CZ282898B6 - Farmaceutický prostředek s antimykotickým účinkem - Google Patents
Farmaceutický prostředek s antimykotickým účinkem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282898B6 CZ282898B6 CS905953A CS595390A CZ282898B6 CZ 282898 B6 CZ282898 B6 CZ 282898B6 CS 905953 A CS905953 A CS 905953A CS 595390 A CS595390 A CS 595390A CZ 282898 B6 CZ282898 B6 CZ 282898B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- pharmaceutical composition
- polyethylene glycol
- oxyethylene
- tetrahydrofurfuryl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 title 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 title 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- -1 triazole compounds Chemical class 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- ZSGIJNNWWQMATG-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-3-[4-[6-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-3-yl]butyl]-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(S1)=NN2C1=NN=C2CCCCC1=NN=C2N1N=C(COC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)S2 ZSGIJNNWWQMATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YNRGDPQTVDWXPB-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,4-triazol-3-ylidene)-1,2,4-triazole Chemical class N1=NC=NC1=C1N=NC=N1 YNRGDPQTVDWXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QSPKHCINDZALSG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(Cl)(CN1N=CN=C1)CN1N=CN=C1 QSPKHCINDZALSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQGKGWNEBMFGBG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C=CC(I)=CC=1)(O)CN1C=NC=N1 YQGKGWNEBMFGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostředek s antimykotickým účinkem se zlepšenou rozpustností účinné látky obsahující jako účinnou látku triazolové deriváty obecného vzorce III, ve kterém znamená: R fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu, jodu a trifluormethylovou skupinu, X znamená hydroxyskupinu nebo atom fluoru, chloru nebo bromu, v množství v rozmezí od 30 do 100 mg/ml farmaceutického prostředku, a rozpouštědlový systém obsahující: (a) až 65 % hmotnostních .alfa.-tetrahydrofurfuyl-.omega.-hydroxypoly(oxyethylenu, (b) alespoň 10 % hmotnostních polyethylenglykolu se střední molekulovou hmotností v rozmezí od 200 do 600, přičemž součet dvou uvedených složek (a) a (b) tvoří přinejmenším 65 % hmotnostních.ŕ
Description
Farmaceutický prostředek s antimykotickým účinkem
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku s antimykotickým účinkem a se zlepšenou rozpustností účinné látky, obsahující jako účinnou složku triazolový derivát.
Dosavadní stav techniky
Různé účinné látky není možno podávat v čisté formě. Přesto je zapotřebí mnohdy mísit účinnou látku s dalšími složkami za vzniku prostředku vhodného pro okamžité použití. V závislosti na chemických vlastnostech farmakologicky účinné látky je nutné brát do úvahy různá hlediska, což je nutno provést ještě dříve než se tento farmakologický prostředek použije u lidí nebo u zvířat.
V případě, že má být účinná látka podána parenterálně, je obvykle nutněji převést do roztoku. Vhodným rozpouštědlem je obvykle voda. Avšak v případě, že účinné látky jsou jen velmi málo rozpustné, není možné připravit koncentrovanější vodné roztoky určené pro parenterální podávání, i když by bylo použití poměrně vysokých koncentrací účinné látky velice žádoucí, aby nedocházelo ke vstřikování velkých objemů materiálů, které jsou potom špatně snášeny. V těchto případech se navrhuje použití pomocných rozpouštědel (neboli korozpouštědel), které by usnadnily rozpouštění uvedených látek. Avšak tato pomocná rozpouštědla, zvláště v případě že mají být použita jen s malým množstvím vody, mají tu nevýhodu, že zvláště v případech nitrosvalových (intramuskulámích) injekcí nejsou dobře snášena. Mohou vyvolat zatvrdnutí tkáně, krvácení do tkáně a nebo místní odumření tkáně v místě injekce.
