JPH03176421A - 医薬用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ノ！−一のｆ 本発明は医薬用製剤に関する。

に匙α１糺 治療上の活性を持つ多くの物質は純粋な形態で投与する
ことはできない、使い易い製剤にするにはその活性物質
を池の成分と混きすることがしばしば必要である。薬理
学上の活性を有する物質の化学的性質に応じて、ヒト若
しくは動物に医薬用製剤を使用する前に多様な考察を行
なう必要がある。

治療上の活性を持つ物質を非経口投与する場合、一般に
固体である該活性物質を溶解して溶液にすることか必要
である。通常、水が適当な溶媒であることが知られてい
る。しかしながら該活性物質がほとんど溶解しない場合
、忍容しえないほどの過大な量の注射を避けるためには
多少とも高濃度の活性物質が望ましいにもかかわらず、
非経口投与用の高濃度の水性溶液を製造することは不可
能である。当技術分野では、はとんど溶解しない物質を
溶液にするために共溶媒を使用することが提唱されてい
る。しかしながら、水を加えない、若しくはごく少量の
水を加えた高濃度の形態で特に使用する場合には、この
ような共溶媒は一筋注の例でより重要であるが一忍容さ
れにくいという下部きがある。すなわち、該注射部位に
硬結（組織の硬化）、ヘモリジ（出血）かつ／又は壊死
（組織の局所的死滅）をおこしかわない。

非経口用製剤における溶媒としてのテトラヒドロフルフ
リルアルコールポリエチレングリコールの使用がジャー
ナル　オブ　ファーマジューティカル　サイエンス（Ｊ
　ｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｐ　ｌ＋ａｒ＋ｎａｃｅｕｔｉ
ｃａＳ　ｃｉｅｎｃｅ）　、　５２巻、第９１７頁、１
９６３年に記されており、希釈しない適用は炎症をもた
ＩＺすと述べられている。この文献はポリエチレングリ
コール類の使用についても記述している。そこでは、平
均分子量が３００のポリエチレングリコールの筋注は筋
肉束中に虚血性（乏血性）壊死をひき起こすと述べられ
ている。これらの結果は動物実験から得られたものであ
る。

ポリエチレングリコールを過度に高濃度で使用すべきで
ないという見解を追認する文献は池にもある。チバガイ
ギー社、ホフマンーラロシュ社及びサンド社が組織した
研究班によって編集された医薬用補助剤カタログでは、
非経口投与用溶液中の平均分子、１３００のポリエチレ
ングリコールの最大濃度は約３０χまでと指摘されてい
る。４０％以上の濃度の平均分子量３００のポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ３００）の溶血作用をもたらすこ
とが見出された。

この知見はＯ，カーノ（０，ｋｅｒｎ）によるティアラ
ツリシェルンドシャウ（Ｔ　１ｅｒａｅｒｚｔｌ　１ｃ
ｂｅＲｕｎｄｓｃｌ＋ａｕ）　、　４２巻、第９１２頁
、１９８７年も確認している。希釈しないＰＥＧ３００
の筋注はラットに虚血性壊死をひき起こすことが見出さ
れた。さらに、４０％のポリエチレングリコール水溶液
の筋注は種々の動物に著明な組織損傷をひき起こすこと
が見出された。

このように非経口用製剤においては種々の溶媒が、比較
的低濃度で用いられるならば、使用可能であることが先
行技術かられかるであろう。このような溶媒を高濃度で
含む製剤の使用は、しばしば望ましくない副作用をもた
らしかねない。

一方、該医薬用製剤に水性溶媒を１吏用することは、治
療上の活性を持つ１ヒ含物が水性溶媒と接触して針状の
ほとんど溶解しない水和物を形成する場きには適当でな
い。このように水に極くわずかしか）客月１しない治療
；８性を有する［ヒ計１勿類、特（こトリアゾール化合
物類の例では、水和物が針状に析出する恐れがある。非
経口投与を意図した製剤が、該溶液から結晶が析出する
可能性のない均一の溶液の形態でなければならないこと
は、説明の必要がない。

