ES2206476T3 - 1,3-oxatiolanos sustituidos con propiedades antivirales. - Google Patents

1,3-oxatiolanos sustituidos con propiedades antivirales.

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ES2206476T3 ES95120531T ES95120531T ES2206476T3 ES 2206476 T3 ES2206476 T3 ES 2206476T3 ES 95120531 T ES95120531 T ES 95120531T ES 95120531 T ES95120531 T ES 95120531T ES 2206476 T3 ES2206476 T3 ES 2206476T3
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Pierette Belleau
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Abstract

SE EXPONEN COMPUESTOS DE LA FORMULA DONDE R 1 ES HIDROGENO; R{SUB,2} ES UNA BASE DE PURINA O PIRIMIDINA O UN ANALOGO O DERIVADO DE LA MISMAS; Z ES S, S=O SO{SUB,2}; Y DERIVADOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS. TAMBIEN SE DESCRIBEN EL USO DE LOS COMPUESTOS COMO AGENTES ANTIVIRALES, FORMULACIONES FARMACEUTICAS, Y METODOS PARA LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS.

Description

1,3-oxatiolanos sustituidos con propiedades antivirales.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos cíclicos de 1,3-oxatiolano sustituidos que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para su preparación y a productos intermedios para ser usados en la misma, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y al uso de estos compuestos en el tratamiento antiviral de mamíferos.
Las infecciones retrovirales son una causa grave de enfermedades, siendo la más notable el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El virus de la inmunodeficiencia humana (HIV: Human Immunodeficiency Virus) ha sido reconocido como el agente etiológico del SIDA, y se han buscado activamente compuestos que tengan un efecto inhibidor contra la multiplicación del HIV.
Mitsuya et al, "3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): An antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82, pág. 7096-7100 (1985), se refiere a un compuesto de fórmula (A) (3'-azido-2',3'-didesoxitimidina), denominado comúnmente como AZT. Se dice que este compuesto es útil para proporcionar cierta protección a los portadores del SIDA contra el efecto citopatogénico del virus de la inmunodeficiencia (HIV).
1
Mitsuya et al., "Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotrophic virus type III/lymphadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 86, pág. 1911-15 (1986), han mencionado también un grupo de 2',3'-didesoxinucleósidos mostrado en la fórmula (B), que se dice poseen actividad protectora contra la citopatogenicidad inducida por HIV.
2
Balzarini et al., "Potent and selective anti-HTLV-III/ LAV activity of 2',3'-dideoxycytidinene, the 2',3'-unsaturated derivative of 2',3'-dideoxycytidine", Biochem. Biophys. Res. Comm., 140, pág. 735-42 (1986), se refieren a un análogo insaturado de estos nucleósidos -2',3'-didesoxi-citidina, mostrada en la fórmula (C)- como caracterizados por la actividad anti-retroviral.
3
Baba et al., "Both 2',3'-dideoxythymidine and its 2',3'-unsaturated derivative (2',3'-dideoxythymidinene) are potent and selective inhibitors of human immunodeficiency virus replication in vitro", Biochem. Biophys. Res. Comm., 142, pág. 128-34 (1987), se refieren al análogo 2',3'-insaturado mostrado en la fórmula (D) de la 2',3'-didesoxitimidina. Este análogo pretende ser un potente inhibidor selectivo de la replicación del HIV.
4
Se ha afirmado que análogos del AZT conocidos como 3'-azido-2',3'-didesoxiuridina mostrados en la fórmula (E), en la que Y es bromo o yodo, tienen una actividad inhibidora frente a la leucemia murina de Moloney en T.S. Lin et al., "Synthesis and antiviral activity of various 3'-azido,3'-amino,2',3'-unsaturated and 2',3'-dideoxy analogues of pyrimidine, deoxyribonucleosides against retroviruses", J. Med. Chem., 30, pág. 440-441 (1987).
5
Finalmente, los análogos 3'-fluoro de la 2',3'-didesoxicitidina mostrados en la fórmula (F) y de la 2',3'-didesoxitimidina mostrados en la fórmula (G) se citan en Herdewijn et al., "3'-Substituted 2',3'-dideoxynucleoside analogues as potential anti-HIV (HTLV-III/LAV) agents", J. Med. Chem., 30, pág. 1270-78 (1987), como poseedores de una potente actividad anti-retroviral.
6
Los más potentes compuestos anti-HIV expuestos hasta ahora son los 2',3'-didesoxinucleósidos, más concretamente la 2',3'-didesoxicitidina (ddCyd) y la 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina (AzddThd o AZT). Estos compuestos son también activos frente a otros tipos de retrovirus tales como el virus de la leucimia murina de Moloney. Debido a la creciente incidencia y a las características letales del SIDA, se están realizando grandes esfuerzos para descubrir y desarrollar nuevos inhibidores del HIV, no tóxicos y potentes, y bloqueantes de su infecciosidad. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos anti-HIV eficaces, de baja toxicidad, y una síntesis de tales compuestos que sea fácil de realizar.
Ahora se ha descubierto una clase estructuralmente diferente de compuestos conocidos como 2-sustituido-5-sustituido-1,3-oxatiolanos y se ha encontrado que tienen actividad anti-retroviral. En particular, se ha encontrado que estos compuestos actúan como inhibidores no tóxicos de la replicación del HIV-1 en linfocitos T durante largos periodos de tiempo.
En consecuencia se proporciona, en un primer aspecto, un compuesto 1,3-oxatiolano de fórmula (I) en una forma geométrica cis o trans, sus isómeros ópticos y mezclas de esos isómeros:
7
en la que:
R_{1} es hidrógeno, benzoílo o benzoílo sustituido con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro o trifluorometilo.
R_{2} se elige entre
8
9
R_{3} y R_{4} se eligen independientemente entre ellos entre el grupo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5} se elige entre el grupo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bromo, cloro, flúor o yodo;
R_{6} es hidrógeno; y
X e Y se eligen independientemente entre el grupo de bromo, cloro, flúor, yodo, amino o hidroxilo, y
Z es S, S=O o SO_{2}, o un éster de alquilo C_{1}-C_{16} obtenible por modificación del grupo 2-hidroximetilo del anillo de oxatiolano; o
una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente,
con la condición de que, cuando Z es S y R_{2} es citosin-1'-ilo, dicho compuesto no está en la forma geométrica cis.
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula (I) contienen al menos dos centros quirales (indicados como * en la fórmula (I)) y por tanto existen en forma de dos pares de isómeros ópticos (es decir, enantiómeros) y sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas. Así, los compuestos de fórmula (I) pueden ser isómeros cis, como se representa mediante la fórmula (II), o isómeros trans, como se representan por la fórmula (III), o mezclas de los mismos. Cada uno de los isómeros cis y trans pueden existir como uno de los dos enantiómeros o como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas. Todos estos isómeros y sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, se incluyen en el alcance de la invención.
10
Los compuestos de fórmula (I) están preferentemente en forma de sus isómeros cis.
Se apreciará también que cuando Z es S=O los compuestos existen en dos formas isómeras adicionales como se muestran en la fórmula (IIa) y (IIb) que difieren en la configuración del átomo de oxígeno del óxido relativo a los sustituyentes 2,3. Los compuestos de la invención abarcan adicionalmente tales isómeros y mezclas de los mismos.
