sh) 2002-06-19
FI98065C (fi) 1997-04-10
IE72184B1 (en) 1997-03-26
DE19675032I2 (de) 2007-11-08
JP2644357B2 (ja) 1997-08-25
CN1033640C (zh) 1996-12-25
SG48737A1 (en) 1998-05-18
SK279175B6 (sk) 1998-07-08
CY2036A (en) 1998-02-20
HRP940040A2 (en) 1997-04-30
HU210537A9 (en) 1995-04-28
PT93094B (pt) 1995-12-29
DE69026971D1 (de) 1996-06-20
AP9000163A0 (en) 1990-04-30
HK1009270A1 (en) 1999-05-28
CA2009637A1 (en) 1990-08-08
ES2086371T3 (es) 1996-07-01
MX19437A (es) 1993-05-01
EP0382526A2 (en) 1990-08-16
EP0711771A2 (en) 1996-05-15
NO900619L (no) 1990-08-09
JP2001226373A (ja) 2001-08-21
DE69034119T2 (de) 2004-08-26
HU208134B (en) 1993-08-30
EP0382526B1 (en) 1996-05-15
HU900708D0 (en) 1990-04-28
JPH08119967A (ja) 1996-05-14
NO2001002I1 (no) 2001-02-12
JP3105154B2 (ja) 2000-10-30
NO179518C (no) 2000-09-11
US5047407A (en) 1991-09-10
PL164785B1 (en) 1994-10-31
NO179518B (no) 1996-07-15
HRP940040B1 (en) 2002-04-30
FI900631A0 (fi) 1990-02-08
RU2092485C1 (ru) 1997-10-10
CS410991A3 (en) 1992-07-15
HUT53362A (en) 1990-10-28
AP136A (en) 1991-08-05
KR900012932A (ko) 1990-09-03
NO900619D0 (no) 1990-02-08
KR960007531B1 (ko) 1996-06-05
GR3019919T3 (en) 1996-08-31
IL93318A (en) 1995-07-31
HK51997A (en) 1997-05-02
ES2206476T3 (es) 2004-05-16
SI9010243B (sl) 1998-08-31
PT93094A (pt) 1990-08-31
AU4920190A (en) 1990-08-16
DK0382526T3 (da) 1996-08-05
FI98065B (fi) 1996-12-31
ATE138065T1 (de) 1996-06-15
DE69034119D1 (de) 2003-12-18
SG77215A1 (en) 2000-12-19
LU88809I2 (fr) 1997-01-03
EP0711771B1 (en) 2003-11-12
OA09193A (en) 1992-06-30
NL960025I1 (nl) 1997-01-06
JPH037282A (ja) 1991-01-14
ZA90943B (en) 1990-10-31
IE960758L (en) 1990-08-08
JP2000143662A (ja) 2000-05-26
CN1044817A (zh) 1990-08-22
NZ232421A (en) 1993-10-26
ATE254125T1 (de) 2003-11-15
DE69026971T2 (de) 1996-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279175B6 (sk) 1,3-oxatiolanový derivát, farmaceutický prostriedo
US5151426A (en) 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5852027A (en) Antiviral 1,3-dioxolane nucleoside analogues
US5234913A (en) Antiviral nucleoside combination
JP2960164B2 (ja) 抗ウイルス特性を有する置換１，３−オキサチオラン類および置換１，３−ジチオラン類
EP0756595B1 (en) Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
Mansour et al. Anti-Human Immunodeficiency Virus and Anti-Hepatitis-B Virus Activities and Toxicities of the Enantiomers of 2'-Deoxy-3'-oxa-4'-thiocytidine and Their 5-Fluoro Analogs in Vitro
SK280131B6 (sk) (-)-cis-4-amino-5-fluór-1-(2-hydroxymetyl-1,3-oxat
AU2008203443B2 (en) Stereoselective method for the preparation of nucleoside analogues
PT90475B (pt) Processo para a preparacao de pro-farmacos de 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxinucleosidos com accao anti-viral
IE910524A1 (en) Therapeutic nucleosides
US6369066B1 (en) Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
HK1009270B (en) Substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
CA2036415A1 (en) Therapeutic nucleosides
IE19960758A1 (en) Substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20050208