口が　゛　べき＝題 よって、本発明の目的は、非経口投与及び特に筋注投与
の場きに望ましくない副作用がなく同時に、最悪の場合
水にほとんど溶けない治療；占性を有する物質類を満足
できる濃度でかつ安定な状態に溶解することができる溶
媒温き物を提供することにある。

を　゛　　ｔ・ 本発明は、 （ａ）　　Ｏないし６５重量％のα−テトラヒドロフル
フリル−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）、 （ｂ）　　１０ないし１００重量２どの平均分子量が２
００ないし６００のポリエチレングリコール、及び（ｃ
）０ないし３５重量／６の水 を含み、（ａ）及び（ｂ）の２成分のき計が少てと、も
６５重重量ｇになるような溶媒系、及び著明な抗真菌活
性を持つ１個以上の治療活性を有する化す物から成る医
薬用製剤に関する。該化身物は以下の式（１）で示され
る： （式中、Ｒ１はＦ　、Ｃ１，Ｂｒ、　Ｉ　、ＣＦ　３．
ＣＩないしＣ。

アルキル基、及びＣ１ないしＣ４アルコキシ基から成る
群から相互に無ｒｆ！：ｉ品に選択される１ないし３閲
の置換基で置換されていてもよいフェニル基、若しくは
５−クロロ−ピリド−２−イル基を示し；ＸはＯＨ，Ｆ
、Ｃｌ！若しくはＢｒを示し；几２はＨＣＨ３若しくは
Ｆを示し；Ｒ１はＩ−１若しくはＦを示す、〉 １０ないし４５重量％のα−テトラヒドロフルフリル−
ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）、１０ないし９
０重Ｈｚ’６のポリエチレングリコール及びＯないし３
５．ｆｆｉ量２Ｊの水を含む上記の溶媒系が好ましくは
用いられる。より特異的で特に好ましい組成物は、３０
ないし５５重量％のポリエチレングリコール、３５ない
し４５ｆｆｉｉｐ＝のα−テトラヒドロフルフリル−ω
−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）及び１０ないし３
５重量５′どの水を含む製剤の形態である。α−テトラ
ヒドロフルフリル−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレ
ン）及びポリエチレングリコールの２成分のき計は、全
ての場身について、最低６５重量２５以上である。

本発明により使用してもよい１ヒ合物群は以下の式（Ｉ
Ｉ）で示されるものである： 〈式中、ＲはＦ、ＣＮ、ＢｒＩ、ＣＦｓ、（：＋ないし
Ｃ４アルキル基及びＣＩないしＣ，アルコキシ基から成
る１ｉＴからそれぞれ相互に無関係に選択される１ない
し３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、若
しζは５−クロロ−ピリド−２−イル基を示し、Ｒ２は
Ｈ，ＣＨ３若しくはＦを示す。）このような化き↑勿類
は欧州特許出願第１１８２４５号に述べられており、そ
の開示は参考文献としてここに組み入れである。好まし
くはトリアゾール誘導体類を著明な抗真菌活性を有する
治療上の活性物質として使用する。該ｆヒき物類は以下
の式（Ｉ［［）で示される： （式中、ＲはＦ　、（Ｊ！、Ｂｒ、　Ｉ及びＣＦ　ｓか
らなる群から選択される工ないし３個の置換基で置換さ
れていてもよいフェニル基を示し、Ｘは○Ｈ，Ｆ。

Ｃ１若しくはＩ３ｒを示す。）これらの［ヒ合狗類は欧
州特許出願第９６，５６９号により詳細に述べられてい
る。

本発明において使用されるに好適な（ヒき物類には以下
が含まれる： １．３−ビス（ＬＨ−１，２，４−１へリアゾール−１
−イル）−２−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニ
ル〉プロパン、 １．３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−２−クロロ−２−（２，１１−ジクロロフェニ
ル）プロパン、 １．３−ビス（１Ｈ−１，’２．４−トリアゾールー１
−イル）−２−（４−ヨードフェニル）プロパン２−オ
ール、及び ２．４−ジフルオロ−α、α−ビス（１Ｈ−１，２゜４
−トリアゾール−１−イルメチル）ベンジルアルコール
。