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Preferentemente R_{2} es
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en donde R_{3} y R_{4} son como se definieron anteriormente.
Z es preferentemente -S-.
Por "un derivado aceptable farmacéuticamente" se entiende cualquier sal, éster o sal de tal éster, de un compuesto de la fórmula (I) o cualquier otro compuesto que, al administrarlo al receptor, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito antiviralmente activo, o residuo del mismo.
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula (I) pueden ser modificados para proporcionar derivados de los mismos aceptables farmacéuticamente, en los grupos funcionales tanto en el resto base, R_{2} como en el grupo hidroximetilo del anillo de oxatiolano. La modificación de todos estos grupos funcionales se incluye también en el alcance de esta invención. Sin embargo, son de particular interés derivados aceptables farmacéuticamente (p. ej. ésteres) obtenidos por modificación del grupo 2- hidroximetilo del anillo de oxatiolano.
Los ésteres preferidos de los compuestos de fórmula (I) incluyen los compuestos en los que R_{1} es reemplazado por una función carboxilo.
R--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--
en que el resto no carbonilo R del agrupamiento éster se elige entre hidrógeno o alquilo.
Con relación a los ésteres anteriormente descritos, a menos que se especifique otra cosa, cualquier resto alquilo presente contiene ventajosamente de 1 a 4 átomos de carbono.
Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fórmula (I) incluyen las que derivan de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos aceptables farmacéuticamente. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque por sí mismos no son aceptables farmacéuticamente, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como productos intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen las sales de metales alcalinos (p. ej. sodio), metales alcalinotérreos (p. ej. magnesio), amonio y NH_{4}^{+} (en donde R es alquilo C_{1}-C_{4}).
En lo sucesivo, las referencias a un compuesto según la invención incluyen tanto compuestos de fórmula (I) como sus derivados aceptables farmacéuticamente.
Los compuestos específicos de fórmula (I) incluyen:
trans-2-hidroximetil-5-(citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano;
trans-2-benzoiloximetil-5-(citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano;
cis-2-hidroximetil-5-(N_{4}'-acetil-citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano, trans-2-hidroximetil-5-(N_{4}'-acetil-citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano, y sus mezclas;
cis-2-benzoiloximetil-5-(N_{4}'-acetil-citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano, trans-2-benzoiloximetil-5-(N_{4}'-acetil-citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano, y sus mezclas; y
cis-2-hidroximetil-5-(citosin-1'-il)-3-oxo-1,3-oxatiolano;
cis-2-benzoiloximetil-5-(uracil-N-1'-il)-1,3-oxatiolano, trans-2-benzoiloximetil-5-(uracil-N-1'-il)-1,3-oxatiolano, y sus mezclas;
cis-2-hidroximetil-5-(uracil-N-1'-il)-1,3-oxatiolano;
cis-2-benzoiloximetil-5-(timin-N-1'-il)-1,3-oxatiolano, trans-2-benzoiloximetil-5-(timin-N-1'-il)-1,3-oxatiolano, y sus mezclas;
cis-2-hidroximetil-5-(timin-N-1'-il)-1,3-oxatiolano;
en forma de mezcla racémica o de un enantiómero simple.
Los compuestos de la invención poseen actividad antiviral por sí mismos, y/o son metabolizables para dar tales compuestos. En particular, estos compuestos son eficaces en la inhibición de la replicación de los retrovirus, incluyendo retrovirus humanos tales como los virus de la inmunodeficiencia humana (los HIV), agentes causantes del SIDA.
Así pues se proporciona, como otro aspecto de la invención, un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente, para su uso como agente terapéutico activo, en particular como agente antiviral, por ejemplo en el tratamiento de infecciones retrovirales.
En otro aspecto, o en un aspecto alternativo, se proporciona un método para el tratamiento de una infección viral, en particular de una infección causada por un retrovirus tal como el HIV, en un mamífero, incluyendo el ser humano, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto antiviral de fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente.
También se proporciona, en otro aspecto o en un aspecto alternativo de esta invención, el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente, para la fabricación de un medicamento para tratar una infección viral.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de estados relacionados con el SIDA, tales como el complejo asociado al SIDA (ARC: AIDS Related Complex), la linfadenopatía generalizada persistente (PGL), estados neurológicos asociados al SIDA (tales como demencia), estados positivos para el anticuerpo anti-HIV y positivos para HIV, sarcoma de Kaposi, trombocitopenia purpúrea e infecciones oportunistas.
Los compuestos de la invención son también útiles en la prevención del progreso hacia enfermedades clínicas de individuos que son positivos para el anticuerpo anti-HIV o para el antígeno HIV, y en la profilaxis después de la exposición al HIV.
Los compuestos de fórmula (I) o sus derivados aceptables farmacéuticamente pueden ser también usados para la prevención de la contaminación viral de fluidos biológicos tales como sangre o semen in vitro.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) son también útiles como productos intermedios en la preparación de otros compuestos de la invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que las referencias a un tratamiento en el presente texto se extienden a la profilaxis, así como al tratamiento de síntomas o infecciones establecidas.
Se apreciará además que la cantidad de un compuesto de la invención que se requiere usar en un tratamiento, variará no sólo con el compuesto elegido en particular sino también con la vía de administración, la naturaleza del estado que se está tratando y la edad y estado del paciente, y quedará finalmente a discreción del médico o del veterinario que dirige el tratamiento. Sin embargo, en general, una dosis adecuada estará en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 750 mg/kg de peso corporal al día, tal como de 3 a aproximadamente 120 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día, preferentemente en el intervalo de 6 a 90 mg/kg/día, lo más preferentemente en el intervalo de 15 a 60 mg/kg/día.
La dosis deseada puede ser convenientemente presentada en una dosis única o como dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más subdosis al día.
\newpage
El compuesto es convenientemente administrado en forma de unidad de dosificación, conteniendo, por ejemplo, de 10 a 1500 mg, convenientemente de 20 a 1000 mg, lo más convenientemente de 50 a 700 mg de ingrediente activo por unidad de forma de dosificación.
Idealmente el ingrediente activo debe ser administrado para conseguir concentraciones máximas de compuesto activo en el plasma de aproximadamente 1 a 75 \muM, preferentemente aproximadamente de 2 a 50 \muM, lo más preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 \muM. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una solución entre el 0,1 y el 5% de ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o administrada como bolo que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 110 mg/kg de ingrediente activo. Los niveles en sangre deseables pueden ser mantenidos mediante una infusión continua para proporcionar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5,0 mg/kg/hora, o mediante infusiones intermitentes que contienen de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 15 mg/kg del ingrediente activo.
Aunque, para su uso en terapia, es posible administrar un compuesto de la invención en su forma de producto químico tal cual, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica.