Použití tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolu jako rozpouštědla pro parenterální podání je z dosavadního stavu techniky známé, přičemž toto použití bylo uvedeno v publikaci: Joumal of Pharmaceutical Sciences, 52, str. 917 ff (1963), kde se uvádí, že nezředěné prostředky vedou k podráždění tkáně. V této publikaci se také popisuje použití polyethylenglykolů. V tomto případě se uvádí, že nitrosvalová injekce polyethylenglykolů se střední molekulovou hmotností 300 může způsobit ischemickou nekrosu svalových vláken. Tyto výsledky byly získány při pokusech na zvířatech.
Dále existují literární údaje, které potvrzují názor, že by polyethylenglykol neměl být užíván v příliš vysoké koncentraci. V katalogu farmaceutických pomocných látek, který byl vydán pracovní skupinou organizovanou pro společnosti Ciba-Geigy, Hoffmann-LaRoche a Sandoz, se zdůrazňuje, že maximální koncentrace polyethylenglykolů se střední molekulovou hmotností 300 v roztocích pro parenterální podání je přibližně 30 %. Při koncentraci vyšší než 40 % dochází k hemolytickému účinku polyethylenglykolů se střední molekulovou hmotností 300 (PEG 300).
Tato zjištění byla rovněž potvrzena v publikaci: O. Kem, Tieraerztliche Rundschau, 42, str. 912 ff (1987). Bylo zjištěno, že nitrosvalová injekce nezředěného PEG 300 působí ischemickou nekrosu u krys. Dále bylo zjištěno, že nitrosvalová injekce 40% roztoku propylenglykolu ve vodě působí závažné poškození tkáně u různých zvířat.
Z literárních odkazů je tedy zřejmé, že pro parenterální podání je možno použít různých rozpouštědel, ovšem pouze v případě, že se použijí v poměrně nízkých koncentracích. Při použití přípravku s vyšším množstvím těchto rozpouštědel může často docházet k nežádoucím vedlejším účinkům.
Použitím vodného prostředí pro farmaceutické prostředky není na druhé straně vhodné v případě, kdy účinná látka při styku s vodným prostředím vytváří málo rozpustné hydráty ve formě jehliček. Například v případě triazolových sloučenin vzniká nebezpečí, že vzniklé hydráty
- 1 CZ 282898 B6 vykrystalizují ve formě jehliček. Není nutné vysvětlovat, že prostředky pro parenterální podání musí mít formu homogenního roztoku bez jakékoliv možnosti vykrystalizování z tohoto roztoku.
Podstata vynálezu
Vynález si klade za úkol navrhnout takovou formu farmaceutického prostředku ve směsi rozpouštědel, která by byla při parenterálním, zvláště nitrosvalovém, podání prostá nežádoucích vedlejších účinků a současně by prostřednictvím rozpouštědlové směsi bylo dosaženo rozpuštění takových účinných látek, které jsou nejvýše omezeně rozpustné ve vodě, a to v dostatečné koncentraci za vzniku stálého roztoku.
Podstatu předmětného vynálezu představuje farmaceutický prostředek s antimykotickým účinkem se zlepšenou rozpustností účinné látky obsahující jako účinnou látku triazolové deriváty obecného vzorce III:
ve kterém znamená:
R fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu, jodu a trifluormethylovou skupinu,
X znamená hydroxyskupinu nebo atom fluoru, chloru neb bromu, v množství v rozmezí od 30 do 100 mg/ml farmaceutického prostředku, a rozpouštědlový systém, jehož podstata spočívá v tom, že rozpouštědlový systém obsahuje:
(a) až 65 % hmotnostních a-tetrahydrofurfuryl-ro-hydroxypoly(oxyethylenu), (b) alespoň 10 % hmotnostních polyethylenglykolu se střední molekulovou hmotností v rozmezí od 200 do 600, přičemž součet dvou uvedených složek (a) a (b) tvoří přinejmenším 65 % hmotnostních, a zbytek tvoří voda.