式（Ｉ）で示されるトリアゾール化き物類は、０ないし
６５重量％のα−テトラヒドロフルフリルω−ヒドロキ
シポリ（オキシエチレン）、１０ないし１００重量％の
ポリエチレングリコール及びＯないし３５重Ｊｉ％の水
を含む溶媒系で、α−テトラヒドロフルフリル−ω−ヒ
ドロキシポリ（オキシエチレン）及びポリエチレングリ
コールの２成分の合計が該溶媒系の少くとも６５重量％
に等しいムのにおいて良好な溶解性を示す。

驚くべきことには、α−テトラヒドロフルフリル−ω−
ヒドロキシポリ（オキシエチレン）及びポリエチレング
リコールを含む溶媒系に最大３５重量５′ごまでの水を
加えたにもかかわらず、該ビス−トリアゾール誘導体を
最大１５０　Ｉａｇ／　ｔｈｅまで含有する溶媒を調製
できるということが見出された。

これらの溶液は４℃で７週の間、水和物が析出すること
なく安定な状態を保った。

非経口投与は、治療をうける人の個々の必要に応じて患
者の体重１ｋｙあたり０．１ないし５Ｉｌ１ｇの該ビス
−トリアゾール誘導体の１日用量を含む。

さらに、これまでに文献中に表わされた見解に反して、
このような溶液類は筋肉内に注射された際に非常に良好
に忍容される。このことはウサギ及びイヌでの試験の助
けを借りて明らかになった。

使用される共溶媒類もこのように、特に該ビストリアゾ
ール誘導体とともに用いられる際に薬理学的に良好に忍
容される。

使用されたポリエチレングリコールは平均分子量が２０
０ないし６００、好ましくは３００ないし４００、ある
いはより好ましくは３００のものであった。

ビス−トリアゾール化合物類のポリエチレングリコール
溶液も良好に忍容されることがさらに見出された。ポリ
エチレングリコールを単独成分とする溶液でさえも、筋
注投与の場きには良好に忍容された。実施した動物試験
では出血の発現は見られず、−時的な硬結がごく限られ
た例に見られたのみであった。溶血の危険性により、ビ
ス−トリアゾール誘導体類の純ポリエチレングリコール
溶液は筋注でのみ投与することができ、静注で使用する
ことはできない。

本発明の溶媒系の使用により１０００＋ｎＰａ５以下の
粘性の注射が可能となり、これにより良好な注射可能性
が保証された。

製造の実施例を以下に示す。

Ｌ五江上 ５＆の二、−１−ジフルオロ−α、α−ビス（１Ｈ〜１
．２．４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンジルア
ルコールをｍ　ｔ’＋：しながら、４１２のα−テトラ
ヒドロフルフリル−ω−ヒト０キシポリ（オキシエチレ
ン〉及び３０．８ｇのポリエチレングリコール３００の
温き物に溶解した。この溶液に３０．８ｇの蒸留水を加
えた。該溶；αは製造工程中窒素通気され、濾過滅菌の
後、窒素をあらかじめ通気してあり、ひき続き通気され
ているアンプル類、注射用バイアル類若しくは前充填シ
リンジ類中に入れた。

及克４よ １０ｇの２．４−ジフルオロ−α　α−ビス（Ｉｌｌｌ
、２．４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンジルア
ルコールを撹↑゛ｒしながら１０２３の平均分子量３０
０のポリニゲ−レンゲリコールに溶解した。該溶液はＷ
Ａ造工程中窒素通気され、濾過滅菌の後、前後に渡って
窒素通気されているアンプル類、注射用バイヤル類若し
くは前充填シリンジ類中に入れた。