Así pues, la invención proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente, junto con uno o más vehículos para el mismo aceptables farmacéuticamente y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El vehículo o los vehículos han de ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa), o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. En caso apropiado, las formulaciones pueden ser convenientemente presentadas en unidades de dosificación discretas, y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el compuesto activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden ser convenientemente presentadas en forma de unidades discretas tales como cápsulas, obleas o comprimidos, conteniendo cada una de ellas una cantidad preestablecida de ingrediente activo, en forma de polvo o de gránulos, en forma de solución, en forma de suspensión, o en forma de emulsión. El ingrediente activo puede ser presentado también como bolo, electuario o pasta. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes, desintegrantes o agentes humectantes. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Los preparados líquidos orales pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como producto seco para ser reconstituido con agua u otro vehículo adecuado antes de ser utilizados. Tales preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) o conservantes.
Los compuestos según la invención pueden ser también formulados para administración parenteral (p. ej. mediante inyección, como inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringuillas pre-llenadas, infusión de pequeño volumen o en recipientes de dosis múltiples con un conservante incorporado. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización a partir de una solución, para reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril libre de agentes pirógenos, antes de su utilización.
Para la administración tópica a la epidermis, los compuestos según la invención pueden ser formulados en forma de pomadas, cremas o lociones, o como parches transcutáneos. Las pomadas y las cremas pueden ser formuladas, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa, con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa u oleosa y, en general, contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizante, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal en las que el vehículo es un sólido, están lo más preferentemente representadas como supositorios de dosis unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en la técnica, y los supositorios pueden formarse convenientemente mezclando el compuesto activo con el vehículo o los vehículos ablandados o fundidos, seguido de enfriamiento súbito y conformación en moldes.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como los ya conocidos por ser apropiados en la técnica.
Para administración intranasal, los compuestos de la invención pueden ser usados como aerosol líquido o polvo dispersable, o en forma de gotas.
Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que comprende también uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Los aerosoles líquidos son suministrados convenientemente desde envases bajo presión.
Para la administración por inhalación, los compuestos según la invención son suministrados convenientemente desde un insuflador, un nebulizador o un envase bajo presión, u otro sistema conveniente para suministrar un aerosol. Los envases bajo presión pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol bajo presión, la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida.
Alternativamente, para la administración por inhalación o insuflación, los compuestos según la invención pueden adoptar la forma de una composición en polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto y de una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. La composición en polvo puede ser presentada en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos, o, p. ej., envases de gelatina o de ristra, a partir de los cuales puede ser administrado el polvo con ayuda de un inhalador o un insuflador.
Si se desea, pueden emplearse las formulaciones descritas anteriormente, adaptadas para dar una liberación retardada del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener también otros ingredientes activos tales como agentes antimicrobianos, o conservantes.
Los compuestos de la invención pueden usarse también en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo otros agentes antiinfecciosos. En particular, los compuestos de la invención pueden ser empleados junto con agentes antivirales conocidos.
La invención proporciona así, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable fisiológicamente, junto con otro agente terapéuticamente activo, en particular un agente antiviral.
Las combinaciones mencionadas antes pueden ser convenientemente presentadas para ser usadas en forma de una formulación farmacéutica, y así las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente, junto con un vehículo aceptable farmacéuticamente para la misma, comprenden otro aspecto de la invención.
Los agentes terapéuticos adecuados para ser usados en tales combinaciones incluyen nucleósidos acíclicos tales como aciclovir, ganciclovir, interferones tales como alfa-, beta- y gamma-interferón; inhibidores de la glucuronación tales como la probenicida; inhibidores del transporte de nucleósidos tales como el dipiridamol; análogos de nucleósidos tales como 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina, 2',3'-didesoxicitidina, 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina, 2',3'-didesoxitimidina, 2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidrotimidina y 2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidrocitidina, y ribavirina; inmunomoduladores tales como la interleucina II (IL2) y el factor estimulador de la colonia de macrofagos de granulocitos (GM-CSF), eritropoyetina, ampligen, timomodulina, timopentina, foscarnet, inhibidores de la glicosilación tales como 2-desoxi-D-glucosa, castanospermina, 1-desoxinojirimicina; e inhibidores de la unión del HIV a los receptores de CD4 tales como CD4 soluble, fragmentos de CD4 y moléculas híbridas de CD4.
Los componentes individuales de tales combinaciones pueden ser administrados secuencialmente o bien simultáneamente, en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando el compuesto de fórmula (I), o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente, se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo virus, la dosis de cada compuesto puede ser la misma o puede diferir respecto de la dosis empleada cuando el compuesto se utiliza solo. Las dosis apropiadas serán fácilmente estimadas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I), y sus derivados aceptables farmacéuticamente, pueden ser preparados por cualquier método conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga.
R_{1} y R_{2} como se usan más adelante tienen el mismo significado que se definió antes, a menos que se indique otra cosa.
En uno de tales procedimientos (A), un 1,3-oxatiolano de fórmula (VIII)
13
en la que R_{1} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo como se define en el presente texto, y el grupo anómero L es un átomo o grupo desplazable, se hace reaccionar con una base apropiada. Los grupos L adecuados incluyen grupos alcoxi-carbonilo tales como etoxi-carbonilo, o halógenos, por ejemplo yodo, bromo o cloro, o -OR, en donde R es un grupo alquilo saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, p. ej. un grupo alquilo C_{1}-C_{6} tal como metilo, o R es un grupo acilo alifático o aromático, sustituido o no sustituido, p. ej. un grupo acilo alifático C_{1}-C_{6} tal como acetilo, y un grupo acilo aromático tal como benzoílo.
El compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar convenientemente con la base de purina o pirimidina apropiada R_{2}-H (previamente sililada con un agente de sililación tal como hexametildisilazano) en un disolvente compatible tal como cloruro de metileno, usando un ácido de Lewis (tal como tetracloruro de titanio o cloruro estánnico) o trimetilsililtriflato.
Los 1,3-oxatiolanos de fórmula (VIII) pueden ser preparados, por ejemplo, por reacción de un aldehído de fórmula (VII) con un mercaptoacetal de fórmula (VI) en un disolvente orgánico compatible, tal como un tolueno, en presencia de un catalizador ácido tal como un ácido para-toluenosulfónico o un ácido de Lewis, p. ej. cloruro de zinc.
(VI)HSCH_{2}CH(OC_{2}H_{5})_{2}
(VII)C_{6}H_{5}COOCH_{2}CHO
Los mercaptoacetales de fórmula (VI) pueden ser preparados por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, G. Hesse y I. Jorder, "Mercaptoacetaldehyde and dioxy-1,4-dithiane", Chem. Ber., 85, pág. 924-932 (1952).
Los aldehídos de fórmula (VII) pueden se preparados por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, E.G. Halloquist y H. Hibbert, "Studies on reactions relating to carbohydrates and polysaccharides. Part XLIV: Synthesis of isomeric bicyclic acetal ethers", Can. J. Research, 8, pág. 129-136 (1933).
En un segundo procedimiento (B), un compuesto de fórmula (I) es convertido en otro compuesto de fórmula (I) por interconversión de base. Tal interconversión puede ser realizada por simple transformación química (p. ej. la conversión de base uracilo en citosina) o bien por una conversión enzimática usando, por ejemplo, una desoxirribosiltransferasa. Tales métodos y condiciones para interconversiones de base son bien conocidos en el campo de la química de los nucleósidos.