Ve výhodném provedení tento farmaceutický přípravek obsahuje 10 až 45 % hmotnostních a-tetrahydrofurfuryl-co-hydroxypoly(oxyethylenu), přičemž podle ještě výhodnějšího provedení tento farmaceutický přípravek obsahuje 35 až 45 % hmotnostních a-tetrahydrofurfúryl-ωhydroxypo ly (oxyethy lénu).
Tento farmaceutický přípravek výhodně rovněž obsahuje 10 až 90 % hmotnostních polyethylenglykolu, přičemž podle ještě výhodnějšího provedení obsahuje 30 až 55 % hmotnostních polyethylenglykolu.
Uvedený polyethylenglykol má ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu střední molekulovou hmotnost 300.
-2 CZ 282898 B6
S výhodou se užije systém rozpouštědel obsahující 10 až 45 % hmotnostních a-tetrahydrofurfuryl-co-hydroxypoly(oxyethylenu), 10 až 90 % hmotnostních polyethylenglykolu a 0 až 35 % hmotnostních vody. Ještě výhodnější je systém rozpouštědel, který obsahuje 30 až 55 % hmotnostních polyethylenglykolu, 35 až 45 % hmotnostních a-tetrahydrofurfuryl-m-hydroxypoly(oxyethylenu) a 10 až 35 % hmotnostních vody. Součet množství prvních dvou složek musí v každém případě tvořit alespoň 65 % hmotnostních celého systému.
Sloučeniny, které je možno použít spolu s uvedeným rozpouštědlovým systémem, spadají obecně do skupiny triazolových derivátů obecného vzorce I:
ve kterém:
R.! znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylovou skupinu CF3, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo 5-chlor-pyrid-2-ylovou skupinu,
X znamená hydroxylovou skupinu OH, atom fluoru, chloru nebo bromu,
R2 znamená atom vodíku methylovou skupinu nebo fluor, a
R3 znamená atom vodíku nebo fluoru.
Jako konkrétní příklad sloučenin, které spadají do této skupiny, je možno uvést triazolové deriváty obecného vzorce II:
ve kterém:
Ri znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylovou skupinu CF3, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo 5-chlor-pyrid-2-ylovou skupinu, a
R2 znamená atom vodíku methylovou skupinu nebo atom fluoru.
Tyto sloučeniny byly popsány ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 118 245. S výhodou se užívají podle vynálezu takové triazolové deriváty, které projevují antimykotický účinek. Tyto látky je možno vyjádřit obecným vzorcem III:
ve kterém mají R a X stejný význam jako bylo uvedeno shora. Tyto sloučeniny byly podrobněji 15 popsány ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 96 569.
Sloučeniny, které jsou zvláště vhodné pro použití ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu jsou následující látky:
1,3 -bis( 1 H-2,4-triazol-1 -yl)-2-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)propan,
1,3 -bis( 1 H-l ,2,4-triazol-1 -yl)-2-chlor-2-(2,4-dichlorfenyl)propan,
1.3- bis( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)2-(4-jodfenyl)propan-2-ol a
2.4- difluor-a,a-bis-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl-methyl)benzylalkohol.
Podle vynálezu bylo zjištěno, že triazolové sloučeniny obecného vzorce I se dobře rozpouštějí v systému rozpouštědel, který obsahuje 0 až 65 % hmotnostních a-tetrahydrofurfuryl-ω30 hydroxypoly(oxyethylenu), 10 až 100 % hmotnostních polyethylenglykolu aO až 35 % hmotnostních vody, přičemž součet množství prvních dvou složek tvoří alespoň 65 % hmotnostních v tomto systému rozpouštědel.
Podle vynálezu bylo rovněž neočekávaně zjištěno, že přestože se přidá až 35 % hmotnostních 35 vody k systému rozpouštědel, který obsahuje a-tetrahydrofurfuryl-co-hydroxypoly(oxyethylen) a polyethylenglykol, je možno připravit rozpouštědlový systém obsahující až 150 mg/ml bistriazolového derivátu. Získané roztoky zůstávaly stálé 7 týdnů při teplotě 4 °C, aniž by došlo k vykrystalizování hydrátu.