犬ユＵ赳」− １０ｙの２，４−ジフルオロ−α、α−ビス（ＬＨｌ、
２．４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンジルアル
コールを［ｔ’ｌながら４０．４ｇのα−テトラヒドロ
フルフリル−ω−ヒドロキシポリ〈オキシエチレン）及
び６０．６ｇのポリエチレングリコール３００の混合物
に溶解した。該溶液は製造工程中空製通気され、？過滅
菌の後、窒素をあらかじめ通気してあり、ひき続き通気
されているアンプル類、注射用バイヤル類若しくは前充
填シリンジ類中に入れた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）０ないし６５重量％のα−テトラヒドロフル
   フリル−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）、 （ｂ）１０ないし１００重量％の平均分子量が２００な
   いし６００のポリエチレングリコール、及び（ｃ）０な
   いし３５重量％の水 を含み、（ａ）及び（ｂ）の２成分の合計が少なくとも
   ６５重量％になるような溶媒系、及び１個以上の以下の
   式（ I ）で示される治療活性を有する化合物類 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、Ｃ＿
   １ないしＣ＿４アルキル基、及びＣ＿１ないしＣ＿４ア
   ルコキシ基から成る群から相互に無関係に選択される１
   ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
   、若しくは５−クロロ−ピリド−２−イル基を示し；Ｘ
   はＯＨ、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒを示し；Ｒ＿２はＨ、Ｃ
   Ｈ＿３若しくはＦを示し；Ｒ＿３はＨ若しくはＦを示す
   ）から成る医薬用製剤。 ２、１０ないし４５重量％のα−テトラヒドロフルフリ
   ル−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）を含有する
   ことを特徴とする、請求項１記載の医薬用製剤。 ３、３５ないし４５重量％のα−テトラヒドロフルフリ
   ル−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）を含有する
   ことを特徴とする、請求項２記載の医薬用製剤。 ４、１０ないし９０重量％のポリエチレングリコールを
   含有することを特徴とする、請求項１ないし３のいずれ
   かに記載の医薬用製剤。 ５、３０ないし５５重量％のポリエチレングリコールを
   含有することを特徴とする、請求項４記載の医薬用製剤
   。 ６、該ポリエチレングリコールの平均分子量が３００で
   あることを特徴とする、前記の請求項のいずれかに記載
   の医薬用製剤。 ７、非経口投与に適合することを特徴とする、請求項１
   ないし６のいずれかに記載の医薬用製剤。 ８、当該医薬用活性成分が以下の式（III）で示される
   トリアゾール誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＦ＿３からな
   る群から選択される１ないし３個の置換基を有してもよ
   いフェニル基を示し、ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒ
   を示す）であることを特徴とする、請求項１記載の医薬
   用製剤。 ９、当該トリアゾール誘導体が１，３−ビス（１Ｈ−１
   ，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブロモ−２
   −（２，４−ジクロロフェニル）プロパンであることを
   特徴とする、請求項８記載の医薬用製剤。 １０、当該トリアゾール誘導体が１，３−ビス（１Ｈ−
   １，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−クロロ−
   ２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンであること
   を特徴とする、請求項８記載の医薬用製剤。 １１、当該トリアゾール誘導体が１，３−ビス（１Ｈ−
   １，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（４−ヨ
   ードフェニル）プロパン−２−オールであることを特徴
   とする、請求項８記載の医薬用製剤。 １２、当該トリアゾール誘導体が２，４−ジフルオロ−
   α，α−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
   イルメチル）ベンジルアルコールであることを特徴とす
   る、請求項８記載の医薬用製剤。 １３、３０ないし１００ｍｇ／ｍｌの該トリアゾール誘
   導体を含有することを特徴とする、請求項８ないし１２
   のいずれかに記載の医薬用製剤。 １４、５０ないし１００ｍｇ／ｍｌの該トリアゾール誘
   導体を含有することを特徴とする、請求項８ないし１２
   のいずれかに記載の医薬用製剤。 １５、アンプル類、注射用バイヤル類若しくは前充填シ
   リンジ類の剤形であることを特徴とする、前記の請求項
   のいずれかに記載の医薬用製剤。