En un tercer procedimiento (C), los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de fórmula (IX)
14
con un compuesto de fórmula (X)
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en la que P es un grupo protector, seguida de la eliminación del grupo protector.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden ser preparados para la reacción mediante un epóxido adecuado (XI)
16
con un compuesto apropiado que contiene azufre, p. ej. tioacetato sódico. Los compuestos de fórmula (XI) son conocidos en la técnica o pueden ser obtenidos por procedimientos análogos.
En un cuarto procedimiento (D), un compuesto de fórmula (XII)
17
puede ser convertido en un compuesto de fórmula (I) por conversión del grupo NH_{2} anómero en la base requerida, por métodos bien conocidos en la técnica de la química de los nucleósidos.
Muchas de las reacciones descritas anteriormente han sido expuestas ampliamente en el contexto de la síntesis de nucleósidos de purina, por ejemplo en "Nucleoside Analogues - Chemistry, Biology and Medical Applications", R.T. Walker et al., Eds., Plenum Press, Nueva York (1979) en las páginas 193-223, cuyo texto se incorpora al presente como referencia.
Se apreciará que las anteriores reacciones pueden requerir el uso de materiales de partida, o pueden ser aplicadas convenientemente a materiales de partida, que tengan grupos funcionales protegidos, y podría entonces requerirse la desprotección como etapa intermedia o final para dar el compuesto deseado. La protección y la desprotección de los grupos funcionales puede ser realizada usando sistemas convencionales. Así, por ejemplo, los grupos amino pueden ser protegidos mediante un grupo elegido entre aralquilo (p. ej. bencilo), acilo o arilo (p. ej. 2,4-dinitrofenilo), realizándose la subsiguiente eliminación del grupo protector, si se desea, por hidrólisis o hidrogenólisis, según convenga, usando condiciones estándar. Los grupos hidroxilo pueden ser protegidos usando cualquier grupo protector de hidroxilo convencional, por ejemplo, como se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) o "Protective Groups in Organic Synthesis", de Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen grupos elegidos entre alquilo (p. ej. metilo, t-butilo o metoximetilo), aralquilo (p. ej. bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo), grupos heterocíclicos tales como tetrahidropiranilo, acilo (p. ej. acetilo o benzoílo), y grupos sililo tales como trialquilsililo (p. ej. t-butildimetilsililo). Los grupos protectores de hidroxilo pueden ser eliminados por técnicas convencionales. Así, por ejemplo, los grupos alquilo, sililo, acilo y heterocíclicos pueden ser eliminados por solvólisis, p. ej. por hidrólisis bajo condiciones ácidas o básicas. Los grupos aralquilo tales como trifenilmetilo pueden igualmente ser eliminados por solvólisis, p. ej. por hidrólisis bajo condiciones ácidas. Los grupos aralquilo tales como bencilo pueden ser segmentados, por ejemplo, mediante tratamiento con BF_{3}/eterato y anhídrido acético, seguido por la eliminación de los grupos acetato así formados, en una etapa de la síntesis apropiada. Los grupos sililo pueden ser también convenientemente eliminados usando una fuente de iones fluoruro tal como fluoruro de tetra-n-butilamonio.
En los procedimientos anteriores, los compuestos de fórmula (I) se obtienen generalmente en forma de mezcla de los isómeros cis y trans.
Estos isómeros pueden ser separados, por ejemplo, mediante acetilación, p. ej. con anhídrido acético, seguida por la separación por medios físicos, como la cromatografía en gel de sílice, y la desacetilación, p. ej. con amoníaco metanólico o por cristalización fraccionada.
Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la invención pueden prepararse como se describe en la Patente de EE.UU. nº 4.383.114, cuya descripción se incorpora al presente texto como referencia. Así, por ejemplo, cuando se desea preparar una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I), el producto de cualquiera de los procedimientos anteriores puede ser convertido en una sal mediante tratamiento de la base libre resultante con un ácido adecuado, usando métodos convencionales. Las sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente pueden ser preparadas haciendo reaccionar la base libre con un ácido apropiado, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado tal como un éster (p. ej. acetato de etilo) o un alcohol (p. ej. metanol, etanol o isopropopanol). Las sales básicas inorgánicas pueden prepararse haciendo reaccionar la base libre con una base adecuada tal como un alcóxido (p. ej. metóxido sódico) opcionalmente en presencia de un disolvente tal como un alcohol (p. ej. metanol). También pueden prepararse sales aceptables farmacéuticamente a partir de otras sales, incluyendo otras sales aceptables farmacéuticamente, de los compuestos de fórmula (I), usando métodos convencionales.
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Un compuesto de fórmula (I) puede ser convertido en un fosfato aceptable farmacéuticamente, o en otro éster, mediante la reacción con un agente de fosforilación, tal como POCl_{3}, o un agente de esterificación adecuado, tal como un halogenuro de ácido o un anhídrido, según convenga. Un éster o una sal de un compuesto de fórmula (I) puede ser convertido en el compuesto progenitor, por ejemplo, por hidrólisis.
Cuando se desea el compuesto de fórmula (I) como isómero simple, puede ser obtenido por resolución del producto final o bien por síntesis estereoespecífica a partir de un material de partida isómeramente puro o cualquier producto intermedio conveniente.
La resolución del producto final, o de un material intermedio o de partida, puede ser por tanto realizada por cualquier método adecuado conocido en la técnica; véase, por ejemplo, Stereochemistry of Carbon Compounds, de E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) y Tables of Resolving Agents, de S.H. Wilen.
La invención se describirá con más detalle por medio de los ejemplos que siguen, que no se pretende que limiten la invención en modo alguno. Todas las temperaturas son en grados Celsius.