Při parenterálním podání se podává denní dávka 0,1 až 5 miligramu bis-triazolového derivátu na kilogram hmotnosti nemocného k dosažení požadovaného léčebného účinku.
Mimoto byly navzdory názorům, vyjádřeným v literatuře, takové roztoky velmi dobře snášeny při nitrosvalovém (intramuskulámím) podávání. Tato skutečnost byla potvrzena pokusy na 45 králících a psech. Pomocná rozpouštědla jsou tedy velmi dobře fyziologicky snášena, zvláště při současném použití s bis-triazolovým derivátem.
Použitý polyethylenglykol měl střední molekulovou hmotnost 200 až 600, ve výhodném provedení 300 až 400 a zvláště bylo výhodné použití polyethylenglykolu se střední molekulovou 50 hmotností 300.
Podle vynálezu bylo dále prokázáno, že roztoky bis-triazolových sloučenin v polyethylenglykolu byly dobře snášeny. Dokonce i v těch případech, kdy byl použit polyethylenglykol jako jediná
-4CZ 282898 B6 složka rozpouštědlová složka, byly nitrosvalové (intramuskulámí) injekce dobře snášeny. Krvácení nebylo při pokusech na zvířatech vůbec pozorováno a jen v některých případech bylo možno pozorovat dočasné zatvrdnutí. Vzhledem k riziku hemolýzy při použití bis-triazolových derivátu v čistém polyethylenglykolu nemohly být tyto roztoky podány nitrožilně (intravenózně) a byly podány pouze nitrosvalové.
Použití uvedeného systému rozpouštědel poskytuje injekční roztoky s viskozitou nižší než 1000 mPa.s, což zajišťuje dobré provádění injekcí.
Příklady provedení vynálezu
Farmaceutický prostředek s antimykotickým účinkem a jeho rozpouštědlový systém budou v následujícím vysvětleny blíže s pomocí konkrétních příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Podle tohoto postupu bylo 5 gramů 2,4-difluor-a,a-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)benzylalkoholu rozpuštěno za míchání ve směsi obsahující 41 gramů a-tetrahydrofurfuryl-ωhydroxypoly(oxyethylenu) a 30,8 polyethylenglykolu se střední molekulovou hmotností 300. K tomuto roztoku bylo potom přidáno 30,8 gramu gramu destilované vody. V průběhu přípravy se roztok nechal probublávat dusíkem a po sterilizaci filtrací byl plněn do ampulí, lékovek nebo předem plněných injekčních stříkaček při předchozím i následném probublávání dusíkem.
Příklad 2
Podle tohoto provedení bylo 10 gramů 2,4-difluor-a,a-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)benzylalkoholu rozpuštěno za míchání ve 102 gramech polyethylenglykolu se střední molekulovou hmotností 300. V průběhu přípravy se roztok nechal probublávat dusíkem a po sterilizaci filtrací byl uložen do ampulí, lékovek nebo předem plněných injekčních stříkaček, přičemž před uložením i po něm bylo prováděno probublávání roztoku dusíkem.
Příklad 3
Podle tohoto provedení bylo 10 gramů 2,4-difluor-a,a-bis-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)benzylalkoholu rozpuštěno za míchání ve směsi obsahující 40,4 gramu a-tetrahydrofurfuryl-ωhydroxypoly(oxyethylenu) a 60,6 gramu polyethylenglykolu 300. Roztok byl při tomto postupu probubláván dusíkem a po sterilizaci filtrací byl plněn do ampulí, lékovek nebo předem plněných injekčních stříkaček, přičemž plněním i po něm bylo prováděno probublávání roztoku dusíkem.