Ejemplos Ejemplo 1 2-(Tiobenzoil)-acetaldehído-dietilacetal
(V)C_{6}H_{5}COS-CH_{2}CH(OC_{2}H_{5})_{2}
A una solución de t-butóxido potásico (11,5 g, 0,11 moles) en DMF (100 mL), se añadió ácido tiobenzoico (17 g, 0,11 moles) y la solución se evaporó parcialmente bajo vacío, se añadió benceno en dos porciones consecutivas (2 x 30 mL) y se evaporó bajo vacío cada vez. A la solución en DMF residual se añadió bromoacetaldehído-dietilacetal (20,3 g, 0,1 moles) y la mezcla se agitó a 120º durante 15 horas. Después de enfriar, se vertió sobre agua (500 mL), se extrajo el producto con éter (3 x 200 mL), se lavó el extracto con NaHCO_{3} seguido de agua, después se secó, y el disolvente se eliminó bajo vacío. El residuo se destiló bajo vacío para dar 17,2 g del compuesto (V) puro, p. de eb. 131-133º/0,07 mm. Fue caracterizado mediante ^{1}H NMR \delta (ppm en CDCl_{3}):
7,97 (d, 2H; aromático)
7,47 (m, 3H; aromático)
4,59 (t, 1H; -CH(OC_{2}H_{5})_{2})
3,66 (m, 4H; 2 x OCH_{2}CH_{3})
3,30 (d, 2H; SCH_{2}-)
1,23 (t, 6H; 2 x OCH_{2}CH_{3})
Ejemplo 2 Mercaptoacetaldehído-dietilacetal
(VI)HSCH_{2}CH(OC_{2}H_{5})_{2}
El derivado tiobenzoílo (V) precedente (17,2 g) se disolvió en 100 mL de THF y a continuación se añadieron 6 g de NaOH en 20 mL de H_{2}O. La mezcla se calentó a reflujo bajo N_{2} durante 15 horas, después se enfrió y se diluyó con agua (200 mL), y el producto se extrajo con éter (3 X 200 mL). El extracto se secó, se eliminó el disolvente bajo vacío, y el residuo se destiló bajo vacío para dar 7,1 g del compuesto (VI) puro, p. de eb. 60-62º/18 mm. Fue caracterizado mediante ^{1}H NMR \delta (ppm en CDCl_{3}):
4,51 (t, 1H; -CH(OC_{2}H_{5})_{2})
3,51 (m, 4H; 2 x OCH_{2}CH_{3})
2,65 (dd, 2H; HS-CH_{2})
1,54 (t, 1H; HS-)
1,23 (t, 6H; 2 x OCH_{2}CH_{3})
Ejemplo 3 Benzoiloxiacetaldehído
(VII)C_{6}H_{5}COOCH_{2}CHO
Este producto intermedio conocido fue preparado por un método no publicado con anterioridad a partir del 1-benzoil-glicerol conocido. Así, 50 g de este último, en una mezcla de 500 mL de CH_{2}Cl_{2} y 25 mL de H_{2}O, se trataron en porciones con 80 g de NaIO_{4} bajo una agitación vigorosa, a temperatura ambiente. Después de la adición, la agitación prosiguió durante 2 horas, al cabo de las cuales se añadieron 100 g de MgSO_{4} y se continuó agitando durante 30 minutos. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó bajo vacío y el residuo se destiló bajo vacío para dar 26 g del compuesto (VII) puro, p. de eb. 92-94º/0,25 mm.
^{1}H NMR (200 MHz, TMS como referencia interna) \delta (ppm en CDCl_{3}):
9,71 (s, 1H; -CHO)
8,11 (d, 2H; aromático)
7,60 (m, 1H; aromático)
7,46 (m, 2H; aromático)
4,88 (s, 2H; -CH_{2}CHO)
Ejemplo 4 2-Benzoiloximetil-5-etoxi-1,3-oxatiolano
18
El mercaptoacetaldehído-acetal (VI) precedente (7 g) se mezcló en 100 mL de tolueno con 7 g del anterior benzoiloxiacetaldehído (VII), se añadieron algunos cristales de ácido para-toluenosulfónico, y la mezcla se puso en un baño de aceite a 120º bajo N_{2}. Se dejó destilar el etanol formado, la mezcla se mantuvo a 120º durante 30 minutos más, y después se enfrió y se lavó con NaHCO_{3} acuoso, y se secó y se evaporó bajo vacío. El residuo se destiló bajo vacío para dar 9,8 g de compuesto (XIII) puro en forma de una mezcla de isómeros cis y trans, p. de eb. 140-143º/0,1 mm; R_{f} 0,51 (hexano-EtOAc).
^{1}H NMR \delta (ppm en CDCl_{3}):
8,05 (m, 2H; aromático)
7,57 (m, 1H; aromático)
7,43 (m, 2H; aromático)
5,55 (m, 2H; C_{5}-H, C_{2}-H)
4,55 (m, 2H; C_{2}-C_{6}H_{5}CO_{2}CH_{2})
3,80 (m, 1H; C_{2}-C_{6}H_{5}CO_{2}CH_{2})
3,76 (m, 1H; C_{5}-O
\melm{\delm{H}{}}{C}{H}
HCH_{3})
3,17 (m, 2H; C_{4}-H_{2})
1,21 (t, 3H; C_{5}-OCH_{2}CH_{3})
Ejemplo 5 Cis- y trans-2-benzoiloximetil-5-(citosin-1'-il)-1,3-oxatiolanos
19
Una mezcla de 2,7 g de cistosina, 30 mL de hexametildisilazano (HMDS) y 0,3 mL de cloruro de trimetilsililo (TMSCl) se calentó a reflujo bajo N_{2} seco, hasta que se formó una solución transparente (3 horas), y los reactivos en exceso se evaporaron bajo vacío. Los productos volátiles restantes se eliminaron bajo alto vacío (15 min.), el residuo sólido se recogió en 250 mL de 1,2-dicloroetano y se añadieron 5 g del anterior producto intermedio clave (XIII) en 50 mL de dicloroetano, bajo argón seco, seguido de 4,7 mL de triflato de trimetilsililo (TMST_{f}). Al cabo de 3 días de calentamiento a reflujo bajo argón, se enfrió y se vertió sobre 300 mL de solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se recogió, se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 mL) y los extractos reunidos se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 9:1 como eluyente para dar 2,5 g de una mezcla pura de cis- y trans-(XIV) en una relación 1:1, como se comprobó mediante ^{1}H NMR. Estos se separaron en forma de derivados N-acetilo como se describe en el ejemplo siguiente.
Ejemplo 6 Isómeros cis- y trans- de 2-benzoiloximetil-5-(N'-acetil-citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
20
La mezcla anterior (XIV) (2,5 g) en 100 mL de piridina seca que contiene 0,1 g de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) se trató con anhídrido acético (7 mL) a temperatura ambiente y, al cabo de 16 horas, la mezcla se vertió sobre agua fría y a continuación se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 mL). El extracto se lavó con agua, se secó y se evaporó bajo vacío. Se añadió tolueno al residuo y después se vaporó bajo vacío, y el aceite residual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc:CH_{3}OH 99:1 como eluyente, para dar 1,35 g de trans-(XV) puro como producto de movimiento más rápido y 1,20 g de cis-(XV) puro como producto de movimiento más lento. Estos se caracterizaron mediante espectroscopía de ^{1}H-NMR.
Trans-(XV): p. de f. 158-160º; R_{f} = 0,48 EtOAc:CH_{3}OH 95:5
U.V.: (CH_{3}OH) Lambda máx: 297 nm
^{1}H NMR \delta (ppm en CDCl_{3}):
9,00 (b, 1H; C_{4}'-NH-Ac)
8,06 (m, 2H; aromático)
7,74 (d, 1H; C_{6}'-H)
7,56 (m, 1H; aromático)
7,47 (d, 1H; C_{5}'-H)
7,45 (m, 2H; aromático)
6,53 (dd, 1H; C_{5}-H)
5,89 (dd, 1H; C_{2}-H)
4,46 (dd, 2H; C_{2}-CH_{2}OCOC_{6}H_{5})
3,66 (dd, 1H; C_{4}-H)
3,32 (dd, 1H; C_{4}-H)
2,25 (s, 3H; NH-COCH_{3})
Cis-(XV): p. de f. 150-152º; R_{f} = 0,40 EtOAc:MeOH 95:5
U.V.: (CH_{3}OH) Lambda máx: 297 nm
^{1}H NMR \delta (ppm en CDCl_{3}):
9,03 (b, 1H; NH-Ac)
8,21 (d, 1H; C_{6}'-H)
8,05 (m, 2H; aromático)
7,60 (m, 1H; aromático)
7,50 (m, 2H; aromático)
7,29 (d, 1H; C_{5}'-H)
6,34 (dd, 1H; C_{5}-H)
5,52 (dd, 1H; C_{2}-H)
4,80 (dd, 2H; C_{2}-CH_{2}OCOC_{6}H_{5})
3,66 (dd, 1H; C_{4}-H)
3,24 (dd, 1H; C_{4}-H)
2,23 (s, 3H; NH-COCH_{3})
Ejemplo 7 Cis- y trans-2-hidroximetil-5-(citosin-1'-il)-1,3-oxatiolanos
21
a) Trans-(XVI): 375 mg del trans-(XV) anterior se disolvieron en 100 mL de amoníaco metanólico a 24º, y, después de agitar durante 16 horas, se eliminó el disolvente bajo vacío y se cristalizó el residuo con éter. Se recristalizó en etanol-éter para dar 174 mg de producto puro, p. de f. >220º (con descomp.). Se caracterizó mediante NMR de ^{1}H y de ^{13}C.
^{1}H NMR \delta (ppm en DMSO-d_{6}):
7,57 (d, 1H; C_{6}'-H)
7,18 (d, 2H; C_{4}'-NH_{2})
6,30 (dd, 1H; C_{5}-H)
5,68 (d, 1H; C_{5}'-H)
5,48 (t, 1H; C_{2}-H)
5,18 (t, 1H; C_{2}-CH_{2}OH)
3,45 (m, 3H; C_{2}-CH_{2}OH + C_{4}H)
3,06 (dd, 1H; C_{4}-H)
U.V.: (CH_{3}OH) Lambda máx.: 270 nm
^{13}C NMR (DMSO-d_{6}, Varian XL-300); \delta en ppm:
C_{2}' C_{4}' C_{5}' C_{6}' C_{5} C_{4} C_{2} CH_{2}OH
154,71 165,70 93,47 140,95 87,77 36,14 86,80 64,71
b) Cis-(XVI): el tratamiento de 375 mg de cis-(XV) por el mismo procedimiento anterior dio lugar a 165 mg de producto puro después de recristalizar en etanol-éter, p. de f. 171 -173º. Se caracterizó mediante NMR de ^{1}H y de ^{13}C.
^{1}H NMR \delta (ppm en DMSO-d_{6}):
7,80 (d, 1H; C_{6}'-H)
7,20 (d, 2H; C_{4}'-NH_{2})
6,18 (t, 1H; C_{5}-H)
5,70 (d, 1H; C_{5}'-H)
5,14 (t, 1H; C_{2}-CH_{2}OH)
3,71 (m, 2H; C_{2}-CH_{2}OH)
3,40 (dd, 1H; C_{4}-H)
2,99 (dd, 1H; C_{4}-H)
U.V.: (CH_{3}OH) Lambda máx.: 270 nm
^{13}C NMR \delta (ppm en DMSO-d_{6})
C_{2}' C_{4}' C_{5}' C_{6}' C_{5} C_{4} C_{2} CH_{2}OH
154,63 165,59 93,86 140,91 86,47 36,22 85,75 62,79
Ejemplo 8 Cis-2-hidroximetil-5-(citosin-1'-il)-3-(oxo)-1,3-oxatiolano
22
El cis-(XVI) anterior (100 mg) en 30 mL de metanol enfriado con hielo fue tratado con 93 g de ácido metacloroperbenzoico y, después de agitar durante 15 minutos, se separó un sólido blanco que se recogió y se lavó con 10 mL de metanol para dar 45 mg de isómero a de sulfóxido puro. Los filtrados en metanol se evaporaron bajo vacío y el residuo sólido se lavó con 15 mL de etanol-éter (1:1) y después con 30 mL de éter, para dar 50 mg de isómero b de sulfóxido puro. Los isómeros se caracterizaron mediante ^{1}H NMR.
Isómero (XVII)a: p. de f. >270º (con desc.); R_{f}: 0,30 (CH_{2}Cl_{2}-MeOH 3:1)
U.V.: (CH_{3}OH) lambda max.: 270 nm
^{1}H NMR \delta (ppm en DMSO-d_{6}):
7,68 (d, 1H; C_{6}'-H)
7,36 (s, 2H; C_{4}'-NH_{2})
6,69 (dd, 1H; C_{5}-H)
5,76 (d, 1H; C_{5}'-H)
5,47 (t, 1H; C_{2}-CH_{2}OH)
4,63 (dd, 1H; C_{2}-H)
3,88 (m, 1H; C_{2}-CH-OH)
3,72 (m, 1H; C_{2}-
\melm{H}{C}{H}
H-OH)
3,36 (dd, 1H; C_{4}-H)
3,05 (dd, 1H; C_{4}-H)
Isómero (XVII)b: p. de f. >220º (con desc.); R_{f}: 0,32 (CH_{2}Cl_{2}-MeOH 3:1)
^{1}H NMR \delta (ppm en DMSO-d_{6}):
7,76 (d, 1H; C_{6}'-H)
7,28 (s, 2H; C_{4}'-NH_{2})
6,66 (dd, 1H; C_{5}-H)
5,77 (d, 1H; C_{5}'-H)
5,45 (t, 1H; C_{2}-CH_{2}OH)
4,64 (t, 1H; C_{2}-H)
3,77 (t, 2H; C_{2}-CH_{2}-OH)
3,65 (dd, 1H; C_{4}-H)
3,17 (dd, 1H; C_{4}-H)
Ejemplo 9 Cis- y trans-2-benzoiloximetil-5-(uracil-N-1'-il)-1,3-oxatiolanos
23
Se calentaron a reflujo 760 mg de uracilo en 30 mL de HMDS en presencia de 50 mg de (NH_{4})_{2}SO_{4} hasta que la solución se volvió transparente. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. El residuo se secó bajo vacío elevado durante 1 hora, y se disolvió en 100 mL de 1,2-dicloroetano seco.
Se secaron 1,5 g de 2-benzoiloximetil-5-etoxi-1,3-oxatiolano por evaporación dos veces con 50 mL de benceno en un matraz de fondo redondo de 500 mL, y se disolvieron en 150 mL de 1,2-dicloroetano seco.
La solución de uracilo sililado se pasó a la solución de oxatiolano mediante una cánula bajo atmósfera de argón, y se añadieron 1,5 mL de TMS-triflato en 20 mL de 1,2-dicloroetano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 300 mL de solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se recogió. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 mL). La capa orgánica reunida se lavó con agua (2 x 200 mL) y una vez con solución de NaCl (1 x 150 mL), y se secó sobre MgSO_{4}. Después de filtrar, el disolvente se eliminó por evaporación bajo vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando hexano:EtOAc 1:1 como eluyente. Dio 594 mg (32%) de producto puro.
El producto se mostró como una sola mancha en TLC. Sin embargo, el espectro de ^{1}H-NMR indicó la presencia de dos isómeros cis:trans en una relación 1:1,2 y que no se separaron en esta etapa.