Claims (6)
1. Farmaceutický prostředek s antimykotickým účinkem se zlepšenou rozpustností účinné látky obsahující jako účinnou látku triazolové deriváty obecného vzorce III:
ve kterém znamená:
R fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu, jodu a trifluormethylovou skupinu,
X znamená hydroxy skup inu nebo atom fluoru, chloru nebo bromu, v množství v rozmezí od 30 do 100 mg/ml farmaceutického prostředku, a rozpouštědlový systém, vyznačující se tím, že rozpouštědlový systém obsahuje:
a) až 65 % hmotnostních a-tetrahydrofurfuryl-G)-hydroxypoly(oxyethylenu),
b) alespoň 10 % hmotnostních polyethylenglykolu se střední molekulovou hmotností v rozmezí od 200 do 600, přičemž součet dvou uvedených složek (a) a (b) tvoří přinejmenším 65 % hmotnostních, a zbytek tvoří voda.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje
10 až 45 % hmotnostních α-tetrahydrofurfuryl-ců-hydroxypoly(oxyethylenu).
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje
35 až 45 % hmotnostních a-tetrahydrofurfuryl-ro-hydroxypoly(oxyethylenu).
4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 90 % hmotnostních polyethylenglykolu.
5. Farmaceutický prostředek kpodle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje 30 až 55 % hmotnostních polyethylenglykolu.
6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že uvedený polyethylenglykol má střední molekulovou hmotnost 300.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3939492A DE3939492A1 (de) | 1989-11-29 | 1989-11-29 | Pharmazeutische zubereitungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ595390A3 CZ595390A3 (en) | 1997-06-11 |
| CZ282898B6 true CZ282898B6 (cs) | 1997-11-12 |
Family
ID=6394433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS905953A CZ282898B6 (cs) | 1989-11-29 | 1990-11-29 | Farmaceutický prostředek s antimykotickým účinkem |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5118698A (cs) |
| EP (1) | EP0430149B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0660097B2 (cs) |
| KR (1) | KR940000066B1 (cs) |
| CN (1) | CN1035357C (cs) |
| AT (1) | ATE102051T1 (cs) |
| AU (1) | AU626480B2 (cs) |
| BR (1) | BR9006025A (cs) |
| CA (1) | CA2030911C (cs) |
| CY (1) | CY1970A (cs) |
| CZ (1) | CZ282898B6 (cs) |
| DE (2) | DE3939492A1 (cs) |
| DK (1) | DK0430149T3 (cs) |
| EG (1) | EG19557A (cs) |
| ES (1) | ES2062271T3 (cs) |
| FI (1) | FI103713B1 (cs) |
| HK (1) | HK216896A (cs) |
| HU (1) | HU220867B1 (cs) |
| IE (1) | IE64672B1 (cs) |
| IL (1) | IL96450A (cs) |
| MX (1) | MX23518A (cs) |
| MY (1) | MY104540A (cs) |
| NO (1) | NO180475C (cs) |
| NZ (1) | NZ236255A (cs) |
| PT (1) | PT96003B (cs) |
| RU (1) | RU2038080C1 (cs) |
| SK (1) | SK595390A3 (cs) |
| YU (1) | YU227290A (cs) |
| ZA (1) | ZA909549B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE164080T1 (de) * | 1990-05-10 | 1998-04-15 | Bechgaard Int Res | Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole |
| US5397771A (en) * | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
| JP3485540B2 (ja) * | 2000-12-28 | 2004-01-13 | 新日本製鐵株式会社 | 低騒音トランス |
| WO2002067899A1 (en) * | 2001-02-28 | 2002-09-06 | Akzo Nobel N.V. | Injectable water-in-oil emulsions |
| EP1471887B1 (en) | 2002-02-04 | 2010-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer |
| EP2283864A1 (en) * | 2002-07-16 | 2011-02-16 | Elan Pharma International Ltd. | Liquid dosage compositions fo stable nanoparticulate active agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1196284A (en) * | 1982-05-28 | 1985-11-05 | Joshua Oduro-Yeboah | Pharmaceutical formulations |
| GR79307B (cs) * | 1982-06-09 | 1984-10-22 | Pfizer | |
| DK476385A (da) * | 1984-10-19 | 1986-04-20 | Schering Corp | 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-2-flour-2-(2,4-difluorphenyl)propan, antifungale midler indeholdende denne forbindelse, og fremgangsmaade til fremstilling af denne forbindelse |