R_{f}: 0,35 en hexano:EtOAc 3:7
U.V.: (MeOH) lambda max: 261 nm
^{1}H NMR \delta (ppm en CDCl_{3})
8,88 (br s, 1H, N_{3}'-H)
8,05 (m, 2H, aromático)
7,71 (d, 1H, C_{6}'-H cis, J = 8,2 Hz)
7,57 (m, 1H, aromático)
7,45 (m, 3H, aromático y N_{3}'-H)
6,55 (dd, 1H, C_{5}-H trans, J = 2,4 y 5,4 Hz)
6,35 (dd, 1H, C_{5}-H cis, J = 4,1 y 5,6 Hz)
5,79 (t, 1H, C_{2}-H trans, J = 5,4 Hz)
5,73 (d, 1H, C_{5}'-H trans, J = 8,2 Hz)
5,57 (d, 1H, C_{5}'-H cis, J = 8,2 Hz)
5,46 (t, 1H, C_{2}-H cis, J = 3,9 Hz)
4,73 (d, 2H, -CH_{2}O-COC_{6}H_{5})
4,45 (t, 2H, -CH_{2}OCOC_{6}H_{5})
3,57 (m, 1H, C_{4}-H)
3,17 (m, 1H, C_{4}-H)
Ejemplo 10 Cis-2-hidroximetil-5-(uracil-N-1'-il)-1,3-oxatiolano
24 
\newpage
Se disolvieron 300 mg de una mezcla de cis- y trans-2-benzoiloximetil-5-(uracil-N-1'-il)-1,3-oxatiolanos en 75 mL de amoníaco en metanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se evaporó a sequedad. El residuo se purificó y los dos isómeros se separaron sobre gel de sílice usando EtOAc:MeOH 98:2 como eluyente.
El producto de cabeza se aisló en forma de un producto sólido y se identificó como isómero cis.
Isómero cis: p. de f. 162-164ºC; R_{f}: 0,57 en EtOAc:MeOH 95:5
U.V.: (MeOH) lambda máx: 261,4 nm
^{1}H-NMR \delta (ppm en DMS=-d_{6}):
11,36 (s, 1H, N_{3}'-H)
7,88 (d, 1H, C_{6}'-H, J = 8,1 Hz)
6,18 (t, 1H, C_{5}-H, J = 4,8 Hz)
5,62 (d, 1H, C_{5}'-H, J = 8,1 Hz)
5,33 (t, 1H, C_{2}-H, J = 5,7 Hz)
5,17 (t, 1H, -OH, interc. D_{2}O)
3,72 (t, 2H, C_{2}-CH_{2}OH, J = 4,6 Hz)
3,41 (dd, 1H, C_{4}-H, J = 5,7 y 12 Hz)
3,20 (dd, 1H, C_{4}-H, J = 4,6 y 9,9 Hz)
Ejemplo 11 Cis- y trans-2-benzoiloximetil-5-(timin-N-1'-il)-1,3-oxatiolanos
25
Se calentaron a reflujo 1,7 g de timina en 50 mL de HMDS que contiene 50 mg de (NH_{4})_{2}SO_{4} hasta que la solución se volvió transparente. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. El residuo se secó bajo vacío elevado durante 1 hora, y se disolvió en 150 mL de 1,2-dicloroetano.
Se secaron 3 g de 2-benzoiloximetil-5-etoxi-1,3-oxatiolano evaporando dos veces con 75 mL de benceno, y se disolvieron en 150 mL de 1,2-dicloroetano seco.
La solución de timina sililada se pasó al oxatiolano mediante una cánula bajo atmósfera de argón. Se introdujeron en la mezcla de reacción 3,3 mL de TRS-triflato (trimetilsilil-triflato) en 30 mL de 1,2-dicloroetano seco, mediante una cánula bajo atmósfera de argón. La solución se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 36 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 300 mL de solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno (2 x 100 mL). La fase orgánica reunida se lavó dos veces con agua (2 x 200 mL) y una vez con solución de NaCl (1 x 150 mL), y se secó sobre MgSO_{4}. La solución se filtró. El filtrado se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando hexano:EtOAc 1:1 como eluyente. Dio 1,3 g (35%) de producto puro.
El producto se mostró como una sola mancha en TLC pero el espectro de ^{1}H-NMR indicó la presencia de dos isómeros cis y trans en una relación 1:1,2.
R_{f}: 0,30 en hexano:EtOAc 2:3
U.V.: (MeOH) lambda max: 266 nm
^{1}H NMR \delta (ppm en CDCl_{3})
8,60 (br s, 1H, N_{3}'-H)
8,06 (m, 2H, aromático)
7,59 (m, 1H, aromático)
7,49 (m, 2H, aromático)
7,38 (d, 1H, C_{6}'-H cis, J = 1,3)
7,28 (d, 1H, C_{6}-H trans, J = 1,3)
6,55 (dd, 1H, C_{5}-H isómero trans, J = 3,1 y 5,6 Hz)
6,38 (t, 1H, C_{5}-H isómero cis, J = 5,5 Hz)
5,78 (dd, 1H, C_{2}-H trans, J = 4,4 y 6,4 Hz)
5,46 (t, 1H, C_{2}-H isómero cis, J = 4,3 Hz)
4,69 (d, 2H, C_{2}-CH_{2}OCOC_{6}H_{5}, J = 4,2 Hz)
4,45 (m, 2H, C_{2}-CH_{2}OCOC_{6}H_{5})
3,58 (m, 1H, C_{4}-H)
3,13 (m, 1H, C_{4}-H)
1,93 (d, 1H, C_{5}'-CH_{3} - isómero trans, J = 1,2 Hz)
1,78 (d, 1H, C_{5}'-CH_{2} isómeros cis, J = 1,2 Hz)
Ejemplo 12 Cis-2-hidroximetil-5-(timin-N-1'-il)-1,3-oxatiolanos
26
Se disolvieron 500 mg de una mezcla de cis- y trans-2-benzoiloximetil-5-(timin-N-1'-il)-1,3-oxatiolanos (XXIV) en 100 mL de amoníaco metanólico saturado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche (18 horas). La mezcla se evaporó después a sequedad bajo presión reducida. El residuo se separó sobre gel de sílice usando EtOAc:MeOH 98:2 como eluyente.
El producto menos polar fue identificado como el isómero cis; p. de f. 167-168ºC;
R_{f}: 0,66 en EtOAc:MeOH 95:5;
U.V.: (MeOH) lambda max: 266 nm
^{1}H-NMR \delta (ppm en DMSO-d_{6}):
11,38 (s, 1H, N_{3}'-H)
7,73 (d, 1H, C_{6}'-H, J = 1,1 Hz)
6,16 (t, 1H, C_{5}-H, J = 5,5 Hz)
5,31 (t, 1H, C_{2}-H, J = 5,9 Hz)
5,14 (t, 1H, OH, interc. D_{2}O)
3,70 (t, 2H, C_{2}-CH_{2}OH, J = 5,1 Hz)
3,36 (dd, 1H, C_{4}-H, J = 5,7 y 1,7 Hz)
3,16 (dd, 1H, C_{4}-H, J = 5,5 y 11,7 Hz)
1,75 (d, 3H, C_{5}'-CH_{3}, J = 1,7 Hz)
Ejemplo 13 Formulaciones para comprimidos
A. Se prepara la formulación siguiente mediante granulación húmeda de los ingredientes con una solución de povidona en agua, secado y tamizado, seguido de adición de estearato de magnesio y compresión.
mg/comprimido
(a) Ingrediente activo 250
(b) Lactosa B.P. 210
(c) Povidona B.P. 15
(d) Glicolato de almidón sódico 20
(e) Estearato de magnesio 5
500
B. Se prepara la formulación siguiente mediante compresión directa; la lactosa es del tipo para compresión directa.
mg/comprimido
Ingrediente activo 250
Lactosa 145
Avicel 100
Estearato de magnesio 5
500
C. (Formulación para liberación controlada). La formulación se prepara mediante granulación húmeda de los ingredientes (abajo) con una solución de povidona en agua, secado y tamizado, seguido de adición de estearato de magnesio y compresión.
mg/comprimido
(a) Ingrediente activo 500
(b) Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M Premium) 112
(c) Lactosa B.P. 53
(d) Povidona B.P. 28
(e) Estearato de magnesio 7
700
Ejemplo 14 Formulación para cápsulas
Se prepara una formulación para cápsulas mezclando los ingredientes que siguen e introduciéndolos en una cápsula de gelatina dura de dos piezas.
mg/cápsula
Ingrediente activo 125 \hskip5pt \hskip3pt
Lactosa 72,5
Avicel 50 \hskip5pt \hskip3pt
Estearato de magnesio 2,5
250 \hskip5pt \hskip3pt
Ejemplo 15 Formulación inyectable
Ingrediente activo 0,200 g
Solución de hidróxido sódico 0,1 M, q.s. para un pH de aproximadamente 11.
Agua estéril q.s. para 10 mL.
El ingrediente activo se suspende en parte del agua (que puede ser calentada) y el pH se ajusta en aproximadamente 11 con una solución de hidróxido sódico. Después se lleva la tanda a volumen y se filtra a través de un filtro de membrana para esterilización, a un vial estéril de vidrio de 10 mL, y se cierra herméticamente con cierres estériles y cierres superiores.
Ejemplo 16 Supositorio
mg/supositorio
Ingrediente activo 250
Grasa dura, B.P. 1770
2020
La quinta parte de la grasa dura se funde en una artesa con camisa de vapor a 45ºC máximo. El ingrediente activo se hace pasar por un tamiz de 200 \mum y se añade a la base fundida mientras se mezcla, usando un agitador de alta cizalladura, hasta que se consigue una dispersión suave. Manteniendo la mezcla en 45ºC, se añade el resto de la grasa dura a la suspensión y se agita para asegurar una mezcla homogénea. Toda la suspensión se hace pasar a través de un tamiz de acero inoxidable de 250 \mum y, agitando constantemente, se deja enfriar a 40ºC. A una temperatura de 38ºC a 40ºC, se introducen 2,02 g de la mezcla en moldes adecuados de material plástico de 2 ml. Los supositorios se dejan enfriar a temperatura ambiente.
Ejemplo 17 Actividad antiviral
Se realizó la prueba in vitro sobre algunos de los compuestos de esta invención para determinar sus propiedades inhibidoras. Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 2. Las concentraciones indicadas son los \mug/mL en el medio de incubación que afectan a la susceptibilidad de una línea continua de células T desarrollada en el Lady Davis Institute for Medical Research (Montreal) por el Dr. Mark A. Wainberg hacia la infección por HIV-1 siguiendo un protocolo similar al de H. Mitsuya y S. Broder, "Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoxy-nucleosides", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, pág. 1911-15 (1986). La protección de la línea de células contra la infección se vigiló tiñendo con anticuerpos monoclonales contra proteínas virales de la forma estándar (Tabla 1). En todos los experimentos se hicieron comparaciones con el fármaco AZT como testigo. Con el fin de confirmar los resultados, los efectos del fármaco fueron vigilados midiendo la actividad de la transcriptasa inversa (RT: Reverse Transcriptase) en la línea U-937 de celulas monocíticas humanas, determinada de la manera habitual con trifosfato de timidina tritiada (TTP) (Tabla 2). Finalmente, se evaluaron de la forma admitida los efectos del fármaco sobre la viabilidad de las células, medidos por los efectos citolíticos bien conocidos del HIV-1 sobre la línea de células MT-4 (Tabla 1).
Toxicidad
No se observaron efectos tóxicos en los ensayos anteriores.
TABLA 1 Inhibición de la producción de HIV-1 por compuestos de fórmula (I) en células MT-4
a) Recuento de células viables (6 días en cultivo) usando 2 \mug/mL de compuesto
Compuesto Viabilidad de las células
ningún fármaco 6,47
AZT 88,6
cis-XVI 87,4
trans-XVI 24
cis-XVII (b) 14
cis-XXV 11
cis-XXIII 14
b) Inmunofluorescencia P-24
27
c) Ensayo de la transcriptasa inversa
28 
\newpage
TABLA 2 Inhibición de la producción de HIV-1 por compuestos de fórmula (I) en células H-9
Ensayo de la transcriptasa inversa
29

Claims (10)

1. Un compuesto cis-1,3-oxatiolano de fórmula (I), en forma geométrica cis o trans, sus isómeros ópticos, y mezclas de tales isómeros:
30
en la que:
R_{1} es hidrógeno, benzoílo o benzoílo sustituido con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro o trifluorometilo;
R_{2} se elige entre
31
32
R_{3} y R_{4} se eligen independientemente entre ellos entre el grupo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5} se elige entre el grupo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bromo, cloro, flúor o yodo;
R_{6} es hidrógeno; y
X e Y se eligen independientemente entre el grupo de bromo, cloro, flúor, yodo, amino o hidroxilo, y
Z es S, S=O o SO_{2} o un éster alquilo C_{1}-C_{16} obtenible por modificación del grupo 2-hidroximetilo del anillo de oxatiolano; o
una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente;
con la condición de que, cuando Z es S y R_{2} es citosin-1'-ilo, dicho compuesto no está en la forma geométrica cis.
2. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el que R es CH_{3}CO, CH_{3}(CH_{2})_{2}CO-, C_{6}H_{5}CO- ó C_{6}H_{5}CO- sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}.
3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de racemato.
4. Un compuesto según la reivindicación 1ª en forma de un isómero óptico simple.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que dicho compuesto está en la forma geométrica cis.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Z es S.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, en el que R_{2} es
33
y R_{3} y R_{4} se eligen cada uno independientemente entre el grupo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
8. Cis-2-benzoiloximetil-5-(N_{4}'-acetil-citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano, trans-2-benzoiloximetil-5-(N_{4}'-acetil-citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano, y sus mezclas, y sus sales aceptables farmacéuticamente, en forma de mezcla racémica o enantiómero simple.
9. Cis-2-hidroximetil-5-(citosin-1'-il)-3-oxo-1,3-oxatiolano, y sus sales aceptables farmacéuticamente, en forma de mezcla racémica o enantiómero simple según la reivindicación 1ª.
10. Trans-2-benzoiloximetil-5-(citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano, y sus sales aceptables farmacéuticamente, en forma de mezcla racémica o enantiómero simple según la reivindicación 1ª.
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