-
1989
- 1989-11-29 DE DE3939492A patent/DE3939492A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-11-22 IL IL9645090A patent/IL96450A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-24 MY MYPI90002080A patent/MY104540A/en unknown
- 1990-11-26 AT AT90122574T patent/ATE102051T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-26 EP EP90122574A patent/EP0430149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-26 NO NO905106A patent/NO180475C/no unknown
- 1990-11-26 DK DK90122574.8T patent/DK0430149T3/da active
- 1990-11-26 FI FI905814A patent/FI103713B1/fi active IP Right Grant
- 1990-11-26 ES ES90122574T patent/ES2062271T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-26 JP JP2322243A patent/JPH0660097B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-26 DE DE69007029T patent/DE69007029T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-27 KR KR1019900019249A patent/KR940000066B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-27 PT PT96003A patent/PT96003B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-27 CA CA002030911A patent/CA2030911C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-27 US US07/618,438 patent/US5118698A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 ZA ZA909549A patent/ZA909549B/xx unknown
- 1990-11-28 IE IE428290A patent/IE64672B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 MX MX2351890A patent/MX23518A/es unknown
- 1990-11-28 EG EG71290A patent/EG19557A/xx active
- 1990-11-28 HU HU682/90A patent/HU220867B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 NZ NZ236255A patent/NZ236255A/en unknown
- 1990-11-28 BR BR909006025A patent/BR9006025A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-28 RU SU904831852A patent/RU2038080C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 AU AU67065/90A patent/AU626480B2/en not_active Ceased
- 1990-11-28 CN CN90109689A patent/CN1035357C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-28 YU YU227290A patent/YU227290A/sh unknown
- 1990-11-29 CZ CS905953A patent/CZ282898B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 SK SK5953-90A patent/SK595390A3/sk unknown
-
1996
- 1996-12-19 HK HK216896A patent/HK216896A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-05 CY CY197097A patent/CY1970A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6395765B1 (en) | Antiparasitic composition for the treatment and protection of pets | |
| EP1001813B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing voriconazole | |
| EP2470178B1 (en) | Antimycotic pharmaceutical composition | |
| DK164639B (da) | Middel til behandling af inflammationer i oejet samt fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| CZ25793A3 (en) | Pharmaceutical mixtures of phlorphenicol | |
| JPH0774162B2 (ja) | 水銀含有防腐剤を安定化した眼炎治療薬 | |
| EP0413538B1 (en) | Long active injectable formulations containing triacetin | |
| CZ282898B6 (cs) | Farmaceutický prostředek s antimykotickým účinkem | |
| US5886018A (en) | Pharmaceutical composition for parenteral administration containing an indole-carboxylic acid | |
| KR100548948B1 (ko) | 플로르페니콜의 약제학적 조성물 | |
| HU199231B (en) | Homogenous aqueous composition comprising sligthly water soluble agrochemical active ingredient | |
| KR102359641B1 (ko) | 비정질화제, 비정질화제를 포함하여 이루어지는 비정질의 조성물 및 그 사용 | |
| DE2945636A1 (de) | Stabile loesungen von hydrierten ergotalkaloiden bzw. ihren salzen und heparin bzw. seinen salzen sowie verfahren zu deren herstellung | |
| RU2278661C2 (ru) | Противопаразитарное средство | |
| KR101524473B1 (ko) | 주사제 조성물 | |
| JPH02229178A (ja) | 安定なイソチアゾロン液状製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20071129 |